| J Psychiatry Neurosci. 2011 March; 36 (2): 78 – 86.
doi: 10.1503 / jpn.100057 |
PMCID: PMC3044191 |
Direitos de Autor © 2011 Associação Médica Canadense
Olivia Dean, BSc, PhD, Frank Giorlando, MBBS, BMedSc, e Michael Berk, MBBCh, MMed (Psych), PhD
Dean, Berk - Instituto de Pesquisa em Saúde Mental, Parkville; Dean, Giorlando, Berk - Departamento de Ciências Clínicas e Biomédicas, Barwon Health, Universidade de Melbourne, Geelong; Berk - Youth Health Orygen Research Center, Parkville, e a Faculdade de Medicina, Faculdade de Saúde, Medicina, Ciências de Enfermagem e Comportamento, Universidade Deakin, Geelong, Victoria, Austrália
Correspondência para: Dr. O. Dean, Instituto de Pesquisa de Saúde Mental, 155 Oak St., Parkville, Victoria, Austrália; O email: [email protected] '+ reverseAndReplaceString (' ua.gro.htlaehnowrab / ta / daivilo ',' / at / ',' @ ') +' ')} catch (e) {} // ->
Março de recebimento 30, 2010; Revisado em junho 2, 2010; Revisado em junho 22, 2010; Aceito junho 24, 2010.
Sumário
Existe um campo de pesquisa em expansão que investiga os benefícios das alternativas às atuais terapias farmacológicas em psiquiatria. A N-acetilcisteína (NAC) está surgindo como um agente útil no tratamento de transtornos psiquiátricos. Como muitas terapias, as origens clínicas do NAC estão muito distantes de seu uso atual na psiquiatria. Considerando que os mecanismos de NAC estão apenas começando a ser entendidos, é provável que o NAC esteja exercendo benefícios além de ser um precursor do antioxidante, da glutationa, da modulação das vias glutamatérgica, neurotrópica e inflamatória. Esta revisão descreve a literatura atual sobre o uso de NAC em transtornos incluindo dependência, transtornos compulsivos e de higiene, esquizofrenia e transtorno bipolar. A N-acetilcisteína mostrou resultados promissores em populações com esses distúrbios, incluindo aqueles nos quais a eficácia do tratamento foi previamente limitada. O potencial terapêutico deste aminoácido acetilado está começando a surgir no campo da pesquisa psiquiátrica.
Uso histórico da N-acetilcisteína
A N-acetilcisteína (NAC) tem sido usada como um precursor antioxidante da glutationa (γ-glutamilcisteinilglicina; GSH) no tratamento de overdose de paracetamol por mais de 30 anos.1 Quanto mais se entende sobre as ações do NAC, as aplicações clínicas também se ampliaram. A N-acetilcisteína é hoje amplamente utilizada como um agente mucolítico e no tratamento do HIV, e relatou eficácia na doença pulmonar obstrutiva crônica e na nefropatia induzida por contraste.2 Específico para distúrbios cerebrais, o NAC foi testado com alguma eficácia em pacientes com doença de Alzheimer.3 A presente revisão explorará o papel do NAC no tratamento de condições psiquiátricas e os possíveis mecanismos de benefício para esses transtornos.
Papel na homeostase oxidativa
O uso de NAC na restauração dos níveis de GSH está bem estabelecido (FIG. 1). A glutationa é o principal antioxidante endógeno. A glutationa neutraliza as espécies reativas de oxigênio e nitrogênio da célula por meio de eliminação direta e indireta. Como o antioxidante mais abundante e onipresente, é responsável por manter o equilíbrio oxidativo na célula. Isto ocorre através da remoção direta de espécies reativas através da formação e quebra de adutos e também é catalisada pela glutationa peroxidase (GPx) em uma reação dependente da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (NADPH). A glutationa oxidada resultante é então reduzida pela glutationa redutase para iniciar o ciclo novamente.4 As células da glia contêm níveis muito mais elevados de GSH do que as células neuronais e suportam a produção neuronal de GSH. Os astrócitos liberam GSH no espaço extracelular e a γ-glutamiltranspeptidase decompõe o GSH em um dipeptídeo cisteína-glicina e glutamato. O dipéptido é hidrolisado em glicina e cisteína, e todos os aminoácidos 3 estão então disponíveis para a síntese de GSH neuronal. Acredita-se que a produção de GSH neuronal é mediada principalmente pela liberação de GSH astrocítico, e a produção de GSH astrocítico é limitada pela cisteína e pela enzima glutamato-cisteína ligase.4,5
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FIG. 1
Mecanismos de ação da N-acetilcisteína (NAC). De cima para baixo: o aumento da atividade do antiporter cistina-glutamato resulta em aumento da ativação de receptores de glutamato metabotrópicos em neurônios inibitórios e facilita a liberação de dopamina vesicular; (Mais …) |
Além de fornecer cisteína para a produção de GSH, demonstrou-se que NAC elimina oxidantes diretamente, particularmente a redução do radical hidroxila, OH e ácido hipocloroso.6
A administração oral de GSH sozinho não restaura adequadamente os níveis de GSH. É rapidamente hidrolisado pelo fígado e intestinos,7 e a penetração através da barreira hematoencefálica é fraca. Da mesma forma, a administração oral de L-cisteína também demonstrou ter pouco efeito sobre os níveis de GSH no cérebro devido ao metabolismo de primeira passagem.8-10 A administração oral de NAC resulta em níveis aumentados de cisteína no plasma, levando, em última instância, ao aumento do GSH plasmático.11,12 A N-acetilcisteína demonstrou penetrar com sucesso na barreira hematoencefálica e elevar os níveis de GSH no cérebro em modelos animais,13-15 o que pode ser relevante para a psiquiatria, onde alterações no GSH cerebral e outras vias redox foram demonstradas.
Interação com mediadores inflamatórios
Alterações em citocinas pró e anti-inflamatórias, incluindo interleucina (IL) -6, IL-1β e fator de necrose tumoral (TNF) -α, têm sido relatadas em populações com depressão e, em menor escala, transtorno bipolar e esquizofrenia.16,17 Essas citocinas inflamatórias são potenciais contribuintes para a fisiopatologia subjacente desses distúrbios. A N-acetilcisteína demonstrou ter propriedades anti-inflamatórias (FIG. 1) que estão ligados a vias oxidativas, que podem fornecer outro potencial mecanismo de ação nos benefícios do NAC em psiquiatria.
A N-acetilcisteína demonstrou reduzir os níveis de IL-6 em doentes em hemodiálise,18 embora nenhuma alteração nesses níveis tenha sido relatada após o tratamento com NAC em um modelo de lesão cerebral traumática em ratos.19 Por outro lado, níveis aumentados de TNF-α e IL-1β foram reduzidos após o tratamento com NAC em modelos de ratos tanto de lesão cerebral traumática quanto de isquemia cerebral focal.19,20 N-acetilcisteína também foi mostrado para melhorar os resultados em modelos de lipopolissacarídeo de inflamação. O pré-tratamento com NAC preveniu o estresse oxidativo e a perda de potenciação a longo prazo após a exposição à inflamação pré-natal.21 Al� disso, o tratamento com lipopolissac�idos resulta no desenvolvimento de c�ulas oligodendrogliais inibidas e mielina�o que � atenuada pela administra�o NAC em culturas gliais mistas de rato.22
As reduções nas citocinas inflamatórias pelo tratamento com NAC podem ser um mecanismo potencial pelo qual o NAC modula os sintomas dos transtornos psiquiátricos. Isso pode estar diretamente associado à via inflamatória ou ao trabalho através de processos oxidativos associados à inflamação. Mais pesquisas são necessárias para elucidar esses mecanismos.
Efeitos na neurotransmissão
Glutamato
Além dos efeitos sobre o balanço oxidativo, alterações nos níveis de cisteína também mostraram modular as vias neurotransmissoras, incluindo o glutamato e a dopamina (DA; FIG. 1).23,24 A cisteína auxilia na regulação da troca neuronal intra e extracelular de glutamato através do antiporter cistina-glutamato. Considerando que este antiporter é onipresente em todos os tipos de células, no cérebro é preferencialmente localizado em células gliais.25 O dímero, a cistina, é absorvido pelos astrócitos e trocado por glutamato, que é liberado no espaço extracelular. Este glutamato livre parece estimular os receptores de glutamato metabotrópicos inibitórios nos terminais nervosos glutamatérgicos e assim reduzir a liberação sináptica de glutamato.26 Dada essa relação, a quantidade de cisteína no sistema, bem como a retroalimentação via produção de GSH pelos neurônios, podem regular diretamente a quantidade de glutamato presente no espaço extracelular. Além disso, o próprio GSH mostrou potencializar a resposta do receptor N-metil-d-aspartato cerebral ao glutamato em ratos.27,28 Alterações nos níveis de GSH neuronal podem não apenas alterar os níveis de glutamato disponíveis, mas também ter conseqüências diretas sobre a função glutamatérgica.
Dopamina
Além de modular os níveis de glutamato através do antiporter cistina-glutamato, o NAC também mostrou alterar a liberação de DA. Após tratamento com anfetaminas em fatias de estriado de rato, o NAC mostrou facilitar a liberação de DA vesicular em baixas doses em neurônios do estriado e inibir a liberação em concentrações milimolares.29 Em macacos, demonstrou-se que o NAC protege contra reduções nos níveis de transportador de DA após a administração repetida de metanfetamina,30 sugerindo um mecanismo pelo qual o aumento da liberação de DA foi facilitado no estudo anterior. A glutationa também demonstrou aumentar a liberação de DA induzida por agonista de glutamato em neurônios estriados de camundongos.23
Uso em psiquiatria
Há um crescente corpo de literatura que explora o uso de NAC no tratamento de doenças psiquiátricas. Há evidências provisórias do benefício potencial do NAC em uma ampla gama de transtornos. Muitos desses distúrbios têm opções limitadas de tratamento ou resultados abaixo do ideal com os tratamentos atuais. A presente revisão descreve o uso clínico de NAC em psiquiatria (resumo em tabela 1).
| tabela 1
Resumo dos achados clínicos do tratamento com N-acetilcisteína (NAC) em doença psiquiátrica |
Vício
Há uma abundância de literatura que implica em anormalidades glutamatérgicas no vício.47,48 Mais recentemente, os dados estão surgindo sugerindo um papel do estresse oxidativo na fisiopatologia da dependência de drogas de abuso.32,49-51 Pesquisas exploraram a modulação de vias glutamatérgicas pelo NAC em modelos pré-clínicos.52,53 Demonstrou-se que a N-acetilcisteína inverte o declínio da troca cistina-glutamato através do antiporneiro cistina-glutamato e, assim, auxilia na restauração das vias glutamatérgicas na dependência.32,52 Estas propriedades tornaram uma perspectiva potencial para o tratamento da dependência. Grande parte da literatura a seguir baseia-se em pequenos ensaios clínicos, coortes não randomizadas ou relatos de casos, mas é suficientemente promissora para sugerir a necessidade de estudos maiores e bem delineados.
Dependência de maconha
Um estudo recente de Gray e colegas31 investigou o uso de NAC (2400 mg / d) em um estudo aberto de usuários de maconha dependentes de 24 que relataram interesse em reduzir seu uso. Após o tratamento, os usuários relataram reduções em dias / semana de uso e “número de acertos”. Por outro lado, as medidas de canabinóides na urina não mudaram significativamente durante o período de tratamento, embora os autores afirmem que os níveis de cannabinoides em usuários 13 permanecessem acima da faixa de detecção do teste, fornecendo assim resultados ambíguos em relação à diminuição do uso. Além do uso geral, foram relatadas reduções na compulsividade relatada, emocionalidade e intencionalidade em relação ao uso de maconha (medido com o Marijuana Craving Questionnaire), refletindo uma melhoria no 3 dos domínios 4 da escala.31
Dependência de nicotina
A N-acetilcisteína também foi investigada como um tratamento para a dependência da nicotina. Além da modulação do glutamato para reduzir os desejos e recompensar os comportamentos, o NAC pode ter um papel como antioxidante em um distúrbio onde o estresse oxidativo é marcado. Tem havido estudo 1 controlado por placebo (n = 29) que investigou 2400 mg / dia de NAC como um tratamento para a cessação do tabaco.32 Este estudo registrou as classificações de uso e desejos dos participantes, bem como medidas bioquímicas para confirmar o uso relatado. Não houve diferença significativa no número de cigarros fumados ou níveis de monóxido de carbono entre os grupos NAC e placebo. Adesão ao tratamento e efeitos colaterais não foram relatados. Os autores notaram que o álcool era uma covariável significante, e após a remoção dos valores discrepantes do 2 com base no consumo de álcool e uso de nicotina resultante, havia apenas uma tendência post hoc para a diminuição do número de cigarros fumados no grupo NAC, e isso não correspondia a diminuição dos níveis de monóxido de carbono. Devido à exclusão dos participantes da análise e à variabilidade da amostra em termos de fatores externos, como o uso de álcool, o tamanho da amostra deste estudo foi muito pequeno para se chegar a conclusões definitivas.
Há outro estudo em pequena escala que incluiu especificamente fumantes que não planejavam abandonar os biomarcadores investigados em fumantes após o tratamento com NAC.33 O resultado do estudo foi avaliar os efeitos do NAC sobre os aspectos biofísicos prejudiciais do tabagismo. Os participantes foram aleatoriamente designados para grupos placebo ou NAC (1200 mg / d) e tratados por 6 meses. O estudo constatou que no grupo NAC, houve decréscimos nos adutos de DNA lipofílico entre o ponto inicial e o ponto final. Além disso, os níveis de 8-OH-dG diminuíram tanto entre o ponto inicial como o final, e comparados com o grupo placebo. Esses dados indicam uma diminuição no dano ao DNA ao longo do estudo. Além disso, houve um decréscimo no número de micronúcleos presentes na mucosa oral no grupo NAC após o tratamento, quando comparado com o valor basal.
O vício em cocaína
Num pequeno estudo cruzado (n = 13), concebido para determinar a tolerabilidade e segurança, os participantes (atualmente abstendo-se de utilizar cocaína) receberam 2400 mg de NAC ou placebo ao longo de 2 dias.34 Quatro dias depois, os participantes foram cruzados para o braço alternativo. Considerando que não houve mudança entre os grupos na redução dos cravings em comparação com placebo, a análise intragrupo mostrou que o grupo NAC teve uma redução significativa nos cravings, retiradas e uso auto-relatado em comparação com o valor basal, o que não foi visto no placebo grupo. Considerando que este estudo não teve como objetivo investigar a eficácia, foi encontrado um sinal que forneceu algumas evidências para justificar mais pesquisas.
Em um estudo de acompanhamento, uma amostra semelhante foi tratada com 2400 mg de NAC.35 Os resultados deste estudo mostraram que, com base nas lâminas de reatividade à sugestão, o NAC reduziu o desejo e o interesse pela cocaína, e também reduziu a quantidade de tempo gasto observando as lâminas relacionadas à cocaína.
Após esses estudos, este grupo de pesquisa passou a conduzir um estudo aberto mais amplo de NAC usando doses de 3 durante as semanas 4.36 Inicialmente, os participantes 8 receberam 1200 mg / dia de NAC. Após o estabelecimento da tolerância a esta dose, outros participantes 9 receberam 1800 mg / dia de NAC e, finalmente, os participantes 6 receberam 3600 mg / dia de NAC. Embora não estatisticamente significante, este estudo encontrou reduções na quantia gasta em cocaína, o número de dias de uso e melhorias baseadas na Avaliação da Severidade Seletiva da Cocaína. Os pesquisadores observaram que este estudo foi fraco e exigiu um projeto controlado por placebo para fazer afirmações concretas sobre a eficácia do NAC no tratamento da dependência de cocaína. Considerando esses resultados, ensaios maiores e bem planejados são necessários.
Jogo patológico
Num estudo aberto envolvendo participantes da 29 com uma dependência patológica confirmada ao jogo, Grant e colegas37 administrou 1800 mg (dose titulada) de NAC ao longo de 8 semanas. Um ensaio aleatorizado de 13 respondedores foi então realizado durante as seguintes semanas 6 (dose constante de 1800 mg / kg de NAC em comparação com placebo). Durante o estudo aberto, os participantes do 16 sofreram reduções significativas no comportamento do jogo. Destes, 13 concordou em participar do estudo randomizado. Após mais semanas 6 de tratamento com NAC, 83% do grupo NAC foi ainda considerado respondedores, com apenas 28% no grupo placebo.
Transtorno obsessivo-compulsivo
Existem semelhanças entre as regiões do cérebro implicadas no vício e no transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), incluindo o núcleo accumbens e o córtex cingulado anterior.54,55 Há relatos de estresse oxidativo em populações com TOC, incluindo aumento da peroxidação lipídica;56-59 diminuição da vitamina E,58 catalase, GPx e selênio;59 aumento da superóxido dismutase;59 e mudanças no estado oxidativo geral.60 Algumas dessas alterações foram relacionadas à gravidade dos sintomas.57,59
As terapias padrão de primeira linha para o TOC geralmente incluem uma combinação de inibidores de recaptação de serotonina (ISRs) e psicoterapia. Considerando que há alguma eficácia com este regime de tratamento, até 20% de indivíduos com TOC são resistentes ao tratamento e obtêm pouco benefício.61 Existem algumas evidências que sugerem anormalidades glutamatérgicas em indivíduos com TOC; entretanto, é necessária uma caracterização adicional para determinar se este é um efeito causal primário ou um subproduto do hipermetabolismo e da neurotransmissão alterada em outras vias.62
Atualmente, há apenas relato de caso da 1 sobre o uso de NAC em pacientes com TOC.38 Este relatório mostrou benefícios notáveis em um indivíduo que era refratário ao tratamento. O participante beneficiou parcialmente do tratamento com fluvoxamina e da fluvoxamina durante um ensaio com 13-semana de 3 g de NAC (incluindo a titulação da dose para 3 g). Durante o curso do teste, o participante melhorou tanto na Escala Obsessiva Compulsiva de Yale-Brown quanto na Escala de Avaliação de Hamilton para a Depressão. O tratamento continuado com fluvoxamina e NAC levou a melhorias drásticas no controle da lavagem compulsiva e dos gatilhos obsessivos.
Tricotilomania e distúrbios de higiene
Uma relação espectral entre TOC e tricotilomania (MTT) é descrita, e há relato da eficácia dos IRSs no TTM, assim como no TOC.63 No entanto, a resposta ao tratamento com IRSs em indivíduos com TTM é inconsistente.64 Comparações entre TTM e transtornos aditivos também foram feitas, uma vez que a impulsividade e as vias disfuncionais de recompensa podem ser operantes em ambos os tipos de transtorno, e tem havido algum benefício no tratamento de TTM com antagonistas opióides.65 A tricotilomania pode ter uma natureza heterogênea, com um subgrupo mais semelhante ao TOC e outro subgrupo mais semelhante ao vício.66 Dois estudos de caso sugeriram benefícios do tratamento com NAC em indivíduos com TTM.39 O primeiro envolveu um homem de 28 anos e o segundo uma mulher de 40 anos de idade. Esses autores relataram que 1800 mg de NAC (titulado por um período de várias semanas) melhorou o arrancar dos cabelos.
Tem havido 1 duplo-cego, controlado por placebo, de NAC para o tratamento de TTM.40 Neste estudo, indivíduos 50 (mulheres 45 e homens 5) receberam 1200 mg de NAC ou placebo durante 6 semanas, seguidos por mais 6 semanas de 2400 mg de NAC ou placebo. Metade da amostra estava tomando medicação concomitantemente, incluindo IRS, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina e estimulantes. Quatro participantes estavam em psicoterapia. N-acetilcisteína foi administrada em combinação com estes tratamentos. Ao longo do estudo, descobriu-se que o tratamento com NAC diminui os sintomas do TTM em comparação com o placebo. A maioria (88%) dos participantes completou o estudo 12-week. Os efeitos do tratamento foram observados na semana 9 e continuaram durante o restante do estudo. No geral, o NAC pareceu ser eficaz no tratamento de TTM.
Além do TTM, resultados preliminares promissores sugerem a necessidade de estudos controlados em outros distúrbios de higiene, incluindo roer unhas e coleta de pele.39,41 Um relato de caso foi publicado com relação a um indivíduo com TTM e comportamentos de morder as unhas, nos quais a picada da unha cessou após a 9 semanas de tratamento com NAC.39 O participante recaiu após um hiato no tratamento, mas o recomeço do NAC resultou na remissão dos sintomas.39 Um achado fortuito do benefício do tratamento com NAC na redução da picada da unha em um estudo que investigou principalmente NAC (2000 mg / d) no tratamento de transtornos do humor foi relatado.41 Três participantes que tomaram NAC relataram reduções significativas na picada da unha durante o curso do tratamento de 6 meses. Todos os participantes do 3 ainda estavam abstinentes de morder as unhas 1 mês após a descontinuação do NAC.
Finalmente, há um relato de caso sobre coleta de pele e tratamento com NAC.39 Em uma mulher que não estava recebendo intervenções farmacológicas, 600 mg / dia de NAC foi administrado. Nas semanas 4 subsequentes, a dose foi aumentada para 1800 mg / dia, após o que tanto a urgência como os comportamentos reais relativos à colheita da pele tinham remetido completamente.
Esquizofrenia
Anormalidades dopaminérgicas têm sido historicamente em primeiro plano como alvos de pesquisa para a esquizofrenia, embora todos os outros principais sistemas de neurotransmissores, incluindo ácido γ-aminobutírico, serotonina, acetilcolina, glutamato e noradrenalina também tenham sido implicados.65 O aumento do metabolismo dopaminérgico no estriado tem sido relatado. Demonstrou-se que esse estado hiperdopaminérgico se correlaciona inversamente com a hipodopaminergia no córtex pré-frontal. Acredita-se que essas mudanças medeiam alterações na função executiva e muitos dos sintomas positivos do transtorno.
Em populações com esquizofrenia, foram relatadas disfunções no metabolismo do glutamato e diminuição dos níveis de glutamato no córtex pré-frontal.68 A adição de cisteína mostrou modular os níveis de glutamato por meio da troca glutamato-cistina, e a GSH demonstrou modular a ligação do glutamato aos receptores N-metil-d-aspartato.69 A N-acetilcisteína pode ser benéfica no tratamento da esquizofrenia, visando tanto o estresse oxidativo quanto a disfunção glutamatérgica, sugerindo que o fenótipo é resultado de interações de múltiplas vias neurotransmissoras.70 que interagem com sistemas oxidativos e inflamatórios, que estão adicionalmente implicados no distúrbio.
Há um corpo de evidências em expansão sugerindo que o estresse oxidativo ocorre em indivíduos com esquizofrenia, e existem ligações entre a gravidade dos sintomas de estresse oxidativo e o subtipo de diagnóstico.45,71-74 Se os efeitos são sincrônicos com a neurotransmissão alterada ou o resultado dessas anormalidades requer mais pesquisas. A evidência de um papel do estresse oxidativo em populações com esquizofrenia inclui polimorfismos nos principais genes da via GSH e níveis alterados de antioxidantes (com correlações entre os níveis e a gravidade dos sintomas).75 O estresse oxidativo pode levar a alterações nas membranas lipídicas, disfunção mitocondrial e alterações no DNA e proteínas. Em indivíduos com esquizofrenia, acredita-se que, embora haja poucas alterações nos corpos celulares neuronais, conexões e brotamento dendrítico podem ser afetados. Este é um mecanismo potencial pelo qual o estresse oxidativo está envolvido neste distúrbio. Da mesma forma, mudanças na função mitocondrial foram relatadas, e a ligação com a geração de energia pode fornecer uma pista para a patologia subjacente da esquizofrenia. Além disso, as ligações entre estresse oxidativo e neurotransmissão em doenças psiquiátricas começam a ser identificadas.
Um estudo em grande escala investigando o NAC como uma terapia adjuvante para a esquizofrenia foi conduzido,42 que utilizou um regime 1000 mg, bi-diário (comparado com o placebo) para além da medicação existente ao longo dos meses 6. No total, os participantes da 140 participaram neste ensaio clínico aleatorizado, controlado por placebo e em dupla ocultação. Destes, 60% completou o teste de tratamento com 6 meses. Melhorias foram observadas nos sintomas negativos, medidos na Escala de Sintomas Positivos e Negativos. Além disso, melhorias na função global e melhora dos movimentos anormais, particularmente acatisia, também foram relatados. Estes tamanhos de efeito foram moderados e as melhorias foram perdidas 1 mês após a descontinuação do tratamento. Esta amostra foi considerada refratária ao tratamento, com uma duração média de doença de 12 anos e mais de 60% de participantes medicados com clozapina. Perante isto, os resultados da adição de NAC são dignos de nota. Efeitos colaterais gastrointestinais foram mais comumente relatados; no entanto, os grupos NAC e placebo não diferiram estatisticamente.
Esses achados foram ainda apoiados pela análise qualitativa dos dados dos participantes. Neste relatório, usando uma nova metodologia, a análise qualitativa dos relatórios dos pacientes e das observações clínicas foi realizada de maneira cega, e os grupos NAC e placebo foram comparados. Temas emergentes mostraram que os participantes tratados com NAC demonstraram melhorias no insight, autocuidado, interação social, motivação, volição, estabilidade psicomotora e estabilização do humor.76 Em um subgrupo do estudo primário, o NAC apareceu para modular o processamento sensorial auditivo, medido usando negatividade de incompatibilidade, um marcador da função glutamatérgica e um endofenótipo de psicose. Em comparação com controles saudáveis, os indivíduos com esquizofrenia mostraram ter reduzido a negatividade de incompatibilidade no início do estudo. Após 8 semanas de tratamento com NAC (2000 mg / d), a negatividade de incompatibilidade mostrou melhorar significativamente.12 Um relato de caso recente também mostrou melhorias significativas nos sintomas após 600 mg / dia de NAC em uma mulher jovem com esquizofrenia resistente ao tratamento. No entanto, detalhes da duração total do tratamento não são fornecidos.43
O transtorno bipolar
Alterações no metabolismo oxidativo também foram descritas em populações com transtorno bipolar.61,77 Semelhante à esquizofrenia, alterações nos níveis de antioxidantes, aumento dos marcadores de peroxidação lipídica e carbonilação de proteínas foram relatados. Essas mudanças parecem estar relacionadas ao estado, particularmente na mania, onde o aumento do estresse oxidativo parece ser aparente. Isso é congruente com relatos de estados hiperdopaminérgicos durante episódios maníacos.46 Além disso, ligações entre o estado oxidativo e a duração da doença também foram encontradas.78
Um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de NAC em participantes 75 com transtorno bipolar foi realizado.44 Este ensaio 6-mês envolveu a adição de 2000 mg / d de NAC ou placebo ao tratamento como habitualmente. Durante o período do mês 6, não houve diferença entre os grupos nas taxas de desistência, com 64% da amostra total completando o estudo. Escores de avaliação na Escala de Avaliação de Depressão de Montgomery-Åsberg (MADRS) e na Escala de Avaliação de Depressão Bipolar mostraram grandes reduções nos sintomas depressivos (sobre pontos 9 nos grupos MADRS entre NAC e placebo no ponto final). Semelhante ao estudo da esquizofrenia, melhorias foram observadas nas escalas de melhoria global, gravidade e função; no entanto, esses efeitos foram proporcionalmente maiores, com grandes tamanhos de efeito na maioria das medidas. Mais uma vez, após a descontinuação do tratamento com NAC, houve uma convergência com os escores entre os grupos NAC e placebo, mostrando uma perda de benefício após o washout.
Discussão
A N-acetilcisteína parece ser promissora no tratamento de vários transtornos psiquiátricos. Muitos dos distúrbios psiquiátricos discutidos mostraram apenas dados preliminares sobre a eficácia do NAC em seu tratamento, e mais pesquisas são necessárias. No entanto, o NAC parece ser um alvo terapêutico promissor e fornece uma janela de oportunidade de tratamento em um campo onde os tratamentos atuais são limitados ou permaneceram abaixo do ideal.
A aparente falta de especificidade do NAC em estudos iniciais é intrigante e sugere que ele pode estar direcionado a vias que são comuns entre os distúrbios; O estresse oxidativo parece ser um achado bastante inespecífico em uma série de psicopatologias, e a desregulação do glutamato, vias inflamatórias e DA são igualmente amplamente relatadas. Dado que os atuais sistemas de diagnóstico são fenomenologicamente baseados, e que em nenhum outro ramo da medicina a fenomenologia e a fisiopatologia estão linearmente ligadas, isso pode refletir uma limitação intrínseca de nosso sistema de classificação. Isso é enfatizado pelo fato de que há uma grande sobreposição de outros tratamentos e biomarcadores entre os distúrbios. Como o corpo de evidências atualmente é provisório para muitos distúrbios, à medida que a base de evidências se expande, é possível que a eficácia pareça ser maior em algumas áreas do que em outras. Além disso, a dose precisa de NAC continua a ser definitivamente estabelecida. Estudos de determinação da dose podem revelar maior eficácia em doses mais altas ou igual eficácia em doses menores. Enquanto o perfil de tolerabilidade do NAC parece benigno, é necessário enfatizar que não há uma base ampla de evidências com uso de longo prazo. Alguns eventos adversos, como a hipertensão pulmonar, são relatados em estudos em animais de dose muito alta, mas não foram observados em estudos em humanos.79 Considerando que o NAC parece ser antiepiléptico em doses baixas,80 convulsões são relatadas com overdose.81 Vigilância é necessária.
Dado que muitos desses distúrbios têm muitos caminhos fisiopatológicos potenciais em interação, mais pesquisas são necessárias para determinar como o NAC está exercendo benefícios. As plataformas de biomarcadores e neuroimagem têm a capacidade de esclarecer esses problemas. Em distúrbios como o vício, o glutamato tem sido o principal candidato para o mecanismo de ação, ao passo que na esquizofrenia e nos transtornos de humor, a hipótese da GSH tem sido postulada como explicando o mecanismo de ação do NAC. Entretanto, dada a interação entre o glutamato, o neurotransmissor mais abundante, e outras vias de neurotransmissores, incluindo DA e serotonina, indivíduos com distúrbios como depressão e esquizofrenia podem se beneficiar da modulação indireta dessas vias através de mudanças na função glutamatérgica. Um elo comum na eficácia do tratamento pode ser o estresse oxidativo, que tem se mostrado alterado na maioria desses distúrbios. No entanto, na dependência de cocaína, a maior parte da pesquisa que se concentra em mecanismos de ação tem implicado a modulação do antiporter cistina-glutamato pelo NAC como a causa mais provável de benefício.26,82,83 Considerando que existem semelhanças entre estes distúrbios com alterações na biologia oxidativa e na neurotransmissão, e alterações na potenciação a longo prazo dependente do glutamato e plasticidade neuronal,84 talvez a heterogeneidade das patologias subjacentes, especialmente em regiões cerebrais implicadas, possa levar à revelação de diferentes ações do NAC dependendo do distúrbio.
Da mesma forma, a modulação de vias inflamatórias também pode desempenhar um papel nos benefícios observados após o tratamento com NAC. O papel da inflamação na depressão recebeu a maior atenção; no entanto, as vias inflamatórias estão implicadas na etiologia de outros distúrbios, como a esquizofrenia. Tal como acontece com os antipsicóticos atípicos, que têm novos dados mostrando uma diversidade de mecanismos de ação, incluindo sobre a inflamação,85 fator neurotrófico derivado do cérebro86 e estresse oxidativo,87 A eficácia pode vir a ser uma interação somativa de efeitos em várias vias.
Em geral, essa ferramenta terapêutica improvável está implicando novos caminhos como alvos terapêuticos viáveis. Isso abre o caminho para o desenvolvimento de outras terapias racionais baseadas em hipóteses. Esse NAC parece seguro, tolerável e acessível e está prontamente disponível aumenta seu interesse.
Notas de rodapé
Interesses competitivos: Este trabalho foi apoiado em parte por uma concessão do Conselho Nacional de Saúde e Pesquisa Médica da Austrália (OD e MB, NHMRC No. 509109) e uma bolsa de pesquisa de Melbourne (FG) para a Universidade de Melbourne. O Dr. Berk declara ter sido consultor da AstraZeneca, da Eli Lilly, da GlaxoSmithKline, da Janssen Cilag e da Servier; sua instituição recebeu doações do Stanley Medical Research Institute, do MBF, do National Health and Medical Research Council, da Beyond Blue, da Geelong Medical Research Foundation, da Bristol Myers Squibb, da Eli Lilly, da GlaxoSmithKline, da Organon, da Novartis, da Mayne Pharma e da Servier; recebeu honorários da Astra Zeneca, da Eli Lilly, da Janssen Cilag, da Lundbeck, da Pfizer, da Sanofi Synthelabo, da Servier, da Solvay e da Wyeth; e ele tem financiamento de viagem da Janssen Cilag, Astra Zeneca, Wyeth e Pfizer.
Colaboradores: Drs. Dean e Berk projetaram o estudo. O Dr. Dean adquiriu os dados e os analisou com os Drs. Giorlando e Berk. Todos os autores escreveram e revisaram o artigo e aprovaram sua publicação.
Referências
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