Curr Opin Neurobiol。 2013可能是28。 pii:S0959-4388(13)00101-3。 doi:10.1016 / j.conb.2013.04.012。
来源
分子治疗学系,行为与分子神经科学实验室,斯克里普斯研究所,美国佛罗里达州朱庇特33458; 斯克里普斯研究所神经科学系,美国佛罗里达州朱庇特33458; 美国佛罗里达州斯克里普斯研究所凯洛格科技学院。 电子地址: [电子邮件保护].
抽象
药物成瘾和肥胖有一个共同的核心特征,那些受这些疾病折磨的人表达了限制药物或食物消费的愿望,尽管有负面后果但仍然存在. 新出现的证据表明,定义这些疾病的强迫性可能至少在某种程度上来自共同的潜在神经生物学机制。 特别是,这两种疾病都与减少的纹状体多巴胺D2受体(D2R)有关。y,可能反映出它们的成熟度和表面表达下降。 在纹状体中,D2R由大约一半的主要中棘突状投射神经元(MSN)(所谓的“间接”途径的纹状体腹膜神经元)表达。 D2Rs在多巴胺末端和胆碱能中神经元上也突触表达。 D2R表达的这种异质性阻碍了人们尝试使用传统药理学方法来了解其对强迫性药物或食物摄入的贡献的尝试。
针对离散的神经元群体的遗传技术的出现,与光遗传学和化学工具相结合,以操纵它们的活动,提供了解剖纹状体和胆碱能对强迫性贡献的手段。 在这里,我们回顾了最近的证据,支持纹状体D2R信号在强迫性药物使用和食物摄入中的重要作用。 我们特别关注纹状体投射神经元及其在强迫食物和药物反应中的作用。 最后,我们利用已知的成瘾机制作为一种启发式方法,确定未来肥胖研究的机会,并利用新工具操纵特定纹状体神经元群体的活动,以了解它们对成瘾和肥胖的贡献。
对于挣扎和未能控制体重的肥胖者,食物消费控制的丧失在许多方面与吸毒成瘾者观察到的强迫性药物相似[1,2]。 基于这些相似之处,我们假设类似甚至同源机制可能会导致这些强迫行为[1,3–6]。 有趣的是,人体成像研究已经确定,相对于瘦个体,多巴胺D2受体(D2R)在肥胖纹状体中的可用性通常较低[7••, 8••, 9]。 在滥用药物滥用障碍的人群中也检测到类似的D2R可用性缺陷[10–12]。 个人窝藏着 Taq酶IA A1等位基因,与未携带等位基因的人相比,导致纹状体D30R的~40-2%减少[13–15],在肥胖和药物依赖人群中过多[7••, 8••, 9, 16–18]。 因此,纹状体D2R的改变可能分别导致肥胖和成瘾中出现强迫性进食或药物使用。
多巴胺D2受体成瘾和肥胖
最近,我们调查了强迫性喂养行为,通过适度食物消费来衡量,这种消费对抑制剂效果的抵抗(或预测惩罚的线索)出现在大鼠中,这些大鼠可以获得可口的饮食,从而引发饮食过多和体重过度增加。 我们为老鼠提供了几乎每天无限制的“自助餐饮”,包括一系列高度可口的能量密集食品,这些产品在大多数自助餐厅和人类消费的自动售货机上都可以买到,例如芝士蛋糕和培根,它们会在啮齿类动物中诱发肥胖症。像他们的人类等同的老鼠[19,20]。 随着这些大鼠体重增加,他们表现出的饮食行为能够抵抗预测厌恶性休克发作的线索的抑制作用[21••]。 在长期接触药物后,在响应可卡因输注的大鼠中观察到类似的强迫性摄入[22,23••].
I除了过度肥胖和强迫性饮食外,自助餐饮大鼠的纹状体中D2Rs表达也有所下降。 [21••]. 因此,我们评估了纹状体D2R的敲除是否可以加速自体饮食大鼠强迫性摄入的出现。 考虑到慢病毒的逆行转运率非常低,这种方法确保纹状体神经元突触后D2Rs,而不是那些位于多巴胺输入突触上的突触后DXNUMXR,我们受到这种操作的影响[21••]。 纹状体D2R敲低确实加速了强制性食用热量密集的可口食物的出现。 然而,纹状体D2R敲除并未触发标准食物的强制性反应,这表明动物必须经历D2R敲低的组合,甚至在强迫症出现之前对可口食物的暴露非常有限 [21••]。 令人惊讶的是,尚未评估破坏纹状体D2R信号传导对强迫性药物摄入模式的影响。
Striatopallidal传播和药物奖励
主要的MSN投射神经元占纹状体中神经元的90-95%之间。 MSN通常被分为两个不连续的群体,称为直接和间接途径神经元,尽管这种表征几乎肯定是纹状体MSN连接的过度简化; 例如,请参阅参考资料。 [24–26]。 Ť他指导MSNs,也称为纹状体神经元,表达多巴胺D1受体(D1Rs)并直接从纹状体投射到黑质网状(SNr)和苍白球内部(GPi). 间接途径MSN,也称为纹状体成纤维细胞,表达D2R,并通过苍白球(GPe)和丘脑底核(STN)的外部区段从纹状体间接投射到SNr / GPi。
纹状体神经元的激活通常促进前向运动行为,而纹状体上的神经元发挥相反的抑制作用。 除纹状体神经元外,纹状体中的胆碱能中间神经元也表达D2Rs [27, 28••, 29]。 纹状体中D2R表达的这种异质性使得难以理解D2R可能促成强迫药物和食物摄入的机制的尝试。 然而,在确定的神经元群体中表达Cre重组酶的小鼠的发育,以及Cre依赖性技术的出现,以控制Cre表达神经元的活性,例如光遗传学[•30]和设计师受体由Designer Drugs独家激活(DREADDs)[31,•32],开始定义纹状体细胞特定群体对药物和食物摄入的贡献。 如下所述,这些新方法揭示了表达D2的神经元在纹状体中对抗成瘾药物的兴奋剂和奖励性质的关键贡献,并且还反对出现不灵活的,类似强迫性的食物或药物消费模式。
纹状体感受神经元而非胆碱能中间神经元表达腺苷2A受体(A2AR)。 基于这一事实,Durieux及其同事使用A2AR-Cre小鼠驱动纹状体细胞(DTR)中白喉毒素受体的表达,然后给动物注射白喉毒素以诱导这些神经元的高度特异性损伤[33••]。 这种操作引发了深刻的过度运动,并且对安非他明的有益效果的敏感性显着增加[33••]。 Lobo及其同事随后报道,在纹状体中靶向缺失原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)(脑源性神经营养因子(BDNF)受体)降低了可卡因的有益特性,而表达D2的MSN中的TrkB敲除增强了可卡因奖励[34••]。 此外,表达D2的MSN中的TrkB敲除增加了它们的兴奋性,这些神经元的光遗传刺激同样降低了可卡因奖赏[34••]。 最近,Neumeier及其同事使用DREADDs表明,对纹状体神经元的抑制阻止了敏感的运动对安非他明的反应的出现,而纹状体激素神经元的抑制增强了致敏作用[•35]。 这些研究结果表明,纹状体感染信号反对奖赏相关过程,并可能防止成瘾相关的神经可塑性。
纹状体传播和强迫性药物使用
最近的研究结果暗示了“灵活”反应中的纹状体信号 - 在持续行为时停止反应的能力可能导致负面后果 - 其中可能导致强迫症的出现。 Kravitz及其同事发现纹状体感染神经元的光遗传学刺激导致动物受到类似惩罚的反应,反映在避免光学刺激[•36]。 Nakanishi及其同事利用破伤风毒素的细胞特异性表达来阻断神经递质的释放,发现纹状体感染信号的破坏消除了动物学习抑制性回避行为的能力(避免了电动休克的环境)[37••]。 Nakanishi及其同事利用这种基于破伤风毒素的方法,也发现纹状体传播的破坏导致小鼠的类似僵硬的行为,在这些行为中他们无法改变他们的行为以应对警报的任务突发事件[38]。 这些发现与纹状体癫痫神经元在调节行为灵活性中的作用是一致的,这是在不同的行为策略之间切换以获得最大奖励机会的关键作用[38]. 因此,纹状体神经元中药物诱导的可塑性导致其活性降低,可能会导致药物摄取行为的僵化,强迫性模式。 与这种可能性相一致,Alvarez及其同事最近表明,对伏核中表达D2的MSNs的突触强化发生在有静脉注射可卡因自我给药史的小鼠中[39••]。 这种突触强化与强迫性可卡因反应的出现呈负相关[39••]。 此外,DREADD介导的对纹状体嗜睡神经元的抑制或光学刺激分别增强或减少,对小鼠可卡因的强迫性反应[39••].
纹状体传播和强迫性进食
T上述发现为支持D2表达MSN在强迫性可卡因反应中的关键作用提供了直接证据。 这提出了一个重要的问题,即纹状体感受神经元是否也参与肥胖症中可口食物的强制性消费。 令人惊讶的是,这种可能性尚未得到研究,这代表了知识上的一个主要差距。 然而,有一些有趣的提示,事实上可能就是这种情况。 如上所述,A2ARs由纹状体激素神经元密集表达[40]。 因此,预期调节A2AR活性的药理学试剂优先影响纹状体传播的A2AR激动剂,其增加纹状体传播,减少大鼠高度适口和标准食物的消耗[41],减少杠杆按压食物奖励[42]。 相反,当单独给药时,A2A受体的药理学阻断增加了可口的食物消耗,并且通过伏隔内给予μ-阿片受体激动剂(DAMGO)引发的可口食物摄入增强[43]。 Ť这些发现让人联想到间接途径刺激对上述药物奖励的抑制作用,并表明表达D2的间接途径MSN可能以与调节药物奖励相同的方式调节食物摄入。
结论和未来的方向
上述发现支持了一种情境框架,其中延长的药物使用或体重增加驱动纹状体上的神经元的适应性反应,导致不灵活的摄入模式在性质上逐渐变得更具强迫性。 因此,肥胖研究中未来活动的一个主要领域可能是确定纹状体癫痫神经元在调节强迫性进食的出现中的确切作用。 确定改善这种不灵活的饮食是否可能成为实现长期减肥的有效策略的基础也很重要。 另一个可能对成瘾和肥胖领域有相当大兴趣的研究领域将更好地定义位于胆碱能中间神经元上的D2受体的作用。 纹状体中胆碱能中间神经元的光学抑制消除了可卡因的有益效果[44]。 胆碱能中间神经元上的D2受体通过与突触位于多巴胺末端的烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的相互作用调节这些细胞响应突出刺激的特征性暂停爆发模式[28]。 有趣的是,nAChRs的拮抗作用可阻止大鼠长期接触药物时可卡因摄入的强迫性升级[45]。 因此,确定纹状体胆碱能中间神经元中的D2受体信号传导是否也有助于强制性药物使用和摄食行为将是重要的。
亮点
- 肥胖和成瘾导致纹状体中D2受体的可用性降低。
- D2受体控制强迫性进食。
- DREADDs和光遗传学揭示了striatopallidal神经元在强迫性药物使用中的关键作用。
脚注
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