COMENTÁRIOS: Estudo sobre indivíduos com hipersexualidade (vício em pornografia / sexo) relata alterações epigenéticas espelhando aquelas que ocorrem em alcoólatras. As alterações epigenéticas ocorreram nos genes associados ao sistema da ocitocina (que é importante no amor, vínculo, dependência, estresse, etc.). Luzes:
- Os marcadores epigenéticos do viciado em sexo / pornografia para o sistema de oxitocina do cérebro são semelhantes aos dos alcoólatras
- Os resultados do estudo se alinham com Kuhn e Gallinat, 2014 (famoso estudo fMRI sobre usuários de pornografia)
- Os resultados podem indicar um sistema de estresse disfuncional (que é uma mudança importante no vício)
- A alteração nos genes da ocitocina pode afetar a ligação, o estresse, o funcionamento sexual, etc.
Para mais, leia este artigo leigo bastante técnico: Cientistas identificam hormônio potencialmente ligado ao distúrbio hipersexual
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Adrian E. Boström, Andreas Chatzittofis, Diana-Maria Ciuculete, John N. Flanagan, Regina Krattinger, Marcus Bandstein, Jessica Mwinyi, Gerd A. Kullak-Ublick, Katarina Görts Öberg, Stefan Arver, Helgi B. Schiöth e Jussi Jokinen (2019 )
Epigenética, DOI: https://doi.org/10.1080/15592294.2019.1656157
Sumário
O transtorno hiperssexual (DH) foi proposto como diagnóstico no DSM-5 e a classificação 'Transtorno de comportamento sexual compulsivo' agora é apresentada como um distúrbio de controle de impulso na CID-11. A HD incorpora vários mecanismos fisiopatológicos; incluindo impulsividade, compulsividade, desregulação do desejo sexual e dependência sexual. Nenhum estudo anterior investigou a DH em uma análise de metilação limitada a locais CpG associados ao microRNA (miRNA). O padrão de metilação em todo o genoma foi medido no sangue total de indivíduos 60 com voluntários saudáveis HD e 33 usando o Illumina EPIC BeadChip. Os locais de CpG associados ao miRNA 8,852 foram investigados em análises de regressão linear múltipla dos valores M de metilação para uma variável binária independente do estado da doença (HD ou voluntário saudável), ajustando para covariáveis idealmente determinadas. Os níveis de expressão de miRNAs candidatos foram investigados nos mesmos indivíduos para análise de expressão diferencial. Os locais de metilação dos candidatos foram estudados para uma associação com dependência de álcool em uma coorte independente de indivíduos 107. Dois sites de CpG foram significativamente significativos em HD - cg18222192 (MIR708) (p <10E-05,pFDR = 5.81E-02) e cg01299774 (MIR4456) (p <10E-06, pFDR = 5.81E-02). MIR4456 foi significativamente menor expresso em HD nas análises univariadas (p <0.0001) e multivariadas (p <0.05). Os níveis de metilação de Cg01299774 foram inversamente correlacionados com os níveis de expressão de MIR4456 (p <0.01) e também foram diferencialmente metilados na dependência de álcool (p = 0.026). A predição do gene alvo e a análise da via revelaram que o MIR4456 supostamente tem como alvo os genes preferencialmente expressos no cérebro e que estão envolvidos nos principais mecanismos moleculares neuronais considerados relevantes para a DH, por exemplo, a via de sinalização da oxitocina. Em resumo, nosso estudo implica uma contribuição potencial de MIR4456 na fisiopatologia da DH por supostamente influenciar a sinalização da oxitocina.
DA SEÇÃO DE DISCUSSÃO
Em uma análise de associação de metilação do DNA no sangue periférico, identificamos locais CpG distintos associados ao MIR708 e MIR4456 que são significativamente diferenciados metilados em pacientes em HD. Além disso, demonstramos que o local de metilação associado ao hsamiR-4456 cg01299774 é metilado diferencialmente na dependência do álcool, sugerindo que ele possa estar associado principalmente ao componente viciante observado na DH.
Até onde sabemos, nenhum artigo anterior descreveu a importância do MIR4456 em um contexto de psicopatologias. Identificamos que esse miRNA é evolutivamente conservado em relação à composição da sequência primária e às estruturas secundárias previstas em gancho de cabelo a partir do advento dos primatas. Além disso, fornecemos evidências de que os alvos putativos de mRNA do MIR4456 são expressos preferencialmente na amígdala e no hipocampo, duas regiões cerebrais sugeridas por Kühn et al. estar implicado na fisiopatologia da DH [5].
O envolvimento da via de sinalização da ocitocina identificada neste estudo parece estar significativamente implicado em muitas das características que definem a DH conforme proposto por Kafka et al. [1], como desregulação do desejo sexual, compulsividade, impulsividade e dependência (sexual). Produzida principalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo e liberada pela hipófise posterior, a ocitocina desempenha um papel importante no vínculo social e na reprodução sexual em homens e mulheres [59]. Murphy et al. descreveram níveis elevados durante a excitação sexual [60]. Burri et al. descobriram que a aplicação intranasal de ocitocina em homens resultou em um aumento nos níveis plasmáticos de epinefrina durante a atividade sexual e em uma percepção alterada da excitação [61]. Além disso, a ocitocina foi proposta para inibir a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) durante o estresse. Jurek et al. observaram que os mecanismos intracelulares mediados pelo receptor da ocitocina adiam a transcrição do fator de liberação de corticotropina (Crf) no núcleo paraventricular, um gene fortemente associado à resposta ao estresse [62].
Alterações na via de sinalização da ocitocina podem explicar os achados de Chatzittofis et al., Que observaram desregulação do eixo HPA em homens com transtorno hiperssexual [3]. Além disso, estudos indicam que a ocitocina pode estar envolvida na fisiopatologia do transtorno obsessivo-compulsivo [63]. A interação da ocitocina com o sistema dopamina, o eixo HPA e o sistema imunológico levou à postulação de que diferenças individuais nos níveis de ocitocina estão impactando a vulnerabilidade ao vício [64]. Embora a ocitocina tenha sido previamente associada à regulação do comportamento social e agressivo, Johansson et al. demonstraram ainda que a variação genética no gene do receptor da ocitocina (OXTR) afetou a tendência a reagir a situações com níveis elevados de raiva sob a influência do álcool [65]. Por fim, Brüne et al. concluíram que a variação genética no OXTR pode contribuir para explicar a fisiopatologia do transtorno de personalidade borderline [66], uma patologia da personalidade caracterizada por desregulação grave da impulsividade [66].
O MIR4456 pode ter uma função reguladora adicional em HD que não foi revelada no presente estudo. De acordo com nossas descobertas, estudos anteriores relataram associações de comportamentos sexuais masculinos aberrantes e genes envolvidos no sistema glutamatérgico em indivíduos deprimidos [67]. Além disso, um papel potencial dos níveis de adenosina monofosfato cíclico 3ʹ-5ʹ (cAMP) na receptividade sexual foi demonstrado em ratos fêmeas, modulando a fosfoproteína-32 e levando a alterações dos receptores de progestina [68]. Curiosamente, o cAMP também regula moléculas associadas à orientação do axônio [69], como o gene B3gnt1, associado ao comprometimento do comportamento sexual em ratos machos
PRIMEIRO ARTIGO SOBRE O ESTUDO:
Cientistas identificam hormônio potencialmente ligado ao distúrbio hipersexual
Um novo estudo de homens e mulheres com transtorno hipersexual revelou um possível papel do hormônio oxitocina, de acordo com resultados publicados na revista Epigenética. A descoberta pode potencialmente abrir as portas para o tratamento da doença, criando uma maneira de suprimir sua atividade.
O distúrbio hipersexual, ou um desejo sexual hiperativo, é reconhecido como um distúrbio de comportamento sexual compulsivo, listado como um distúrbio de controle de impulsos pela Organização Mundial da Saúde. Pode ser caracterizada por pensamentos obsessivos de sexo, uma compulsão para realizar atos sexuais, uma perda de controle ou hábitos sexuais que carregam problemas ou riscos em potencial. Embora as estimativas de prevalência variem, a literatura indica que o transtorno hiperssexual afeta 3-6% da população.
A controvérsia envolve o diagnóstico, porque geralmente ocorre ao lado de outros problemas de saúde mental, sugerindo que poderia ser uma extensão ou manifestação de um transtorno mental existente. Pouco se sabe sobre a neurobiologia por trás disso.
“Começamos a investigar os mecanismos regulatórios epigenéticos por trás do transtorno hipersexual para que pudéssemos determinar se ele tem alguma característica que o diferencia de outros problemas de saúde”, disse o autor principal Adrian Boström do Departamento de Neurociência da Universidade de Uppsala, Suécia, que conduziu o estudo com pesquisadores do Grupo de Andrologia / Medicina Sexual (ANOVA) no Karolinska Institutet, Estocolmo, Suécia.
“Até onde sabemos, nosso estudo é o primeiro a implicar mecanismos epigenéticos desregulados tanto da metilação do DNA quanto da atividade do microRNA e o envolvimento da oxitocina no cérebro entre pacientes que buscam tratamento para hipersexualidade.”
Os cientistas mediram os padrões de metilação do DNA no sangue de pacientes 60 com transtorno hiperssexual e os compararam com amostras de voluntários saudáveis 33.
Eles investigaram as regiões 8,852 de metilação do DNA associadas a microRNAs próximos para identificar quaisquer variações entre as amostras. A metilação do DNA pode afetar a expressão gênica e a função dos genes, normalmente agindo para reduzir sua atividade. Onde mudanças na metilação do DNA foram detectadas, os pesquisadores investigaram os níveis de expressão gênica do microRNA associado. Os microRNAs são particularmente interessantes, pois podem ultrapassar a barreira hematoencefálica e modular ou degradar a expressão de várias centenas de genes diferentes no cérebro e em outros tecidos.
Eles também compararam suas descobertas com amostras de indivíduos 107, dos quais o 24 eram dependentes de álcool, para explorar uma associação com comportamentos viciantes.
Os resultados identificaram duas regiões do DNA que foram alteradas em pacientes com transtorno hipersexual. A função normal da metilação do DNA foi interrompida e um microRNA associado, envolvido no silenciamento de genes, foi subexpresso. A análise revelou que o microRNA identificado, microRNA-4456, tem como alvo genes que são normalmente expressos em níveis particularmente altos no cérebro e que estão envolvidos na regulação do hormônio ocitocina. Com o silenciamento genético reduzido, pode-se esperar que a ocitocina esteja em níveis elevados, embora o estudo atual não confirme isso.
Foi observado em espécies específicas de ratazana e primata que o neuropeptídeo ocitocina desempenha um papel central na regulação do comportamento de ligação de pares. Estudos anteriores demonstraram que a ocitocina está associada à regulação de vínculos sociais e de pares, reprodução sexual e comportamento agressivo em homens e mulheres. A comparação com indivíduos dependentes de álcool revelou que a mesma região de DNA está submetilada significativamente, sugerindo que ela pode estar principalmente associada aos componentes aditivos do distúrbio hiperssexual, como dependência sexual, desejo sexual desregulado, compulsividade e impulsividade.
“Mais pesquisas serão necessárias para investigar o papel do microRNA-4456 e da oxitocina no transtorno hipersexual, mas nossos resultados sugerem que pode valer a pena examinar os benefícios da droga e da psicoterapia para reduzir a atividade da oxitocina”, disse o professor Jussi Jokinen de Umeå Universidade, Suécia.
Os autores observam que uma limitação do estudo é que a diferença média na metilação do DNA entre pacientes com transtorno hipersexual e voluntários saudáveis era de apenas cerca de 2.6%, portanto o impacto nas alterações fisiológicas pode ser questionado. No entanto, um crescente corpo de evidências sugere que apenas mudanças sutis de metilação podem ter consequências abrangentes para condições complexas, como depressão ou esquizofrenia.
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O estudo foi financiado por meio de um acordo regional entre a Universidade de Umeå e o Conselho do Condado de Västerbotten (ALF) e por doações do Conselho do Condado de Estocolmo, bem como da Fundação Sueca de Pesquisa, da Fundação Åhlens, da Fundação Åhlens, da Fundação Novo Nordisk e da Swedish Brain Research Fundação.
SEGUNDO ARTIGO SOBRE O ESTUDO:
Alterações epigenéticas ligadas ao transtorno hipersexual e comportamentos aditivos
Entrevista da MedicalResearch.com com: Adrian E. Boström MD, em nome dos autores
Departamento de Neurociência, Universidade de Uppsala, Suécia
MedicalResearch.com: Qual é a base deste estudo?
Resposta: Embora as estimativas de prevalência variem, a literatura indica que o transtorno hiperssexual (DH) afeta 3-6% da população. No entanto, a controvérsia envolve o diagnóstico e pouco se sabe sobre a neurobiologia por trás dele.
O transtorno hipersexual não foi investigado anteriormente com relação à epigenômica e transcriptômica em uma abordagem de estudo livre de hipóteses e pouco se sabe sobre a neurobiologia por trás desse transtorno. Investigamos se havia quaisquer alterações epigenéticas que afetam a atividade e expressão gênica em pacientes com transtorno hipersexual (DH) e identificamos um microRNA desregulado que se acredita influenciar o mecanismo de ação do hormônio oxitocina no cérebro.
A oxitocina é conhecida por ter amplas influências comportamentais. Até onde sabemos, nenhum estudo anterior forneceu evidências de uma associação entre a metilação do DNA, a atividade do microRNA e a oxitocina no transtorno hipersexual. Nossos resultados merecem mais pesquisas sobre o papel de MIR4456 e, especialmente, da oxitocina no transtorno hipersexual. Mais estudos são necessários para confirmar o papel da oxitocina na DH e para investigar se o tratamento com terapia com antagonistas da oxitocina poderia ter efeitos benéficos para pacientes que sofrem de transtorno hipersexual.
MedicalResearch.com: Quais são as principais conclusões?
Resposta: - Neste estudo, investigamos sobre a diferente metilação do DNA 8000, seqüenciada de maneira livre de hipóteses e, portanto, imparcial. Portanto, ficamos intrigados e surpresos ao identificar um microRNA fortemente desregulado que tem como alvo genes expressos principalmente no cérebro e que estão envolvidos nos principais mecanismos moleculares neuronais considerados relevantes para o distúrbio hiperssexual, por exemplo, a via de sinalização da ocitocina. este microRNA também parece ser conservado evolutivamente em todos os primatas, o que também é uma descoberta interessante e inesperada.
MedicalResearch.com: O que os leitores devem retirar do seu relatório?
Resposta: O distúrbio hiperssexual incorpora diferentes mecanismos fisiopatológicos, incluindo impulsividade, compulsividade, desregulação do desejo sexual e dependência sexual. Isso pode ser interpretado de tal forma que o distúrbio hiperssexual contenha elementos viciantes, mas não deve ser visto exclusivamente como um vício. Nossos achados, à luz do cruzamento com a dependência do álcool, sugerem que o MIR4456 e a via de sinalização da ocitocina podem estar envolvidos principalmente com o componente viciante do transtorno hiperssexual. Mais estudos são necessários para confirmar isso completamente.
MedicalResearch.com: Quais recomendações você tem para futuras pesquisas como resultado deste trabalho?
Resposta: Nossos resultados motivam pesquisas adicionais sobre a eficácia, por exemplo, da terapia medicamentosa reguladora da oxitocina no transtorno hipersexual, o que poderia contribuir para novas opções de tratamento para melhorar o resultado clínico das pessoas afetadas. Além disso, identificamos um microRNA específico (miRNA) para o qual futuras drogas reguladoras de miRNA potenciais poderiam ser testadas no transtorno hipersexual.
MedicalResearch.com: Há mais alguma coisa que você gostaria de adicionar?
Resposta: Nosso DNA é o código genético para genes que se traduzem em diferentes sequências de aminoácidos chamadas proteínas. As proteínas, por sua vez, constituem o principal elemento definidor de todos os seres vivos. Nosso DNA é herdado e não muda com o tempo. Este estudo, no entanto, pertenceu à epigenética, que são alterações que afetam a atividade e expressão do gene. Essas atividades epigenéticas mudam com o tempo e podem ser desreguladas em certas doenças. Existem diferentes mecanismos epigenéticos.
Neste estudo, estudamos a metilação do DNA (um processo conhecido por influenciar a expressão do gene, ou seja, a quantidade de um gene que é traduzido em uma proteína) e a atividade do microRNA (segmentos curtos de genes não codificantes que podem influenciar a tradução de várias centenas genes diferentes).
Comparando pacientes com transtorno hipersexual a voluntários saudáveis, identificamos uma sequência de metilação do DNA que está significativamente alterada no transtorno hipersexual. Para averiguar a significância desse achado, a mesma sequência de DNA foi posteriormente demonstrada como desregulada em indivíduos com dependência de álcool, sugerindo que pode estar principalmente associada ao componente aditivo do transtorno hipersexual. A sequência de metilação do DNA identificada foi associada a um microRNA denominado (microRNA 4456; MIR4456), e análises posteriores mostraram que esta sequência de metilação do DNA influencia a quantidade de MIR4456 que é produzida. Além disso, no mesmo grupo de estudo, demonstramos que MIR4456 existe em quantidade significativamente menor no transtorno hipersexual em comparação com voluntários saudáveis, sugerindo fortemente que os padrões alterados de metilação do DNA no transtorno hipersexual influenciam e contribuem para explicar a desregulação observada de MIR4456. Como os microRNA: s teoricamente são capazes de atingir várias centenas de genes diferentes, usamos algoritmos de computador para revelar que MIR4456 tem como alvo genes que são preferencialmente expressos no cérebro e que estão envolvidos nos principais mecanismos moleculares neuronais considerados relevantes para a DH, por exemplo, a oxitocina via de sinalização. Nossos resultados merecem mais pesquisas sobre o papel de MIR4456 e, especialmente, da oxitocina no transtorno hipersexual. Mais estudos são necessários para confirmar o papel da oxitocina na DH e para investigar se o tratamento com terapia com antagonistas da oxitocina poderia ter efeitos benéficos para pacientes que sofrem de transtorno hipersexual.
No entanto, dados não publicados destinados a um estudo de acompanhamento separado mostram um aumento altamente significativo nos níveis de oxitocina em pacientes com transtorno hipersexual em comparação com os controles, e uma redução significativa nos níveis de oxitocina após o tratamento com terapia comportamental cognitiva, implicando fortemente em um papel causal da oxitocina em transtorno hipersexual e tornando as afirmações apresentadas neste estudo muito mais fortes. Esses resultados preliminares foram apresentados como um pôster de última hora na reunião da Sociedade de Psiquiatria Biológica em maio de 2019 e também apresentados como um pôster no ACNP em dezembro de 2019.
Citação:
Adrian E. Boström et al., Regulação negativa associada à hipermetilação do microRNA-4456 no transtorno hiperssexual com influência putativa na sinalização da ocitocina: uma análise de metilação do DNA dos genes do miRNA, Epigenética (2019). DOI: 10.1080 / 15592294.2019.1656157
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