神经元成瘾模型中多巴胺受体的正电子发射断层扫描成像研究（2008）

Michael A Nader,^* Paul W Czoty, 罗伯特W古尔德及 Natallia V Riddick

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动物模型提供了与与药物成瘾易感性相关的特征和状态变量相关的有价值信息。 我们对猴子的大脑成像研究暗示了D₂ 可卡因成瘾的受体。 例如，D之间的反比关系₂ 已记录了可卡因自我管理的受体可用性和发生率。 此外，环境变量，例如与社会等级形成有关的环境变量，可能影响受体的可获得性和对可卡因滥用相关影响的敏感性。 同样，两个D.₂ 受体可用性和可卡因自我给药可以通过慢性给药和激素水平的波动来改变。 此外，可卡因自我管理可以通过呈现急性压力源而有序地改变，例如作为入侵者进入不熟悉的社会群体，这可以将可卡因剂量 - 反应曲线转移到下属猴子的左侧，并且主导动物的权利，表明社会变量和急性压力之间的相互作用。 相反，无论社会地位如何，急性环境富集，如增加生活空间的大小，都会使可卡因剂量反应曲线向右移动。 这些研究结果强调了环境在改变可卡因的增强作用方面的普遍影响，并强烈暗示脑D₂ 受体。

（a）代理人

可卡因是一种间接作用的单胺激动剂，在多巴胺（DA），血清素（5-HT）和去甲肾上腺素转运蛋白上以大致相等的亲和力结合（丽思 等。 1987; 伍尔弗顿＆约翰逊1992）。 关于调解可卡因高滥用责任的行动机制的绝大多数研究都集中在发展议程系统上。 简而言之，来自腹侧被盖区的DA细胞投射到纹状体内的结构，包括伏隔核，并投射到皮层（哈伯与麦克法兰（1999））; 这些途径与所有有益的行为有关（Di Chiara和Imperato 1988）。 释放到突触中的DA主要通过DA转运蛋白的活性摄取而去除。 可卡因通过阻断转运蛋白并提高细胞外DA的水平起作用，细胞外DA通过与两个DA受体超家族D结合而产生其下游效应。₁–和D₂类受体（西布利 等。 1993）。 本评论中描述的成像工作将集中在D.₂类受体和成像工具，[¹¹C] raclopride和[¹⁸F]氟哌嗪（FCP），不区分D的亚型₂ 超家族（马赫 等。 1993）。 同样重要的是D是否₂ 正电子发射断层扫描（PET）配体正在评估突触前或突触后D₂类似的受体。 基于损害工作（夏龙 等。 1999），我们假设D的变化₂ 受体可用性主要是由于突触后D的变化₂ 受体功能（见 纳德与佐蒂2005).

对导致其高滥用潜力的可卡因的药效学和药代动力学的研究增强了我们对DA系统和奖励机制的理解。 使用诸如的技术 体内 在手术中植入针对各种脑结构的动物的微透析，可卡因已经被证明可以提高大脑中被认为介导强化的区域中细胞外DA的水平（参见 Bradberry 2000; Czoty 等。 2002; Howell＆Wilcox 2002）。 在人类中，使用诸如PET的非侵入性脑成像技术，检查了升高DA和主观药物作用之间的关系（沃尔科夫 等。 1999）。 在那项研究中，调查人员[¹¹C] raclopride，与突触后DA-D结合₂ 在非药物滥用个体中通过DA测量该放射性示踪剂的位移。 由于道德原因不能给这些人服用可卡因，研究人员使用另一种间接作用的DA激动剂哌甲酯，它对动物和人类具有增强作用（例如 约翰·舒斯特（1975）; 沃尔科夫 等。 1999）。 哌醋甲酯提高DA的能力与取代[之间]存在有序关系¹¹C]来自D的raclopride₂类似的受体和'高'的主观报告的强度。 重要的是，在没有报告高的受试者中，哌醋甲酯没有升高DA。

最后，尽管可卡因在神经生物学目标部位的具体行动具有明显的相关性，但重要的是要指出，我们的前提是可卡因的显着滥用相关作用不仅仅通过药物和受体之间的药理学相互作用来解释。 研究者非偶然给予可卡因与动物自我给药相比，可卡因的行为影响明显存在显着差异（德沃金 等。 1995; 斯特凡斯基 等。 1999; Bradberry 2000）。 此外，如下文详细描述的，可卡因可用性的时间表可对可卡因暴露的CNS后果产生深远影响。

（b）主持人

下面描述的研究使用非人类灵长类动物，特别是恒河猴（猕猴mulatta）或食蟹猴（猕猴（Macaca fascicularis））。 与狒狒一起，这些旧世界猴是与人类最密切相关的物种，可用于生物医学研究。 因此，通过使用猴子作为受试者，我们能够从实验动物模型到人类药物滥用的准确概括; 这对成像研究尤为重要（纳德与佐蒂2008）。 猴子和啮齿动物多巴胺能系统之间存在记录的差异（伯杰 等。 1991; 乔尔和韦纳2000），包括D的DA亲和力的差异₁–和D₂类受体（荑 等。 1998），以及可卡因诱导的大脑功能变化的物种差异的证据（例如， 里昂 等。 1996和包括可卡因在内的间接作用DA激动剂的行为影响（例如 罗伯茨 等。 1999; 理了理 等。 2003）。 还有数据表明许多药物，包括滥用药物，在猴子和人类中具有相似的药代动力学特征，这些特征在啮齿类动物上有所不同（例如 银行 等。 2007; 看到 Weerts 等。 2007 供审查）。

猴子还允许调查可卡因滥用的社会变量（摩根 等。 2002; Czoty 等。 2005）; 这些研究为我们的研究提供了独特的翻译成分。 社会等级（即一组中四只猴子的社会等级）是通过记录猴子之间的战斗胜利者来确定的（卡普兰 等。 1982）。 排名第一的（“优势”）猴子被定义为赢得与其他三只猴子战斗的猴子。 除了排名第一的猴子之外，排名第二的猴子赢得所有战斗，依此类推。 与笔中所有其他人打架的猴子被指定为排名最低的（“下属”）猴子。

在滥用药物研究中，性是一个很大程度上被忽视的宿主因素。 虽然我们的大多数研究都集中在男性受试者身上，但越来越多的证据表明滥用药物的行为，药理学和神经化学行为存在性别差异（林奇 等。 2002; 林奇2006; 特纳与德·威特2006）。 重要的是，这些报道的性别差异不仅限于药物滥用，还包括大多数精神疾病，包括精神分裂症，帕金森氏病和强迫症（例如 Seeman 1996; 威克 等。 2003）。 在女性受试者中，有证据表明月经周期阶段可以改变对滥用药物的敏感性（见 特纳与德·威特2006）。 雌性猕猴的月经周期大约为28天，雌激素和黄体酮的波动与女性相似（例如 Jewitt＆Dukelow 1972年; 聘任2004），使其非常适合研究与妇女健康相关的状况。 尽管未在本文中讨论，但与产前药物暴露相关的研究也将从非人类灵长类动物的使用中受益。 例如，猕猴的妊娠期约为六个月，接近人类的妊娠期，比啮齿动物模型的妊娠期更长（桑德伯格和奥尔森1991).

与本评价的主题相关，我们最近调查了月经周期阶段如何影响DA-D的测量₂ 雌性食蟹猴的受体利用率（Czoty 等。 2008）。 如下所述，D之间似乎存在关系₂ 受体可用性和可卡因的增强作用。 因此，如果月经周期阶段影响D.₂ 受体水平，这可能是在一个月的不同时间测试的女性中可卡因（或其他滥用药物）的滥用相关影响差异的主要机制（Sofuoglu 等。 1999）。 女性的三项PET成像研究已经调查了D.₂ 受体可用性作为月经周期的函数; 报告了三种不同的结果。 黄 等。 （1988） 报告了在卵泡期与黄体期测试的女性纹状体中放射性示踪剂摄取较低的趋势。 在最近的一项研究中，他们发现D值较低₂ 黄体与卵泡期妇女壳核（但不是尾状核或腹侧纹状体）的受体测量（蒙罗 等。 2006）。 最后， 诺思通 等。 （1998） 没有发现D的月经周期依赖性变化的证据₂ 5名女性的壳核受体可用性。 有几个因素可以解释这些不同的结果，包括压力水平和妇女的药物史。 重要的是，这些因素可以在动物研究中得到控制。 在七个实验性幼稚，正常骑自行车的雌性食蟹猴中，我们发现D₂ 与黄体期研究的相同猴子相比，滤泡期的受体可用性显着（约13％）更低（Czoty 等。 2008）。 这种结果支持在月经周期的各个阶段对药物作用的敏感性差异，并强调了激素环境作为可能影响滥用药物影响的宿主因素的重要性。 此外，这些数据表明，在进行纵向研究时，女性受试者的研究应通过在相同的月经周期阶段进行测量来最小化月经周期波动的影响。

（c）背景

在我们的研究中，我们认为环境包含所有环境刺激，实验历史和社会地位。 在本文中，我们将上下文简要描述用于评估可卡因强化和非人类灵长类社会行为的模型。 在描述关于加固方案的药物自我管理模型时，应该在加强“效果”和加强“强度”之间进行重要区分。 增强效应仅仅意味着导致药物呈现的响应发生率高于导致药物呈现的响应。 对于每种具有增强效果的药物，剂量 - 反应曲线的形状近似为倒U形。 也就是说，存在一个上升肢体，其特征在于响应的剂量依赖性增加，导致响应峰值速率的剂量和下降肢体，其中剂量的增加导致较低的响应速率（参见 Zernig 等。 2004）。 由于有几个因素影响曲线的形状，因此不可能比较不同药物的剂量 - 反应曲线，并做出与哪种药物“更强化”相关的陈述（Woolverton和Nader 1990）。 但是，其他时间表可用于进行与增强强度有关的评估; 这些将在下面更详细地描述。 需要强调的主要观点是，不同的强化时间表具有使其适合回答有关可卡因行为影响的不同问题的特征。 例如，可以通过研究可卡因自我给药的不同时间表来评估与药物寻求（即简单地自我施用可卡因）相对于产生大脑变化中的总可卡因摄入的相对重要性相关的问题。 在考虑药物滥用的治疗方案时，这种区别是非常重要的 - 患者服用多少药物或者滥用药物的时间长短是多少？ 沃尔科夫 等。 （1999） 发现DA-D的水平₂ 用PET测量的受体可用性更多地取决于可卡因使用的持续时间而不是研究之前使用的药物量。 这一发现表明，导致药物采购的行为，与可卡因的药理学无关，可能有助于报告可卡因滥用者DA受体可用性的变化，并支持环境可能对大脑产生深远影响的假设。

非人类灵长类动物的使用，PET成像和不同的强化时间表提供了直接评估药物寻求与总可卡因摄入量的重要性的机会（Czoty 等。 2007a,b）。 为了直接测试这一假设，12实验上幼稚的恒河猴使用D接受基线PET扫描₂ 受体配体[¹⁸F] FCP。 然后训练这些猴子中的六只按照二阶计划自我管理可卡因，这是一种非常精益的强化计划，其中通过在整个60最小会话期间呈现条件刺激来维持药物寻求，直到最终给予可卡因（Katz 1980）。 在最终的计划参数下，3之后的第一个响应min（固定间隔; FI 3min）产生了与可卡因强化相关的刺激变化（S），并且第十个完成的FI（即固定比率10）导致可卡因呈现（指定为FR 10 [FI 3]分钟]）。 两次可卡因注射后会议结束（0.1mgkg ^{- 1}注射 ^{- 1}）。 因此，这些动物具有广泛的寻求药物的历史，但可卡因的摄入量非常低。 第二组六只猴子接受了训练，以根据FR 30可卡因呈现计划作出回应。 该组的条件被安排为模型'狂欢'访问 - 猴子可以接受30 0.3注射mgkg ^{- 1} 每天两次可卡因，每周2天。 因此，相对于另一组猴子，这组受试者接受了更多的可卡因，但寻求药物的每周只有2天。 我们发现暴饮暴食导致可卡因显着减少₂ 每个时间点的受体可用性，而二阶计划下的“药物寻求”对D没有显着影响₂ 1年的受体可用性。 这些研究结果表明D的减少₂ 人体中可见的主要原因是可卡因对DA受体水平的直接影响。

（i）有机体×环境相互作用：部分1

药物强化的获取受个体特征（即特征变量）以及环境特征（例如状态变量）的影响。 关于特质变量与药物强化敏感性关系的首批研究之一由。提供 广场 等。 （1989） 其中两组大鼠基于作为高应答者（HR）或低应答者（LR）的开放场装置中的运动活动进行分化。 给大鼠植入留置静脉导管并给予低剂量的静脉导管 dFR安排下的安非他明。 获得HR大鼠 d - 苯丙胺以低于LR大鼠的剂量自我给药。 使用这种简单的时间表允许基于固有的行为特征来表征脆弱性，即在开放场地中的自发活动。

最近，实验室动物研究已经研究了与“冲动”相关的行为，这种特性在可卡因滥用者中表现得很高（默勒 等。 2002）。 与较少冲动的大鼠相比，表现为更易冲动的获得性可卡因自我给药的大鼠（斯达利 等。 2007). 佩里 等。 （2005） 解决冲动是否先于药物滥用。 在该研究中，对大鼠进行了延迟折扣程序的培训，其中根据FR 1意外情况对一个杠杆作出响应导致立即递送一个食物颗粒，而在FR 1意外事件下对另一个杠杆作出响应导致三个食物的递送可变延迟后的颗粒。 如果老鼠选择了直接选项，则在下一次试验中延迟值会降低; 如果选择延迟选项，延迟值将在下一次试验中增加。 通过平均试验中的所有延迟值计算每只大鼠的平均调整延迟（MAD）值。 正如所述 佩里 等。 （2005），MAD作为每只大鼠打折延迟食物增强剂的程度的定量测量。 表示较长延迟的较高MAD值表示较低的冲动性，而较小的MAD值表示较多的冲动行为。 根据MAD值将大鼠分为两组，分别为高冲击和低冲动（分别为HiI和LoI）。 当研究可卡因获取时，HiI动物比LoI大鼠更快速地获得自我给药并且水平更高。 总之，这些发现支持这样的假设：存在使个体易于滥用药物的行为特征，并且可以使用动物模型检查这些特征。

十多年来，我们小组研究了与非人灵长类动物滥用药物有关的特征变量和基因 - 环境相互作用。 我们的大部分研究都是在暴露于可卡因之前在可卡因幼稚的猴子身上进行的，以解决临床数据中的空白 - 由于道德问题而无法在人类中回答的问题。 例如，如上所述，可卡因滥用者具有较低水平的D.₂ 受体可用性比对照受试者（Volkow 等. 1990, 1993; 马丁内斯 等。 2004和基础水平较低的非药物滥用者₂ 受体可用性发现哌醋甲酯更强化（沃尔科夫 等。 1999）。 目前尚不清楚D是否低₂ 水平是可卡因使用的结果或预先存在的特征导致易受可卡因增强作用的影响。 问题是D是否₂ 受体可用性是易受可卡因滥用的特征标志。 我们以两种方式直接解决了这个问题。 首先，我们将基础D相关联₂ 可卡因幼稚猴的受体可用性随后可卡因自我施用率。 其次，我们研究了D的变化₂ 在可接受1治疗的年份，可卡因幼稚猴的受体可用性确定可卡因强化是否会降低这些水平（纳德 等。 2006）。 调查结果摘要见 图1。 最初，用D扫描可卡因天真的猴子₂ 受体配体[¹⁸F] FCP然后接受训练以在FI 3下作出回应最小的食物介绍时间表。 当响应稳定时，每只猴子通过手术植入留置静脉导管，一剂可卡因（0.2）mgkg ^{- 1}注射 ^{- 1}）取代食物并记录反应率。 重要的一点是，在可卡因自我管理模式下没有接受过培训 - 猴子只是接触到药物并且记录了反应率。 我们发现基线D之间存在反比关系₂ 受体可用性和可卡因自我管理的比率（图1a）。 低D的猴子₂ 与具有高D的猴子相比，受体水平以更高的速率自我施用可卡因₂ 受体可用性。 这些发现与观察结果非常相似 沃尔科夫 等。 （1999） 使用非药物滥用者和哌醋甲酯。 我们还发现，在可卡因摄入量稳定增加的1年期间，D₂ 无论D的初始水平如何，受体可用性均降低₂ 每只猴子的受体可用性（图1b）。 因此，看来低D₂ 受体可用性使个体更容易受到可卡因强化的影响，持续接触可卡因会进一步降低这些水平（Nader 等. 2002, 2006).

 

图1

(a）基线D之间的相关性₂ 雄性恒河猴的受体可利用率和可卡因自我给药率。 （b来自一只猴子（R-1241）的代表性数据显示累积的可卡因摄入量和D的相关变化₂ 受体可用性。 ...

上述发现清楚地支持了存在生物学特征变量的观点，在这种情况下为D.₂ 受体可用性，影响易受可卡因滥用的可能性。 我们还研究了环境变量对D的影响₂ 受体可用性以及这些影响是否会影响对可卡因强化的脆弱性。 我们小组的早期工作证明了D之间的关系₂ 雌性猴子的受体可用性和社会等级，使得下属猴子的D值较低₂ 受体水平高于优势猴（格兰特 等。 1998）。 我们接下来评估是否D.₂ 受体可用性是预测社会地位的特征变量。 对于这些研究，我们使用20实验性地幼稚和单独饲养的雄性食蟹猴。 基线PET扫描后使用[¹⁸F]进行FCP，将猴子置于每只四只猴子的社交组中，并在三个月后用[...]重新扫描¹⁸F] FCP（摩根 等。 2002）。 d₂ 受体可用性不是最终社会地位的特征标志。 经过三个月的社会住房，我们观察到了相同的影响 格兰特 等。 （1998） 在3年代一直生活在一起的雌性猴子中，下属的猴子D较低₂ 与优势猴相比，受体可用性。 然而，它的出现方式与我们的预期相反。 我们假设D越低₂ 与主要猴子相比，下属猴子的受体水平是由下属猴子明确经历的慢性社会压力引起的（卡普兰 等。 1982; Shively和Kaplan 1984）。 然而，在我们的研究中，优势猴和下属猴之间的20％差异是由于显着性差异造成的 提高 在D₂ 优势猴的受体可用性，而下属平均没有变化。 D的这些增加₂ 措施与啮齿动物研究中报告的方向相同，表明环境富集对DA功能的影响 - 包括增加的D.₂ 受体密度（例如 保龄球 等。 1993; 里尔克 等。 1995; 大厅 等。 1998）。 根据这些啮齿动物研究和我们的研究结果，D之间存在反比关系₂ 受体可用性和可卡因自我管理，我们假设下属猴子会比主要的猴子自我管理更多的可卡因。 我们的假设得到了证实（摩根 等。 2002）。 事实上，根据FR 50强化计划评估，可卡因在主要猴子中不是强化剂（见 纳德与佐蒂2005 进一步讨论）。

我们还研究了我们假设的其他行为可能是预测社会等级的特征变量。 在我们的初步研究中（摩根 等。 2000），运动活动预测最终的下属猴子的最终社会等级与最终的优势猴相比具有更高的运动成绩; 有趣的是，这并没有扩展到雌猴（里迪克 等。 提交）。 最近，我们已经扩展了我们的措施，包括被认为评估冲动性的行为，以努力扩展最近在啮齿动物中的工作（例如 佩里 等。 2005; 斯达利 等。 2007）。 在一组实验幼稚且独立饲养的雌性食蟹猴中，我们使用一种新的物体反应性来评估每只动物在被社会圈养之前的冲动（里迪克 等。 提交）。 与最终的优势雌性猴子相比，最终成为下属的猴子接近新物体的潜伏期更短。 假设较短的延迟表示更大的冲动性。 更多冲动的猴子是否也更容易受到自我管理的可卡因的影响，正如啮齿动物报道的那样 佩里 等。 （2005） 和 斯达利 等。 （2007） 目前正在评估中。

（ii）有机体×环境相互作用：部分2

在我们的社交圈养的雄性猴子中，我们已经扩展了早期的工作，以进一步增强我们的人类状况的同源模型。 这些实验主要关注改变环境条件。 例如，我们发现通过持续接触可卡因可以减弱与作为优势猴相关的保护作用（Czoty 等。 2004）。 也就是说，虽然最初暴露于FR 50时间表时自我管理率存在差异（摩根 等。 2002），在1年期间反复接触可卡因导致可卡因成为优势猴的强化剂（参见例如 图2a）。 经过几个月到几年的可卡因自我管理，既没有反应率也没有D.₂ 与下属猴子相比，受体可用性有显着差异（Czoty 等。 2004）。 如上所述，简单的时间表不提供与增强强度相关的信息。 因此，我们研究了在另一种非药物强化剂背景下可获得可卡因的情况下社会等级之间是否存在差异（Czoty 等。 2005）。 我们发现，使用这种方法，从属猴子对可卡因的增强作用显着更敏感，因此与优势猴子相比，他们会选择比食物更低剂量的可卡因（图2b）。 这些发现突出了有机和环境相互作用的几个重要方面。 这些数据支持这样的观察结果：增强强度的测量提供了与可卡因自我管理相关的不同信息，而不是增强效果的测量。 此外，这些研究结果表明，在这些稳定群体中生活多年之后，社会环境的影响仍然很明显。

 

图2

(a）优势雄性猴（C-5386）中的可卡因剂量 - 反应曲线。 在社会等级变得稳定之后不久，采取了填充圆圈（初始）（改编自 摩根 等。 2002）; 空心圆圈是重新确定的可卡因剂量反应 ...

经常被问到的一个问题是“如果情况发生变化，主导的猴子变得从属，而下属的猴子变得占主导地位？” 为了解决这个问题，我们重新组织了一组，其中一支笔由四只先前占优势（排名第一）的猴子组成，另一支笔由四只先前从属（排名第四）的猴子组成。 额外的围栏由中间（排名第二和第三）的猴子和实验幼稚的猴子组成（Czoty 等。 在筹备）。 在这些新条件下进行了三个月的社会住房后，进行了PET研究，并在同时加强食物作为替代方案的同时检查了可卡因自我管理。 新社会阶层与D的关系₂ 受体可用性不明显 - 也就是说，新发展的主要猴子没有明显更高的D水平₂ 受体可用性与新近从属的猴子相比。 （注意，一些主要的猴子以前是从属的，一些下属的猴子曾经占主导地位。）此外，猴子之间的可卡因选择没有差异。 使用其他测量的其他研究，包括新物体反应性，指出先前的等级比当前等级更能预测结果。 有关影响行为和药物效应的行为和药理学史的长期和广泛的文献（例如 巴雷特 等。 1989并且这些研究将这些研究结果扩展到包括社会互动的历史。

有机体×环境相互作用的另一个例子涉及使用社交圈养的猴子来检查药物引起的社会行为变化以及这些变化对随后可卡因自我管理的影响。 关于非人类灵长类动物的社会等级与药物效应相互作用的文献很多（例如， 史密斯＆伯德1985; 马丁 等。 1990; 审查 Miczek 等。 2004）。 例如，Miczek及其同事（例如 米切克和吉村1982; Miczek＆Gold 1983a）已经表明，酒精，安非他明或可卡因的影响可能受到社会地位和环境背景的影响。 在一项研究中（温斯洛和米切克1985），低至中等剂量的酒精产生增加了优势猴的攻击，但对下属动物的攻击没有影响。 然而，将酒精和睾酮共同给予下属猴子会导致攻击性增加。 克劳利 等。 （1974, 1992）研究了一些滥用药物对猕猴社会行为的影响。 甲基苯丙胺在运动和刻板印象方面产生明显增加，并且食物觅食行为和攻击性下降。 在低等级的猴子中，高剂量的甲基苯丙胺在顺从行为中产生如此显着的增加，使得从（未治疗的）优势猴对药物治疗的动物的攻击量增加。 在所有研究药物对社会行为影响的研究中，这一结果是对未经治疗的猴子行为的少数描述之一。 在我们社交圈养的猴子中，我们检验了这样的假设，即如果加强剂量的可卡因导致攻击性增加和社会等级发生变化，那么该猴子中可卡因自我施用的频率将在随后的实验过程中增加。

猴子生活在三个稳定的社会群体中，并且如上所述在每支笔中确定社会等级。 对于这些研究，社交组中只有一只猴子获得了可卡因（生理盐水，0.01-0.1）mgkg ^{- 1}注射 ^{- 1}根据FR 50加固计划，笔中剩余的猴子可以根据FR 50计划获得食物介绍; 条件仍连续五届有效。 会议结束后，猴子们回到他们的社交团体，并在15上记录了激动和顺从的行为最小时期。 在所有可卡因剂量下研究所有猴子（显性，中间和下属）。 社交互动并不影响任何猴子的反应率或可卡因摄入量。 然而，可卡因引起的社会行为变化取决于猴子的等级。 无论笔自给自足的可卡因中的哪一种动物，排名第一和第二的猴子都表现出侵略性的增加; 从属猴子在研究过程中从未表现出任何攻击性。 这些数据表明社会地位是可卡因引起的社会行为变化的最重要决定因素。 自我管理对社会行为的后果不敏感的一个可能原因是，在社交互动后大约24小时之前，可卡因访问没有安排。 目前的研究正在研究可卡因引起的社会行为变化对可卡因自我管理的影响，这些变化与时间密切相关。

本评价中描述的所有实验操作均根据国家研究委员会进行 哺乳动物在神经科学和行为研究中的护理和使用指南 并获得了维克森林大学动物护理和使用委员会的批准。 如维克森林大学非人灵长类动物环境富集计划的动物护理和使用委员会所述，提供了环境富集。

我们感谢KA Grant，LJ Porrino，RH Mach，JR Kaplan和HD Gage长期以来的合作和对这项研究的贡献，感谢Susan Nader，Tonya Calhoun，Mikki Sandridge，Michelle Icenhower和Nicholas Garrett在这些方面的出色技术支持。研究项目。 来自我们实验室的研究和该手稿的准备部分得到了NIDA资助DA 10584，DA 017763，DA 14637和DA 06634的支持。

17对讨论会议问题的一个贡献'成瘾神经生物学：新远景'。

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