O papel da dopamina mesocorticolímbica na regulação das interações entre drogas de abuso e comportamento social (2010)

Kimberly A. Young,^* Kyle L. Gobrogge e Zuoxin Wang

Informação do autor ► Informações sobre direitos autorais e licença ►

O uso de drogas viciantes pode ter profundas conseqüências a curto e longo prazo nos comportamentos sociais. Da mesma forma, as experiências sociais e a presença ou ausência de vínculos sociais durante o desenvolvimento inicial e ao longo da vida podem influenciar grandemente o consumo de drogas e a suscetibilidade ao abuso de drogas. A revisão seguinte detalha esta interacção recíproca, centrando-se em drogas comuns de abuso (por exemplo,, psicoestimulantes, opiáceos, álcool e nicotina) e comportamentos sociais (por exemplo,comportamentos maternos, sexuais, lúdicos, agressivos e de união). Os mecanismos neurais subjacentes a essa interação são discutidos, com ênfase particular no envolvimento do sistema de dopamina mesocorticolímbica.

1.1. Efeitos de drogas no comportamento materno

A exibição do comportamento materno após o parto é intrinsecamente motivada e excepcionalmente estável entre as espécies de mamíferos, mas uma variedade de estudos demonstrou que sua integridade pode ser comprometida por drogas de abuso. Em estudos humanos controlados, os efeitos deletérios do vício em psicoestimulantes e opiáceos nos comportamentos maternos foram amplamente documentados. As mulheres que abusaram de qualquer tipo de droga durante a gravidez passaram menos tempo interagindo com seus recém-nascidos (Gottwald e Thurman, 1994) mostrou significativamente menos entusiasmo durante as interações mãe-bebê (Burns et al., 1997), e apresentou níveis mais elevados de comportamentos parentais negativos (Johnson et al., 2002) e menor envolvimento parental geral (Suchman e Luthar, 2000) do que mulheres que não abusam de drogas. Além disso, as mães que continuaram o uso de drogas após o parto apresentaram menor responsividade materna do que as mães que permaneceram livres da droga (Johnson et al., 2002; Schuler e outros, 2000), e demonstraram negligência física e emocional em relação a seus filhos e uma perda de interesse em cuidar quando sob a influência (Hawley et al., 1995). Estes e outros estudos indicam as profundas conseqüências negativas do abuso de drogas no comportamento materno. No entanto, fatores de confusão dentro desses estudos - incluindo status socioeconômico, psicopatologias preexistentes e uso de policonsultados pelos participantes - dificultam a interpretação da contribuição de um medicamento específico ou padrão temporal de exposição ao medicamento aos desfechos comportamentais observados.

Primata não humano (Schiorring e Hecht, 1979) e modelos de roedores têm sido utilizados para examinar os efeitos da exposição ao medicamento sobre o comportamento materno sob condições mais controladas. A grande maioria destes estudos utilizou ratos de laboratório para documentar os efeitos disruptivos do opiáceo (Pontes e Grimm, 1982; Grimm e Pontes, 1983; Mayer e outros, 1985; Slamberova et al., 2001), AMPH (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980), metanfetamina (Slamberova et al., 2005a, 2005b) e cocaína (Febo e Ferris, 2007; Johns et al., 1994; Kinsley et al., 1994; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999; Zimmerberg e cinza, 1992) exposição durante a gestação e / ou após o parto em comportamentos maternos proativos e motivados comumente exibidos por essa espécie, incluindo recuperação de filhotes, lambedura / aliciamento de filhotes e comportamento de construção de ninhos (Numan e Stolzenberg, 2009). Aqui, revisaremos esses estudos, enfocando primeiramente os efeitos a curto e a longo prazo da exposição a drogas sobre esses comportamentos maternos no pós-parto (mãe).

Uma variedade de estudos indicou que as drogas de abuso alteram os comportamentos maternos em ratos logo após a administração. As mães expostas a AMPH ou cocaína durante o período pós-parto demonstraram redução da lambedura dos filhotes, aumento das latências para contato e recuperação dos filhotes e / ou redução dos comportamentos de construção dos ninhos quando comparados aos controles injetados com solução salina (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980; Zimmerberg e cinza, 1992). Da mesma forma, a exposição à cocaína ao longo da gestação e durante o período pós-parto prejudicou o comportamento de construção do ninho e diminuiu o percentual de fêmeas que recuperaram e agruparam filhotes (Kinsley et al., 1994; Vernotica et al., 1996). Esses efeitos podem ser específicos da região cerebral, como a microinfusão de cocaína diretamente na área pré-óptica medial (MPOA) e NAcc - duas regiões intrinsecamente envolvidas no comportamento materno (Numan e Stolzenberg, 2009) - mas não no putâmen (PC) caudado ou hipocampo dorsal, recuperação de filhotes prejudicada (Vernotica et al., 1999). É importante notar que nos estudos descritos acima, os comportamentos maternos foram testados logo após a injeção (ou seja, enquanto as drogas ainda estavam presentes na corrente sanguínea / cérebro). Portanto, é possível que os efeitos das drogas sobre o comportamento materno tenham sido secundários aos seus efeitos sobre outros comportamentos, como atividade locomotora e estereotipia (Kunko e outros, 1998). De fato, dos estudos que testaram essas medidas alternativas, quase todas notaram diferenças na atividade locomotora e / ou estereotipia entre os grupos tratados com drogas e soro fisiológico (Frankova, 1977; Piccirillo et al., 1980; Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). Entretanto, um argumento para a ação direta de drogas de abuso no comportamento materno é apoiado pela discordância temporal entre o comportamento locomotor alterado e o comprometimento do comportamento materno (ou seja, os comportamentos maternos permaneceram interrompidos após a atividade locomotora ter retornado ao normal) (Vernotica et al., 1999).

Interrupções significativas no comportamento materno persistem além da fase aguda da exposição ao medicamento. Por exemplo, ratos prenhes tratados com cocaína ou metanfetamina durante toda a gestação e depois retirados do tratamento medicamentoso durante o período periparto contataram e / ou cuidaram dos filhotes menos e apresentaram latências mais longas para construir ninhos e / ou recuperar todos os filhotes no ninho do que tratados com solução salina. fêmeas, quando testadas em vários momentos do pós-parto (Johns et al., 1994, 1997b; Slamberova et al., 2005b). Adicionalmente, a administração repetida de morfina durante a gravidez aumentou a latência para recuperar os filhotes e diminuiu o comportamento de lamber e alisar quando testado nos dias pós-natal 12 ou 23, respectivamente (Slamberova et al., 2001). Em contraste com estes efeitos, o comportamento materno foi melhorado quando a cocaína foi administrada antes da gravidez e em um regime suficiente para induzir sensibilização comportamental (ou sejaexacerbação de estereotipias ou locomoção geral após exposição repetida ao medicamento) (Febo e Ferris, 2007). Neste estudo, as fêmeas virgens receberam injeções diárias de cocaína intraperitoneal (ip) por 14 dias, um paradigma de tratamento que resultou em sensibilização comportamental. Posteriormente, as fêmeas foram alojadas com um macho sexualmente experiente durante os dias 5 e deixadas sem perturbação ao longo dos dias de gestação e pós-parto 1-2. O teste do comportamento materno nos dias pós-parto 3-4 revelou uma latência mais curta para recuperar todos os filhotes, indicando um melhor comportamento materno em mães sensibilizadas com cocaína. É possível que o efeito diferencial nos comportamentos maternos motivados descritos nesses estudos seja devido ao tempo de exposição à droga (ou sejaantes ou durante a gestação). No entanto, também é possível que o desenvolvimento de sensibilização à cocaína, que só foi observado no último estudo, poderia ter aumentado a motivação para buscar um incentivo natural, neste caso os filhotes (Febo e Ferris, 2007). Este conceito de “sensibilização cruzada” será discutido em mais detalhes posteriormente.

O uso de paradigmas de preferência de lugar condicionado pode permitir uma interpretação mais lúcida dos efeitos das drogas de abuso na motivação materna. Com base no condicionamento clássico, uma preferência de lugar condicionada reflete uma preferência por um contexto ambiental (estímulo condicionado) que foi associado a um reforçador primário (estímulo incondicionado), como um medicamento (Bardo e Bevins, 2000). Usando este paradigma, a cocaína tem mostrado ser um potente reforçador para ratos fêmeas pós-parto. Quando testadas durante as fases iniciais ou tardias do pós-parto, as ratas prontamente formam preferências de locais condicionados aos ambientes de cocaína, mas não de pares salinos (Seip et al., 2008). É importante ressaltar que os filhotes também são poderosos reforçadores. As fêmeas maternas formam prontamente preferências de lugar condicionadas às câmaras associadas aos filhotes (Wansaw et al., 2008) e pressionar várias vezes ou mesmo atravessar uma rede elétrica para ter acesso aos filhotes (Lee et al., 1999). As propriedades reforçadoras dos filhotes e da cocaína foram recentemente exploradas para obter informações sobre os efeitos da cocaína na motivação materna. Usando um paradigma de preferência de lugar condicionado de dupla escolha para avaliar simultaneamente os comportamentos motivados por cachorros e cocaína, foi demonstrado que a cocaína pode prejudicar a motivação materna e que essa deficiência varia ao longo do período pós-parto (Mattson e outros, 2001; Seip e Morrell, 2007). Especificamente, as primeiras barragens no pós-parto preferiam uma câmara associada a filhotes em uma câmara associada à cocaína, enquanto as barragens no período médio a final do pós-parto preferiam a câmara associada à cocaína. Esses resultados indicam que as mães no início do período pós-parto apresentam um alto nível de motivação materna, como demonstrado em outros estudos (Wansaw et al., 2008), enquanto as barragens de médio a final após o parto podem ser mais suscetíveis às propriedades reforçadoras da cocaína.

1.2. Papel do mesocorticolímbico DA

A investigação direta sobre os mecanismos subjacentes ao comprometimento de drogas do comportamento materno tem sido escassa. No entanto, uma variedade de evidências indiretas sugere que alterações no sistema DA mesocorticolímbico podem estar envolvidas. Esta evidência vem de vários estudos detalhando o envolvimento da DA mesocorticolímbica em comportamentos maternos e um vasto corpo de literatura descrevendo as alterações de curto e longo prazo induzidas neste circuito por drogas de abuso. Como o último tópico está além do escopo desta revisão e foi resumido extensivamente em outro lugar (Di Chiara, 1995; Di Chiara et al., 2004; Hyman et al., 2006; Koob e Nestler, 1997; Kuhar et al., 1991; Nestler, 2005; Pierce e Kalivas, 1997; Thomas et al., 2008; Branco e Kalivas, 1998), vamos nos concentrar primeiro em evidências que sugerem o envolvimento da DA mesocorticolímbica no comportamento materno. Em seguida, revisaremos estudos recentes que começaram a investigar alterações induzidas por drogas neste circuito DAérgico, especificamente em mães maternas, o que pode interferir no comportamento materno.

Acredita-se que o sistema DA mesocorticolímbico esteja intrinsecamente envolvido em um circuito neural que regula os comportamentos maternos motivados (para uma revisão detalhada, ver (Numan e Stolzenberg, 2009)). DA é liberado no NAcc (Hansen et al., 1993) e mPFC (Febo e Ferris, 2007) quando ratos maternos interagem com ou lambem / acariciam filhotes (Champagne et al., 2004) e bloqueio dos receptores NAcc DA (Keer e Stern, 1999) ou lesão do mPFC (Afonso et al., 2007) interrompe o comportamento de lamber / alisar. O edifício do ninho é provavelmente mediado pela ativação do VTA, pois a lesão do VTA resulta na construção de ninhos inferiores por barragens pós-parto (Gaffori e Le Moal, 1979). Além disso, vários estudos indicaram que o VTA, NAcc e mPFC são todos importantes para a expressão da recuperação normal de filhotes. Por exemplo, usando um eletroencefalograma (EEG) para medir a atividade elétrica em tempo real durante o comportamento materno, foi demonstrado que a atividade é aumentada na VTA e mPFC durante a recuperação do filhote (Hernandez-Gonzalez e outros, 2005). Consequentemente, ambas as inativações de VTA (Numan e Stolzenberg, 2009) e lesão mPFC (Afonso et al., 2007) perturba a recuperação de filhotes em ratos pós-parto. Este efeito é provavelmente mediado pela actividade dopaminérgica nestas regiões, uma vez que foram observados efeitos disruptivos semelhantes na recuperação da filhote após a depleção de dopamina na VTA ou NAcc (Hansen, 1994; Hansen et al., 1991). Em conjunto, esses estudos indicam que o sistema DA mesocorticolímbico desempenha um papel importante na demonstração do comportamento materno.

Embora seja bem aceito que a ativação do receptor DA, particularmente no NAcc, é essencial para a exibição de comportamentos maternos (Keer e Stern, 1999), a contribuição de subtipos específicos de receptores permanece controversa. Existem duas famílias principais de receptores DA, receptores do tipo D1 (D1R) e receptores do tipo D2 (D2R), que diferem em seus efeitos sobre certos comportamentos, sua distribuição anatômica dentro do NAcc e seus efeitos nas vias de sinalização intracelular (Box 1; Figura 2) (Missale et al., 1998; Neve et al., 2004; Sibley e Monsma, 1992). RUma investigação mais aprofundada sobre a importância relativa desses subtipos de receptores para o comportamento materno produziu resultados conflitantess. Em um estudo, a injeção de NACC de SCH23390, um antagonista de D1R, mas não de eticlopride, um antagonista de D2R, em vários momentos do pós-parto interrompeu a recuperação normal de filhotes (Numan et al., 2005), sugerindo uma função para D1R, mas não para D2R, ativação nesse comportamento. No entanto, em outro estudo, o bloqueio NAcc D2R interrompeu a recuperação de filhotes, sugerindo um papel para a ativação do D2R no comportamento materno também (Silva et al., 2003).

O envolvimento significativo da AD mesocorticolímbica no comportamento materno levou os pesquisadores a hipotetizar que os efeitos das drogas de abuso sobre o comportamento materno podem ser uma consequência de alterações induzidas pelo fármaco na neurotransmissão DA (Vernotica et al., 1996; Vernotica et al., 1999). De fato, todas as drogas de abuso conhecidas, direta ou indiretamente, ativam a neurotransmissão DAergic mesocorticolímbica e o uso crônico de drogas, resultando em adaptações duradouras na VTA, NAcc e mPFC. (Koob, 1992; Nestler, 2005) - regiões cerebrais cuja função normal, como descrito acima, é essencial para o comportamento materno. No entanto, a pesquisa que investiga diretamente os substratos neurais que podem estar por trás do comprometimento induzido por drogas do comportamento materno está apenas começando e, de acordo com nosso conhecimento, se concentrou quase exclusivamente na cocaína.

Usando ressonância magnética funcional (fMRI), um estudo recente revelou que a administração aguda de cocaína induziu padrões diferenciais de ativação cerebral entre fêmeas virgens e mães lactantes (Ferris et al., 2005). Em virgens, o tratamento com cocaína ativou regiões cerebrais mesocorticolímbicas, induzindo um sinal positivo de nível de oxigenação do sangue (BOLD) no NAcc e no mPFC. Este padrão de ativação é muito semelhante ao observado em ratos machos (Luo et al., 2003) e outras espécies (Breiter et al., 1997) após a administração de cocaína e ao padrão induzido por filhotes em mães lactantes. Em contraste, o tratamento com ipocaína em barragens de lactação resultou em uma notável ausência de ativação de mPFC, uma ativação anatomicamente alterada dentro do NAcc e uma robusta mudança negativa no sinal BOLD em todo o sistema DA mesocorticolímbico (Ferris et al., 2005), indicando que a exposição à cocaína pode interferir com os substratos DAergic em mães lactantes que são essenciais para o comportamento materno. Em outro estudo, o efeito da experiência anterior com cocaína nos padrões de ativação induzida por filhotes no sistema DA mesocorticolímbico de mães lactantes foi examinado. As fêmeas sensibilizadas com cocaína antes da gravidez mostraram significativamente menos ativação BOLD no CPFm durante a interação com os filhotes do que as tratadas com solução salina (Febo e Ferris, 2007). Além disso, os níveis de linha de base de DA no mPFC - conforme medido in vivo microdiálise cerebral - foram menores em mães sensibilizadas por cocaína do que indivíduos tratados com solução salina, no entanto, a liberação de DA induzida por pupas nessa região foi semelhante entre os grupos (Febo e Ferris, 2007). É importante ressaltar que essas diferenças na ativação neuronal induzida por pupas e níveis basais de DA estavam presentes quase 30 dias após a injeção final de cocaína, sugerindo que a exposição repetida a drogas pode resultar em mudanças duradouras dentro das regiões cerebrais mesocorticolímbicas implicadas no comportamento materno. Embora esta evidência indique que alterações na AD mesocorticolímbica podem de fato estar envolvidas, mais investigações são necessárias para entender os mecanismos específicos pelos quais as drogas de abuso alteram os comportamentos maternos.

2.1. Efeitos de drogas no comportamento sexual

Estudos controlados detalhando os efeitos de drogas de abuso no comportamento sexual humano são raros. No entanto, estudos de autorrelato observam que as drogas de abuso afetam profundamente o comportamento sexual de homens e mulheres. Efeitos prexicais, incluindo excitação e desejo sexual aumentados, melhor desempenho e prazer, e orgasmos intensificados foram relatados por usuários de AMPH, MDMA, cocaína e heroína (El-Bassel e outros, 2003; Kall, 1992; McElrath, 2005; Rawson et al., 2002). De forma intrigante, os efeitos negativos dessas drogas também são comumente relatados, incluindo disfunção sexual e perda de sexualidade durante os períodos de dependência (De Leon e Wexler, 1973; El-Bassel e outros, 2003; Mintz et al., 1974; Weatherby et al., 1992). A direcionalidade desse impacto parece depender de muitos fatores, incluindo tipo de droga, dose, gênero e histórico de ingestão, níveis basais de atividade sexual e expectativas de efeitos de drogas.

Para obter sistematicamente uma visão sobre os efeitos de drogas específicas de abuso em comportamentos sexuais, estudos de laboratório empregaram o rato como um modelo animal. Como observado acima, as drogas de abuso alteram tanto o apetitepor exemplo,excitação sexual e desejo) e consumatório (por exemplo,, copulação adequada), aspectos do comportamento sexual, e fazê-lo através de ações combinadas em sistemas centrais e periféricos. Aqui, vamos nos concentrar em alterações induzidas por drogas no apetitivo (ou seja, motivados) aspectos do comportamento sexual, como um papel para DA mesocorticolimbic na motivação sexual tem sido bem estabelecida (o leitor é referido em outro lugar para uma discussão dos efeitos de drogas sobre comportamentos sexuais consumativos (Pfaus et al., 2009)). No rato macho, comportamentos investigativos dirigidos por mulheres (por exemplo,, sniffing e grooming), latências de montagem e intromissão, intervalos postejaculatórios, proporção de machos para copular e mudanças de nível condicionadas feitas em busca de uma fêmea em um aparato de dois níveis são freqüentemente usadas como índices de motivação sexual (Everitt, 1990; Mendelson e Pfaus, 1989). Em ratos fêmeas, em vez disso, a motivação sexual pode ser quantificada pela ocorrência de comportamentos proceptivos ou solicitantes, incluindo saltos, arremessos, movimentos circulares e estimulação sexual (Erskine, 1989).

Estudos em ratos machos e fêmeas indicaram que a motivação sexual pode ser alterada por drogas de abuso quando administradas imediatamente antes do teste comportamental. Psicoestimulantes, incluindo AMPH, MDMA e cocaa, produzem redues dependentes da dose na motivao sexual em homens sexualmente experientes. Esta diminuição é evidenciada por uma redução das alterações do nível de antecipação e proporção de machos copulantes, bem como por um aumento nos intervalos postejaculatórios após o tratamento medicamentoso (Bignami, 1966; Cagiano e outros, 2008; Dornan e outros, 1991; Pfaus et al., 2009). No entanto, como descrito em cada estudo, esses efeitos são em grande parte devido à ativação locomotora competitiva e estereotipias induzidas pelo tratamento medicamentoso. Em contraste, a exposição ao psicoestimulante aumenta a motivação sexual em homens sexualmente ingênuos. De fato, o tratamento com AMPH reduziu as latências de montagem e intromissão em machos virgens (Agmo e Picker, 1990). No sexo feminino, os efeitos da exposição aguda ao psicoestimulante são igualmente complicados, uma vez que ambos os aumentos e diminuições nos comportamentos proceptivos e solicitantes foram encontrados dependendo da droga usada e do estado hormonal dos animais (Guarraci e Clark, 2003; Guarraci et al., 2008; Holder et al., 2010; Pfaus et al., 2009). Inconsistências têm sido relatadas em relação aos efeitos agudos de depressores na motivação sexual em ratos machos. Por exemplo, embora tenham sido notadas alterações no nível de antecipação após administração aguda de álcool (Ferraro e Kiefer, 2004), sugerindo uma facilitação da motivação sexual, doses similares atrasaram a resposta operante para obter acesso a uma mulher sexualmente receptiva (Scott et al., 1994), indicando uma diminuição na motivação sexual. Além disso, a injeção aguda de morfina aumentou significativamente os comportamentos direcionados para as mulheres, incluindo farejar, aliciar, perseguir e montar em um estudo (Mitchell e Stewart, 1990), mas não teve efeito sobre estes ou outros comportamentos apetitivos noutro (Pfaus et al., 2009).

Consistência foi alcançada, no entanto, no exame dos efeitos da exposição repetida ao psicoestimulante - particularmente paradigmas de tratamento que resultam em sensibilização comportamental - sobre a motivação sexual em ratos machos e fêmeas (Afonso et al., 2009; Fiorino e Phillips, 1999a, 1999b; Guarraci e Clark, 2003; Nocjar e Panksepp, 2002). Coletivamente, esses estudos indicaram um aumento duradouro da motivação sexual após a cessação do tratamento medicamentoso. Por exemplo, em um estudo, ratos machos receberam um esquema de sensibilização de injeções de AMPH (ip) e foram testados para comportamento sexual três semanas após a administração final de AMPH (Fiorino e Phillips, 1999b). No primeiro dia de teste, os machos virgens tratados com AMPH apresentaram latências significativamente mais curtas para montar e introduzir, mas não apresentaram alterações na atividade locomotora, indicando que o tratamento com AMPH aumentou a motivação sexual per se. Consequentemente, os ratos tratados com AMPH também fizeram significativamente mais alterações de nível em antecipação de uma fêmea sexualmente receptiva do que os ratos tratados com solução salina no dia do teste final (Fiorino e Phillips, 1999b). Achados semelhantes foram documentados em mulheres, já que a exposição intermitente à AMPH aumentou o número de solicitações, saltos e dardos exibidos na presença de um macho (Afonso et al., 2009) e diminuiu a latência para retornar a um macho durante os comportamentos de acasalamentoGuarraci e Clark, 2003) até três semanas após a cessação do tratamento medicamentoso. Em conjunto, esses estudos indicam que um regime de sensibilização da exposição à AMPH pode resultar em uma "sensibilização cruzada" duradoura aos incentivos sexuais.

2.2. Papel do mesocorticolímbico DA

Vamos nos concentrar no conceito de “sensibilização cruzada” para discutir como as alterações na DA mesocorticolímbica podem estar por trás do realce confiável da motivação sexual induzida pela exposição repetida às drogas psicoestimulantes de abuso. A teoria da sensibilização de incentivo da dependência (Robinson e Berridge, 1993, 2008) postula que a exposição repetida a drogas de abuso (sob certas condições) altera persistentemente o circuito neural responsável por atribuir saliência a estímulos. Essas neuroadaptações resultam na sensibilização da saliência atribuída aos incentivos às drogas e, portanto, uma motivação patológica para buscar drogas. É importante ressaltar que as neuroadaptações induzidas por drogas também podem alterar as propriedades de incentivo dos estímulos naturais, aumentando a motivação para reforçadores naturais, como a sacarose. (Avena e Hoebel, 2003), Comida (Bakshi e Kelley, 1994), ou neste caso, um parceiro sexualmente receptivo (Fiorino e Phillips, 1999b; Guarraci e Clark, 2003).

Estudos sobre a neurobiologia da sensibilização indicaram que os neurônios DAergic mesocorticolímbicos sofrem alterações pré e pós-sinápticas após a exposição crônica ao medicamento, como revisado em detalhes em outros lugares (Pierce e Kalivas, 1997; Branco e Kalivas, 1998). Por exemplo, enquanto a exposição aguda a drogas psicoestimulantes de abuso aumentou os níveis de DA extracelular no NAcc (Di Chiara et al., 1993; Hurd e Ungerstedt, 1989), esse aumento de AD foi significativamente aumentado após o tratamento repetido com psicoestimulantes, um resultado devido tanto ao aumento da atividade dos neurônios DA como às alterações nos terminais axonais de DA (para revisão, ver (Pierce e Kalivas, 1997)). Adicionalmente, foram observadas alterações na actividade do receptor DA após administração repetida de psicoestimulantes, incluindo um aumento persistente da sensibilidade de NAcc D1R (Henry et al., 1989; Henry e White, 1991, 1995; Simpson e outros, 1995). Finalmente, modificações estruturais duradouras nos neurônios NAcc e PFC também ocorrem, incluindo aumento do comprimento dendrítico, ramificação e densidade de espinhas dendríticas (Robinson e outros, 2001; Robinson e Kolb, 1997).

Tais mudanças induzidas por psicoestimulantes são de interesse para esta discussão porque o sistema DA mesocorticolímbico desempenha um papel integral na motivação sexual. DA é liberado no NAcc de ratos machos e fêmeas após a apresentação de um parceiro sexualmente receptivo, antes da cópula (Becker e outros, 2001a; Pfaus et al., 1990; Pfaus et al., 1995). Além disso, nas fêmeas, a liberação de AD é aumentada durante a estimulação sexual (Becker e outros, 2001a; Mermelstein e Becker, 1995). Nos homens, a depleção de NAcc aumentou, enquanto a estimulação da liberação de DA NAcc reduziu, a latência para montar e intromitar, ainda não teve efeito sobre o número de montagens e intromissões (Everitt, 1990), indicando uma ação direta da neurotransmissão NAcc DA na motivação sexual. Vários estudos indicaram a importância da ativação do receptor DA para a motivação sexual. O bloqueio dos receptores DA NAcc via haloperidol reduziu o número de alterações no nível de antecipação antes da introdução de uma fêmea em um aparelho de teste de dois níveis, indicando que a ativação de receptores DA no NAcc está envolvida na motivação sexual (Pfaus e Phillips, 1991). A ativação de D2Rs no NAcc pode ser de particular importância, já que o bloqueio de D2R aumentou as latências de montagem e intromissão (Everitt, 1990), no entanto, manipulações adicionais específicas do receptor no NAcc são necessárias para verificar um papel para uma família particular de receptores DA nos aspectos apetitivos do comportamento sexual. O DA mesocorticolímbico foi ainda mais implicado na motivação sexual, pois a estimulação elétrica do VTA diminuiu as latências de montagem, intromissão e ejaculação em ratos machos (Eibergen e Caggiula, 1973; Markowski e Hull, 1995), enquanto as lesões de ATV aumentaram os intervalos poste-Brackett et al., 1986).

Dado o papel crítico do DA mesocorticolímbico nas respostas sexuais apetitivas (Everitt, 1990; Melis e Argiolas, 1995), as alterações induzidas pelo psicoestimulante associadas à sensibilização a drogas poderiam estar por trás do aumento da motivação sexual. No nosso conhecimento, no entanto, apenas um estudo investigou diretamente essa possibilidade (Fiorino e Phillips, 1999a). Neste estudo, ratos machos receberam um esquema de sensibilização de injeções de AMPH (ip) e foram testados três semanas depois para o comportamento sexual. Durante o teste comportamental, a microdiálise foi realizada no NAcc para medir o efluxo de DA. Não foram encontradas diferenças nos níveis basais extracelulares de NAcc DA entre os ratos tratados com AMPH e salina. No entanto, a liberação de DA foi significativamente maior em ratos sensibilizados com AMPH quando colocados próximos a uma fêmea sexualmente receptiva. Adicionalmente, quando permitido interagir com a fêmea, os ratos sensibilizados com AMPH tiveram um maior aumento no efluxo de DA durante a primeira amostra copulatória de 10 min do que os ratos tratados com solução salina, e apresentaram latências significativamente mais curtas para montar. Estes resultados indicam que a liberação aprimorada do DA NAcc em resposta a um incentivo sexual pode estar por trás do aumento da motivação sexual em ratos sensibilizados com AMPH (Fiorino e Phillips, 1999a). Portanto, assim como uma injeção de droga de priming desencadeia efluxo de DA elevado em animais sensibilizados por psicoestimulantes (Pierce e Kalivas, 1997também a exposição a uma mulher sexualmente receptiva, apoiando a noção de que um regime sensibilizador de exposição ao medicamento pode resultar em uma “sensibilização cruzada” duradoura aos incentivos sexuais. Futuras investigações de mecanismos que possam estar por trás deste fenômeno são necessárias e podem fornecer informações úteis sobre tratamentos para transtornos do desejo sexual em humanos (Fiorino e Phillips, 1999b).

3.1. Efeitos de drogas no jogo social

Acredita-se que o jogo social (também chamado de jogo bruto e de queda) entre mamíferos juvenis esteja fundamentalmente envolvido no desenvolvimento, prática e refinamento de habilidades necessárias para a exibição normal de comportamentos sociais na idade adulta (Panksepp et al., 1984). Consequentemente, a privação de brincadeira durante o desenvolvimento juvenil resulta em conseqüências comportamentais salientes, incluindo comportamentos alterados, agressivos e sexuais mais tardios na vida (para revisão, ver (Vanderschuren et al., 1997)). Na seção seguinte, discutiremos como a exposição a drogas de abuso, seja exposição aguda em juvenis ou exposição repetida durante o desenvolvimento pré-natal, pode alterar gravemente os comportamentos sociais.

O jogo social em ratos é caracterizado por uma série de atos comportamentais, incluindo imobilização, ataques de nuca, boxe, luta livre e aliciamento social (Panksepp et al., 1984; Vanderschuren et al., 1997), todos os quais são severamente interrompidos após exposição aguda a uma ampla variedade de drogas de abuso (com as notáveis ​​exceções de morfina e etanol). Por exemplo, a injeção periférica de metilfenidato (MP), uma droga psicoestimulante que, como a cocaína, bloqueia a recaptação de DA e eleva os níveis de DA extracelular (Ferris e Tang, 1979), praticamente eliminou comportamentos lúdicos em ratos jovens (Beatty et al., 1982; Vanderschuren et al., 2008). Nos experimentos em que o MP foi dado a apenas um membro de uma dupla, os animais tratados com MP não atacaram o parceiro tratado com solução salina, embora este parceiro tentasse solicitar brincadeira, indicando que o MP suprimiu tanto a iniciação do jogo quanto a capacidade de resposta. iniciação (Vanderschuren et al., 2008). É importante ressaltar que nenhuma alteração na atividade locomotora foi evidente durante esse encontro social. A injeção periférica de AMPH diminuiu significativamente a duração do jogo social e o número de pinos exibidos durante o jogo, mas aumentou a investigação social em múltiplos estudos (Beatty et al., 1984; Beatty et al., 1982; Sutton e Raskin, 1986). Além disso, a cafeína e a nicotina também prejudicaram os comportamentos lúdicos (Holloway e Thor, 1985; Thiel et al., 2009). No entanto, os efeitos agudos da nicotina podem ser mediados temporalmente à medida que a nicotina diminui a brincadeira social quando administrada por via subcutânea dentro do teste comportamental 5min, e aumenta as interações sociais 10 e 30min após a injeção (Irvine e outros, 1999; Thiel et al., 2009; Trezza e outros, 2009). Além da nicotina, a exposição à morfina (Normansell e Panksepp, 1990; Vanderschuren et al., 1995a; Vanderschuren et al., 1995b) e etanol (Trezza e outros, 2009também melhorou o jogo entre parceiros sem alterar os comportamentos relacionados à ansiedade, sociais exploratórios ou locomotores.

A exposição repetida, particularmente a exposição pré-natal, a drogas de abuso também resulta em alterações do comportamento de brincadeira social juvenil. Em humanos, as crianças que foram expostas no período pré-natal a cocaína ou heroína demonstraram menos eventos espontâneos do que os controles não expostos a drogas e esses eventos de brincadeira foram desorganizados e não-temáticos (Rodning et al., 1989). Em ratos, os descendentes expostos à cocaína colocaram menos os parceiros de jogo (Wood et al., 1994) e suscitou menos solicitações de jogos de membros da mesma (Wood et al., 1995). É importante ressaltar que os efeitos da exposição à cocaína gestacional podem persistir até a idade adulta. Ratos expostos a cocaína no período pré-natal exibiram menor interação social, incluindo farejamento, preparação, boxe e luta livre com um parceiro, do que ratos expostos a solução salina quando testados como adultos com 120 dias de idade (Overstreet et al., 2000). Efeitos opostos sobre o jogo social foram observados após a exposição pré-natal à morfina. Especificamente, os ratos expostos ao pré-natal ao jogo de imobilização com morfina associam-se significativamente mais às semanas 3 e 4 e exibiram uma abordagem mais social e menos evitação social na idade adulta (Niesink et al., 1996).

3.2. Papel do mesocorticolímbico DA

Como outros comportamentos naturalmente motivados, o jogo social está reforçando (por exemplo,, os animais vão negociar labirintos complexos, a fim de se envolver em breves períodos de jogo social com um parceiro de jogo) (Normansell e Panksepp, 1990), e é mediado, em parte, pela DA mesocorticolímbica (Panksepp et al., 1984; Vanderschuren et al., 1997). O jogo social aumentou os níveis de DA e a rotatividade de DA no prosencéfalo de ratos jovens (Panksepp, 1993). A frequência e / ou duração do comportamento de pinagem e / ou higiene social foi significativamente diminuída pelo haloperidol, um antagonista geral do receptor DA (Beatty et al., 1984; Holloway e Thor, 1985; Niesink e Van Ree, 1989). Adicionalmente, doses baixas de apomorfina, que se pensa que activam preferencialmente receptores DA pré-sinápticos (ou seja, autoreceptores), e assim inibir a liberação de DA, diminuiu a freqüência ea duração do comportamento de pinagem e grooming (Niesink e Van Ree, 1989). Em contraste, doses mais altas de apomorfina, que provavelmente ativam os receptores pré e pós sinápticos, estimularam o comportamento de pinagem (Beatty et al., 1984). Em conjunto, esses estudos sugerem o envolvimento da neurotransmissão de DA no brincar social. Além disso, ratos neonatais que receberam injeções intraventriculares de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), reduziram significativamente os níveis de DA no estriado dorsal e NAcc e mostraram comportamentos ofensivos e defensivos alterados como juvenis que levaram ao truncamento de sequências lúdicas e à transição para outros comportamentos não lúdicos, como o allogrooming (Pellis et al., 1993). Embora o DA mesocorticolímbico possa, portanto, ser importante para o jogo social, o envolvimento de regiões cerebrais específicas e famílias de receptores DA ainda é largamente desconhecido.

Os mecanismos pelos quais a exposição aguda a drogas pode alterar o comportamento de brincar não são claros. Como os psicoestimulantes aumentam diretamente os níveis de AD no NAcc, os efeitos comportamentais desses medicamentos são frequentemente atribuídos ao seu impacto na neurotransmissão de DA. No entanto, o pré-tratamento com antagonistas do receptor DA não influenciou a perturbação induzida por MP ou AMPH dos comportamentos de jogo (Beatty et al., 1984; Vanderschuren et al., 2008), indicando que a neurotransmissão DA alterada pode não ser responsável pelos efeitos desses medicamentos no jogo social. Como essas manipulações farmacológicas eram sistêmicas, outras manipulações centrais podem ser necessárias para avaliar mais definitivamente o envolvimento do DA central nos efeitos do MP e do AMPH no jogo social. A ativação do receptor DA, no entanto, é claramente importante para os efeitos agudos positivos da nicotina e do etanol no jogo social, já que os efeitos comportamentais dessas drogas foram bloqueados pelo pré-tratamento com o antagonista do receptor DA a-flupenthixol (Trezza e outros, 2009).

Embora poucos estudos tenham examinado diretamente os mecanismos neurais subjacentes à alteração do jogo social em sujeitos pré-natal expostos a drogas de abuso, tem sido sugerido que a exposição pré-natal a drogas de abuso, particularmente cocaína, resulta em alterações duradouras nos sistemas centrais de DA e que essas alterações podem estar por trás do comportamento prejudicado mais tarde na vida (Spear e outros, 1989). Dado que as monoaminas desempenham um papel importante no desenvolvimento neural (para revisão ver (Levitt et al., 1997)) e aferentes e receptores DAérgicos estão notavelmente presentes nas regiões límbicas durante o desenvolvimento do cérebro (Schambra et al., 1994; Tennyson et al., 1973), estas regiões são provavelmente vulneráveis ​​aos efeitos de drogas de abuso durante este período de tempo. De fato, indivíduos expostos à cocaína no período pré-natal apresentaram pronunciadas alterações anatômicas e alteraram o acoplamento da proteína D1R-G em áreas ricas em DA do córtex cerebral (Levitt et al., 1997). Densidades dos receptores DA também estão alteradas nas regiões cerebrais mesocorticolímbicas e nigrostriatais DAergic do cérebro como consequência da exposição pré-natal à cocaína, e estas alterações parecem ser moderadas tanto pela idade como pelo sexo da prole (Dow-Edwards et al., 1990; Ferris et al., 2007; Glatt et al., 2000; Leslie et al., 1994; Scalzo et al., 1990). Além disso, muitas destas regiões, incluindo o NAcc, VTA, amígdala, MPOA, substância negra e PC, exibem uma actividade metabólica significativamente reduzida como consequência da exposição pré-natal à cocaína (Dow-Edwards et al., 1990). Experiências psicofarmacológicas também apoiaram a sugestão de que in utero a exposição à cocaína pode resultar em alterações duradouras nos sistemas de DA, uma vez que os juvenis expostos à cocaína têm sensibilidades alteradas às manipulações DAergic (Spear e outros, 1989). Além disso, a meta-análise da literatura existente indicou que a idade modera os efeitos da cocaína pré-natal nos níveis de DA especificamente no estriado, de forma que os níveis de DA tendem a diminuir em adolescentes expostos à cocaína e aumentados marginalmente em adultos (Glatt et al., 2000). Embora esses estudos forneçam informações importantes sobre os efeitos da exposição pré-natal à cocaína em substratos neurais DAergic, estudos futuros precisarão examinar se essas ou outras alterações são responsáveis ​​pelo comprometimento do jogo social induzido por drogas.

4.1. Efeitos de drogas no comportamento agressivo

Outro efeito proeminente do abuso de drogas no comportamento social humano é o aumento da agressão. Quando testados em ambientes de laboratório controlados por placebo, homens e mulheres que consumiram álcool apresentaram níveis significativamente mais altos de agressão em relação a outros (Chermack e Taylor, 1995; Giancola e outros, 2009). Além disso, o abuso de substâncias tem sido fortemente associado à violência relacionada a armas e ao homicídio (Hagelstam e Hakkanen, 2006; Madan et al., 2001; Spunt e outros, 1998agressividade de parceiros íntimos, incluindo agressões físicas e psicológicas dirigidas por parceiros (Chermack e outros, 2008; O'Farrell e Fals-Stewart, 2000), abuso sexual (El-Bassel e outros, 2001) e abuso infantil (Haapasalo e Hamalainen, 1996; Mokuau, 2002; Walsh et al., 2003). Coletivamente, a violência relacionada às drogas leva à disfunção e ao encarceramento do sistema familiar (Krug et al., 2002), criando preocupações societais significativas.

Embora a pesquisa sobre agressão em humanos tenha fornecido informações valiosas sobre a relação entre abuso de drogas e violência, modelos de primatas e roedores não humanos têm sido empregados para examinar sistematicamente os efeitos da exposição a drogas na agressão. Em roedores, o comportamento agressivo é tipicamente classificado em duas categorias distintas: ofensivo e defensivo. Exemplos de agressão ofensiva incluem ameaças, ataques, mordidas e perseguições, enquanto a agressão defensiva geralmente inclui ataques retaliatórios e postura vertical (Blanchard e Blanchard, 1977; Blanchard et al., 1977). Embora estes comportamentos agressivos sejam mais frequentemente testados em machos, durante encontros inter-raciais, eles também são comumente medidos em fêmeas após o parto e, sob essas condições, são coletivamente referidos como “agressão materna” (Gammie e Stevenson, 2006; Johns et al., 1998a; Johns et al., 1994; Numan, 1994; Siegel e outros, 1983). Vamos nos concentrar na pesquisa que examina esses comportamentos para descrever os efeitos da exposição aguda e repetida de drogas à agressão em homens e mulheres.

Múltiplos estudos demonstraram que comportamentos agressivos podem ser alterados logo após a exposição ao medicamento e que a direcionalidade desses efeitos depende do fármaco e da dose administrada, bem como das diferenças individuais entre os indivíduos. Por exemplo, enquanto alguns ratos machos residentes exibiam maior agressividade ofensiva e defensiva em relação a um intruso após a administração em doses baixas de álcool, a agressão em outros residentes não foi afetada ou diminuiu (Baga, 1993; Miczek et al., 1998), um achado que se acredita depender das diferenças individuais entre os sujeitos. O gama-hidroxibutirato (GHB), uma droga relativamente nova com propriedades aditivas, aumentou significativamente a agressão ofensiva (ameaças e ataques) em ratos machos em baixas doses, mas diminuiu o comportamento de ataque em altas doses (Navarro et al., 2007). Além disso, doses baixas de cocaína nos machos não tiveram efeito sobre a agressão ofensiva, enquanto doses mais altas de cocaína ou AMPH diminuíram a agressão ofensiva (Darmani et al., 1990; Tidey e Miczek, 1992a), destacando a importância da dose de droga no resultado comportamental. Semelhante aos efeitos da cocaína nos machos, o tratamento com altas doses de cocaína diminuiu a agressão materna ofensiva nas fêmeas (Vernotica et al., 1996). A administração de drogas opiáceos de abuso, como a morfina, também demonstrou alterar os padrões de agressão, particularmente a agressão ofensiva (Ferrari e Baggio, 1982; Gianutsos et al., 1976; Gianutsos et al., 1974; Puri e Lal, 1973; Rodriguez-Arias e outros, 1999; Tidey e Miczek, 1992b). Por exemplo, camundongos machos injetados com morfina exibiram maior agressividade ofensiva em relação a outros coespecíficos masculinos (Rodriguez-Arias e outros, 1997). Em contraste, injeções de morfina em ratas lactantes diminuíram a agressão materna ofensiva em relação a machos coespecíficos (Kinsley e Pontes, 1986).

Embora os efeitos a curto prazo da exposição a drogas na agressão pareçam depender de muitos fatores, como observado acima, a exposição repetida a drogas de abuso aumenta consistentemente os comportamentos agonísticos - especificamente aqueles associados à agressão ofensiva - e esses efeitos são duradouros. Por exemplo, o tratamento do sírio masculino (ou seja, dourado) hamsters (Mesocricetus auratus) durante a adolescência com cocaína (DeLeon et al., 2002a; Harrison e outros, 2000a; Jackson et al., 2005; Knyshevski e outros, 2005a; Knyshevski et al., 2005b; Melloni et al., 2001aumentou significativamente a agressão ofensiva / escalonada na idade adulta. A exposição a esteróides anabolizantes - substâncias que também são comumente abusadas - durante a adolescência também foi encontrada para aumentar a agressão ofensiva na idade adulta (DeLeon et al., 2002b; Harrison e outros, 2000b; Melloni et al., 1997; Melloni e Ferris, 1996). Além disso, a exposição repetida ao fármaco durante a gestação elevou a agressão materna subsequente nas mães lactantes. Especificamente, as ratas prenhes que receberam injeções diárias de cocaína do dia da gestação 1-20 apresentaram ameaças e ataques aumentados em direção a um intruso uma a duas semanas após o parto (Johns et al., 1997b; Johns et al., 1998b). Curiosamente, a exposição pré-natal a medicamentos pode afetar comportamentos agressivos mais tarde na vida. Barragens adultas pré-natalmente expostas à cocaína apresentaram níveis elevados de agressão materna ofensiva contra um intruso (McMurray et al., 2008). Além disso, camundongos machos expostos no pré-natal ao álcool exibiram maior agressividade ofensiva na idade adulta em relação aos machos controle (Krsiak et al., 1977) O abandono da exposição repetida ao medicamento, particularmente de depressores do sistema nervoso central, também foi associado à indução ou aumento da agressão. Por exemplo, camundongos machos tratados com uma injeção periférica diária de morfina por 14 dias - o que induz dependência de morfina de forma confiável, exibiram níveis mais elevados de agressão ofensiva durante um período de abstinência de 48 horas do que companheiros de ninhada tratados com veículo (Rodriguez-Arias e outros, 1999). Outros estudos também documentaram esta agressão induzida pela retirada após tratamento repetido com morfina (Ferrari e Baggio, 1982; Gianutsos et al., 1976; Gianutsos et al., 1974; Puri e Lal, 1973; Rodriguez-Arias e outros, 1999; Tidey e Miczek, 1992b) e várias outras drogas, incluindo metadona (Singh, 1975), benzodiazepinas (Nath et al., 2000) e etanol (Arquivo e outros, 1991).

A agressão induzida por drogas também foi recentemente examinada na ratazana das pradarias (Microtus ochrogaster), uma espécie de roedor socialmente monogâmico que forma pares de pares após o acasalamento. Embora os machos da pradaria sexualmente ingênuos sejam altamente afiliativos em relação a animais coespecíficos desconhecidos, os machos acasalados são altamente agressivos (caracterizados por comportamentos agressivos tanto ofensivos quanto defensivos) em relação a estranhos desconhecidos (Aragona e outros, 2006; Gobrogge e outros, 2007; Gobrogge e outros, 2009; Insel et al., 1995a; Wang et al., 1997; Winslow e outros, 1993). Essa agressão induzida pelo acasalamento foi denominada "agressão seletiva" porque é dirigida a estranhos machos e fêmeas desconhecidos, mas não ao parceiro feminino familiar (Insel et al., 1995a; Wang et al., 1997; Winslow e outros, 1993). Curiosamente, a exposição repetida a AMPH (1.0 mg / kg ip por dia durante 3 dias) induziu agressão (uma pontuação combinada de ambos os comportamentos ofensivos e defensivos) para animais coespecíficos desconhecidos em machos da pradaria sexualmente ingênuos (Gobrogge e outros, 2009). Além disso, esse tratamento com AMPH não apenas aumentou a agressão a estranhos desconhecidos, mas também a familiares conespecíficos femininos (Gobrogge e outros, 2009). Estes resultados sugerem que a ratazana-do-campo poderia ser usada em estudos futuros para testar as interações entre a exposição a drogas e a agressão dirigida por parceiros, uma das formas mais comuns de agressão induzida por drogas observada em humanos (Chermack e outros, 2008; O'Farrell e Fals-Stewart, 2000). Os resultados desses tipos de estudos têm o potencial de revelar neuromecanismos subjacentes a essa interação comportamental e podem permitir o desenvolvimento de novas terapêuticas para dependência de drogas e / ou agressão patológica em humanos.

4.2. Papel do mesocorticolímbico DA

Embora muitos sistemas não-DAergic tenham sido implicados em agressões (Adams, 2006; Kavoussi et al., 1997; Miczek et al., 2002; Nelson e Trainor, 2007; Siever, 2008), mesocorticolimbic DA também pode desempenhar um papel importante. Pesquisas anteriores sobre este assunto demonstraram que a estimulação elétrica de baixa frequência da VTA e NAcc suprimiu o comportamento de ataque induzido pela estimulação elétrica hipotalâmica em felinos (Goldstein e Siegel, 1980) e lesões neuroquímicas do NAcc facilitaram a agressão induzida pela apomorfina em ratos (Pucilowski e Valzelli, 1986). Mais recentemente foi demonstrado que a liberação de DA aumentou no NAcc de ratos durante a antecipação e exibição de um episódio agressivo (Ferrari et al., 2003). Além disso, o bloqueio dos NAN D1Rs diminuiu a agressividade em relação a desconhecidos masculinos em pardais de pradaria macho, indicando que a ativação do NAcc D1R pode ser importante para o comportamento agressivo (Aragona e outros, 2006).

Existem evidências indiretas e diretas de um papel do DA mesocorticolímbico em alterações induzidas por drogas em comportamentos agressivos. Por exemplo, a agressão materna induzida pela cocaína tem sido associada ao aumento do conteúdo de DA em várias regiões cerebrais mesocorticolímbicas, incluindo a ATV e a amígdala (Lubin et al., 2003). Além disso, macacos vervet tratados cronicamente com metanfetamina tiveram um decréscimo substancial no teor de DA estriado e nos níveis de ligação ao transportador DA em relação aos controles injetados com solução salina (Melega e outros, 2008No entanto, deve-se notar que essas mudanças foram associadas à diminuição dos níveis de agressão ao longo do tratamento medicamentoso. Há um número limitado de estudos que avaliaram diretamente o papel do DA mesocorticolímbico na agressão induzida por drogas. Destes estudos, muitos foram realizados poucos dias após a cessação do tratamento repetido com fármacos (por exemplo,durante a retirada da droga). O bloqueio sistêmico dos receptores DA em geral, apenas D1Rs, ou D2Rs, diminuiu significativamente a agressão induzida pela abstinência de morfina (Rodriguez-Arias e outros, 1999). No entanto, as manipulações específicas do local mostraram o efeito oposto. O bloqueio geral dos receptores DA NAcc ou D2Rs aumentou a agressão induzida pela abstinência de morfina em ratos (Harris e Aston-Jones, 1994), enquanto a ativação de D1Rs diminuiu a exibição de comportamento agressivo durante a retirada da morfina sem alterar o comportamento da locomotiva (Tidey e Miczek, 1992b). Embora esses estudos certamente indiquem um papel para a neurotransmissão de DA na agressão induzida por drogas, estudos futuros são necessários para esclarecer o papel da DA mesocorticolímbica nesse comportamento.

5.1. Efeitos de drogas na ligação de pares

A formação de apegos sociais duradouros, ou pares de ligações, entre parceiros sexuais ocorre em quase todas as sociedades humanas e é comum entre os 3-5% de espécies de mamíferos que seguem uma estratégia de vida monogâmica (Kleiman, 1977). Apesar de sua natureza altamente reforçadora, o pareamento pode ser comprometido por drogas de abuso, como evidenciado pelos efeitos disruptivos do uso de drogas ilícitas na estabilidade conjugal (Kaestner, 1995). Recentemente, desenvolvemos o modelo da ratazana-da-pradaria para a investigação dos mecanismos neurobiológicos subjacentes à complexa relação entre drogas de abuso e união de pares. Como mencionado anteriormente, as pradarias são roedores altamente sociais e monogâmicos que formam pares de longo prazo após o acasalamento (Aragona e Wang, 2004; Carter e outros, 1995; Insel e Young, 2001; Young et al., 2008a). Uma vez colada, uma ratazana de pradaria adulta, macho e fêmea, geralmente permanecerá unida até que um parceiro morra e, mesmo assim, raramente formará um novo par de vínculo (Getz e Carter, 1996; Pizzuto e Getz, 1998). Um índice comportamental confiável de formação de vínculo em pares na ratazana-das-pradarias é o desenvolvimento de uma preferência por um parceiro familiar sobre um estranho coespecífico, referido como uma preferência de parceiro (Insel e Hulihan, 1995b; Williams et al., 1992; Winslow e outros, 1993). No laboratório, a formação de preferência do parceiro é vista de forma confiável após 24 horas de coabitação com o acasalamento, e perdura por pelo menos 2 semanas depois (Insel e Hulihan, 1995b).

Recentemente, demonstramos que a exposição repetida à AMPH inibe a formação de preferências de parceiros em ratos-do-campo machos (Liu et al., 2010). Neste estudo, machos prados foram divididos em quatro grupos que não receberam injeção (intacta), uma injeção de solução salina, ou uma injeção de 1.0 ou 5.0 mg / kg AMPH (ip) uma vez por dia durante 3 dias consecutivos. No dia imediatamente a seguir à injecção final, os participantes foram emparelhados com uma fêmea para 24hrs de acasalamento e depois testados para a formação de preferências de parceiros. Consistente com estudos anteriores, os ratos da pradaria intactos e tratados com solução salina gastaram significativamente mais tempo com o parceiro familiar do que o estranho (ou seja, formaram preferências de parceiros induzidas pelo acasalamento) (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006; Winslow e outros, 1993). No entanto, os machos pré-tratados com AMPH gastaram quantidades iguais de tempo com ambos os animais, indicando que a exposição repetida à AMPH impediu a formação de preferência do parceiro (Figura 3A). É importante notar que os efeitos da AMPH na formação da preferência do parceiro não foram secundários aos efeitos sobre outras medidas comportamentais, pois não foram observadas diferenças na frequência de acasalamento durante o período de coabitação ou atividade locomotora durante o teste de preferência do parceiro entre salina e AMPH. animais tratados.

    

Figura 3

A dopamina (DA) no nucleus accumbens (NAcc) está envolvida no comprometimento da ligação de pares induzido por anfetamina (AMPH). A) Após 24hrs de ratazanas macho, intacto e tratado com solução salina (0.0; injecção 1 / dia / 3 dias) machos da pradaria gastaram significativamente mais tempo ...

Os dados descritos acima destacam os efeitos deletérios da exposição repetida à AMPH na ligação social em pragas masculinas, no entanto, a exposição repetida a drogas também pode afetar negativamente a ligação social em mulheres. De fato, evidências experimentais recentes de nosso laboratório demonstraram que a exposição repetida à AMPH inibe a formação de preferências de parceiros induzidas pelo acasalamento em fêmeas de pradaria (Young et al., 2008b). Curiosamente, doses mais baixas de AMPH foram eficazes para inibir essa preferência social em mulheres do que em homens, indicando que as mulheres podem ser mais sensíveis aos efeitos da AMPH do que os homens. Esta hipótese foi apoiada por estudos anteriores em pragas de pradaria - demonstrando um desvio para a esquerda na curva dose-resposta de fêmeas no desenvolvimento de preferências de lugar condicionado induzidas por AMPH (Aragona e outros, 2007) - e também foi apoiado por estudos em outras espécies de roedores documentando dimorfismos sexuais nas respostas comportamentais e neurais a drogas psicoestimulantes de abuso (Becker, 1999; Becker e outros, 2001b; Roth et al., 2004).

5.2. Papel do mesocorticolímbico DA

Trabalhos anteriores de nosso laboratório e de outros demonstraram que o DA mesocorticolímbico - particularmente a neurotransmissão de DA no NAcc - é essencial para a formação de preferências de parceiros (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006; Curtis et al., 2003; Curtis e Wang, 2005; Gingrich et al., 2000; Liu e Wang, 2003; Wang et al., 1999). Acasalamento - que facilita a formação de preferências de parceiros - aumenta a atividade de DA no NAcc de machos e fêmeas de pradaria (Aragona e outros, 2003; Gingrich et al., 2000). O bloqueio farmacológico de receptores DA NAcc via bloqueio de haloperidol, formação de preferência de parceiro induzida por acasalamento, enquanto a ativação de receptores NAcc via apomorfina, dose-dependente, induz a formação de preferência de parceiro na ausência de acasalamento (Aragona e outros, 2003). Estes resultados indicam que a neurotransmissão de DA no NAcc desempenha um papel crítico na formação de uma ligação de par. Manipulações farmacológicas adicionais demonstraram que a regulação dopaminérgica da formação da preferência do parceiro é específica do receptor, de modo que a ativação do D1R inibe, e a ativação do D2R facilita as preferências do parceiro. De fato, a ativação de D2Rs, mas não de D1Rs, no NAcc facilitou a formação de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria feminina e masculina, enquanto o bloqueio de NAcc D2Rs inibiu a formação de preferência de parceiro (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006; Gingrich et al., 2000). Adicionalmente, a administração de um agonista D1R na formação de preferência de parceiro bloqueado NAcc induzida por acasalamento ou ativação de D2R (Aragona e outros, 2006). A regulação específica do receptor DA da formação da preferência do parceiro foi ainda apoiada pela manipulação da via de sinalização intracelular do AMPc dentro do NAcc (Aragona e Wang, 2007). Lembre-se que a ativação de D1Rs e D2Rs, através das subunidades alfa das proteínas G com as quais eles interagem, tem efeitos opostos na sinalização intracelular do AMPc (Box 1; Figura 2). Em um estudo recente, a injeção intra-NAcc de um agente farmacológico que inibe a ativação da PKA facilitou a formação de preferência do parceiro (um efeito consistente com a ativação do D2R) (Aragona e Wang, 2007). Além disso, a injeção intra-NAcc de um agente farmacológico que aumenta a atividade da PKA impediu a formação de formação de preferência do parceiro induzida pelo acasalamento (um efeito consistente com a ativação do D1R) (Aragona e Wang, 2007). Curiosamente, todas as manipulações farmacológicas descritas acima afetaram a ligação de pares somente se realizadas na camada NAcc, em oposição ao núcleo NAcc ou CP, indicando que a regulação DAergic da ligação de pares também é específica da região cerebral e da sub-região (Aragona e outros, 2006; Aragona e Wang, 2007).

Como a DA mesocorticolímbica desempenha um papel crítico na formação da preferência do parceiro e é alterada pela exposição repetida a drogas de abuso, nós hipotetizamos que as alterações neste sistema podem estar por trás do comprometimento induzido pela AMPH da formação da preferência do parceiro. Para investigar esta possibilidade, os níveis de expressão do gene e proteína do receptor DA em regiões cerebrais mesocorticolímbicas foram comparados entre machos da pradaria tratados com solução salina e AMPH (um 1.0 mg / kg ip por dia durante 3 dias consecutivos - o mesmo esquema de dosagem que inibiu o parceiro formação de preferências). Os machos tratados com AMPH mostraram níveis significativamente mais elevados de D1R, mas não marcação com D2R, mRNA e proteína no NAcc que machos tratados com solução salina, indicando que a exposição AMPH aumentou a expressão de D1R no NAcc (Figura 3B) (Liu et al., 2010). Como as alterações na densidade de apenas um tipo de receptor DA foram observadas, esses resultados sugerem que a administração de AMPH pode alterar o equilíbrio entre os subtipos de receptores DA no NAcc, levando à inibição das preferências de parceiro induzidas pelo acasalamento através de uma razão aumentada de D1Rs para D2Rs nessa região. Numa experiência adicional, o bloqueio farmacológico dos D1Rs antes das injeções diárias de AMPH, de forma dose-dependente, eliminou o comprometimento da formação de preferência de parceiros induzido pela AMPH (Liu et al., 2010). Tomados em conjunto, estes dados indicam que a exposição ao AMPH pode inibir a formação de preferências do parceiro através de um mecanismo mediado pelo D1R. Esta noção é apoiada pelo nosso trabalho anterior em ratos-do-mato, que demonstrou que a ativação do D1R não só inibe a formação de preferências de parceiros induzidas pelo acasalamento, mas também desempenha um papel importante na prevenção da formação de ligações de pares adicionais, uma vez já formada (Aragona e outros, 2003; Aragona e outros, 2006). Por exemplo, pares de prados masculinos de capoeira têm níveis significativamente mais altos de ligação de D1R no NAcc do que machos sexualmente naïves (Figura 3C). Acredita-se que esse nível elevado de densidade D1R esteja subjacente, em parte, à demonstração de agressão contra fêmeas desconhecidas coespecíficas (Aragona e outros, 2006), incluindo fêmeas sexualmente receptivas (Gobrogge e outros, 2007; Gobrogge e outros, 2009), como o bloqueio NAcc D1R em machos pareados, inibe a agressão seletiva em direção a fêmeas estranhas (Aragona e outros, 2006) (Figura 3D). Como tal, pensa-se que esta forma natural de neuroplasticidade (ou seja, aumentou os D1Rs do NAcc em pares de machos ligados) para manter os laços de par estabelecidos, evitando a formação de novos. Como a exposição à AMPH aumenta a expressão do NAcc D1R, é possível que a AMPH desencadeie artificialmente essa neuroplasticidade, resultando no comprometimento induzido pela droga da formação da preferência do parceiro. De fato, após a exposição repetida ao AMPH, os machos sexualmente ingênuos da pradaria exibem maior agressividade contra as fêmeas familiares e desconhecidas (Figura 3E) (Gobrogge e outros, 2009), o que poderia levar ao comprometimento da ligação do par. Experimentos em andamento em nosso laboratório têm como objetivo investigar melhor os mecanismos pelos quais a AMPH prejudica a união de pares em pragas masculinas e femininas com foco nas interações entre DA mesocorticolímbica e sistemas neuropeptídicos essenciais para o comportamento social.

6.1. Efeitos da experiência social no abuso de drogas

Embora esteja claro, a partir dos estudos descritos acima, que o abuso de drogas pode alterar profundamente os comportamentos sociais, há uma quantidade crescente de evidências que sugerem que essa relação é recíproca. As experiências sociais e a presença / ausência de vínculos e interações sociais durante o desenvolvimento inicial e ao longo da vida podem influenciar grandemente o consumo de drogas e a suscetibilidade ao abuso de drogas. De fato, as perturbações no ambiente social, particularmente durante o desenvolvimento inicial, podem aumentar a vulnerabilidade ao abuso de drogas mais tarde na vida, enquanto o desenvolvimento de fortes apegos sociais, incluindo parentes e ligações entre casais adultos, pode proteger contra o abuso de substâncias. Esta noção tem sido apoiada por vários estudos descritos abaixo.

Interrupções no ambiente social durante o desenvolvimento inicial e ao longo da vida podem aumentar a propensão ao abuso de substâncias. De fato, a negligência na infância em humanos tem sido associada com um risco aumentado de problemas relacionados ao álcool mais tarde na vida, um efeito mais proeminente em mulheres (Widom et al., 1995). Nos macacos rhesus, o consumo de álcool foi comparado em 4, que foram criados durante os primeiros seis meses de vida, ou pelos seus pares, sem qualquer acesso a adultos ou a mães (Higley et al., 1991). Quando recebem acesso livre a uma solução de etanol / sacarose e uma solução de controle de sacarose, os indivíduos criados por pares consomem significativamente mais etanol do que os criados pela mãe, indicando que ligações mãe-bebê interrompidas podem ter um papel no abuso posterior de álcool. Além disso, no mesmo estudo, quando os indivíduos com 4 anos foram separados por vários dias de seus parceiros de gaiola, os indivíduos criados pela mãe aumentaram seu consumo de etanol, indicando que as interações sociais posteriores também poderiam ter um profundo impacto no uso de drogas (Higley et al., 1991).

Estudos de separação / privação materna em roedores demonstraram ainda a importância das experiências sociais precoces nas respostas às drogas mais tarde na vida. Nestes estudos, a separação materna foi definida como a separação de uma ninhada intacta inteira da mãe por 1 ou mais horas por dia durante vários dias nas primeiras semanas pós-natais. A privação materna foi semelhante à separação materna, exceto que os filhotes foram isolados uns dos outros durante as separações diárias. De acordo com o estudo em macacos rhesus, ratos separados maternalmente beberam significativamente mais etanol do que os controles criados normalmente (Huot et al., 2001; Ploj et al., 2003). É importante ressaltar que, nesses estudos, não foram observadas diferenças na ingestão total de líquidos, indicando que a separação materna precoce alterou diretamente a ingestão de álcool. Da mesma forma, os ratos privados de mães apresentaram consumo significativamente maior de morfina e AMPH e aumentaram a aquisição de auto-administração de cocaína em comparação com os controles criados normalmente (Kosten et al., 2000; Vazquez e outros, 2006). É importante ressaltar que, no estudo de autoadministração, não foram observadas diferenças na aquisição de resposta operante para alimentação ou atividade locomotora (Kosten et al., 2000). Em conjunto, esses estudos destacam os efeitos das perturbações precoces no ambiente social sobre a vulnerabilidade ao abuso de substâncias mais tarde na vida. No entanto, deve-se notar que fatores genéticos e o curso específico do tempo de rupturas sociais também desempenham um papel (Matthews e outros, 1999; van der Veen et al., 2008). Além disso, além de alterar comportamentos associados a drogas, as perturbações ambientais precoces também podem ter um efeito profundo sobre os comportamentos sociais mais tarde na vida (Cushing e Kramer, 2005; Lee e Hoaken, 2007; Veenema, 2009). Portanto, é intrigante considerar a relação entre o comportamento social alterado e a maior vulnerabilidade ao abuso de drogas exibida por adultos expostos a eventos iniciais negativos.

A qualidade das interações sociais no início da vida também pode afetar o uso posterior de drogas. Em humanos, por exemplo, descobriu-se que a qualidade do relacionamento entre pais e filhos influencia a probabilidade de dependência de álcool e drogas mais tarde na vida (Kendler et al., 2000). Da mesma forma, os níveis de cuidados maternos em ratos, caracterizados por lamber e aliciar os filhotes, também foram correlacionados com a auto-administração de cocaína e etanol. Especificamente, baixos níveis de lambedura e higiene foram correlacionados com níveis mais elevados de ingestão de fármacos filhotes e níveis mais elevados de lambedura e aliciamento foram associados a níveis mais baixos de ingestão de fármacos filhotes (Francis e Kuhar, 2008). Isso levanta o ponto importante de que a exposição materna à droga, que perturba a exibição de lambidas e higiene, bem como outros comportamentos maternos, pode influenciar diretamente a vulnerabilidade ao abuso de drogas na prole.

Assim como interações sociais perturbadas podem aumentar a vulnerabilidade ao abuso de drogas, fortes ligações sociais entre indivíduos podem proteger contra o abuso de substâncias. Em humanos, ter uma família nuclear intacta tem sido negativamente associado com problemas de abuso de substâncias em geral, e o uso de drogas “duras” como AMPH e cocaína (Bell et al., 2000; Ellickson et al., 1999). Além disso, relacionamentos íntimos e estáveis ​​entre pares de adultos têm sido associados a taxas menores de recaída ao uso de drogas (Kosten et al., 1987). Esta noção é ainda apoiada pelo nosso estudo recente em que ratazanas macho-pradaria requer uma dose mais elevada de AMPH para expressar preferências de locais condicionados do que machos sexualmente ingénuos, sugerindo que a experiência de colagem em pares pode diminuir a motivação associada a AMPH (Liu et al., 2007).

6.2. Papel do Mesocorticolímbico DA

Embora pouco se saiba sobre os mecanismos subjacentes às interações comportamentais observadas acima, a negligência na infância em humanos e a privação materna em primatas não-humanos e em espécies de roedores foram associadas à atividade alterada dos sistemas de DA. Por exemplo, crianças submetidas a maus-tratos, das quais a negligência infantil é a forma mais prevalente (Conselho Nacional de Pesquisa, 1993), nos primeiros anos de vida 6, a atividade da enzima DA beta hidroxilase (enzima que converte DA em norepinefrina em neurônios) foi significativamente menor do que em crianças que não haviam sido maltratadas (Galvin et al., 1995). Níveis elevados de DA na urina foram também associados a maus-tratos na infância (De Bellis et al., 1999). Embora o significado funcional dessas alterações ainda não seja conhecido, tem sido sugerido que as alterações neurofisiológicas induzidas por rupturas sociais no início da vida podem estar subjacentes à vulnerabilidade posterior ao abuso de drogas (De Bellis, 2002; Gordon, 2002). O apoio a essa ideia vem de estudos em modelos de roedores. Por exemplo, a privação materna, que aumentou a autoadministração de várias drogas de abuso (como descrito acima) resultou em uma maior transmissão do DA NAcc em resposta à AMPH e à cocaína, sugerindo um aumento da sensibilidade da DA mesocorticolímbica às drogas de abuso. Além disso, esta sensibilidade aumentada foi notada em ratos infantis, juvenis e adultos, indicando um efeito duradouro da privação materna no sistema DA mesocorticolímbico (Kehoe e outros, 1998; Kehoe e outros, 1996; Kosten et al., 2003, 2005). O consumo de drogas também pode diferentemente afetar os níveis do receptor mesocorticolímbico dependendo da experiência social, já que ratos separados maternalmente tiveram níveis de ligação D1R significativamente menores em múltiplas regiões cerebrais, incluindo o núcleo NAcc, após o consumo de etanol comparado com ratos não tratados (Ploj et al., 2003).

Agradecemos a Claudia Lieberwirth, Kelly Lei, Melissa Martin e Adam Smith pela leitura crítica do manuscrito e Charles Badland por sua ajuda com os números. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health concede DAF31-25570 para KAY, MHF31-79600 para KLG e DAR01-19627, DAK02-23048 e MHR01-58616 para ZXW.

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.

1. Adams DB. Mecanismos cerebrais de comportamento agressivo: uma revisão atualizada. Neurosci Biobehav Rev. 2006; 30 (3): 304-18. [PubMed]
2. Afonso VM, Mueller D. Stewart J, Pfaus JG. O pré-tratamento com anfetamina facilita comportamentos sexuais apetitivos no rato fêmea. Psicofarmacologia. 2009; 205 (1): 35 – 43. [PubMed]
3. Afonso VM, Sison M, V Lovic, Fleming AS. Lesões do córtex pré-frontal medial no rato feminino afetam o comportamento sexual e materno e sua organização sequencial. Behaviour Neurosci. 2007; 121 (3): 515 – 26. [PubMed]
4. Agmo A, Picker Z. Catecolaminas e o início do comportamento sexual em ratos machos sem experiência sexual. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 35 (2): 327 – 34. [PubMed]
5. Amara SG, Kuhar MJ. Transportadores de neurotransmissores: progresso recente. Annu Rev Neurosci. 1993; 16: 73 – 93. [PubMed]
6. Aragona BJ, Detwiler JM, recompensa de Wang Z. Anfetamina na ratazana monogamous da pradaria. Neurosci Lett. 2007; 418: 190 – 4. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
7. Aragona BJ, Liu Y, JT Curtis, Stephan FK, Wang Z. Um papel crítico para dopamina nucleus accumbens na formação de preferência de parceiros em machos pradarias. J Neurosci. 2003; 23 (8): 3483 – 90. [PubMed]
8. Aragona BJ, Y Liu, Yu YJ, Curtis JT, JM Detwiler, Insel TR, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina diferencialmente mediada a formação e manutenção de ligações de pares monogâmicos. Nat Neurosci. 2006; 9 (1): 133 – 9. [PubMed]
9. Aragona BJ, Wang Z. A ratazana da pradaria (Microtus ochrogaster): um modelo animal para pesquisa neuroendócrina comportamental sobre pareamento. Ilar J. 2004; 45 (1): 35-45. [PubMed]
10. Aragona BJ, Wang Z. Opposio de regulao da formao de ligaes de pares por sinalizao de cAMP no interior da estrutura do nucleus accumbens. J Neurosci. 2007; 27: 13352 – 6. [PubMed]
11. Avena NM, Hoebel BG. Ratos sensibilizados por anfetaminas mostram hiperatividade induzida por açúcar (sensibilização cruzada) e hiperfagia de açúcar. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74 (3): 635 – 9. [PubMed]
12. Bakshi VP, Kelley AE. Sensibilização e condicionamento da alimentação após múltiplas microinjeções de morfina no núcleo accumbens. Cérebro Res. 1994; 648 (2): 342 – 6. [PubMed]
13. Balfour DJ. As vias neuronais que medeiam as propriedades comportamentais e viciantes da nicotina. Handb Exp Pharmacol. 2009; 192: 209 – 33. [PubMed]
14. Bardo MT, Bevins RA. Preferência por lugar condicionado: o que isso adiciona à nossa compreensão pré-clínica da recompensa das drogas? Psicofarmacologia. 2000; 153 (1): 31 – 43. [PubMed]
15. Beatty WW, Costello KB, Berry SL. Supressão do jogo lutando por anfetamina: efeitos de antagonistas de catecolaminas, agonistas e inibidores de síntese. Pharmacol Biochem Behav. 1984; 20 (5): 747 – 55. [PubMed]
16. Beatty WW, Evasiva AM, Evasiva LJ, Branco K, Panksepp J. Estimulantes psicomotoras, privação social e brincadeira em ratos juvenis. Pharmacol Biochem Behav. 1982; 16 (3): 417 – 22. [PubMed]
17. Becker JB. Diferenças de gênero na função dopaminérgica no estriado e no nucleus accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64: 803 – 12. [PubMed]
18. Becker JB, Rudick CN, Jenkins WJ. O papel da dopamina no núcleo accumbens e estriado durante o comportamento sexual no rato fêmea. J Neurosci. 2001a; 21 (9): 3236 – 41. [PubMed]
19. Becker JB, Molenda H, Hummer DL. Diferenças de gênero nas respostas comportamentais à cocaína e à anfetamina. Implicações para mecanismos de mediação de diferenças de gênero no abuso de drogas. Ann NY Acad Sci. 2001b; 937: 172 – 87. [PubMed]
20. Bell NJ, Forthun LF, Sun SW. Apego, competências adolescentes e uso de substâncias: considerações de desenvolvimento no estudo de comportamentos de risco. Uso indevido de subst. 2000; 35 (9): 1177 – 206. [PubMed]
21. Berke JD, Hyman SE. Dependência, dopamina e os mecanismos moleculares da memória. Neurônio 2000; 25 (3): 515 – 32. [PubMed]
22. Berry MS. Aumento do comportamento defensivo induzido pelo etanol em diferentes modelos de agressão murina. J Stud álcool Suppl. 1993; 11: 156 – 62. [PubMed]
23. Bignami G. Influências Farmacológicas no comportamento de acasalamento no rato macho. Efeitos da d-anfetamina, LSD-25, estricnina, nicotina e vários agentes anticolinérgicos. Psychopharmacologia. 1966; 10 (1): 44 – 58. [PubMed]
24. Blanchard RJ, Blanchard DC. Comportamento agressivo no rato. Behav Biol. 1977; 21 (2): 197 – 224. [PubMed]
25. Blanchard RJ, Blanchard DC, T. Takahashi, Kelley MJ. Ataque e comportamento defensivo no rato albino. Anim Behav. 1977; 25 (3): 622 – 34. [PubMed]
26. Brackett NL, Iuvone PM, Edwards DA. Lesões mesencéfalo, dopamina e comportamento sexual masculino. Behav Brain Res. 1986; 20 (2): 231 – 40. [PubMed]
27. Breiter HC, Gollub RL, RM Weisskoff, DN Kennedy, Makris N, Berke JD, JM Goodman, HL Kantor, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, SE Hyman. Efeitos agudos da cocaína na atividade e emoção do cérebro humano. Neurônio 1997; 19 (3): 591 – 611. [PubMed]
28. Pontes RS, Grimm CT. Reversão da perturbação da morfina no comportamento materno por tratamento concomitante com o antagonista opiáceo naloxona. Ciência. 1982; 218 (4568): 166 – 8. [PubMed]
29. Brown RW, Kolb B. A sensibilização à nicotina aumenta o comprimento dendrítico e a densidade da coluna no núcleo accumbens e no córtex cingulado. Cérebro Res. 2001; 899 (1 – 2): 94 – 100. [PubMed]
30. Burns KA, L Chethik, Burns WJ, Clark R. A relação precoce de mães que abusam de drogas e seus bebês: uma avaliação em oito a doze meses de idade. J Clin Psychol. 1997; 53 (3): 279 – 87. [PubMed]
31. Butovsky E, Juknat A, Elbaz J, Shabat-Simon M, Eilam R, Zangen A, Altstein M, Vogel Z. A exposição crônica ao Delta9-tetrahidrocanabinol regula negativamente a ocitocina e a neurofisina associada à ocitocina em áreas específicas do cérebro. Neurociências de células molares. 2006; 31 (4): 795 – 804. [PubMed]
32. Cagiano R, Bera I, R Sabatini, Flace P, Vermesan D, Vermesan H, SI Dragulescu, Bottalico L., Santacroce L. Efeitos sobre o comportamento sexual de rato de MDMA aguda (ecstasy) sozinho ou em combinação com música alta. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2008; 12 (5): 285 – 92. [PubMed]
33. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Substratos biológicos de recompensa e aversão: uma hipótese de atividade do nucleus accumbens. Neurofarmacologia. 2009; 56 (Suppl 1): 122 – 32. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
34. Carter CS, DeVries AC, Getz LL. Substratos fisiológicos de monogamia de mamíferos: o modelo de ratazana da pradaria. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19 (2): 303-14. [PubMed]
35. Champanhe FA, Chrétien P, Stevenson CW, Zhang Ty, Gratton A, Meaney MJ. Variações no núcleo accumbens dopamina associada a diferenças individuais no comportamento materno no rato. J Neurosci. 2004; 24 (17): 4113 – 23. [PubMed]
36. Chermack ST, Murray RL, Walton MA, estande BA, Wryobeck J, Blow FC. Agressão do parceiro entre homens e mulheres no tratamento de transtornos por uso de substâncias: correlatos de agressões e lesões psicológicas e físicas. Dependência de álcool de drogas. 2008; 98 (1 – 2): 35 – 44. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
37. Chermack ST, Taylor SP. Álcool e agressão física humana: efeitos farmacológicos versus expectativa. J Álcool Stud. 1995; 56 (4): 449 – 56. [PubMed]
38. Cooper JR, Bloom FE, Roth RH. As Bases Bioquímicas da Neurofarmacologia. Oxford University Press, Inc; Nova Iorque: 2003.
39. Curtis JT, Liu Y, Aragona BJ, Wang Z. Dopamina e monogamia. Cérebro Res. 2006; 1126 (1): 76 – 90. [PubMed]
40. Curtis JT, Stowe JR, Wang Z. Efeitos diferenciais de interações intraespecíficas no sistema de dopamina do estriado em ratos sociais e não-sociais. Neurociência. 2003; 118 (4): 1165 – 73. [PubMed]
41. Curtis JT, Wang Z. Envolvimento da área tegmentar ventral na união de pares em machos da pradaria. Physiol Behav. 2005; 86 (3): 338 – 46. [PubMed]
42. Cushing BS, Kramer KM. Mecanismos subjacentes aos efeitos epigenéticos da experiência social inicial: o papel dos neuropeptídeos e esteróides. Neurosci Biobehav Rev. 2005; 29: 1089-105. [PubMed]
43. Darmani NA, Hadfield MG, Carter WH, Jr., Martin BR. Efeitos agudos e crônicos da cocaína na agressão induzida pelo isolamento em camundongos. Psicofarmacologia. 1990; 102 (1): 37 – 40. [PubMed]
44. De Bellis MD. Traumatologia do desenvolvimento: um mecanismo contributivo para transtornos por uso de álcool e substâncias. Psiconeuroendocrinologia. 2002; 27 (1 – 2): 155 – 70. [PubMed]
45. De Bellis MD, Baum AS, Birmaher B, MS Keshavan, Eccard CH, aborrecido AM, Jenkins FJ, Ryan ND. Prêmio de Pesquisa AE Bennett. Traumatologia do desenvolvimento. Parte I: sistemas de estresse biológico. Psiquiatria Biol. 1999; 45 (10): 1259 – 70. [PubMed]
46. De Leon G, Wexler HK. Dependência de heroína: sua relação com o comportamento sexual e experiência sexual. J Abnorm Psychol. 1973; 81 (1): 36 – 8. [PubMed]
47. DeLeon KR, Grimes JM, Connor DF, Melloni RH, Jr. Exposição adolescente à cocaína e agressão ofensiva: envolvimento da sinalização neural da serotonina e inervação em hamsters sírios machos. Behav Brain Res. 2002a; 133 (2): 211 – 20. [PubMed]
48. DeLeon KR, Grimes JM e Melloni RH., Jr Tratamento com esteróides anabólicos androgênicos repetidos durante a adolescência aumenta a ligação do receptor da vasopressina V (1A) em hamsters sírios: correlação com agressão ofensiva. Horm Behav. 2002b; 42 (2): 182 – 91. [PubMed]
49. Devine DP, Leone P, Pock D, Wise RA. Comprometimento diferencial de receptores tegmentares mu, delta e opióides kappa na modulação da liberação de dopamina basal mesolímbica: estudos in vivo de microdiálise. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266 (3): 1236 – 46. [PubMed]
50. Di Chiara G. O papel da dopamina no abuso de drogas visto a partir da perspectiva de seu papel na motivação. Dependência de álcool de drogas. 1995; 38 (2): 95 – 137. [PubMed]
51. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, De Luca MA, Spina L., C Cadoni C, Acquas E, Carboni E, Valentini V, Lecca D. Dopamina e toxicodependência: a ligação da casca do núcleo accumbens. Neurofarmacologia. 2004; 47 (Suppl 1): 227 – 41. [PubMed]
52. Di Chiara G, Tanda G., Frau R, Carboni E. Sobre a liberação preferencial de dopamina no nucleus accumbens por anfetamina: evidência adicional obtida por sondas de diálise concêntricas implantadas verticalmente. Psicofarmacologia. 1993; 112 (2 – 3): 398 – 402. [PubMed]
53. Dornan WA, Katz JL, Ricaurte GA. Os efeitos da administração repetida de MDMA na expressão do comportamento sexual no rato macho. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39 (3): 813 – 6. [PubMed]
54. Dow-Edwards DL, Freed LA, Fico TA. Efeitos estruturais e funcionais da exposição pré-natal à cocaína no cérebro de ratos adultos. Brain Res Dev Brain Res. 1990; 57 (2): 263 – 8. [PubMed]
55. Eibergen RD, Caggiula AR. Envolvimento do mesencéfalo ventral no comportamento copulatório do rato macho. Physiol Behav. 1973; 10 (3): 435 – 41. [PubMed]
56. El-Bassel N, Gilbert L., Rajah V. A relação entre abuso de drogas e desempenho sexual entre mulheres em metadona. Aumentando o risco de violência íntima sexual e HIV. Addict Behav. 2003; 28 (8): 1385 – 403. [PubMed]
57. El-Bassel N, SS Witte, Wada T, Gilbert L., Wallace J. Correlatos de violência entre as mulheres trabalhadoras do sexo baseadas na rua: abuso de substâncias, história de abuso na infância, e os riscos do HIV. Atendimento ao paciente de AIDS STDS. 2001; 15 (1): 41 – 51. [PubMed]
58. Ellickson PL, Collins RL, Bell RM. Uso adolescente de drogas ilícitas que não a maconha: qual a importância da ligação social e para quais grupos étnicos? Uso indevido de subst. 1999; 34 (3): 317 – 46. [PubMed]
59. Erskine MS. Comportamento de solicitação no rato fêmea do estro: uma revisão. Horm Behav. 1989; 23 (4): 473 – 502. [PubMed]
60. Everitt BJ. Motivação sexual: uma análise neural e comportamental dos mecanismos subjacentes às respostas apetitivas e copulatórias de ratos machos. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14 (2): 217-32. [PubMed]
61. Febo M, Ferris CF. O desenvolvimento da sensibilização à cocaína antes da gravidez afeta a recuperação materna subsequente dos filhotes e a atividade cortical pré-frontal durante a amamentação. Neurociência. 2007; 148 (2): 400 – 12. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
62. Ferrari F, Baggio G. Influência do lisuride nos sinais de abstinência de morfina no rato: efeito mimético da dopamina. Psicofarmacologia. 1982; 78 (4): 326 – 30. [PubMed]
63. Ferrari PF, van Erp, Tornatzky W, Miczek KA. Dopamina e serotonina acidentais em antecipação ao próximo episódio agressivo em ratos. Eur J Neurosci. 2003; 17 (2): 371 – 8. [PubMed]
64. Ferraro FM, 3rd, Kiefer SW. Análise comportamental da motivação e desempenho sexual de ratos machos após tratamento agudo com etanol. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 78 (3): 427 – 33. [PubMed]
65. Ferris CF, Kulkarni P, Sullivan JM Jr., Harder JA, Mensageiro TL, Febo M. A amamentação de filhotes é mais recompensadora que a cocaína: evidências de ressonância magnética funcional e análise computacional tridimensional. J Neurosci. 2005; 25 (1): 149 – 56. [PubMed]
66. Ferris MJ, Mactutus CF, Silvers JM, Hasselrot U, Beaudin SA, Strupp BJ, Booze RM. O sexo medeia a expressão de receptores de dopamina e adrenérgicos em ratos adultos expostos à cocaína no período pré-natal. Int J Dev Neurosci. 2007; 25 (7): 445 – 54. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
67. Ferris RM, Tang FL. Comparação dos efeitos dos isômeros da anfetamina, metilfenidato e desoxi-popadradrol sobre a captação de l- [3H] norepinefrina e [3H] dopamina por vesículas sinápticas de cérebros inteiros de ratos, corpo estriado e hipotálamo. J Pharmacol Exp Ther. 1979; 210 (3): 422 – 8. [PubMed]
68. Arquivo SE, Zharkovsky A, Gulati K. Efeitos do baclofeno e nitrendipina nas respostas de abstinência de etanol no rato. Neurofarmacologia. 1991; 30 (2): 183 – 90. [PubMed]
69. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitação do comportamento sexual e aumento do efluxo de dopamina no núcleo accumbens de ratos machos após sensibilização comportamental induzida por D-anfetamina. J Neurosci. 1999a; 19 (1): 456 – 63. [PubMed]
70. Fiorino DF, Phillips AG. Facilitação do comportamento sexual em ratos machos após sensibilização comportamental induzida por d-anfetamina. Psicofarmacologia. 1999b; 142 (2): 200 – 8. [PubMed]
71. Floor E, Meng L. A anfetamina libera dopamina das vesículas sinápticas por mecanismos duplos. Neurosci Lett. 1996; 215 (1): 53 – 6. [PubMed]
72. Francis DD, Kuhar MJ. A freqüência de lambidas e cuidados maternos se correlaciona negativamente com a vulnerabilidade ao uso de cocaína e álcool em ratos. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 90 (3): 497 – 500. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
73. Frankova S. Alterações induzidas por drogas no comportamento materno de ratos. Psicofarmacologia. 1977; 53 (1): 83 – 7. [PubMed]
74. Gaffori O, Le Moal M. Rompimento do comportamento materno e aparecimento de canibalismo após lesões do tegmento mesencefálico ventral. Physiol Behav. 1979; 23 (2): 317 – 23. [PubMed]
75. Galvin M, Ten Eyck R, Shekhar A, Stilwell B, N Fineberg, Laite G, Karwisch G. dopamina beta hidroxilase sérica e maus-tratos em meninos psiquiatricamente hospitalizados. Abuso infantil Negl. 1995; 19 (7): 821 – 32. [PubMed]
76. Gammie SC, Stevenson SA. Efeitos do estresse de restrição diário e agudo durante a lactação sobre a agressão materna e comportamento em camundongos. Estresse. 2006; 9: 171 – 80. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
77. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr., Sibley DR. D1 e D2 expressão gênica regulada por receptor de dopamina de neurônios estriatonigral e striatopalidal. Ciência. 1990; 250: 1429 – 32. [PubMed]
78. Getz LL, Carter CS. Parcerias de pradaria-ratazana. Cientista americano. 1996; 84: 56 – 62.
79. Giancola PR, Levinson CA, DM Corman, Godlaski AJ, DH Morris, Phillips JP, Holt JC. Homens e mulheres, álcool e agressão. Exp Clin Psychopharmacol. 2009; 17 (3): 154 – 64. [PubMed]
80. Gianutsos G, Hynes MD, Lal H. Aumento da agressão induzida pela morfina e pela apomorfina pela clonidina. Psychopharmacol Commun. 1976; 2 (2): 165 – 71. [PubMed]
81. Gianutsos G, MD Hynes, Puri SK, Drawbaugh RB, Lal H. Efeito de apomorfina e lesões nigrostriatal sobre a agressão e turnover dopamina estriatal durante abstinência de morfina: evidência de supersensibilidade dopaminérgica na abstinência prolongada. Psychopharmacologia. 1974; 34 (1): 37 – 44. [PubMed]
82. Gingrich B, Liu Y, C Cascio, Wang Z, Insel TR. Os receptores dopaminérgicos D2 no nucleus accumbens são importantes para o apego social em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster) Behaviour Neurosci. 2000; 114 (1): 173 – 83. [PubMed]
83. Glatt SJ, Bolanos CA, Trksak GH, Jackson D. Efeitos da exposição pré-natal à cocaína no desenvolvimento do sistema de dopamina: uma meta-análise. Neurotoxicol Teratol. 2000; 22 (5): 617 – 29. [PubMed]
84. Gobrogge KL, Liu Y, X Jia, Wang Z. Ativação neural hipotalâmica anterior e associações neuroquímicas com agressão em ratos machos da pradaria. J Comp Neurol. 2007; 502 (6): 1109 – 22. [PubMed]
85. Gobrogge KL, Liu Y, Jovem LJ, Wang Z. A vasopressina hipotalâmica anterior regula a ligação de pares e a agressão induzida por drogas em um roedor monogâmico. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2009; 106 (45): 19144-9. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
86. Goldstein JM, Siegel J. Supressão do comportamento de ataque em gatos por estimulação da área tegmentar ventral e do núcleo accumbens. Cérebro Res. 1980; 183 (1): 181 – 92. [PubMed]
87. Gordon HW. Estresse ambiental precoce e vulnerabilidade biológica ao abuso de drogas. Psiconeuroendocrinologia. 2002; 27 (1 – 2): 115 – 26. [PubMed]
88. Gottwald SR, Thurman SK. Os efeitos da exposição pré-natal à cocaína na interação mãe-bebê e na excitação infantil no período neonatal. Top Early Child Spec Educ. 1994; 14: 217 – 231.
89. Grimm CT, Pontes RS. Regulação de opiáceos do comportamento materno no rato. Pharmacol Biochem Behav. 1983; 19 (4): 609 – 16. [PubMed]
90. Guarraci FA, Clark AS. Modulação de anfetamina do comportamento de acasalamento estimulado. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 76 (3 – 4): 505 – 15. [PubMed]
91. Guarraci FA, Frohardt RJ, Hines D, Navaira E. Smith J, Wampler L. Infusões intracranianas de anfetamina na área pré-óptica medial, mas não no núcleo accumbens, afetam o comportamento de acasalamento estimulado em ratas. Pharmacol Biochem Behav. 2008; 89 (3): 253 – 62. [PubMed]
92. Gysling K, Wang RY. Ativação induzida por morfina de neurônios A10 dopamina no rato. Cérebro Res. 1983; 277 (1): 119 – 27. [PubMed]
93. Haapasalo J, Hamalainen T. Problemas familiares na infância e problemas psiquiátricos atuais entre jovens violentos e infratores da propriedade. J Am Acad Criança Adolesc Psiquiatria. 1996; 35 (10): 1394 – 401. [PubMed]
94. Hagelstam C, Hakkanen H. Homicídios na adolescência na Finlândia: características ofensivas e ofensivas. Forense Sci Int. 2006; 164 (2 – 3): 110 – 5. [PubMed]
95. Hansen S. Comportamento materno de ratas com lesões 6-OHDA no estriado ventral: caracterização do déficit de recuperação de filhotes. Physiol Behav. 1994; 55 (4): 615 – 20. [PubMed]
96. Hansen S, Bergvall AH, Nyiredi S. A interação com filhotes aumenta a liberação de dopamina no corpo estriado ventral de ratos maternos: um estudo de microdiálise. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 45 (3): 673 – 6. [PubMed]
97. Hansen S, Harthon C, Wallin E., Lofberg L, Svensson K. Os efeitos das depleções de dopamina induzidas por 6-OHDA no estriado ventral ou dorsal no comportamento materno e sexual no rato fêmea. Pharmacol Biochem Behav. 1991; 39 (1): 71 – 7. [PubMed]
98. Harris GC, Aston-Jones G. Envolvimento dos receptores de dopamina D2 no nucleus accumbens na síndrome de abstinência de opiáceos. Natureza. 1994; 371 (6493): 155 – 7. [PubMed]
99. Harrison RJ, Connor DF, Nowak C, Melloni RH, Jr. Tratamento crônico com baixa dose de cocaína durante a adolescência facilita a agressão em hamsters. Physiol Behav. 2000a; 69 (4 – 5): 555 – 62. [PubMed]
100. Harrison RJ, Connor DF, Nowak C, Nash K, Melloni RH., Jr Tratamento anabólico androgênico-esteróide crônica durante a adolescência aumenta vasopressina hipotalâmica anterior e agressão em hamsters intactos. Psiconeuroendocrinologia. 2000b; 25 (4): 317 – 38. [PubMed]
101. Hawley TL, Halle TG, Drasin RE, Thomas NG. Filhos de mães dependentes: efeitos da 'epidemia de crack' no ambiente de cuidado e desenvolvimento de pré-escolares. Am J Orthopsychiat. 1995; 65 (3): 364 – 79. [PubMed]
102. Henry DJ, Greene MA, White FJ. Efeitos eletrofisiológicos da cocaína no sistema dopaminérgico mesoacumba: administração repetida. J Pharmacol Exp Ther. 1989; 251 (3): 833 – 9. [PubMed]
103. Henry DJ, White FJ. A administração repetida de cocaína causa um aumento persistente da sensibilidade do receptor de D1 dopamina no núcleo do rato accumbens. J Pharmacol Exp Ther. 1991; 258 (3): 882 – 90. [PubMed]
104. Henry DJ, White FJ. A persistência da sensibilização comportamental ao paralelismo da cocaína aumentou a inibição dos neurônios do núcleo accumbens. J Neurosci. 1995; 15 (9): 6287 – 99. [PubMed]
105. Hernandez-Gonzalez M, M Navarro-Meza, Prieto-Beracoechea CA, Guevara MA. Atividade elétrica do córtex pré-frontal e área tegmentar ventral durante o comportamento materno dos ratos. Processo Behav. 2005; 70 (2): 132 – 43. [PubMed]
106. Herz A. Sistemas opióides endógenos e dependência de álcool. Psicofarmacologia. 1997; 129 (2): 99 – 111. [PubMed]
107. Higley JD, Hasert MF, Suomi SJ, Linnoila M. Modelo primata não-humano de abuso de álcool: efeitos da experiência precoce, personalidade e estresse no consumo de álcool. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1991; 88 (16): 7261-5. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
108. Titular MK, Hadjimarkou MM, Zup SL, Blutstein T, Benham RS, McCarthy MM, Mong JA. A metanfetamina facilita o comportamento sexual feminino e aumenta a ativação neuronal na amígdala medial e no núcleo ventromedial do hipotálamo. Psiconeuroendocrinologia. 2010; 35 (2): 197 – 208. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
109. Holloway WR, Jr, Thor DH. Efeitos interativos da cafeína, 2-cloroadenosina e haloperidol na atividade, investigação social e combate lúdico de ratos jovens. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (3): 421 – 6. [PubMed]
110. Hu XT, Koeltzow TE, Cooper DC, Robertson GS, FJ Branco, Vezina P. A administração da anfetamina da área tegmentar ventral repetida altera a sinalização do receptor D1 da dopamina no núcleo accumbens. Sinapse. 2002; 45 (3): 159 – 70. [PubMed]
111. Huot RL, Thrivikraman KV, Meaney MJ, Plotsky PM. Desenvolvimento de preferência e ansiedade por etanol em adultos como consequência da separação materna neonatal em ratos Long Evans e reversão com tratamento antidepressivo. Psicofarmacologia. 2001; 158 (4): 366 – 73. [PubMed]
112. Hurd YL, Ungerstedt U. Cocaine: uma avaliação in vivo da microdiálise de sua ação aguda na transmissão da dopamina no corpo estriado de ratos. Sinapse. 1989; 3 (1): 48 – 54. [PubMed]
113. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mecanismos neurais da dependência: o papel da aprendizagem relacionada à recompensa e da memória. Annu Rev Neurosci. 2006; 29: 565 – 98. [PubMed]
114. Inciardi JA. Riscos de HIV / Aids entre usuários de drogas não-injetáveis, heterossexuais, homens que trocam crack por sexo. NIDA Res Monogr. 1994; 143: 26 – 40. [PubMed]
115. Insel TR, Preston S e Winslow JT. Acasalamento no macho monogâmico: conseqüências comportamentais. Physiol Behav. 1995a; 57: 615 – 27. [PubMed]
116. Insel TR, Hulihan TJ. Mecanismo específico de gênero para união de pares: ocitocina e formação de preferência de parceiros em ratos monogâmicos. Behaviour Neurosci. 1995b; 109 (4): 782 – 9. [PubMed]
117. Insel TR, Young LJ. A neurobiologia do apego. Nat Rev Neurosci. 2001; 2 (2): 129 – 36. [PubMed]
118. Irvine EE, Cheeta S, Arquivo SE. Tempo de evolução das mudanças no teste de interação social da ansiedade após administração aguda e crônica de nicotina. Behav Pharmacol. 1999; 10 (6 – 7): 691 – 7. [PubMed]
119. Jackson D, Burns R, Trksak G., Simeone B, DeLeon KR, Connor DF, Harrison RJ, Melloni RH, Jr. A hipopirâmica anterior, vasopressina, modula os efeitos estimulantes da agressividade da exposição adolescente à cocaína em hamsters sírios. Neurociência. 2005; 133 (3): 635 – 46. [PubMed]
120. Johns JM, Lubin DA, Walker CH, Medidor KE, Mason GA. O tratamento crônico da cocaína gestacional diminui os níveis de ocitocina na área pré-óptica medial, área tegmentar ventral e hipocampo em ratos Sprague-Dawley. Neuropeptídeos. 1997a; 31 (5): 439 – 43. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
121. Johns JM, Nelson CJ, Medidor KE, Lubin DA, CD de sofá, Ayers A, Walker CH. Efeitos dependentes da dose de múltiplas injeções agudas de cocaína no comportamento materno e agressividade em ratos Sprague-Dawley. Dev Neurosci. 1998a; 20: 525 – 32. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
122. Johns JM, Noonan L.R., Zimmerman LI, McMillen BA, significa LW, Walker CH, Lubin DA, Medidor KE, Nelson CJ, Pedersen CA, Mason GA, Lauder JM. O tratamento crônico com cocaína altera o comportamento social / agressivo nas mães de ratos Sprague-Dawley e em seus filhos expostos durante o período pré-natal. Ann NY Acad Sci. 1998b; 846: 399 – 404. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
123. Johns JM, LR Noonan, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Efeitos do tratamento crônico e agudo com cocaína no início do comportamento e agressividade materna em ratos Sprague-Dawley. Behaviour Neurosci. 1994; 108 (1): 107 – 12. [PubMed]
124. Johns JM, LR Noonan, Zimmerman LI, Li L, Pedersen CA. Efeitos da retirada a curto e longo prazo do tratamento da cocaína gestacional no comportamento materno e agressividade em ratos Sprague-Dawley. Dev Neurosci. 1997b; 19 (4): 368 – 74. [PubMed]
125. Johnson AL, Morrow CE, Accornero VH, Xue L., Anthony JC, Bandstra ES. Uso de cocaína materna: efeitos estimados nas interações mãe-criança no período pré-escolar. J Dev Behav Pediatr. 2002; 23 (4): 191 – 202. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
126. Johnson SW, North RA. Os opioides estimulam os neurônios dopaminérgicos pela hiperpolarização dos interneurônios locais. J Neurosci. 1992; 12 (2): 483 – 8. [PubMed]
127. Jones SR, Gainetdinov RR, RM Wightman, Caron MG. Mecanismos de ação da anfetamina revelados em camundongos sem o transportador de dopamina. J Neurosci. 1998; 18 (6): 1979 – 86. [PubMed]
128. Kaestner R. Os efeitos do uso de cocaína e maconha no casamento e na estabilidade conjugal. National Bureau of Economic Research. Documento de Trabalho No. 5038 1995
129. Kalivas PW, Duffy P, Eberhardt H. Modulação de neurônios dopaminérgicos A10 por agonistas do ácido gama-aminobutírico. J Pharmacol Exp Ther. 1990; 253 (2): 858 – 66. [PubMed]
130. Kall KI. Efeitos da anfetamina no comportamento sexual de usuários masculinos de drogas iv em Estocolmo - um estudo piloto. AIDS Educ Prev. 1992; 4 (1): 6–17. [PubMed]
131. Kavoussi R, Armstead P, Coccaro E. A neurobiologia da agressão impulsiva. Psychiatr Clin North Am. 1997; 20 (2): 395 – 403. [PubMed]
132. Keer SE, Stern JM. O bloqueio do receptor de dopamina no nucleus accumbens inibe a recuperação materna e a lambida, mas melhora o comportamento de enfermagem em ratos lactantes. Physiol Behav. 1999; 67 (5): 659 – 69. [PubMed]
133. Kehoe P, Shoemaker WJ, Arons C, Triano L, Suresh G. Estresse de isolamento repetido no rato neonatal: relação com sistemas dopaminérgicos no rato 10-day-old. Behaviour Neurosci. 1998; 112 (6): 1466 – 74. [PubMed]
134. Kehoe P, Shoemaker WJ, Triano L, Hoffman J, Arons C. O isolamento repetido no rato neonatal produz alterações no comportamento e liberação de dopamina ventral do estriado no juvenil após desafio com anfetamina. Behaviour Neurosci. 1996; 110 (6): 1435 – 44. [PubMed]
135. Kelley AE, Berridge KC. A neurociência das recompensas naturais: relevância para drogas que causam dependência. J Neurosci. 2002; 22 (9): 3306 – 11. [PubMed]
136. Kendler KS, Bulik CM, J Silberg, Hettema JM, Myers J, Prescott CA. Abuso sexual na infância e transtornos psiquiátricos e do uso de substâncias por adultos em mulheres: uma análise epidemiológica e de controle de cotwin. Arch Gen Psychiat. 2000; 57 (10): 953 – 9. [PubMed]
137. Khan ZU, Mrzljak L., Gutierrez A, da Calle A, Goldman-Rakic ​​PS. Proeminência da isoforma dopaminérgica D2 nas vias dopaminérgicas. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1998; 95: 7731 – 6. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
138. Khoshbouei H, Wang H, J Lechleiter, Javitch JA, Galli Efluxo de dopamina induzido por Anfetamina. Mecanismo dependente de Na + sensível à tensão e intracelular. J Biol Chem. 2003; 278 (14): 12070 – 7. [PubMed]
139. Kinsley CH, Pontes RS. Envolvimento de opiáceos na agressão pós-parto em ratos. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 25 (5): 1007 – 11. [PubMed]
140. Kinsley CH, Turco D, Bauer A, Beverly M, Wellman J, Graham AL. A cocaína altera o início e a manutenção do comportamento materno em ratos lactentes. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 47 (4): 857 – 64. [PubMed]
141. Kleiman DG. Monogamia em mamíferos. Q Rev Biol. 1977; 52 (1): 39 – 69. [PubMed]
142. Knyshevski I, Connor DF, Harrison RJ, Ricci LA, Melloni RH, Jr. Ativação persistente de regiões do prosencéfalo em camundongos agressivos, adolescentes tratados com cocaína. Behav Brain Res. 2005a; 159 (2): 277 – 86. [PubMed]
143. Knyshevski I, Ricci LA, McCann TE, Melloni RH, Jr. Os receptores tipo 1A de serotonina modulam a agressividade ofensiva induzida pela cocaína em hamsters. Physiol Behav. 2005b; 85 (2): 167 – 76. [PubMed]
144. Koob GF. Drogas de abuso: anatomia, farmacologia e função de caminhos de recompensa. Trends Pharmacol Sci. 1992; 13 (5): 177 – 84. [PubMed]
145. Koob GF, Nestler EJ. A neurobiologia da dependência de drogas. J Neuropsych Clin N. 1997; 9 (3): 482-97. [PubMed]
146. Kosten TA, Miserendino MJ, Kehoe P. Maior aquisição de auto-administração de cocaína em ratos adultos com experiência de estresse de isolamento neonatal. Cérebro Res. 2000; 875 (1 – 2): 44 – 50. [PubMed]
147. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. O estresse crônico com isolamento neonatal aumenta os aumentos induzidos pela cocaína nos níveis de dopamina do estriado ventral em filhotes de ratos. Brain Res Dev Brain Res. 2003; 141 (1 – 2): 109 – 16. [PubMed]
148. Kosten TA, Zhang XY, Kehoe P. Respostas neuroquímicas e comportamentais à cocaína em ratos machos adultos com experiência de isolamento neonatal. J Pharmacol Exp Ther. 2005; 314 (2): 661 – 7. [PubMed]
149. Kosten TR, Jalali B, Steidl JH e Kleber HD. Relação da estrutura conjugal e interações para opiá-la à recaída do abuso. Am J Drogas Álcool Abuso. 1987; 13 (4): 387 – 99. [PubMed]
150. Krsiak M, Elis J, N Poschlova, Masek K. Aumento da agressividade e níveis mais baixos de serotonina no cérebro em filhos de ratos que receberam álcool durante a gestação. J Álcool Stud. 1977; 38 (9): 1696 – 704. [PubMed]
151. Krug EG, Dahlberg LL, Misericórdia JA, Zwi AB, Lozito R. Relatório mundial sobre violência e saúde. Genebra: Organização Mundial da Saúde; 2002. [PubMed]
152. Kuhar MJ, Ritz MC e Boja JW. A hipótese da dopamina das propriedades reforçadoras da cocaína. Tendências Neurosci. 1991; 14 (7): 299 – 302. [PubMed]
153. Kunko PM, francês D, Izenwasser S. Alterações na atividade locomotora durante a administração crônica de cocaína: efeito sobre receptores de dopamina e interação com opioides. J Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (1): 277 – 84. [PubMed]
154. Langevin R, Paitich D, pomar B, Handy L, Russon A. O papel do álcool, drogas, tentativas de suicídio e cepas situacionais em homicídio cometido por infratores atendidos para avaliação psiquiátrica. Um estudo controlado. Acta Psychiatr Scand. 1982; 66 (3): 229 – 42. [PubMed]
155. Lee A, Clancy S, Fleming AS. Prol da mãe ratos ratos para filhotes: efeitos de lesões da mpoa e locais límbicos sobre o comportamento materno e operante respondendo para o reforço pup. Behav Brain Res. 1999; 100 (1 – 2): 15 – 31. [PubMed]
156. Lee V, Hoaken PN. Cognição, emoção e desenvolvimento neurobiológico: mediando a relação entre maus-tratos e agressão. Maltrato Infantil. 2007; 12: 281 – 98. [PubMed]
157. Lee SP, assim CH, Rashid AJ, G de Varghese, Cheng R, Lanca AJ, O'Dowd BF, George SR. A co-ativação do receptor Dopamine D1 e D2 gera um novo sinal de cálcio mediado pela fosfolipase C. J Biol Chem. 2004; 279: 35671 – 8. [PubMed]
158. Lejuez CW, Bornovalova MA, Filhas SB, Curtin JJ. Diferenças na impulsividade e no comportamento de risco sexual entre usuários de crack / cocaína do centro da cidade e usuários de heroína. Dependência de álcool de drogas. 2005; 77 (2): 169 – 75. [PubMed]
159. Leslie CA, Robertson MW, Jung AB, Liebermann J, Bennett JP., Jr Efeitos da exposição pré-natal à cocaína no desenvolvimento pós-natal da função dopaminérgica neostriatal. Sinapse. 1994; 17 (3): 210 – 5. [PubMed]
160. Levitt P, Harvey JA, Friedman E, Simansky K, Murphy EH. Novas evidências do neurotransmissor influenciam no desenvolvimento do cérebro. Tendências Neurosci. 1997; 20 (6): 269 – 74. [PubMed]
161. Liu Y, Aragona BJ, KA Jovem, Dietz DM, M Kabbaj, Mazei-Robison M, EJ Nestler, Wang Z. Núcleo accumbens dopamina media o comprometimento da ligação social induzido por anfetamina em uma espécie de roedor monogâmico. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2010; 107 (3): 1217-1222. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
162. Liu Y, Aragona BJ, Jovem KA, Dietz DM, M Kabbaj, Wang ZX. Soc Behav Neuroendocrin Abs. Pacific Grove, CA: 2007. Desenvolvimento de um modelo animal para o estudo de interações sociais e de recompensa de drogas; p. 3.74.
163. Liu Y, Wang ZX. Nucleus accumbens oxytocin e dopamine interagem para regular a formação de vínculo em pares em fêmeas de pradaria. Neurociência. 2003; 121 (3): 537 – 44. [PubMed]
164. Lubin DA, Canhão JB, MC Preto, Brown LE, Johns JM. Efeitos da cocaína crônica sobre os níveis de monoamina em estruturas cerebrais discretas de fêmeas produtoras de ratos lactantes. Pharmacol Biochem Behav. 2003; 74 (2): 449 – 54. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
165. Luo F, G Wu, Li Z, Li SJ. Caracterização dos efeitos da pressão arterial média induzida pelo metiodido cocaína e cocaína nos sinais BOLD no cérebro de ratos. Magn Reson Med. 2003; 49 (2): 264 – 70. [PubMed]
166. Lynch WJ, Taylor JR. Mudanças persistentes na motivação para auto-administrar cocaína após a modulação da atividade da proteína quinase A (PKA) dependente de AMP cíclico no nucleus accumbens. Eur J Neurosci. 2005; 22: 1214 – 20. [PubMed]
167. Madan A, DJ de faia, Flint L. Drogas, armas e crianças: a associação entre uso de substâncias e lesões causadas por violência interpessoal. J Pediatr Surg. 2001; 36 (3): 440 – 2. [PubMed]
168. Markowski VP, Hull EM. A colecistocinina modula as influências dopaminérgicas mesolímbicas no comportamento copulatório de ratos machos. Cérebro Res. 1995; 699 (2): 266 – 74. [PubMed]
169. Matthews K, Robbins TW, Everitt BJ, Caine SB. A separação materna neonatal repetida altera a auto-administração intravenosa de cocaína em ratos adultos. Psicofarmacologia. 1999; 141 (2): 123 – 34. [PubMed]
170. Matthews RT, DC alemão. Evidência eletrofisiológica da excitação de neurônios dopaminérgicos da área tegmentar ventral de ratos pela morfina. Neurociência. 1984; 11 (3): 617 – 25. [PubMed]
171. Mattson BJ, Williams S, JS Rosenblatt, Morrell JI. Comparação de dois estímulos reforçadores positivos: filhotes e cocaína ao longo do período pós-parto. Behaviour Neurosci. 2001; 115 (3): 683 – 94. [PubMed]
172. Mayer AD, Faris PL, Komisaruk BR, Rosenblatt JS. O antagonismo dos opiáceos reduz a placentofagia e a limpeza dos filhotes pelos ratos parturientes. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 22 (6): 1035 – 44. [PubMed]
173. McDonald CG, Dailey VK, HC Bergstrom, Wheeler TL, Eppolito AK, Smith LN, Smith RF. A administração de nicotina no periadolescente produz mudanças duradouras na morfologia dendrítica de neurônios espinhosos médios do nucleus accumbens. Neurosci Lett. 2005; 385 (2): 163 – 7. [PubMed]
174. McElrath K. MDMA e comportamento sexual: percepções de usuários de ecstasy sobre sexualidade e risco sexual. Uso indevido de subst. 2005; 40 (9 – 10): 1461 – 77. [PubMed]
175. McGregor IS, Callaghan PD, Hunt GE. Do ultrassocial ao anti-social: um papel para a ocitocina nos efeitos agudos de reforço e conseqüências adversas a longo prazo do uso de drogas? Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 358 – 68. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
176. McMurray MS, Joyner PW, Middleton CW, Jarrett TM, Elliott DL, MA Preto, Hofler VE, Walker CH, Johns JM. Efeitos intergeracionais da cocaína no comportamento agressivo materno e na ocitocina cerebral em rebanhos de ratos. Estresse. 2008; 11 (5): 398 – 410. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
177. Melega WP, Jorgensen MJ, G Lacan, Way BM, J Pham, Morton G, Cho AK, Fairbanks LA. A administração a longo prazo de metanfetamina no macaco vervet modela aspectos de uma exposição humana: neurotoxicidade cerebral e perfis comportamentais. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33 (6): 1441 – 52. [PubMed]
178. Melis MR, Argiolas A. Dopamina e comportamento sexual. Neurosci Biobehav Rev. 1995; 19 (1): 19-38. [PubMed]
179. Melloni RH, Jr., Connor DF, Pendure PT, Harrison RJ, Ferris CF. Exposição a esteróides anabólicos androgênicos durante a adolescência e comportamento agressivo em hamsters dourados. Physiol Behav. 1997; 61 (3): 359 – 64. [PubMed]
180. Melloni RH, Jr., Connor DF, Todtenkopf MS, DeLeon KR, Sanyal P, Harrison RJ. Repetido tratamento com cocaína ativa a marcação de flanco em hamsters femininos adolescentes. Physiol Behav. 2001; 73 (4): 561 – 70. [PubMed]
181. Melloni RH, Jr, Ferris CF. Uso de esteróides anabolizantes adolescentes e comportamento agressivo em hamsters dourados. Ann NY Acad Sci. 1996; 794: 372 – 5. [PubMed]
182. Mendelson SD, Pfaus JG. Pesquisa de nível: um novo ensaio de motivação sexual no rato macho. Physiol Behav. 1989; 45 (2): 337 – 41. [PubMed]
183. Meredith GE. A estrutura sináptica da sinalização química no nucleus accumbens. Ann NY Acad Sci. 1999; 877: 140 – 56. [PubMed]
184. Mermelstein PG, Becker JB. Aumento da dopamina extracelular no núcleo accumbens e estriado da rata durante o comportamento copulatório estimulado. Behaviour Neurosci. 1995; 109 (2): 354 – 65. [PubMed]
185. Miczek KA, Barros HM, Sakoda L, Weerts EM. Álcool e agressividade aumentada em ratos individuais. Alcohol Clin Exp Res. 1998; 22 (8): 1698 – 705. [PubMed]
186. Miczek KA, Peixes EW, De Bold JF, De Almeida RM. Determinantes sociais e neurais do comportamento agressivo: alvos farmacoterapêuticos em sistemas de serotonina, dopamina e ácido gama-aminobutírico. Psicofarmacologia. 2002; 163 (3 – 4): 434 – 58. [PubMed]
187. Mintz J, O'Hare K, O'Brien CP, Goldschmidt J. Problemas sexuais de viciados em heroína. Arch Gen Psychiatry. 1974; 31 (5): 700 – 3. [PubMed]
188. Missale C, Nash SR, Robinson SW, Jaber M, Caron MG. Receptores de dopamina: da estrutura à função. Physiol Rev. 1998; 78 (1): 189 – 225. [PubMed]
189. Mitchell JB, Stewart J. Facilitação de comportamentos sexuais no rato macho associado com injeções intra-VTA de opiáceos. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 35 (3): 643 – 50. [PubMed]
190. Mokuau N. Intervenções baseadas na cultura para o uso de substâncias e abuso infantil entre havaianos nativos. Repositório de saúde pública 2002; 117 (Suppl 1): S82 – 7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
191. Conselho Nacional de Pesquisa. Entendendo abuso infantil e negligência. National Academy Press; Washington, DC: 1993.
192. Nath C, Saxena RC, Gupta MB. Efeito de agonistas e antagonistas da dopamina na síndrome de abstinência de lorazepam em ratos. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000; 27 (3): 167 – 71. [PubMed]
193. Navarro JF, Pedraza C, Gonzalez F. Efeitos agudos e subcrônicos do gama-hidroxibutirato na agressão induzida pelo isolamento em camundongos machos. Métodos Encontre Exp Clin Pharmacol. 2007; 29 (6): 379 – 82. [PubMed]
194. Nelson RJ, Trainor BC. Mecanismos neurais de agressão. Nat Rev Neurosci. 2007; 8 (7): 536 – 46. [PubMed]
195. Nesse RM, Berridge KC. Uso de drogas psicoativas em perspectiva evolutiva. Ciência. 1997; 278 (5335): 63 – 6. [PubMed]
196. Nestler EJ. Mecanismos moleculares da dependência de drogas. Neurofarmacologia. 2004; 47 (Suppl 1): 24 – 32. [PubMed]
197. Nestler EJ. Existe um caminho molecular comum para o vício? Nat Neurosci. 2005; 8 (11): 1445 – 9. [PubMed]
198. Neve KA, Seamans JK, Trantham-Davidson H. Sinalização do receptor da dopamina. J Recept Transduct Res. 2004; 24 (3): 165 – 205. [PubMed]
199. Niesink RJ, Van Ree JM. Envolvimento dos sistemas opioides e dopaminérgicos na fixação induzida por isolamento e no preparo social de ratos jovens. Neurofarmacologia. 1989; 28 (4): 411 – 8. [PubMed]
200. Niesink RJ, Vanderschuren LJ e Van Ree JM. Brincadeira social em ratos juvenis após exposição in utero à morfina. Neurotoxicologia. 1996; 17 (3 – 4): 905 – 12. [PubMed]
201. Nocjar C, Panksepp J. O tratamento crônico intermitente de anfetaminas melhora o comportamento apetitivo futuro para recompensa medicamentosa e natural: interação com variáveis ​​ambientais. Behav Brain Res. 2002; 128 (2): 189 – 203. [PubMed]
202. Normansell L, Panksepp J. Efeitos da morfina e da naloxona na discriminação espacial recompensada pelo brincar em ratos jovens. Dev Psychobiol. 1990; 23 (1): 75 – 83. [PubMed]
203. Numan M. Comportamento materno. Em: Knobil E, Neill JD, editores. A fisiologia da reprodução. Nova Iorque: Raven Press; 1994. pp. 221 – 301.
204. Numan M, Numan MJ, N Pliakou, Stolzenberg DS, Mullins OJ, Murphy JM, Smith CD. Os efeitos do antagonismo dos receptores D1 ou D2 da dopamina na área pré-óptica medial, pálido ventral ou núcleo accumbens na resposta de recuperação materna e outros aspectos do comportamento materno em ratos. Behaviour Neurosci. 2005; 119 (6): 1588 – 604. [PubMed]
205. Numan M, Stolzenberg DS. Interações da área pré-óptica medial com sistemas neurais dopaminérgicos no controle do aparecimento e manutenção do comportamento materno em ratos. Neuroendocrinol Frente. 2009; 30 (1): 46 – 64. [PubMed]
206. O'Farrell TJ, Fals-Stewart W. Behavioral casais terapia para o alcoolismo e abuso de drogas. J Subst Abuse Treat. 2000; 18 (1): 51 – 4. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
207. Overstreet DH, Moy SS, Lubin DA, Gause LR, Lieberman JA, Johns JM. Efeitos duradouros da administração pré-natal de cocaína no comportamento emocional em ratos. Physiol Behav. 2000; 70 (1 – 2): 149 – 56. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
208. Panksepp J. In: Brincadeira dura: um processo cerebral fundamental. MacDonald KB, editor. SUNY Press; Albany: 1993. pp. 147 – 84.
209. Panksepp J, Knutson B, Burgdorf J. O papel dos sistemas emocionais cerebrais nas dependências: uma perspectiva neuroevolutiva e um novo modelo animal de "auto-relato". Vício. 2002; 97 (4): 459 – 69. [PubMed]
210. Panksepp J, Siviy S, Normansell L. A psicobiologia do brincar: perspectivas teóricas e metodológicas. Neurosci Biobehav Rev. 1984; 8 (4): 465-92. [PubMed]
211. Pellis SM, Castañeda E, McKenna MM, LT Tran-Nguyen, Whishaw IQ. O papel do corpo estriado na organização de sequências de brincadeiras em ratos neonatais com depleção de dopamina. Neurosci Lett. 1993; 158 (1): 13 – 5. [PubMed]
212. Pfaus JG, Damsma G, DG Nomikos, Wenkstern DG, CD Blaha, Phillips AG, Fibiger HC. O comportamento sexual aumenta a transmissão central de dopamina no rato macho. Cérebro Res. 1990; 530 (2): 345 – 8. [PubMed]
213. Pfaus JG, Damsma G, Wenkstern D, Fibiger HC. A atividade sexual aumenta a transmissão de dopamina no núcleo accumbens e estriado de ratas. Cérebro Res. 1995; 693 (1 – 2): 21 – 30. [PubMed]
214. Pfaus JG, Phillips AG. Papel da dopamina nos aspectos antecipatórios e consumatórios do comportamento sexual no rato macho. Behaviour Neurosci. 1991; 105 (5): 727 – 43. [PubMed]
215. Pfaus JG, M Wilkins, Dipietro N, M Benibgui, Toledano R, Rowe A, Couch MC. Efeitos inibitórios e desinibitórios de estimulantes e depressores psicomotores sobre o comportamento sexual de ratos machos e fêmeas. Horm Behav. 2009 doi: 10.1016 / j.yhbeh.2009.10.004. [PubMed] [Cross Ref]
216. Piccirillo M, Alpert JE, DJ Cohen, Shaywitz BA. Anfetaminas e comportamento materno: relações dose-resposta. Psicofarmacologia. 1980; 70 (2): 195 – 9. [PubMed]
217. Pierce RC, Kalivas PW. Um modelo de circuitos da expressão de sensibilização comportamental para psicoestimulantes semelhantes a anfetaminas. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1997; 25 (2): 192-216. [PubMed]
218. Pizzuto T, Getz LL. Arraias de pradaria fêmeas (Microtus ochrogaster) não formam um novo par após a perda do mate. Processos Comportamentais. 1998; 43: 79 – 86. [PubMed]
219. Ploj K, Roman E, Nylander I. Efeitos a longo prazo da separação materna no consumo de etanol e nos receptores opióides e dopaminérgicos em ratos Wistar machos. Neurociência. 2003; 121 (3): 787 – 99. [PubMed]
220. Pucilowski O, Valzelli L. Lesões químicas do septi nucleus accumbens em ratos: efeitos sobre a agressão induzida por muricidas e apomorfinas. Behav Brain Res. 1986; 19 (2): 171 – 8. [PubMed]
221. Puri S, Lal H. Efeito da estimulação dopaminérgica ou bloqueio na morfina-retirada de agressão. Psychopharmacologia. 1973; 32 (2): 113 – 20. [PubMed]
222. Rashid AJ, assim CH, Kong MM, T de Furtak, El-Ghundi M, Cheng R, O'Dowd BF, George SR. Os heterooligômeros do receptor de dopamina D1-D2 com farmacologia única são acoplados à rápida ativação de Gq / 11 no estriado. Proc Natl Acad Sci EUA A. 2007; 104: 654 – 9. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
223. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Drogas e efeitos sexuais: papel do tipo de droga e gênero. J Subst Abuse Treat. 2002; 22 (2): 103 – 8. [PubMed]
224. Robinson TE, Becker JB. Alterações duradouras no cérebro e no comportamento produzidas pela administração crónica de anfetaminas: uma revisão e avaliação de modelos animais de psicose por anfetaminas. Cérebro Res. 1986; 396 (2): 157 – 98. [PubMed]
225. Robinson TE, Berridge KC. A base neural do desejo de drogas: uma teoria de incentivo-sensibilização da dependência. Cérebro Res Res do cérebro Rev. 1993; 18 (3): 247-91. [PubMed]
226. Robinson TE, Berridge KC. Reveja. A teoria da sensibilização de incentivo do vício: algumas questões atuais. Philos Trans R Sociedade Lond B Biol Sci. 2008; 363 (1507): 3137 – 46. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
227. Robinson TE, Gorny G. Mitton E, Kolb B. A auto-administração da cocaína altera a morfologia dos dendritos e das espinhas dendríticas no núcleo accumbens e no neocórtex. Sinapse. 2001; 39 (3): 257 – 66. [PubMed]
228. Robinson TE, Gorny G., Savage VR, Kolb B. Efeitos generalizados, mas regionalmente específicos, da morfina experimental versus autoadministrada em espinhas dendríticas no núcleo accumbens, hipocampo e neocórtex de ratos adultos. Sinapse. 2002; 46 (4): 271 – 9. [PubMed]
229. Robinson TE, Kolb B. Modificações estruturais persistentes no núcleo accumbens e nos neurônios do córtex pré-frontal produzidos por experiências anteriores com anfetaminas. J Neurosci. 1997; 17 (21): 8491 – 7. [PubMed]
230. Robinson TE, Kolb B. A morfina altera a estrutura dos neurônios no núcleo accumbens e no neocórtex de ratos. Sinapse. 1999; 33 (2): 160 – 2. [PubMed]
231. Rodning C, Beckwith L, Howard J. Exposição pré-natal a drogas: distorções comportamentais que refletem o comprometimento do SNC? Neurotoxicologia. 1989; 10 (3): 629 – 34. [PubMed]
232. Rodriguez-Arias M, Minarro J, Simon VM. Interação de morfina e haloperidol no comportamento agonístico e motor de camundongos machos. Pharmacol Biochem Behav. 1997; 58 (1): 153 – 8. [PubMed]
233. Rodriguez-Arias M, J Pinazo, Minarro J, Stinus L. Efeitos de SCH 23390, raclopride e haloperidol na agressão induzida por abstinência de morfina em camundongos machos. Pharmacol Biochem Behav. 1999; 64 (1): 123 – 30. [PubMed]
234. Roth ME, Cosgrove KP, Carroll ME. Diferenças sexuais na vulnerabilidade ao abuso de drogas: uma revisão de estudos pré-clínicos. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 28: 533-46. [PubMed]
235. Sarnyai Z. Ocitocina e neuroadaptação à cocaína. Prog Brain Res. 1998; 119: 449 – 66. [PubMed]
236. Sarnyai Z, Kovacs GL. Papel da ocitocina na neuroadaptação a drogas de abuso. Psiconeuroendocrinologia. 1994; 19 (1): 85 – 117. [PubMed]
237. Scalzo FM, Ali SF, Frambes NA, Spear LP. Ratos desmamados expostos no período pré-natal à cocaína exibem um aumento na ligação da dopamina ao D2 do estriado associada a um aumento na afinidade do ligante. Pharmacol Biochem Behav. 1990; 37 (2): 371 – 3. [PubMed]
238. Schambra UB, Duncan GE, Breese GR, MG Fornaretto, Caron MG, Fremeau RT, Jr. Ontogenia dos subtipos de receptor de dopamina D1A e D2 em cérebro de rato usando hibridização in situ e ligação ao receptor. Neurociência. 1994; 62 (1): 65 – 85. [PubMed]
239. Schiorring E, Hecht A. Efeitos comportamentais de baixas doses agudas de d-anfetamina na interação diádica entre mãe e macaco vervet (Cercopithecus aethiops) durante os primeiros seis meses pós-natais. Psicofarmacologia. 1979; 64 (2): 219 – 24. [PubMed]
240. Schuler ME, Nair P, MM preto, Kettinger L. Interação mãe-bebê: efeitos de uma intervenção domiciliar e uso de drogas materna em curso. J Clin Child Psychol. 2000; 29 (3): 424 – 31. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
241. Scott MP, Ettenberg A, Olster DH. Efeitos do álcool sobre a motivação sexual do rato macho. Pharmacol Biochem Behav. 1994; 48 (4): 929 – 34. [PubMed]
242. Seip KM, Morrell JI. Aumentar a saliência de incentivo da cocaína desafia a preferência por estímulos associados à cocaína durante o pós-parto: preferência de lugar e análises locomotoras na rata lactante. Psicofarmacologia. 2007; 194 (3): 309 – 19. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
243. Seip KM, Pereira M, PM de Wansaw, Reiss JI, Dziopa EI, Morrell JI. Saliência de incentivo da cocaína no período pós-parto do rato fêmea. Psicofarmacologia. 2008; 199 (1): 119 – 30. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
244. Self DW, Barnhart WJ, Lehman DA, Nestler EJ. Modulação oposta do comportamento de procura de cocaína por agonistas de receptores de dopamina do tipo D1 e D2. Ciência. 1996; 271: 1586 – 9. [PubMed]
245. Auto DW, Genova LM, esperança BT, Barnhart WJ, Spencer JJ, Nestler EJ. Envolvimento da proteína quinase dependente de AMPc no nucleus accumbens na autoadministração de cocaína e recaída do comportamento de procura de cocaína. J Neurosci. 1998; 18: 1848 – 59. [PubMed]
246. Sibley DR, Monsma FJ., Jr. Biologia molecular de receptores de dopamina. Trends Pharmacol Sci. 1992; 13 (2): 61 – 9. [PubMed]
247. Siegel HI, Giordano AL, CM Mallafre, Rosenblatt JS. Agressão materna em hamsters: efeitos do estágio de lactação, presença de filhotes e repetidos testes. Horm Behav. 1983; 17: 86 – 93. [PubMed]
248. Siever LJ. Neurobiologia da agressão e violência. Sou J Psiquiatria. 2008; 165 (4): 429 – 42. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
249. Silva MR, Bernardi MM, Cruz-Casallas PE, Felício LF. Injeções de pimozida no Nucleus accumbens perturbam o comportamento materno em ratos lactantes. Pharmacol Toxicol. 2003; 93 (1): 42 – 7. [PubMed]
250. Simpson JN, Wang JQ e McGinty JF. A administração repetida de anfetamina induz um aumento prolongado da proteína de ligação ao elemento de resposta à ciclase fosforilada e a imunorreatividade do antígeno relacionado ao Fos no corpo estriado de ratos. Neurociência. 1995; 69 (2): 441 – 57. [PubMed]
251. Singh JM. Alterações comportamentais induzidas pela metadona: movimentos circulares, agressividade e aspectos eletrofisiológicos. Int J Addict. 1975; 10 (4): 659 – 73. [PubMed]
252. Sklair-Tavron L., Shi WX, Lane SB, HW Harris, Bunney BS, Nestler EJ. A morfina crónica induz alterações visíveis na morfologia dos neurónios dopaminérgicos mesolímbicos. Proc Natl Acad Sci EUA A. 1996; 93 (20): 11202-7. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
253. Slamberova R, Charousova P, Pometlova M. O comportamento materno é prejudicado pela metanfetamina administrada durante o pré-acasalamento, gestação e lactação. Reprod Toxicol. 2005a; 20 (1): 103 – 10. [PubMed]
254. Slamberova R, Charousova P, Pometlova M. A administração de metanfetamina durante a gestação prejudica o comportamento materno. Dev Psychobiol. 2005b; 46 (1): 57 – 65. [PubMed]
255. Slamberova R, Szilagyi B, Vathy I. A administração repetida de morfina durante a gravidez atenua o comportamento materno. Psiconeuroendocrinologia. 2001; 26 (6): 565 – 76. [PubMed]
256. Lança LP, Kirstein CL, Frambes NA. Efeitos da cocaína no desenvolvimento do sistema nervoso central: estudos comportamentais, psicofarmacológicos e neuroquímicos. Ann NY Acad Sci. 1989; 562: 290 – 307. [PubMed]
257. Spunt B, Brownstein HH, Crimmins SM, Langley S, Spanjol K. Homicídios relacionados ao álcool cometidos por mulheres. J Drogas Psicoativas. 1998; 30 (1): 33 – 43. [PubMed]
258. Suchman NE, Luthar SS. Apego materno, desajuste infantil e riscos sócio-demográficos: implicações para comportamentos parentais. Vício. 2000; 95 (9): 1417 – 28. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
259. Surmeier DJ, Ding J, Dia M, Wang Z, Shen W. D1 e D2 modulação do receptor da dopamina da sinalização glutamatérgica do estriado em neurônios espinhais do meio estriado. Tendências Neurosci. 2007; 30: 228 – 35. [PubMed]
260. Sutton ME, Raskin LA. Uma análise comportamental dos efeitos da anfetamina no brincar e atividade locomotora no rato pós-desmame. Pharmacol Biochem Behav. 1986; 24 (3): 455 – 61. [PubMed]
261. Tennyson VM, Mytilineou C, Barrett RE. Estudos de fluorescência e microscopia eletrônica do desenvolvimento inicial da substantia nigra e área ventral tegmenti no coelho fetal. J Comp Neurol. 1973; 149 (2): 233 – 58. [PubMed]
262. Testa M, Livingston JA, Leonard KE. Uso de substâncias por mulheres e experiências de violência por parceiro íntimo: uma investigação longitudinal em uma amostra da comunidade. Addict Behav. 2003; 28 (9): 1649 – 64. [PubMed]
263. Thiel KJ, Sanabria F, Neisewander JL. Interação sinérgica entre nicotina e recompensas sociais em ratos machos adolescentes. Psicofarmacologia. 2009; 204 (3): 391 – 402. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
264. Thomas MJ, PW Kalivas, Shaham Y. Neuroplasticidade no sistema de dopamina mesolímbica e dependência de cocaína. Br J Pharmacol. 2008; 154 (2): 327 – 42. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
265. Tidey JW, Miczek KA. Comportamento agressivo aumentado durante a retirada da morfina: efeitos da d-anfetamina. Psicofarmacologia. 1992a; 107 (2 – 3): 297 – 302. [PubMed]
266. Tidey JW, Miczek KA. Agressão por abstinência de morfina: modificação com os agonistas dos receptores D1 e D2. Psicofarmacologia. 1992b; 108 (1 – 2): 177 – 84. [PubMed]
267. Trezza V, Baarendse PJ, Vanderschuren LJ. Efeitos pró-sociais da nicotina e etanol em ratos adolescentes através de mecanismos neurocomportamentais parcialmente dissociáveis. Neuropsicofarmacologia. 2009; 34 (12): 2560 – 73. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
268. van der Veen R, Koehl M., Abrous DN, de Kloet ER, Piazza PV, Deroche-Gamonet V. O ambiente materno influencia a ingestão de cocaína na idade adulta de uma maneira dependente do genótipo. PLoS One. 2008; 3 (5): e2245. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
269. Vanderschuren LJ, RJ Niesink, BM Spruijt, Van Ree JM. Efeitos da morfina sobre diferentes aspectos do jogo social em ratos jovens. Psicofarmacologia. 1995a; 117 (2): 225 – 31. [PubMed]
270. Vanderschuren LJ, RJ Niesink, Van Ree JM. A neurobiologia do comportamento lúdico social em ratos. Neurosci Biobehav Rev. 1997; 21 (3): 309-26. [PubMed]
271. Vanderschuren LJ, Spruijt BM, T Hol, Niesink RJ, Van Ree JM. Análise sequencial do comportamento de brincadeira social em ratos juvenis: efeitos da morfina. Behav Brain Res. 1995b; 72 (1 – 2): 89 – 95. [PubMed]
272. Vanderschuren LJ, Trezza V, Griffioen-Roose S, Schiepers JO, Van Leeuwen N. De Vries TJ, Schoffelmeer AN. O metilfenidato interrompe o comportamento de brincadeira social em ratos adolescentes. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33 (12): 2946 – 56. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
273. Vazquez V, Giros B, Dauge V. A privação materna especificamente aumenta a vulnerabilidade à dependência de opiáceos. Behav Pharmacol. 2006; 17 (8): 715 – 24. [PubMed]
274. Veenema AH. Estresse no início da vida, desenvolvimento de agressão e correlatos neuroendócrinos e neurobiológicos: o que podemos aprender com modelos animais? Neuroendocrinol Frente. 2009; 30: 497 – 518. [PubMed]
275. Vernotica EM, Lisciotto CA, JS Rosenblatt, Morrell JI. Cocaína prejudica transitoriamente o comportamento materno no rato. Behaviour Neurosci. 1996; 110 (2): 315 – 23. [PubMed]
276. Vernotica EM, Rosenblatt JS, Morrell JI. Microinfusão de cocaína na área pré-óptica medial ou núcleo accumbens transitoriamente prejudica o comportamento materno no rato. Behaviour Neurosci. 1999; 113 (2): 377 – 90. [PubMed]
277. Walsh C, MacMillan HL, Jamieson E. A relação entre abuso de substâncias parentais e maus-tratos na infância: resultados do Ontario Health Supplement. Abuso infantil Negl. 2003; 27 (12): 1409 – 25. [PubMed]
278. Wang Z, Hulihan TJ, Insel TR. A experiência sexual e social está associada a diferentes padrões de comportamento e ativação neural em pragas masculinas. Cérebro Res. 1997a; 767: 321 – 32. [PubMed]
279. Wang Z, Yu G, C Cascio, Liu Y, Gingrich B, Insel TR. Regulamentação mediada por receptor de dopamina D2 de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster): um mecanismo para ligação de pares? Behaviour Neurosci. 1999; 113 (3): 602 – 11. [PubMed]
280. Wansaw MP, Pereira M e Morrell JI. Caracterização da motivação materna no rato lactante: Contraste entre as respostas pós-parto precoce e tardia. Horm Behav. 2008; 54 (2): 294 – 301. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
281. Weatherby NL, JD de Shultz, DD de Chitwood, McCoy HV, CB de McCoy, Ludwig DD, BR de Edlin. Uso de cocaína crack e atividade sexual em Miami, Flórida. J Drogas Psicoativas. 1992; 24 (4): 373 – 80. [PubMed]
282. Branco FJ, Kalivas PW. Neuroadaptações envolvidas na dependência de anfetaminas e cocaína. Dependência de álcool de drogas. 1998; 51 (1 – 2): 141 – 53. [PubMed]
283. Widom CS, Irlanda T, Glynn PJ. Abuso de álcool em crianças maltratadas e negligenciadas acompanhadas: elas correm maior risco? J Álcool Stud. 1995; 56 (2): 207 – 17. [PubMed]
284. Williams JR, Catania KC, Carter CS. Desenvolvimento de preferências de parceiros em fêmeas de pradaria (Microtus ochrogaster): o papel da experiência social e sexual. Horm Behav. 1992; 26 (3): 339 – 49. [PubMed]
285. Winslow JT, Hastings N, CS Carter, Harbaugh CR, Insel TR. Um papel para a vasopressina central na ligação de pares em ratos de pradaria monogâmicos. Natureza. 1993; 365 (6446): 545 – 8. [PubMed]
286. Wonnacott S, Sidhpura N, Balfour DJ. Nicotina: dos mecanismos moleculares ao comportamento. Curr Opin Pharmacol. 2005; 5 (1): 53 – 9. [PubMed]
287. Wood RD, Bannoura MD, Johanson IB. Exposição pré-natal à cocaína: efeitos sobre o comportamento lúdico no rato juvenil. Neurotoxicol Teratol. 1994; 16 (2): 139 – 44. [PubMed]
288. Wood RD, Molina VA, Wagner JM, Spear LP. Tocar comportamento e responsividade ao estresse em filhos periadolescentes expostos à cocaína no período pré-natal. Pharmacol Biochem Behav. 1995; 52 (2): 367 – 74. [PubMed]
289. KA jovem, Liu Y, Wang Z. A neurobiologia da ligação social: Uma abordagem comparativa para estudos comportamentais, neuroanatômicos e neuroquímicos. Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol. 2008a; 148 (4): 401 – 10. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
290. Jovem KA, Liu Y, Wang ZX. A repetida exposição de anfetaminas bloqueia a ligação social em ratos-fêmeas prados monogâmicos: o envolvimento da dopamina mesolímbica. Soc for Neurosci Abs Apresentação Número 2972 2008b
291. Zimmerberg B, MS cinza. Os efeitos da cocaína nos comportamentos maternos no rato. Physiol Behav. 1992; 52 (2): 379 – 84. [PubMed]