上瘾的突触：伏隔核中突触和结构可塑性的机制（2010）

抽象

介绍

药物成瘾的特点是行为的长期变化，如渴望和复发。 与这些稳定的行为异常相关的是大脑边缘区域中许多神经元细胞类型的持续重建。 已经观察到两种一般类型的结构可塑性：细胞体大小的变化[1]和树枝状树枝状或脊柱形态的变化[2]。 关于后者，取决于成瘾物质的类别，药物施用范例的性质（例如，实验者与自我管理）和检查的神经元细胞类型，滥用药物可以改变树突分支的复杂性，以及几个脑区神经元上树突棘的数量和大小（表1）。 相关证据表明，某些形态变化是成瘾行为的重要中介。 例如，与给予药物的动物相比，吗啡和可卡因改变了伏核（NAc）中的多刺神经元（MSN）上的树突棘的密度，这是一种关键的脑奖励区域，在更大程度上是动物自我施用药物。研究者，表明意志可能对塑性的关键方面很重要（综述于[3]）。 此外，可卡因诱导的NAc树突结构变化与行为致敏的诱导密切相关[4]：诱导致敏的剂量和药物施用范例可靠地增加树突棘和分枝。 然而，尽管有这些证据，结构可塑性的行为相关性仍然不确定。 最近几项使用病毒介导的基因转移和其他方法更好地了解可卡因诱导的MSN树突结构变化的行为相关性和分子基础的研究产生了相互矛盾的结果，两篇手稿支持了可卡因诱导的树突棘增加的假设密度介导行为敏感和另外两个截然相反的[5–8]。 在这篇综述中，我们讨论了当前矛盾的实验数据，并为未来的调查制定了领域。 我们详细介绍了关键主题，从滥用药物诱导的突触可塑性类型和介导药物诱导的结构可塑性的信号通路开始，并进一步详细讨论了脊柱形态测定和肌动蛋白重组在成瘾中的功能。

  

表1

药物诱导的神经元形态变化

阿片类药物和兴奋剂滥用引起的结构可塑性

药物诱导的树突的结构可塑性首先在1997中描述（综述于[3, 9, 10]）。 从那时起，许多实验室已经证明，几乎所有滥用药物的长期使用都会在大脑的奖励回路中引起结构可塑性。 这些研究还将特定大脑区域内的结构变化与成瘾相关的行为表型相关联。 自罗宾逊及其同事的原始报告（在[3]），许多研究人员已经添加到这些不断增长的文献中，并发现了对神经元形态的更微妙和药物类特异性影响。 例如，阿片类药物和兴奋剂调节相反方向的结构可塑性。 阿片类药物可减少NAc MSNs，内侧前额叶皮质（mPFC）和海马锥体神经元上树突棘的数量和复杂性，并降低腹侧被盖区（VTA）多巴胺能神经元的体细胞大小[1, 3, 11, 12]。 迄今为止，这些发现只有一个例外：慢性吗啡增加眶额皮质（oPFC）锥体神经元的脊柱数量[13]。 与鸦片制剂相比，可卡因，安非他明和哌甲酯等兴奋剂不断增加NAc MSNs，VTA多巴胺能神经元和mPFC锥体神经元的树突复杂性和脊柱密度[2, 8, 14–17]。 从行为的角度来看，吗啡可降低脊柱密度和树突复杂性，无论是连续给药以产生耐受性和依赖性，还是间歇性地使致敏性最大化，而增加脊柱密度和复杂性的兴奋剂范例均使用每日间歇性注射一次至数次。诱导药物过敏的药物[3, 9].

阿片类药物与兴奋剂在大脑奖赏区域诱发的相反形态变化是矛盾的，因为这两种药物会导致非常相似的行为表型。 阿片类药物和兴奋剂均能迅速诱导运动激活和运动以及长期奖励致敏[9]。 他们也都会引起类似的药物自我管理升级模式以及戒断期间的负面情绪状态（烦躁不安）[18]。 因此，如果鸦片制剂和兴奋剂引起的相反的形态变化是成瘾的重要介质，它们必须具有双向性质，从而在两个方向上从基线的变化产生相同的行为表型，或者存在关于突触功能的关键信息片段。没有通过测量树突棘密度的总体变化来捕获，因为这可以通过突触强度的变化来补偿，保持每个神经元的总突触输入不变[19]。 例如，酒精会降低神经元的复杂性和密度，同时巩固已有的突触[20并且可能是鸦片制剂和兴奋剂对突触后密度（PSD）的大小产生类似的影响，导致突触功效的相同净变化。 还不清楚长期接触阿片类药物或兴奋剂是否会导致NAc突触的类似电生理学变化，正如可能预期的那样，鉴于上瘾表型的共同特征。 最后，我们应该考虑药物诱导的一个脑区突触数量和功效的变化可能导致与其他大脑区域的连接加强或减弱，并可能驱动成瘾行为的不同方面[21–23].

药物诱导的结构可塑性的神经生理学相关性

对海马和大脑皮层树突棘变化相关性的基础研究表明，单个棘的大小和形状与突触可塑性的形式相关，如长时程增强（LTP）和长期抑郁（LTD）[24, 25]。 人们认为，通过活动依赖机制可以将短暂的，未成熟的脊柱稳定成更永久的功能性脊柱（综述于[26]）。 诱导LTD的刺激方案与脊柱的收缩或收缩有关[27–29虽然诱导LTP与新刺的形成和现有刺的扩大有关[27, 28, 30]。 在分子水平上，据信LTP和LTD启动信号通路的改变，以及细胞骨架蛋白的合成和定位，其改变肌动蛋白的聚合以影响脊柱成熟和稳定性并且锚定或内化α-氨基-3 - 羟基-5-甲基-4-异恶唑 - 丙酸酯（AMPA）谷氨酸受体产生更多功能性脊柱（LTP）或收缩现有脊柱（LTD）[24, 26]。 稳定后，刺突变成蘑菇状，突触后密度更大[31]，表明AMPA受体的表面表达增加，持续数月[29, 32]。 这些变化反映了高度稳定的细胞事件，这可能是与成瘾相关的某些长期行为变化的合理解释。

最近在成瘾模型方面的工作确实显示出NAc MSN的功能变化，这些变化在成瘾过程中具有高度时间依赖性和流动性（图1）。 在最后一次可卡因暴露后的早期时间点，瘦（更高度塑性）的刺和突触抑制增加[33, 34]，这可能代表更多的沉默突触[35, 36]。 无声突触含有N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体，但很少或没有AMPA受体，表达相对稳定的NMDA受体介导的兴奋性突触后电流，是LTP的理想底物[36, 37]。 可卡因治疗后不久，NAc中的这种沉默突触似乎表达含有NR2B的NMDA受体的比例增加[35]，与这些突触一致的发现是相当新的和不成熟的[38, 39]。 在可卡因戒断过程中，这些最近形成的脊柱似乎是高度短暂的，可能缩回或巩固成蘑菇状刺[33]，伴随着缺乏AMPA受体的GluR2表面表达增加和这些谷氨酸能突触增强的事件[40–42]。 （GluR2缺乏AMPA受体表现出更大的钙²⁺ 与含有GluR2的AMPA受体相比，总体电导率。）行为上，从可卡因自我给药中可以看到可卡因渴望的孵化; 其特点是可卡因寻求逐渐和逐渐增加，并且易于复发，这可能需要突触AMPA受体的化学计量学的这些变化[42, 43]。 然而，使用病毒介导的基因转移的行为研究表明AMPA GluR1亚基的过度表达反而降低了对可卡因的行为敏感性，突出了在该领域进一步研究的必要性[44]。 其他证据表明，在14或30戒断后几天再次接触可卡因会导致脊柱头部直径减小[33]，降低AMPA受体的表面表达[40]，以及这些突触的力量抑制[45]。 在突触结构和组成的这些瞬时变化期间，肌动蛋白聚合所需的RhoGTP酶信号蛋白的活性也发生显着变化，这可能是导致脊柱重建的原因[46]。 这些数据指出脊柱头部结构，NAc MSN的电生理特性和成瘾相关行为之间的复杂相互作用。 鉴于许多突触蛋白可以调节这些事件，因此鉴定其调节中涉及的精确分子网络将是重要的。

  

图1

成瘾相关的突触和结构可塑性模型

阿片和兴奋剂诱导结构可塑性的机制

如前所述，成瘾模型中结构可塑性的功能相关性很复杂，因为吗啡和可卡因对MSN脊柱密度具有相反的影响。 此外，几乎没有对下游药物作用的直接检查来解释结构可塑性的这种二分法。 虽然有几项大规模微阵列研究检查了精神兴奋剂给药后基因表达的变化，但阿片类药物的这类信息相对较少。 此外，对吗啡或可卡因反应的基因表达变化的研究使用了广泛不同的时间点，方案和剂量，使得直接比较变得不可能。 尽管存在这些警告，但很明显阿片类药物和兴奋剂滥用药物可以调节许多编码细胞骨架调节蛋白的基因。 例如，在NAc中，吗啡减少荷马1和PSD95 [47]，与突触后细胞骨架相关的支架蛋白。 有趣的是，可卡因在NAc中同样会减少这些蛋白质[48–51]。 此外，吗啡还能降低RhoA，Rac1和Cdc42，即调节肌动蛋白细胞骨架的小GTP酶（见下文）[47]。 这些GTP酶及其下游靶标的活性也被可卡因减少[52]。 这些研究并非旨在直接比较结构相关基因的吗啡和可卡因调节，但两种药物均被发现诱导许多类似的变化，尽管它们对NAc MSN的树突棘具有相反的调节作用。 这表明该途径的调节可以作为可塑性的引发剂; 然而，它并没有解释阿片和兴奋剂引起的结构可塑性之间的二分法。

阿片类药物和兴奋剂类似地诱导许多细胞骨架调节基因的事实可能归因于它们在NAc中激活相似的转录调节因子，包括转录因子，ΔFosB和环AMP反应元件结合蛋白（CREB）[53–56]（图2）。 几乎所有类型的滥用药物均在NAc中诱导ΔFosB[57]并增强吗啡和可卡因的奖赏效果[58, 59]。 ΔFosB似乎占慢性可卡因在NAc中调节的所有基因的大约25％，包括与突触可塑性相关的几个基因，如cofilin，肌动蛋白相关蛋白-4（ARP4）和活性调节的细胞骨架蛋白（Arc）[58, 60]。 此外，ΔFosB对于可卡因诱导的树突棘密度变化是必要和充分的[7]。 然而，如果吗啡和可卡因都诱导ΔFosB，ΔFosB是增强的脊柱发生的关键介质，为什么慢性吗啡会降低NAc MSN脊柱密度？ 一种可能性是ΔFosB在吗啡与可卡因给药的情况下调节部分不同的基因子集，这取决于所涉及的其他转录改变，或者吗啡诱导NAc神经元中的其他适应，其超越ΔFosB信号，其单独刺激脊柱发生。 需要进一步的研究来解决这些和替代性的解释。

  

图2

信号通路参与成瘾相关的细胞骨架重组

与ΔFosB相反，CREB在药物诱导的结构可塑性中的作用更具假设性。 尽管有证据表明NAc中CREB的诱导介导了对吗啡和可卡因奖励的耐受性和依赖性（综述于[61]），很少有数据可以检查CREB是否介导了接触滥用药物后的结构变化。 在其他几个脑区，CREB诱发脊柱发生[37, 62, 63]，可能通过转录靶点介导的作用，如肌细胞增强因子2C（MEF2C）和脑源性神经营养因子（BDNF），这两者也与成瘾相关的可塑性有关[5, 64, 65]。 CREB还可以通过诱导microRNA来调节可塑性，mir132最近被证明可以通过降低GTP酶p250GAP的水平来诱导培养中海马神经元的神经突向外生长[部分]66]。 鉴于大量证据表明CREB在其他神经回路中的结构可塑性中起作用，因此直接调查CREB在介导NAc中药物诱导的结构可塑性中的作用是未来研究的重中之重。 然而，在这里也存在悖论，阿片类药物和兴奋剂都会诱导NAc中的CREB活性，同时对树突结构产生相反的影响。

介导可卡因诱导的结构可塑性的分子机制

结论

药物诱导的结构可塑性是与成瘾模型相关的更可复制和持久的变化之一。 许多相关研究和一些功能研究提供了令人信服的证据，证明这些神经适应症在调节对可卡因的行为致敏方面至关重要。 然而，也有一些功能性报告认为药物诱导的脊柱可塑性是一种与致敏无关的外延现象。 很明显，需要做更多的工作才能充分理解突触和结构可塑性在成瘾行为中的作用。 在这个阶段，对任何一方进行明确争论还为时过早，因为大多数已发表的研究依赖于总树突棘密度的测量，忽略了脊柱可塑性的许多特征（见 框1）。 在整个审查过程中，我们概述了未来调查的关键领域，总结如下 表2，这是澄清矛盾的实验数据和帮助解释树突脊椎可塑性在成瘾中的作用所需要的。 将需要使用多光子和电子显微镜进行的未来研究来比较阿片类药物和兴奋剂滥用药物对兴奋性突触的详细结构特性的影响，例如停靠池与储备池突触前囊泡的数量，PSD和活动区长度以及脊柱头部密度和体积。 这将有助于回答在吗啡和可卡因之后观察到的总树突棘密度中的矛盾差异是否确实反映了突触数量和强度的差异的问题。 此外，由于许多电生理变化的短暂性，我们需要更详细的树突可塑性，LTD / LTP的时间过程信息，以及阿片类药物和兴奋剂诱导的谷氨酸受体的插入或内化，这可能反映了特定的行为特征。瘾。 为了确定因果关系，我们需要确定这些功能和结构变化中的每一个如何影响类似上瘾的行为。 最后一点特别重要，需要集成多种技术。 首先，分子途径被鉴定为受滥用药物和下游靶基因的调节，所述基因靶基因被描述为任何相关的结构可塑性相关基因。 然后，通过使用病毒介导的基因转移，shRNA或诱导型遗传突变小鼠的表达来操纵这些分子途径，将有可能确定它们在慢性药物施用后在电生理学，结构和行为变化中的特定作用。 最后，所有这些研究必须考虑细胞类型和大脑区域特定的基础，以有意义地理解成瘾的脑病理学的精确机制。

  

表2

突出的问题

致谢

术语表

脚注

参考资料