D2多巴胺受体可用性的差异以及对可卡因禁欲期间社会饲养的雄性猴子的新颖性的反应（2010）

评论：证明占优势的动物具有较高水平的D2受体，并且需要更长时间才能研究放置在笼子中的新物品。 在人类中，支配地位转化为对自己和生活的感觉良好。 不那么吸引新奇意味着不太可能上瘾并对你所拥有的东西感到满意。

精神药理学（Berl）。 2010 Mar;208(4):585-92. doi: 10.1007/s00213-009-1756-4.

Czoty PW1, Gage HD, 纳德马.

抽象

合理

对社交圈养猴子的研究表明，社会优势等级中的位置对脑多巴胺D2受体的影响以及可卡因在长期可卡因自我给药后消散的增强作用。

目的

该研究的目的是检查可卡因戒断对社交圈养猴子中D2受体的影响，并将行为特征扩展到对新物体的反应性测量。

材料和方法

使用具有广泛可卡因自我管理经验的12只具有社交圈养的雄性食蟹猴（分别为主要和次要猴子的平均寿命摄入量~270和215 mg / kg）。 禁欲持续约8个月，之后使用正电子发射断层扫描和D2配体评估D2受体的可用性[18F] fluoroclebopride。 还在这些受试者以及9只单独饲养的猴子中评估了对新颖性的反应。

成果

在禁欲期间，尾状核中的D2受体可用性在显性猴和次要猴中显着更高。 与下属或单独饲养的猴子相比，在显性猴子中接触新物体的平均潜伏期也显着更高。 在具有社会经验的猴子中，观察到尾状核D2受体可用性与接触新物体的潜伏期之间存在显着的正相关。

结论

虽然慢性可卡因自我管理削弱了社会优势的能力，以改变D2受体的可用性和对可卡因增强作用的敏感性，但这种影响在禁欲期间重新出现。 此外，这些数据表明，先前的社会支配经验可能会导致对新颖性的反应延迟更长时间 - 与可卡因滥用可怜性低相关的人格特质。

关键词： 社会地位，对新奇事物的反应，PET成像，脆弱性，非人类灵长类动物

在社会圈养的非人类灵长类动物的早期工作中发现多巴胺（DA）D2受体的可用性（正电子发射断层扫描（PET）评估）在优势猴中比下属动物更高（格兰特等人。 1998; 摩根等人。 2002）。 在其中一项研究中，D2受体的可用性在猴子中增加了大约20％，这些猴子获得了支配地位，但在下属中没有变化（摩根等人。 2002）。 D2受体可用性的这些变化具有行为后果，使得与下属动物相比，优势猴自我施用显着更少的可卡因。 因此，似乎高D2受体水平“保护”主要猴子免受可卡因的增强作用，这与人类和实验室动物的数据一致（Volkow等人。 1999; Thanos等。 2001; 纳德等人。 2006; 达利等人。 2007).

这些研究表明，社会等级中的地位可能会影响早期暴露期间可卡因增强效应的脆弱性; 然而，对于具有广泛可卡因自我管理历史的猴子社会地位的影响知之甚少。 在上述群体饲养的猴子中，一旦猴子自我施用可卡因数年，就没有观察到D2受体可用性和可卡因自我施用的社会等级相关差异（Czoty等人。 2004）。 因此，社会环境的影响随着时间消退，表面上是由于可卡因对D2受体的间接药理作用。 本研究的主要目的是检查D2受体可用性中与社会等级相关的差异是否会在从可卡因戒烟期间重新出现，或者，长期可卡因暴露是否会永久性地改变大脑，使得与社会等级相关的神经可塑性不再可能。

这项研究的另一个目的是检查D2受体可用性与可卡因经验猴子的人格特质测量之间的关系。 临床前研究已经确定了人格方面与药物滥用易感性之间的联系（Dawe和Loxton 2004; Verdejo-Garcia等。 2008）。 在实验室动物中，冲动性的各个方面的测量，例如对新颖性的反应，可以预测对精神兴奋剂的滥用相关行为影响的敏感性（例如， Piazza等。 1989, 2000; Bardo等。 1996; 佩里等人。 2005; 达利等人。 2007）。 寻求高新奇性通常与较低的皮质下D2受体可用性，较高的细胞外DA水平和较高的药物自我给药易感性相关（Piazza等。 1991; 胡克斯等人。 1991; Rouge-Pont等。 1993; 达利等人。 2007）。 在本研究中，我们评估了可卡因经验丰富的社交圈养猴的尾状核和壳核中反应与新奇和D2受体可用性之间的关系; 将接触新物体的潜伏期与来自单独饲养的可卡因初生对照猴子的数据进行比较。 基于D2受体可用性与大鼠新奇性测量之间的关系，我们假设优势猴的反应性低于下属（即触摸新物体的延迟时间较长），并且对新奇性的反应存在社会等级相关差异D2受体可用性的平行差异。

材料和方法

主题

二十一只成年雄性食蟹猴（猕猴（Macaca fascicularis））担任科目。 这些猴子中有12只有超过2年的三至四组的历史（Czoty等人。 2004, 2005b）。 在本实验开始时，六只猴子生活在两组社区中，每组三只猴子，并且六只猴子彼此成对饲养。 根据可卡因呈现的固定比率（FR）计划，所有12每周数天都有自我管理的可卡因超过2年（Czoty等人。 2004）或食物和可卡因呈现的并行FR计划表（Czoty等人。 2005b）。 优势猴和下属猴之间的平均寿命或过去一年的可卡因摄入量没有差异，尽管前者在优势猴中略高一些（表1）。 其余9只猴子单独饲养，之前没有可卡因暴露。 包括这些动物是为了更好地评估社会住房对我们的主要行为终点的影响（对新物体的反应）。 每只猴子都配有一个尼龙项圈（灵长类动物产品，红木城，加利福尼亚州，美国），并使用专门设计的不锈钢杆（灵长类动物产品），在一个标准的灵长类动物约束椅（灵长类产品）中静坐。 。 每周对猴子称重并每天喂食足够的食物（Purina Monkey Chow和新鲜水果和蔬菜）以维持体重约为自由喂养水平的95％。 平均体重5.3 kg（SEM，0.7 kg）的体重在禁欲期间没有显着变化，并且在显性和次要猴子之间没有差异。 在家笼中随意提供水。

表1  

根据社会等级描述猴子的可卡因历史（毫克每公斤），禁欲持续时间（天）和禁欲期间的操作行为

猴子住在不锈钢笼子（0.71×1.73×1.83 m; Allentown Caging Equipment，Co.，Allentown，NJ，USA）中，带有可拆卸的金属丝网隔板，将猴子分成象限（0.71×0.84×0.84 m）。 在操作性行为和喂养期间，每天将社交圈养的猴子分开几个小时; 对于单独饲养的猴子，分区仍然存在。 先前根据激动遭遇的结果确定了每只猴子的社会地位，使用类似于之前描述的程序（见 卡普兰等人。 1982; Czoty等人。 2005b, 2009）。 简而言之，两名观察员分别每支笔进行了几次15-min观察。 根据前面描述的伦理图记录积极，顺从和从属行为（见表1 in 摩根等人。 2000）利用Noldus Observer软件（Noldus Information Technology;荷兰Wageningen）。 在这些焦点小组会议中，记录了行为的发起者和接受者。 每支笔中的猴子向所有其他人进行攻击并且没有提交给任何人，他们排名#1（最主要）。 被指定为最下属的猴子表现出低频率的攻击行为并且被提交给笔中的所有其他猴子。 在三只猴子的每一支笔中，＃2排名的猴子提交给最具优势的猴子，并向最下属的猴子进行攻击; 因此，由三只猴子组成的围栏中的等级是线性的和传递性的。 对于目前的研究，＃1排名的猴子被认为是显性的（n= 5），所有其他猴子都被认为是从属的（n= 7）。 动物房屋和处理以及所有实验程序均按照2003国家研究委员会进行 哺乳动物在神经科学和行为研究中的护理和使用指南 并获得了维克森林大学动物护理和使用委员会的批准。 如维克森林大学非人灵长类动物环境富集计划的动物护理和使用委员会所述，提供了环境富集。

MR和PET成像

使用磁共振成像（MRI）为每只社交圈养的猴子获得脑的解剖学表示。 在扫描之前大约20 min，用氯胺酮（15 mg / kg，im）麻醉受试者并将其运送到MRI设施。 必要时，在扫描过程中用氯胺酮补充剂维持麻醉。 获得稳态脑图像中的3D破坏梯度回忆采集（回波时间5，重复时间45，翻转角45，接收器带宽15.6 kHz，视场（FOV）18 cm，256×192矩阵，切片厚度2 mm，使用3-T GE Signa NR扫描仪（GE Medical Systems）激发1.5的数量。 使用T1加权的全脑图像在解剖学上定义球形感兴趣区域（ROI），包括右和左尾状核，壳核（0.5 mm半径）和小脑（0.8 mm半径），用于随后与PET图像的配准。 没有用PET研究单独饲养的动物。

在禁欲期间，使用D2受体放射性配体在每只猴子中进行PET扫描以测量D2受体的可用性[18F]氟哌嗪（FCP），它不区分D2样超家族的亚型（即D）2，D3和D4 受体; Mach等人。 1996）。 可卡因禁欲的持续时间在优势猴和下属猴之间没有显着差异（表1）。 在每次研究之前，将猴子用10 mg / kg氯胺酮麻醉并运送到PET中心。 关于[18F] FCP合成，PET数据采集方案，血液采样程序和代谢物分析已在前面进行了充分描述（Mach等人。 1993a, b, 1996, 1997; 纳德等人。 1999）。 简而言之，通过经皮棒插入动脉和静脉导管，分别用于血液取样和示踪剂注射。 施用麻痹剂（0.07 mg / kg维库溴铵Br，iv）并在整个3-h PET扫描中通过呼吸器维持通气。 在整个研究中施用补充剂量的维库溴铵（0.1 mg / h）。 将体温维持在40℃，并在整个扫描过程中监测生命体征（心率，血压，呼吸率和温度）。

图像是在General Electric Advance NXi PET扫描仪上获得的。 在单次扫描中，Advance NXi提供35横切片，在4.25-cm轴向视场上具有15.2-mm中心间距。 扫描仪的横轴分辨率范围从FOV中心的3.8 mm到7.3 mm径向，当用斜坡滤波器重建时，半径为5.0 cm的20 mm切线。 当使用斜坡滤波器重建时，其轴向分辨率范围从中心的4.0 mm到半径为6.6 cm的20 mm。 有关此扫描仪性能的更多信息，请参阅 DeGrado等人。 （1994）。 在扫描开始时，大约是5 mCi [18F]注射FCP，然后注射3 ml肝素化盐水。 进行扫描并将图像记录到每个受试者的MRI上（参见 Czoty等人。 2005a）。 在每个受试者的共同登记的MRI上定义的ROI中产生放射性示踪剂浓度的组织时间 - 活性曲线。 尾小核和壳核的分布容积比（DVR）使用小脑作为参考区域和图形方法计算。 洛根等人。 （1996）。 因此，DVR作为特定的指标[18F]每个ROI中的FCP绑定。

食物保持响应

在禁止可卡因期间，八只猴子没有收到其他药物。 三只猴子（C-6528，C-6628和C-6629）在行为会话前接受了血清素1A受体激动剂8-OH-DPAT（数周内总<0.4 mg / kg）的注射，它们在同时提供食物和盐分的FR时间表（Czoty等人。 2005b）。 在几个月内，C-6526在食物和咪达唑仑可用性的同时安排下接触了4.7 mg / kg苯二氮卓咪达唑仑（未发表的研究）。 在PET扫描之前，该药物暴露后至少经过4.5个月。 在此期间以及在所有动物禁欲期间，猴子大约每周参加一次行为研究，目的是在停止自我管理会议后保持操作行为。 每天，通过将笼子分成象限来分离猴子。 接下来，将每只猴子坐在约束椅中并放入通风的声音衰减室（1.5×0.74×0.76 m; Med Associates，East Fairfield，VT，USA）。 在会议期间，50对操作杆（FR50）的响应导致递送1-g食物颗粒。 会议一直持续到30强化剂已经获得或60分钟已经过去，以先到者为准。

回应新奇

在社交圈养的猴子和所有单独饲养的动物中禁食可卡因期间，确定了触摸新物体的潜伏期。 首先，移除与受试者家笼相邻的笼中的猴子，从笼子之间移除分隔物，并将受试者移动到相邻的笼子中。 接下来，更换隔板，将新的物体，一个由黑色有机玻璃制成的30.5×20.3×20.3 cm的盒子放在猴子的空家笼中。 最后，再次移除分区并记录猴子触摸物体的潜伏期。 如果猴子没有在15 min内触摸物体，则分配900的分数。 所有会议都被录像带并由盲人对社会阶层视而不见的观察者进行评分。 虽然有点武断，但900-s的最大持续时间是基于初步数据（A Bennett和P Pierre，未发表），并且是在本实验开始之前建立的。

数据分析

尾状核和壳核中的DVR使用优势和从属猴子进行比较 t 试验。 关于新物体反应性，因为一些优势猴子没有接触900内的物体，因此被分配了900的分数，使用（非参数）Kruskal-Wallis单因素方差分析（ANOVA），然后是事后Mann -惠特尼 U 试验。 最后，在社交圈养的猴子中，触摸新物体的延迟之间的相关性和[18F]使用（非参数）Spearman等级相关系数计算尾状核和壳核中的FCP DVR。 在所有情况下，差异被认为具有统计学意义 p

成果

禁欲期间的PET成像

与下属猴相比，优势猴的尾状核平均DVR显着升高（t10= 2.96， p<0.05； 图。 1）。 优势猴在壳核中的平均DVR也较高，但这种差异没有达到统计学意义（p= 0.121）。

图。 1  

D2受体可用性（[18F] FCP DVR）在尾状核和壳核中有五种显性（D）和七个下属（S）猴子。 信件 表明个别猴子（见 表1). 水平线 表示平均值[18F] FCP DVR。 *p<0.05

在禁欲期间保持食物的反应

在猴子的PET扫描显示之前的最后五个行为会话中，增强器的平均值（±SEM）和平均（±SEM）响应率（每秒响应）显示在 表1。 根据确定，这些变量中的任何一个都不同 t 试验。

回应新奇

Kruskal-Wallis ANOVA表明群体对触摸新物体的潜伏期的主要影响（K= 8.73， p<0.05）。 如图所示 图。 2，优势猴接触新物体的潜伏期明显长于下属（Mann-Whitney U= 3.00， p<0.05）和单独饲养的猴子（Mann-Whitney U= 2.00， p<0.01）。 后两组彼此之间没有显着差异。 此外，在有社交经历的猴子中，观察到触摸新物体的潜伏时间与尾状核中D2受体的利用率之间存在显着的正相关性（图。 3; Spearman rho = 0.663， p<0.05），但不在壳壳中（Spearman rho = 0.4718， p= 0.122）。

图。 2  

触摸五个主导的新物体的延迟（以秒为单位）DOM），七个下属（亚）和九个单独的住房（IND）猴子。 信件 表明个别猴子（见 表1），*p<0.05
图。 3  

D2受体可用性之间的关系（[18F] FCP DVR）在尾状核或壳核中以及对社交圈养猴子的新颖性（在几秒钟内触摸一个新物体的潜伏期）的反应

讨论

之前对猴子的研究表明，与下属猴子相比，社会优势的获得与基底神经节中D2受体可用性的增加和对可卡因增强作用的敏感性降低有关（摩根等人。 2002）。 数据进一步证明了D2受体可用性与可卡因增强作用敏感性之间的反比关系，如实验动物和人类的其他研究所示（Volkow等人。 1999; Thanos等。 2001; 纳德等人。 2006; 达利等人。 2007）。 在猴子自我施用可卡因数年之后，尽管持续的社会住房，但在主要和次要猴子之间的尾状核和壳核中D2受体的可用性不再相同（Czoty等人。 2004）。 在本研究中，D2受体可用性的等级相关差异重新出现，而猴子在禁止可卡因自我管理期间保持社会安置。 在从可卡因大约停止8个月后，优势猴尾状核的平均D2受体可用性比下属高出26％ - 具有统计学意义。 与下属相比，主要猴子中壳核的D2可用性高出15％，但个体间的变异性大到足以排除统计学意义。 这些数据提供了神经可塑性的证据，使得尽管多年暴露于自我施用的可卡因5天/周，当停止使用可卡因时，脑D2受体仍对环境因素保持响应。 此外，优势猴对新生儿的反应性低于下属，这一指标与尾状核中D2受体的可用性正相关。

我们最初的研究表明，D2受体的可用性在猴子中有所增加，这些猴子占主导地位，但在下属中没有变化（摩根等人。 2002）。 我们将支配等级概念化为社会经验的连续体，范围从下属猴子经历的明确压力到优势动物经历的环境丰富（Nader和Czoty 2005）。 因此，对本结果的一种解释是，在2禁欲月后观察到的D8受体可用性的等级相关差异是暴露于优势猴的环境富集的结果。 在这些实验开始时，我们打算通过确定个体猴子的百分比变化来更直接地评估这一假设[18F] FCP DVR就在之前（即， Czoty等人。 2005b并且在禁欲期间。 不幸的是，这种比较因一些猴子禁欲期间社会地位的变化而变得复杂。 目前的结果可能受到长期可卡因自我管理导致的D2受体可用性降低的速率或恢复程度的个体差异的影响，这是我们之前在单独饲养的恒河猴中证实的现象（纳德等人。 2006）。 然而值得注意的是，过去一年中可卡因的平均摄入量是猴子的 纳德等人。 （2006） 研究几乎是本研究中猴子的10倍（787.8±128.0 mg / kg对84.4±29.7 mg / kg）。 尽管这些问题使得对主导和从属猴子D2受体可用性不同的机制的理解变得复杂，但在大约8个月禁欲后，显性猴子的DVR显着高于下属。 这一发现的临床意义在于证明由环境驱动的大脑DA受体系统的可塑性，这表明可卡因依赖个体的大脑可以保持对环境中的积极变化的响应。

这些研究的另一个目的是检验社会经验，D2受体可用性和对新颖性的反应之间的关系 - 这一特征与滥用药物的增强作用的脆弱性增加有关（例如， Piazza等。 1989, 2000; Bardo等。 1996）。 在本研究中，主要猴子接触放置在家笼中的新物体的平均潜伏期明显长于下属和单独圈养的猴子，这表明主导（即环境富集）的经验减少了对新奇事物的反应。 值得注意的是，之前的研究检查了受试者对可卡因的初步经验，而本研究中的猴子具有自我管理可卡因的丰富经验。 因此，这些结果的一个重要含义是，由于猴子摄入可卡因的历史，社会优势对新颖性反应的影响没有消除。 一种替代解释是，个体差异可能早于社会住房并影响最终等级的建立。 也就是说，倾向于对新颖性表现出更高反应性的猴子更有可能变得从属。 为了支持这种可能性，雌性食蟹猴在社会住房之前接触新物体的潜伏期可以预测最终的社会等级，并且效果的方向与本研究中观察到的相似（Riddick等人。 2009）。 然而，在本研究中，单独饲养的雄性猴子的潜伏期很短，受试者之间的差异很小，这表明它们可以预测未来的社会地位。 事实上，当这些猴子最终被置于社交群体中时，最终的等级不是通过触摸新颖物体的延迟来预测的（未示出）。 然而，应该指出的是，在本研究中，经常自我管理的可卡因可能会混淆有和没有社会经验的猴子的直接比较。 男性和女性猴子结果差异的潜在因素仍有待探索，但可能是由于本研究中样本量相对较小。

考虑到优势猴具有显着更高的尾状核D2受体可用性和更高的潜伏期以接触新物体，因此后两种测量值正相关并不奇怪。 这些数据与人类的PET数据一致，表明寻求新奇与D2受体可用性之间存在反比关系（Zald等人。 2008并进一步支持D2多巴胺受体与冲动性各种维度的实验室评估中反映的气质变量之间的联系，包括新奇寻求。 本研究中使用的放射性示踪剂FCP与D结合2，D3和D4 D2受体家族的亚型; 遗传研究表明这些亚型在调节对新颖性的反应和与冲动有关的其他措施（例如， Retz等人。 2003; 穆法诺等人。 2008）。 此外， Dalley及其同事（2007） 据报道，大鼠伏核中D2受体的相对较低，这些大鼠被发现更具冲动性，随后自我施用更多量的可卡因。 虽然通过各种实验室测试“冲动性”测量的认知过程以及人类和动物评估的气质这些方面之间的重叠尚不清楚（Dellu等人。 1996; Stoffel和Cunningham 2007），这些措施的预测能力表明，它们代表了一种可靠的行为表型，反映了增强对精神兴奋剂滥用相关影响的脆弱性。 此外，在社会圈养的猴子的现在和以前的研究（摩根等人。 2002; Czoty等人。 2004, 2005b）证明这三个特征可能受环境变量的影响。 具体而言，它们支持这一有趣的假设，即社会支配是环境富集的一种形式，可导致D2受体可用性的增加，对新颖性的反应减少（即，接近和触摸新物体的延迟更长），以及对可卡因的滥用相关影响。 对于临床医生来说，这些研究表明，恢复药物滥用者环境的积极变化可能是药物滥用治疗的有效组成部分。

致谢

该研究得到了国家药物滥用研究所资助R37 DA10584的支持。 作者报告没有利益冲突，并且愿意承认Drs对新物体反应性评估的帮助。 Allyson Bennett和Peter Pierre以及Kimberly Black，Robert W. Gould和Michelle Icenhower的技术协助。

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