冲动性增加阻碍了对可卡因寻求的背外侧纹状多巴胺控制的转变（2014）

生物精神病学 76卷，第1，第15-22页，1年2014月XNUMX日

收到：May 21，2013; 收到修订后的形式：9月18，2013; 接受：9月18，2013; 在线发布：10月23，2013
 
 

背景

不适应药物寻求习惯的发展与多巴胺能控制行为的腹侧 - 背侧纹状体转变一起发生。 虽然随着药物使用的继续，这些习惯很容易发展，但高冲动性预示着对药物寻求和服用的失控。 然而，冲动性是否有助于向背外侧纹状体（DLS）多巴胺依赖性可卡因寻求习惯的转变，或者冲动性和可卡因诱导的纹状体内移位是否是附加过程尚不清楚。

方法

在五选择连续反应时间任务中鉴定的高冲击和低冲动大鼠被训练为自我施用可卡因（.25mg /输注），其中在存在提示光条件刺激的情况下发生输注。 在0-min可卡因寻求期间，通过双侧颅内输注α-氟哌噻醇（5，10，15或15μg/侧），经过三个阶段的训练后，多巴胺传递在DLS中被阻断：早期，过渡期和晚期。测试会议，其中每个反应都由可卡因相关的条件刺激表现加强。

成果

在早期试验中，两组均未受DLS多巴胺受体阻断的影响。 在过渡期试验中，低冲动大鼠显示出可卡因寻求的显着剂量依赖性减少，而高冲动大鼠仍然不受α-氟哌嗪醇输注的影响。 在最后的晚期寻求试验中，两组均显示出对多巴胺受体阻断的剂量依赖性敏感性。

结论

结果表明，高冲动性与延迟转变为对可卡因寻求的DLS-多巴胺依赖性控制有关。 这表明，如果冲动性会增加成瘾倾向，那不仅仅是通过更快速的习惯发展，而是通过相互作用的皮质纹状体和纹状体 - 纹状体过程，最终导致适应不良的寻求毒品的习惯。

越来越多的证据表明，成瘾是由于脆弱受试者中各种神经生物学适应的趋同，最终导致失去对适应不良药物的控制（1, 2, 3）。 接触成瘾药物，如可卡因，不仅会损害执行过程，还会导致冲动控制缺陷和行为不灵活（4），但它也促进了寻求毒品的习惯的发展（3, 5, 6），从而提供抵抗其直接后果和动机意义的工具性行为（6, 7）。 成瘾药物引发皮质纹状体回路内的适应，包括代谢活动和D2多巴胺受体的减少，这些受体最初仅限于纹状体和前额叶皮质的腹侧边缘区域，但最终包含这些结构的更多背外侧，关联和认知区域（8, 9, 10）。 在成瘾过程中发生的从边缘到认知皮质纹状体网络的这种渐进转变（11）在药物寻求和服用的控制场所中，从伏隔核到背外侧纹状体（DLS）的过渡发生（）12）以及纹状体和纹状体 - 纹状体功能耦合的相关不平衡（13）由前和当前上瘾的个人展示。

对动物的研究进一步证明，DLS的腹侧转向控制药物（14, 15）通过贬值程序评估，不仅与药物习惯性反应的发展有关（3, 6）但也反映了强迫性可卡因寻求的出现（16）。 后者，成瘾的标志性特征（17），是由高冲动性的行为特征预测的（18），与腹侧纹状体中低D2 / 3多巴胺受体可用性相关（19）。 这导致了一些假设，表明冲动性和习惯及其纹状体多巴胺能底物在可卡因成瘾的发展过程中相互作用，但这种相互作用的神经生物学基础尚不清楚。 基于神经计算学习理论，基础神经节功能的演员 - 评论模型（20）表明腹侧纹状体中的高冲动性及其相关的低D2多巴胺受体可用性促进了向药物自我给药的DLS控制的转变。 然而，我们和其他人已经提出，成瘾的强迫性药物可能反而是由于对一个相当独立的，药物影响的，适应不良的激励习惯的抑制性控制不足（4, 21).

因此，我们直接研究了在长期可卡因自我给药期间，高冲动性是否与多巴胺依赖性DLS对可卡因寻求行为的控制相互作用相互作用。 为此，我们在5选择系列反应时间任务（5-CSRTT）中研究了双侧输注多巴胺受体拮抗剂α-氟哌噻醇对大鼠DLS的影响，确定为高（HI）和低脉冲（LI）。 ），根据加强可卡因的二阶计划，在早期，过渡期和晚期训练阶段提出可卡因控制行为（22）。 在这些条件下，我们先前已经证明可卡因寻求依赖于DLS中的多巴胺传播（14, 18, 23这种多巴胺能机制的功能性补充是寻求药物习惯出现的神经生物学标志物（3, 6).

方法和材料

主题

如前所述，将40只雄性Lister Hooded大鼠（Charles River Laboratories，Kent，United Kingdom）在到达时重约300 g饲养（23）。 根据英国1986动物（科学程序）法进行实验。

5-CSRTT

装置和程序。 5-CSRTT设备已在别处详细描述（24, 25）（补充1）。 培训程序与之前描述的相同（18）。 每次训练开始时，通过室内灯照亮操作室，并在杂志中输送食物颗粒。 推开杂志面板并收集这个颗粒开始了第一次试验。 在固定的间隔间隔（ITI）之后，其中一个响应孔后部的光被短暂照射。 通过在杂志中传送食物颗粒（正确的响应），在有限保持期（5秒）内对该孔径的响应得到了加强。 非发光孔径中的响应被记录为不正确的响应并且受到5-sec超时时间的惩罚。 未能在限制期限内作出回应并被视为遗漏，同样受到惩罚。 在收集食物（持续性反应）之前的任何孔径中的额外反应被记录但未受到惩罚。 在目标刺激开始之前在任何孔径中做出的反应或过早反应都受到5-sec超时期的惩罚。 在整个训练期间，ITI逐渐增加，刺激持续时间逐渐减少（25）。 当刺激持续时间为75秒（ITS为20秒）时，受试者的准确度> 5％，而遗漏率低于5％，则认为已完成任务。

在2周稳定响应后，大鼠经历三次60-min攻击7-sec ITI（长间隔间隔[LITI]）会话，由基线5-sec ITI会话分开（18, 26）。 LITI显着增加过早反应，从而有助于识别冲动性的个体间差异。 LITI期间的早产反应数量提供了冲动控制指数（18, 19, 24, 25, 26），用于鉴定HI或LI大鼠。 根据最近两次LITI期间的早产反应的平均次数对受试者进行排名（10, 18）。 那些过早反应<20或> 50的大鼠分别被选为LI和HI大鼠（n = 8 /组）（图S1 in 补充1).

此外，在最后两次LITI会话中的每一次会议之前的基线会话中，对过早响应，杂志面板推送，正确和不正确的响应，省略的试验和收集延迟（收集食物颗粒的毫秒数）进行平均，以比较LI中的基线行为表现。和HI大鼠

手术

然后大鼠在全身麻醉下进行标准静脉内和纹状体外手术（补充1）。 在背外侧纹状体上方双侧2 mm植入套管（前/后+ 1.2，内侧/外侧±3，背侧/腹侧-3 [15]。 从前囟测量的AP和ML坐标，来自颅骨表面的DV坐标，切牙棒在-3.3 mm [27]）。

毒品

将可卡因盐酸盐（Macfarlan-Smith，Edinburgh，United Kingdom）溶解于无菌的.9％盐水中。 将α-氟哌噻醇（Sigma Aldrich，Poole，United Kingdom）溶解在双蒸水中。 药物剂量以盐形式报告。

可卡因自我管理

仪器。 十二个标准操作调节室在别处详细描述（15）使用（方法在 补充1).

程序。 自我管理程序的时间表如下所示 图1。 简而言之，可卡因自我管理培训课程在手术后的几天开始。 可卡因（.7 mg /输注; .25 mL / 1秒）可在固定比率5（FR1）（连续加固）加固计划下获得，其中一个主动杠杆按压导致输液并启动1秒超时。 在那个20秒期间，主动杆上方的提示灯（条件刺激[CS]）被点亮，房屋灯熄灭，两个杆都缩回。 记录按下非活动杆以提供一般活动的指标，但没有编程后果。 在此阶段最多可获得20可卡因输注。 主动和非主动杠杆分配是平衡的。

图1的缩略图。 打开大图

图1

自我管理实验的时间表。 受试者在开始行为训练前一周接受静脉导管和中心插管手术。 有五个固定比率的1（FR1）培训课程，然后进行早期采集测试。 从Days 13到17，响应要求在会话期间增加到FR10（FR4：S）的中期培训计划。 在进入中期测试之前，大鼠在该时间表上保持五个疗程。 响应要求在Days 30和31上再次增加到最终的二阶训练计划FI15（FR10：S）。 在15训练期间，从32天数到46，在最终的强化计划中再次测试大鼠。 第37天开始进行后期测试。 d，日; FI，固定间隔。

在FR1强化计划的五个训练课程之后，测试了纹状体多巴胺受体阻断对早期可卡因寻求的剂量依赖性作用。 双侧输注α-氟哌嗪醇制成DLS。 这些15-min测试会议[FI15（FR10：S）]实现了意外事件的变化，因为每次主动杠杆按压都会导致1-sec轻型CS呈现，而可卡因仅在15-min之后的第一个杠杆按压时传送间隔（23）。 因此，早期的性能测试是在之前进行的，因此在这些会话中不受自我管理的可卡因的影响，因为他们在固定的时间间隔内而不是固定的比率明确评估可卡因的寻求。 每个测试阶段之后立即进行FR1可卡因自我管理训练（30强化超过2小时），并且在测试日之间给予大鼠训练期以确认并维持稳定的可卡因摄取基线。

在评估可卡因寻求的早期表现的测试之后，通过以下强化计划在每日训练期间增加了响应要求：FR1; FR3; FR5（FR2：S）; FR10（FR2：S）; 然后到FR10（FR4：S）。 在每个中间二阶时间表下，单元时间表的完成（在括号内给出）导致1-sec CS灯呈现; 只有在完成整个时间表后才会给出可卡因输注和20秒超时。 因此，对于过渡阶段评估，在促进器械响应和条件强化物之间关联的条件下训练大鼠：在4响应之后发生可卡因相关CS的偶然呈现（FR4：S）; 10th四套杠杆压力机完成后交付可卡因和可卡因。 在开始过渡阶段的可卡因寻求测试之前，大鼠仍按此时间表进行五次训练。 在每次15-min测试期间，在DLS中使用α-flupenthixol输注，每四个主动杠杆按压继续导致1-sec光CS呈现，并且可卡因仅在15-min间隔之后在第四个杠杆按压上递送[即，FI15（FR4：S）]。 因此，过渡阶段性能测试再次进行，并且不受每日自我施用可卡因的影响。 每个测试阶段之后立即进行FR10（FR4：S）可卡因自我管理训练（30强化超过2小时），并在测试日之间给予大鼠训练，以确认和维持稳定的可卡因摄入基线。

在完成评估过渡阶段可卡因寻求的测试之后，通过以下培训课程的每日培训课程再次提高了响应要求：FR10（FR6：S）; FR10（FR10：S）; 最后到以前研究中使用的FI15（FR10：S）的整体固定间隔（固定比率）时间表（23, 28）。 在最终的FI15（FR10：S）时间表中，通过10响应后可卡因相关CS的偶然呈现来维持响应（FR10：S）; 在每个10-min固定间隔到期后，在第一次15杠杆按压完成后交付可卡因。 在最后阶段，可用的可卡因输注限制为五种。 在进行完善或晚期试验之前，在FI15（FR10：S）增强15期的训练计划下训练大鼠，其中再次评估α-氟哌噻醇输注在DLS中的作用。 二阶时间表的第一个间隔（FI15）提供了没有施用可卡因的时间段，但是大鼠正在积极地寻找药物。 由于导管有缺陷，在最终测试之前移除了两只大鼠。 在每次α-氟哌噻醇输注测试之间，在FI15（FR10：S）条件下给予大鼠至少一次训练以确保基线稳定的基线响应水平。

内部输注

对于所有三个测试阶段，使用5-gauge钢皮下制作α-flupenthixol（0，5，10和15μg/输注，采用平衡，拉丁方治疗顺序）的纹状体内输注（.28μL/侧）注射器（Plastics One，Roanoke，Virginia）降至注射部位2 mm腹侧至引导插管的末端（即DV-5 mm）。 用注射泵（Harvard Apparatus，Holliston，Massachusetts）在90秒上进行双侧输注，然后在移除注射器并更换闭塞器之前进行60-sec扩散期。 测试会议稍后开始5。

组织学

在实验结束时，如前所述进行组织学检查（23）（补充1).

统计分析

使用5方式方差分析（ANOVA）分析2-CSRTT中的早期反应，其中Session作为受试者内因子，而组（HI或LI）作为受试者之间因子。 然后将过早反应与来自5-CSRTT的选定训练测量值相关联，并且确认了与受试者之间的显着相关性 t 试验。

通过具有阶段（早期，转变和成熟），剂量（0，5，10和15μg）和Lever（活性和非活性）的三向ANOVA证实了可卡因寻求中DLS多巴胺能参与的募集。受试者内因素。 采用计划对比的三向ANOVA研究了HI和LI大鼠之间可卡因寻求中DLS多巴胺能参与的差异募集（29）具有会话（会话2与会话1的权重）和剂量（10和15μg/侧与载体的剂量的权重）作为受试者内因子和组（HI或LI）作为受试者之间因子。 然后用ANOVA以剂量和杠杆作为受试者内因子来研究每个阶段的HI和LI大鼠之间的差异。 使用Tukey的真实显着性差异（HSD）测试进一步分析了显着的相互作用。 显着性设定为α= .05。

成果

5-CSRTT

大鼠被选为HI（n 8-CSRTT中的5对ITI持续时间的增加对LI的影响更大（n 与LI大鼠相比，HI的三次LITI试验的早产反应增加支持= 8）大鼠（图2）（集团的主要影响：F1,14 = 65.20， p <.001，会话：F14,196 = 59.34， p <.001，并且组×会话交互：F14,196 = 25.44， p <.001）。 事后分析显示，由于延长了ITI（HSD = 14.477），出现了群体差异。

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图2

高冲动性大鼠的特征在于在长期试验间隔期间（LITI）期间在目标刺激开始之前进行的大量早产反应，但是在基线（BL）期间没有。 *与同一LITI期间低冲动大鼠的显着差异。

较高的冲动性（以最近两次LITI期间的过早反应水平衡量）与更大量的目标追踪（按照面板推入杂志测量）和收集所获得的颗粒的潜伏期相关，如早期反应之间的积极关系所揭示的那样。在训练期间推动面板（τ= .481， p = .010）（图3A）; 后续行动进一步证实了这一点 t 试验比较HI和LI大鼠的面板推动次数（t14 = 2.36， p = .033）。 然而，冲动性并不与强化的动机有关，正如早期反应的数量与正确试验后收集颗粒的潜伏期之间缺乏关系所揭示的那样（τ= -.211， p = .259）（图3B）和后一种措施在HI和LI大鼠之间没有差异（t14 = 1.14， p = .273）。 紧接在LITI 2和3之前的训练期间记录的基线行为测量显示在 表S1 in 补充1.

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图3

长期审讯间隔（LITI）会议期间的过早反应与杂志面板推动（目标跟踪）相关 （A） 和收集强化物的潜伏期（动机） （B） 在培训期间。 高冲动大鼠表现出与杂志相比更高水平的相互作用，但与低冲动大鼠相比，没有更多动机获得奖励。

组织学评估

所有大鼠都在DLS内双侧套管（图4）（27).

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图4

高冲动性注射部位定位的示意图 （A） 而且冲动性低 （B） 导管插入前背外侧纹状体的大鼠。 转载自Paxinos和Watson（27）经Elsevier许可，版权为1998。

DLS多巴胺控制可卡因寻求的招募

从早期到晚期试验中观察到逐步募集多巴胺依赖性DLS过程以控制已建立的，习惯性的，线索控制的可卡因寻求行为，如双侧DLS内α-氟哌噻醇的作用逐渐增加所示。在15-min无毒可卡因寻求间隔期间对主动杠杆按压的输注（阶段×剂量×杠杆相互作用： F6,78 = 3.50， p = .004），证实了我们之前的结果（15, 23）。 因此，虽然DLS中的多巴胺受体阻断在可卡因寻找的早期阶段是无效的（图5A）（剂量的影响： F3,45 = 1.03， p = .389和杠杆×剂量相互作用： F3,45 = 1.06， p = .375），它在剂量依赖性地减少了在过渡阶段进行的可卡因寻求（图5B）（剂量的主要影响， F3,45 = 3.41， p = .025; 和杠杆×剂量互动， F3,45 = 3.45， p = .024）。 事后分析显示该效应可归因于α-flupenthixol的10-和15-μg/侧剂量（HSD = 26.59）。 当提示控制可卡因已经确立时，双侧DLSα-氟哌噻醇输注导致在15-min无药物间隔期间测量的可卡因寻求反应更加明显减少（图5C）（剂量的主要影响： F3,39 = 9.69， p <.001和杠杆×剂量相互作用： F3,39 = 9.01， p <.001）。 在这一阶段，所有剂量的α-氟哌丁醇相对于赋形剂均显着降低了可卡因的寻找（HSD = 40.30）。

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图5

逐步募集多巴胺依赖性背外侧纹状体控制线索控制的可卡因寻求。 针对高冲击和低冲动大鼠背外侧纹状体注射α-flupenthixol的药物寻求（无可卡因）测试期间的活动和非活动杠杆按压（±1 SEM） （A）， 过渡 （B），并且已经确立 （C） 训练阶段。 *0μg测试中主动杠杆响应的显着差异。 +每种测试剂量的有效和无效杠杆响应之间的显着差异。 FI，固定间隔; FR，固定比率。

冲动性与DLS多巴胺对可卡因寻求的控制的延迟转变相关

通过冲动状态调节在整个群体中观察到的对可卡因寻求的DLS多巴胺控制的渐进募集。 因此，HI和LI大鼠在从早期到成熟，习惯性，线索控制的可卡因寻求过渡时对DLS多巴胺受体阻断的敏感性表现出不同的时间过程（Session×Dose×Group contrast： F1,12 = 8.07， p <.05）。 因此，尽管DLSα-氟哌丁醇输注对HI中的主动杠杆按压没有显着影响（图6A）和LI大鼠（图6B）在早期寻求测试期间（剂量或剂量×杠杆相互作用的主要影响： Fs≤2.83， p ≥.063），它们剂量依赖性地降低LI大鼠中的可卡因（图6C）（剂量的主要影响： F3,21 = 3.89， p = .023，以及剂量×杠杆交互： F3,21 = 3.86， p = .024）但不是HI大鼠（图6D）（Fs <1）在过渡搜索测试中。 事后分析显示，在输注10和15μg/侧剂量的α-氟哌丁醇后，相对于载体和无效杠杆按压，可卡因在LI大鼠行为中的寻求能力降低（HSD = 40.62）。

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图6

延迟转变为背外侧纹状体控制高冲动大鼠的可卡因寻求行为。 在（无可卡因）测试期间，使用α-氟哌噻吩注射到低冲击和高冲动大鼠的背外侧纹状体中（无可卡因）扫描（±1 SEM）（A, B，分别），过渡（C, D，分别）和完善的（E, F，分别）训练阶段。 *0μg测试中主动杠杆响应的显着差异。 +每种测试剂量的有效和无效杠杆响应之间的显着差异。 FI，固定间隔; FR，固定比率。

在完善的寻求测试中，在大鼠接受训练以在药物相关CS的偶然呈现的控制下寻找可卡因之后，在二阶时间表的FI15（FR10：S）阶段，响应呈剂量依赖性降低通过双侧输注α-氟哌噻醇进入HI和LI大鼠的DLS。 LI大鼠继续显示α-flupenthixol输注对DLS的剂量依赖性影响（图6E虽然这种对DLS多巴胺受体阻断的敏感性现在出现在HI大鼠中（图6F）（剂量的主要影响： F3,15 = 5.23， p =。011 F3,21 = 4.11， p = .019，分别为Dose×Lever交互： F3,15 = 5.20， p =。012 F3,21 = 3.59， p = .031，分别）。 因此，相对于媒介物，10和15μg/侧剂量的α-氟哌噻醇显着降低了活动杠杆按压，从而不再观察到活动和非活动杠杆按压之间的显着差异（对于LI和HI大鼠，HSD = 69.58和HSD = 55.62） ， 分别）。

虽然在HI和LI大鼠之间观察到多巴胺依赖性DLS控制的招募时间过程在线索控制的可卡因寻求方面的变化，但是这两组在5次FR1采集会议中开始可卡因自我施用的倾向都不同。 （会议的主要影响： F4,56 = 3.124， p = .022但没有对组的影响： F1,14 = 1.606， p = .226或Group×Session交互： F <1）或在行为表现上与不断增加的行为要求相关联，而这些行为要求与建立药物强化二级计划的每个阶段有关。 实际上，在中间阶段评估之前的五个FR10（FR4：S）期间，HI和LI大鼠之间的可卡因寻求反应均未观察到差异（所有 Fs <1）或后期评估之前的FI15（FR10：S）会议期间（组的主要影响： F1,12 = 1.367， p = .265和Group×Session交互： F14,168 = 1.167， p = .305），尽管会议期间主动杠杆按压总体上有所增加，这表明随着时间的推移，临时演示对CS对可卡因寻求反应的影响逐渐增加（会议的主要影响： F14,168 = 1.872， p =。033）。

讨论

可卡因诱导的纹状体内过程最终导致DLS多巴胺依赖性寻求药物的习惯（3, 14, 15, 23, 30, 31越来越多地被认为是成瘾发展过程中的关键机制（16）。 虽然冲动性低腹侧纹状体D2 / 3多巴胺受体可用性（19）已被确定为个体倾向于从控制药物转为强制药物使用的关键标志物（18），冲动性及其潜在的神经基质与药物诱导的纹状体内适应相互作用的方式尚不清楚。 根据我们之前的推测（28）和基于纹状体功能的成瘾计算模型（20），高冲动性和相关的低多巴胺D2 / 3腹侧纹状体多巴胺受体的特征（19）有人建议促进药物诱导的DLS依赖性习惯控制可卡因寻求行为。 相比之下，综合假设表明，当受损的执行，皮质纹状体依赖性，抑制性控制（位于冲动性核心）的神经生物学基础增加并与那些与药物诱导的纹状体内移位相关的那些神经生物学基础时，成瘾发展，从而促进了线索的发展。控制药物–寻求习惯（6, 7, 21, 32, 33).

本研究的结果支持后一种观点，提供的证据表明，增加的冲动性不会促进或加速多巴胺依赖性DLS控制的逐步募集，而这种行为已被证明是寻求吸毒习惯和强迫性可卡因寻求的基础（3, 6, 15, 16, 23）。 相反，高冲动性与纹状体 - 纹状体神经再生的延迟相关，导致对可卡因的控制的逐步转移寻求DLS多巴胺依赖性过程。 因此，这表明冲动性和可卡因诱导的多巴胺依赖性背外侧纹状体控制的招募之间的相互作用最终转变为强迫性药物寻求的行为（16）可能依赖于交互的，共同发生的皮质纹状体和纹状体 - 纹状体过程。 因此可以推测，强迫性药物寻求源于脆弱个体中定性异常，僵硬，适应不良习惯的发展，其特征在于皮质纹状体依赖性抑制控制过程中的病前改变。

因此，在HI大鼠中，在15-min药物寻求攻击试验期间，多巴胺受体拮抗剂α-氟哌噻醇的双侧DLS内输注对减少主动杠杆按压的影响的时间过程发生了变化。 尽管DLS多巴胺受体阻滞在早期性能测试阶段对线索控制的可卡因寻求反应没有影响，但它在后期的习惯性测试阶段显着降低了主动杠杆按压，两个测试阶段在HI和之间没有显着差异。李大鼠。 这些数据与我们以前的工作一致（23），从而证明 - 无论冲动控制的差异 - 所有受试者在长期寻求药物的表现后最终会产生DLS多巴胺依赖性可卡因寻求习惯（3, 8, 15, 23）。 然而，在训练的中间阶段，特异性地在LI但不是HI大鼠中通过DLS多巴胺受体阻断降低了可卡因寻求反应。

这延迟了DLS在可卡因寻求控制中的募集，这表明腹侧纹状体多巴胺D2受体的低可用性可能影响药物诱导的适应性，这种适应性是在人类成瘾过程中发生的进行性腹侧至背侧纹状体移位的基础（12, 34）和在非人灵长类动物中长期使用可卡因自我管理（8, 9, 11, 35）和老鼠（10）。 我们和其他人已经提出，这种背侧纹状体移位的腹侧依赖于依赖多巴胺的上升螺旋电路（36, 37功能性连接腹侧与背外侧纹状体（13, 15, 31, 38即使招募这个电路的机制仍有待建立。 最近的证据表明，进化中可卡因诱导的背侧纹状体腹侧减少多巴胺D2受体和信使RNA（mRNA）水平在灵长类动物中得到证实（39, 40, 41）和老鼠（10）与LI大鼠相比，HI也延迟了（10），尽管前伏核伏隔核和多巴胺能神经元的D2 mRNA基线水平较低（10），目前的结果表明，腹侧纹状体中低D2受体的可用性延缓了纹状体内可卡因诱导的可塑性过程。 这与个体易受制于类似可卡因成瘾行为的证据相一致，我们已证明这种行为是由高冲动性高度预测的（18），与腹侧纹状体中可卡因诱导的可塑性受损有关（42).

虽然长期摄入可卡因会导致纹状体D2多巴胺受体和mRNA水平显着下降，但适应症有助于成瘾的发展（39, 43, 44, 45），HI大鼠中的可卡因自我给药在腹侧纹状体中显示出自发的低D2 mRNA和受体水平，导致D2受体水平正常化（46）与冲动性的降低相平行。 因此，该观察结果表明，在HI大鼠中观察到的可卡因暴露后背侧纹状体募集的潜在延迟可能归因于可卡因诱导的腹侧纹状体中低D2多巴胺受体的修复以及在可卡因自我给药后早期发生的相关冲动。 事实上，最近在LI和HI大鼠的微正电子发射地形学研究支持了这一假设（46）。 这在心理水平上具有重要意义，因为它表明，对于HI大鼠，可卡因的器官作用可能比LI大鼠更长时间目标导向，其结果部分地由腹侧纹状体中的多巴胺缺乏状态决定。 这与HI大鼠比LI大鼠更关注食物目标的观察结果一致，在5-CSRTT训练时在食物传递杂志上花费更多时间。 此外，以食物为动力的巴甫洛夫条件方法任务中的目标追踪者在延迟折扣任务中比标志跟踪器更具冲动性（47），在5-CSRTT中选择的HI大鼠也表达的冲动维度（48）。 这些观察结果表明，在工具性和巴甫洛夫式任务的早期经验中，冲动性与目标导向行为的主导地位有关。

目前的结果表明，冲动和习惯有助于成瘾的心理机制不依赖于前者促进后者的发展。 然而，重要的是将发展习惯的倾向与其无法重新控制已经变得不灵活的适应不良的习惯，这种习惯本身不是一个异常的过程，例如那些在上瘾的个体中强迫性地寻求和接受的习惯。药物。 这进一步表明，成瘾的脆弱性不在于个人养成习惯的倾向，而在于寻求毒品习惯的僵化性质以及个人无法重新控制这些适应不良的习惯。 寻求吸毒习惯的这种不灵活性可能源于皮质（49）或抑制性控制的纹状体成分或持续存在异常神经生物学适应性，这些适应性在背外侧纹状体控制行为的过程中积累，以克服HI大鼠明显缺乏的纹状体神经可塑性（10).

这项工作得到了医学研究委员会（MRC）对BJE和JWD的资助（G1002231, G0701500）以及MRC和Wellcome Trust（MRC G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z）支持剑桥大学的行为和临床神经科学研究所。

我们感谢MRC帝国理工学院 - 剑桥大学 - 曼彻斯特大学（ICCAM）战略成瘾集群（G1000018）的资助。 DB是Groupe de Recheche（GDR）3557的成员，并获得INSERM AVENIR资助，ANR“heraddictstress”，IREB和普瓦捷大学的支持。 我们感谢Emily Jordan，David Theobald和Alan Lyon提供的技术支持。

作者报告没有生物医学经济利益或潜在的利益冲突。

附录A.支持信息

参考资料

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