咖啡因增加人脑中纹状体多巴胺D2 / D3受体的可用性（2015）

引文： 翻译精神病学 （2015）5，e549; DOI：10.1038 / tp.2015.46

在线发布于14年2015月XNUMX日

ND Volkow1王G1，罗根2，D Alexoff2，JS福勒2，PK Thanos2，黄1，V卡萨多3，费雷4 和D Tomasi1

  1. 1国家酒精滥用和酒精中毒研究所校内研究计划，美国马里兰州贝塞斯达
  2. 2布鲁克海文国家实验室，美国纽约州厄普顿市
  3. 3巴塞罗那大学生物化学与分子生物学系，西班牙巴塞罗那
  4. 4国家药物滥用研究所校内研究计划，美国马里兰州巴尔的摩市

通讯：ND Volkow博士，国家药物滥用研究所校内研究计划，6001 Executive Boulevard，5274室，Bethesda，MD 20892，USA。 电子邮件： [电子邮件保护]

29年2014月10日收到； 2015年XNUMX月XNUMX日接受

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抽象

咖啡因是世界上消费最广泛的精神活性物质，用于促进清醒和提高警觉性。 与其他唤醒药物（兴奋剂和莫达非尼）一样，咖啡因可增强大脑中的多巴胺（DA）信号，主要通过拮抗腺苷A来实现。2A 受体（A.2AR）。 然而，目前尚不清楚咖啡因在人体消耗的剂量下是否会增加DA的释放，或者它是否通过与调节它们的腺苷受体相互作用调节突触后DA受体的功能。 我们使用正电子发射断层扫描和[11C] raclopride（DA D.2/D3 受体放射性配体对内源性DA敏感，以评估咖啡因是否增加20健康对照中纹状体中的DA释放。 咖啡因（300 mg po）显着增加了D的可用性2/D3 与安慰剂相比，壳核和腹侧纹状体中的受体，但不在尾状核中。 此外，咖啡因引起的D增加2/D3 腹侧纹状体中受体的可用性与咖啡因引起的警觉性增加有关。 我们的研究结果表明，在人脑中，咖啡因在通常消耗的剂量下，增加了DA D的可用性2/D3 受体，这表明咖啡因不会增加纹状体中的DA，因为这会降低D2/D3 受体可用性。 相反，我们解释我们的发现以反映D的增加2/D3 纹状体中的受体水平与咖啡因（或亲和力的变化）。 D之间的关联增加2/D3 腹侧纹状体的受体可用性和警觉性表明，咖啡因可能通过上调D部分来增强唤醒2/D3 受体。

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介绍

咖啡因是消费最广泛的精神活性物质。1 其行为唤起的药理作用类似于兴奋剂药物（苯丙胺和哌醋甲酯）和莫达非尼，它们是通过阻断DA转运蛋白和/或增强终端DA释放来增加多巴胺（DA）信号传导的药物。2, 3, 4 这些药物的DA增强作用是他们唤起的基础5, 6 和加强效果。7, 8, 9, 10 相比之下，临床前研究表明咖啡因的药理作用是通过其对腺苷受体的拮抗作用介导的（A1 和A2A 亚型）。11 特别是它对A的拮抗作用2A 受体（A.2A纹状体中的R）与其多巴胺能作用有关。12 类似地，咖啡因诱导的运动活动增加13 和唤醒14 似乎是由A调解的2AR因为它们在A中不存在2AR敲除小鼠，并沉默A的表达2A伏隔核中含有短发夹RNA的R会干扰咖啡因对清醒的影响。15

纹状体表达高水平的A.2AR与突触后D共表达的R2 受体（D.2R）形成A.2ARD2R异构体。16, 17, 18 通过变构和第二信使相互作用，腺苷抑制D2R信令。 因此，在纹状体神经元中，A2AR激动剂降低D.2R激动剂结合。19 咖啡因，阻止A2AR，可以通过未反对的D增强DA信号传导2R.20 虽然最初假定咖啡因拮抗腺苷A1 受体导致伏隔核DA增加，21 这一发现仅在非常高剂量的咖啡因后才获得，并未得到其他人的证实。22, 23 此外，一项脑成像研究[11C] raclopride，是一种放射性配体，与内源性DA竞争结合D2 和D3 受体（D.2/D3R），表明口服咖啡因（200 mg）增加其在纹状体中的结合，24 与DA不一致的增加。 但是，研究中的样本量很小（n= 8）排除了它的普遍性。 因此，咖啡因是否会增加纹状体DA的问题以及咖啡因对人类大脑的警觉作用的作用机制仍不清楚。

为了评估咖啡因是否增加人脑中的DA，我们使用正电子发射断层扫描（PET）和[11C]雷氯必利25 并用安慰剂和口服咖啡因测试一次20健康对照。 选择300-mg剂量的咖啡因以反映2-3杯咖啡中咖啡因的平均量。 我们假设咖啡因不会增加纹状体中的DA，而是通过增加D来增强纹状体DA信号2R.

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材料和方法

主题

该研究包括通过当地报纸上的广告招募的20健康男性对照（38±8年龄，体重指数26±3;受教育年限14±2）。 排除标准包括每天摄入超过两种咖啡因饮料，根据DSM IV消耗当前或过去的精神疾病，包括任何物质使用障碍（不包括吸烟者）; 过去或现在的神经，心血管或内分泌疾病史; 头部创伤史，意识丧失大于30 min; 和目前的医疗疾病。 17名参与者报告说他们没有喝咖啡（或含咖啡因的饮料），一人报告每天一杯，两人报告每天两杯。 所有受试者均获得书面知情同意书，研究由石溪大学医学中心的机构审查委员会审查和批准。

自我报告和量表和心血管措施

为了研究咖啡因的行为影响，我们使用在1之前和之后获得的模拟量表（从10到30评级）评估了对“警觉性”，“疲倦感”，“嗜睡感”和“情绪感”的主观感知的自我报告。如前所述，在安慰剂或咖啡因施用后120 min。26 使用模拟量表来评估药物作用的自我报告已被证明是可重复的并且可以预测药物反应。27 对于相关性分析，我们使用了咖啡因给药后获得的120 min测量值（在[11C] raclopride scan），其在峰值咖啡因效应的时间内（60-120 min）。28

在给予安慰剂或咖啡因之前以5分钟间隔记录心率和血压三次，并且此后定期记录，直到安慰剂或咖啡因后120分钟。 安慰剂或咖啡因之前采取的措施取平均值（药物前测量）和施用后60-120 min采取的措施平均为药物后测量。 将药物的效果评价为配对 t- 药物前后措施之间的比较。

血浆中咖啡因的测定

在施用咖啡因之前和之后在30，60和120分钟抽取静脉血。 使用高效液相色谱法定量血浆中的咖啡因。29

PET扫描

我们使用HR +层析成像（分辨率4.5×4.5×4.5 mm全宽半高，63切片）[11C] raclopride 4-8 mCi（比活度0.5-1.5CiμM - 1 在轰炸结束时）。 成像程序如前所述。30 简而言之，在注射后立即获得20动态发射扫描，总共54 min。 参与者用[扫描]11C] raclopride两次，一次用安慰剂，一次用咖啡因; 安慰剂扫描在咖啡因扫描前进行2 h。 咖啡因（300 mg）和安慰剂（糖片）在[60 min]之前口服给药[11C] raclopride注射液。 我们选择60 min作为口服咖啡因的峰值效应发生在~60 min时，当它作为片剂给药时。28 血浆中咖啡因的半衰期为~3-5 h，31 所以这个时间点确保了PET测量期间的高血浆咖啡因水平（咖啡因后60-120分钟）。

PET图像分析

我们分析了不可替代的结合潜力（BPND）图像使用统计参数映射（SPM8; Wellcome Trust Center for Neuroimaging，London，UK），这使我们能够逐个像素地进行比较。32 具体地，我们针对每个体素估计分布体积比，其对应于纹状体中放射性示踪剂组织浓度与小脑中组织浓度的比率的平衡测量值，其用作参考区域。33 然后使用12参数仿射变换和2-mm各向同性体素将这些图像在空间上标准化为蒙特利尔神经学研究所的立体定向空间。 一个定制的蒙特利尔神经病学研究所模板，以前使用来自34健康受试者的图像开发[11C] raclopride和相同的PET扫描序列，34 用于分布体积比图像的空间归一化。 分布体积比图像的体素对应于BPND + 1。

如前所述，使用尾状，壳核和腹侧纹状体（VS）中的预选ROI进行独立的感兴趣区域（ROI）分析。25 证实SPM的发现。 ROI测量值用于相关性分析与咖啡因显着影响的行为测量，并评估与血浆中咖啡因水平的相关性。

统计分析

脑图（BPND）使用8-mm各向同性高斯核在SPM8中进行空间平滑，以最大限度地减少与受试者的大脑解剖结构变异性相关的影响。 使用MRIcro软件提供的数字解剖脑图库创建纹状体面罩（背侧纹状体和VS）（www.cabiatl.com/mricro/）。 具体地，使用自动解剖标记图谱在蒙特利尔神经学研究所立体定向空间中定义对应于纹状体（尾状核，壳核和VS）的体素。35 单向（受试者内）方差分析用于评估BP对药物的影响（安慰剂与咖啡因）ND 使用SPM8。 统计显着性由严格的阈值设定 PFWE<0.05，使用带有随机误差校正的随机场理论在体素水平（纹状体遮罩内）进行多次比较校正。 出于可视化的目的，关于安慰剂和咖啡因之间区域差异的MRI位置，我们使用未校正的阈值 P

对于独立的ROI分析，统计显着性设定为 P<0.05，如果它证实了SPM的发现。

对于行为和心血管测量，我们使用重复的方差分析比较安慰剂和咖啡因评分之间的每个时间点。 进行相关分析以评估咖啡因改变BP的区域之间的关系ND 和咖啡因显着影响的行为措施。 意义定在 P

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成果

咖啡因对自我报告和心血管措施的影响

在相应的时间测量中，咖啡因和安慰剂之间的比较表明，在30'中，“警觉性”的自我报告显着增加（P= 0.05）和120'（P= 0.01）并且在120''睡眠'得分较低（P= 0.04）比安慰剂。 咖啡因和安慰剂之间在情绪和疲倦评分方面的差异仅达到趋势效应（P> 0.06 <0.09; 图1).

图1。

图1 - 遗憾的是，我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助，请联系help@nature.com或作者

安慰剂和咖啡因以及30和120分钟给药后的行为影响。 显着性对应于安慰剂（灰色符号）和咖啡因（黑色符号）之间的比较，并且值对应于平均值和标准误差。

完整的身影和传说（54K）

 

平均心血管测量值不受咖啡因（前与后）的显着影响。 具体而言，对于心率，安慰前和安慰剂后（70±10 vs 64±9）或前咖啡因与后咖啡因（66±9对比65±11）; 对于收缩压，安慰前和安慰剂后（124±6 vs 122±7）或前咖啡因和后咖啡因（128±11 vs 129±9）; 或舒张压，安慰前和安慰剂后（67±10 vs 65±9）或咖啡因前后测量（71±12 vs 69±11）; 其中没有一个彼此显着不同。

血浆中咖啡因的测定

在施用咖啡因之前，在血浆样品上没有可检测到的咖啡因水平。 血浆中咖啡因浓度的测量值为4.7±2μg/ ml - 1 在30 min，5.2±1μgml - 1 在60 min和4.8±0.6μgml - 1 在120分钟。 这证实了我们在[等于]时血浆中的咖啡因含量达到峰值。11C] raclopride注射液（咖啡因后最小60）和行为测量时的高水平（咖啡因后30和120分钟）。

咖啡因对D的影响2/D3R可用性

SPM显示咖啡因增加了D.2/D3R可用性（观察到BP增加ND）在右侧和左侧纹状体（包括背壳核和VS）中，如平均统计图以及从重要簇的中心提取的个体值所示（图2, 表1).

图2。

图2 - 遗憾的是，我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助，请联系help@nature.com或作者

(a使用统计参数映射（SPM）获得的脑图显示D的显着差异2/D3R可用性，被量化为不可替代的结合潜力（BPND），在安慰剂和咖啡因之间，对比咖啡因>安慰剂。 重要性阈值对应于 Pu<0.01，群集> 100体素。 （b）BP的个人价值观ND 来自安慰剂后和咖啡因后在背壳和腹侧纹状体中提取的措施。

完整的身影和传说（133K）

 

表1 –血压变化的统计意义ND 因为对比咖啡因比安慰剂更大。

表1 - 对比度咖啡因BPND变化的统计学意义大于安慰剂 - 不幸的是我们无法为此提供可访问的替代文本。 如果您在访问此图片时需要帮助，请联系help@nature.com或作者全桌

 

独立的ROI分析证实，与安慰剂相比，咖啡因导致血压小但显着增加ND，在putamen（安慰剂：2.84±0.37 vs咖啡因：2.97±0.35; P= 0.05）和VS（安慰剂：2.69±0.31 vs咖啡因：2.84±0.39， P= 0.05）但不是尾状。

咖啡因诱导的D变化之间的相关性2/D3R可用性和行为以及血浆水平

纹状体ROI与行为测量的相关性分析显示VS与警觉性之间存在显着正相关（r= 0.56， P= 0.01）使得D增加2/D3咖啡因的可用性与警觉性的增加有关。

咖啡因诱导的D变化的相关性分析2/D3纹状体中的R可用性和血浆中的咖啡因水平不显着。

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讨论

在这里，我们显示咖啡因增加D.2/D3纹状体中的R可用性（证明为BP的增加）ND 在背部壳核和VS）中，在一组健康对照中，每日咖啡因摄入量低。 这些发现与先前PET的发现一致[11C] raclopride研究在一小组受试者（八名习惯性咖啡饮用者）中完成，也报告了D的增加2/D3纹状体中咖啡因的R可用性（200 mg）。24 因此，这两项研究的结果表明，通常由人类消费的剂量的咖啡因可能通过增加D来增强DA信号传导2/D3R水平或其亲和力而不是通过增加纹状体中的DA释放。

在这里，我们解释BP增加的结果ND （在BPND 可用性）用咖啡因表明它们反映了D的增加2/D3R水平而非反映内源性DA的降低，这是BP通常增加的方式ND 被解释（从DA减少竞争到D2/D3R）。 这种解释的原因如下。 首先，人们认识到警报药物（苯丙胺，哌甲酯和莫达非尼）可增加纹状体中的DA释放。3, 25, 36 其次，临床研究表明，兴奋剂药物诱导的纹状体DA增加与警觉性的增加有关。5 最后，临床前研究表明，兴奋剂和莫达非尼诱导的纹状体DA的增加是其促进唤醒行为所必需的。6 因此，如果咖啡因降低了纹状体中的DA，则这会导致疲劳和嗜睡的增加，而不是在施用咖啡因后观察到的警觉性的增加。 我们的解释是纹状体D的增加2/D3VS中含有咖啡因的R可用性反映了D的增加2/D3R水平也与我们的发现一致，即睡眠剥夺后VS中D2 / D3R的下调与警觉性降低相关。5

Striato-pallidal神经元通过改变D来调节其兴奋性2膜中的R水平。37 因此，D2R下调DA刺激38 并通过减少DA信号上调。39, 40 DA的刺激D.2R触发他们的内化，38 然后可以回收或降解。38, 41 D2R的内部化由A调节2AR,42 激动剂通过β-抑制蛋白2与A的结合促进其内化2ARD2R受体异聚体43 而A2AR拮抗剂干扰D2纹状体神经元中的R内化。44 因此，咖啡因可能会干扰滋补品A.2AD的R依赖内化2R由内源性腺苷介导，这可能有助于其精神刺激作用。14, 19, 45, 46 事实上，我们的研究结果以及之前报道的咖啡因增加了D2纹状体的R可用性，24 支持这种解释。 由于咖啡因调节DA信号传导，部分是由于其对A的拮抗作用2AR,47 咖啡因诱导的D.2纹状体中R的增加与咖啡因对A的拮抗作用相一致2A介导的D.2R内化。 的确，A2A 受体敲除小鼠显示D增加2纹状体中的R水平;48 虽然我们不一定将敲除的慢性状态与急性咖啡因暴露的影响等同起来。

然而，无论是负责纹状体D增加的机制2/D3R的可用性，我们的结果表明，在人类中，通常消耗的剂量的咖啡因不会增加纹状体中的DA。 这与啮齿动物的微透析研究结果一致，显示咖啡因（0.25-5 mg kg） - 1 静脉注射或1.5至30 mg kg - 1 腹腔内注射不会增加伏隔核中的DA，22, 23 虽然一项研究报告增加了大量（10 mg kg - 1 腹腔注射但不是较低的咖啡因剂量（3 mg kg - 1 经腹膜内）。21 因此，在当前和先前的发现的基础上24 和临床前结果一样，与人类消费相关剂量的咖啡因似乎不会增加伏隔核中的DA。 由于滥用药物增加DA的能力对于其奖励效果和与成瘾表型相关的神经适应性是必要的，49 这可以解释为什么咖啡因不会产生强迫性给药和失去控制，这是成瘾的特征。50

咖啡因引起的D增加2/D3VS中的R与警觉性的增加有关。 警觉与D之间的这种关联2/D3R复制了我们以前的睡眠剥夺发现，但反方向，我们在其中显示D的减少2/D3VS睡眠剥夺的可用性与警觉性的降低有关。5 在先前的PET研究中，咖啡因诱导的纹状体D增加2/D3R的可用性与减少疲劳有关。24 因此，这提供了通过D增强信令的证据2/D3纹状体区域中的R可以增强警觉性或减少疲劳，而信号减少可能降低警觉性或增加疲劳。

研究局限

传统上，D增加2/D3R的可用性[11C] raclopride，如此处所观察到的，已被解释为反映DA释放的减少。 相反，我们的模型引导我们将它们解释为D的增加2/D3R水平和/或亲和力增加。 但是，我们的模型不能排除多个因素可能影响[[...]绑定的潜在混淆。11C]雷氯必利。 在这方面，应该进行使用更多选择性化合物的临床前实验，以研究咖啡因是否对[11C] raclopride结合反映了D的表达或亲和力的变化2/D3R以及这些影响是否反映了咖啡因对A的拮抗作用2AR.还因为[11C] raclopride与D都结合2R和D3R,51 我们无法区分咖啡因引起的纹状体BP增加ND 反映只有D的增加2R或D3R.但是，在壳核中D的相对密度3R远低于D2R,52 咖啡因的影响很可能反映出D.2R.我们研究中另一个潜在的混淆因素是咖啡因会显着降低脑血流量，53 这可能会干扰BPND 小脑和纹状体之间脑血流效应的测量值不同。54 然而，因为咖啡因比小脑更大程度地减少纹状体中的脑血流量，54 这会导致纹状体血压下降ND而我们却表现出相反的结果; 这是纹状体血压的增加ND 与咖啡因，表明我们的研究结果不是由于咖啡因引起的脑血流量变化。 尽管raclopride PET方法无法区分突触前和突触后D2 / D3R，但咖啡因是A2A受体的拮抗剂，其在表达D2R但不在DA神经元中的中型多刺神经元中表达，这使我们推测这些效应是突触后的。 我们研究中的另一个混淆因素是安慰剂在咖啡因之前总是给予2 h的顺序效应。 然而，已经评估了raclopride结合的重测试重复性的研究（包括我们的）55, 56 据报道，即使在同一天进行重复措施，措施之间也没有显着差异57 根据目前的研究，表明订单效应不太可能解释我们的发现。 我们无法评估参与者是否能够确定他们是否接受了咖啡因或安慰剂，因为我们在研究结束时没有询问他们。 最后，我们没有收集肾上腺素和去甲肾上腺素的血液样本，这些样本因咖啡因而增加。58 因此，我们不能排除咖啡因在自主系统中对咖啡因行为影响的影响。 尽管如此，VS中D2R可用性的增加和警觉性之间的显着关联表明咖啡因对D2R信号传导的影响有助于其警报效果。

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结论

我们显示D显着增加2/D3在施用咖啡因的纹状体中R的可用性，这表明在人类消耗的剂量下咖啡因不会增加纹状体中的DA。 相反，我们解释我们的发现，表明咖啡因在人脑中的DA增强作用是间接的，并由D的增加介导2/D3R水平和/或D的变化2/D3R亲和力。

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利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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致谢

我们感谢Colleen Shea，Pauline Carter，Karen Apelskog和Ruben Baler的贡献。 这项研究得到了美国国立卫生研究院校内研究计划（NIAAA）的支持。