纹状体多巴胺D2受体可用性预测三年后可卡因滥用者的丘脑和内侧前额叶反应(2010)

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抽象

先前已经在吸毒成瘾的个体中报道了静息基线处的低水平多巴胺(DA)D2受体可用性,并且与腹侧和背侧前额代谢减少有关。 DA D2受体可用性的降低以及腹侧额叶代谢的减少被认为是对药物成瘾核心特征的非药物奖励的敏感性降低的基础。 因此,我们假设在基线时DA D2受体可用性的变异性将与成瘾个体的金钱奖励的动态响应共存。 纹状体DA D2受体的可用性用[11C] raclopride和正电子发射断层扫描和对金钱奖励的反应在7名可卡因成瘾个体中进行了功能性磁共振成像测量(3年后的平均值)。 结果表明,背侧纹状体中低DA D2受体的可用性与丘脑对金钱奖励的反应降低有关; 而腹侧纹状体的低可用性与增加的内侧前额叶(Brodmann Area 6 / 8 / 32)对金钱奖励的反应相关。 这些初步结果需要在更大的样本量中复制并通过健康对照进行验证,这表明静息纹状体DA D2受体的可用性预测了前额皮质中非药物强化剂(金钱)的功能反应的变异性,涉及行为监测,在可卡因上瘾的个体中,在丘脑中,涉及条件反应和期望。

关键词: fMRI,PET,纹状体多巴胺D2受体可用性,丘脑,前额叶皮质,可卡因成瘾,金钱奖励

介绍

多巴胺(DA)的纹状体减少药物滥用者的D2受体可用性可反映继发于反复滥用药物的超生理性多巴胺能刺激引起的神经再吸收(Volkow等人,2004)。 使用功能磁共振成像(fMRI),我们最近报告了可卡因成瘾个体的前额皮质对金钱奖励的敏感性(Goldstein等人,2007a)。 鉴于药物滥用者(可卡因,甲基苯丙胺和酒精)中腹侧和背侧前额叶皮层(PFC)的静息葡萄糖代谢与基线纹状体DA D2受体的可用性之间存在显着关联(Volkow等人,2001; Volkow等,1993b; Volkow等,2007b),我们解释这些功能磁共振成像结果,以反映皮质对成瘾的非药物奖励的敏感性降低,这可能部分反映了DA释放和DA D2受体可用性的变化(Volkow等人,2007a)。 然而,PFC(以及包括先前涉及药物成瘾的纹状体 - 丘脑 - 前额叶皮层回路的其他区域)的动态(即,响应于挑战)奖励相关响应与基线DA D2受体可用性之间的直接关联。吸毒成瘾者仍有待证明。

因此,在目前的初步研究中,我们将血氧水平依赖(BOLD)fMRI反应与具有DA D2受体可用性的货币激励任务相关联[在静息基线时获得[11C] raclopride和正电子发射断层扫描(PET),fMRI研究前3年的平均值]在可卡因成瘾个体中。 我们检验了这样的假设:PFC(以及纹状体 - 丘脑 - 前额皮质环路中的其他区域)对金钱奖励的反应与可卡因成瘾个体的纹状体DA D2受体可用性显着相关。

方法

参与者成员

数据可用于七名活跃的可卡因成瘾受试者(5男性和2女性,所有非洲裔美国人,见 表1 参与两项先前发表的神经影像学研究(人口统计学)Goldstein等人,2007a; Volkow等人,2006a; Volkow等,2006b)。 通过身体,神经和精神检查证实,参与者在两项研究中都符合纳入标准。 简而言之,受试者除了满足当前可卡因依赖或滥用的DSM-IV标准外,没有神经精神病学(药物滥用或依赖除外),心血管疾病或内分泌疾病。 所有受试者至少在之前的6月份都是活跃用户(自由基或破解,每周至少“4克”;见 表1 其他药物使用变量)。 目前大麻,巴比妥类药物,安非他明或阿片类药物的使用被拒绝并通过预扫描尿液检测得到证实。 在仔细解释程序并遵守当地机构审查委员会后,所有受试者均获得书面知情同意书。

表1 

样本描述包括人口统计学,可卡因使用历史和行为任务变量(动机,反应时间和准确度)及其与尾状核,壳核和腹侧多巴胺(DA)D2受体可用性(Bmax / Kd)的相关性 ...

PET数据

用CTI 931扫描仪(Siemens,Knoxville,TN)进行PET扫描。 静脉注射[[]后扫描受试者11C] raclopride,一种相对低亲和力的DA D2 / D3受体放射性配体。 先前已经描述了定位,动脉和静脉分离程序以及放射性示踪剂定量的详细说明(Volkow等,1993b)。 简而言之,静脉注射60-4 mCi后立即开始10分钟动态扫描[11C]雷氯必利(注射时比活度> 0.25 Ci /μmol)。 在研究过程中,受试者在PET相机中睁着眼睛躺着,房间光线昏暗,并且噪音保持在最低水平。 [11获得背侧(尾状核,壳核)和腹侧纹状体和小脑的raclopride图像,用于控制非特异性结合。 对于每个受试者,这三个纹状体ROI最初是在平均扫描(从10到60分钟的活动)中选择的,然后投射到动态扫描,如前所述(Volkow等,1993b)。 [的时间 - 活动曲线11C]纹状体和小脑中的raclopride和血浆中未改变的示踪剂的时间 - 活性曲线用于通过使用可逆系统的图形分析技术来计算分布体积(Logan等人,1990)。 将作为纹状体中的分布容积与小脑中的分布容积的比减去1获得的参数Bmax / Kd用作DA D2受体可用性的模型参数。 在fMRI数据之前,该PET数据的平均值为3.3±1.2年。

fMRI激活范例

在训练之后,受试者在三种受阻的货币激励条件下($ 0.45,$ 0.01或$ 0.00)执行持续关注任务。 具体而言,受试者要么响应(按下按钮)要么在触发刺激(红色方块)期间不作出反应,这取决于前面的指导刺激[改编自(Thut等,1997)]。 对于每个重复六次/块的货币条件,有18试验,九对压力机和无压力机[详情见(Goldstein等人,2007a; Goldstein等人,2007b; Goldstein等人,2007c)]。 在整个任务中收集准确性和反应时间(表1)。 为了模拟真实的激励动机,受试者根据性能准确度获得了高达$ 50的任务。 这是相对大量的资金,因为它在整个研究日期间使受试者的总收入翻了一番。 受试者意识到整个任务中的奖励意外事件。 该任务通过兼容MRI的护目镜呈现。 任务完成后,受试者使用两个视觉模拟量表(范围:0到7,无聊到有趣和无聊到激动)在三个货币条件下评定他们的兴趣和兴奋程度,并将这两个等级的平均值用作间接测量自我报告的任务动机(表1).

fMRI数据处理和图像分析

MRI扫描在4-T全身MRI扫描仪(Varian,Palo Alto,CA / Siemens,Berlin)上进行。 使用T2 *加权单次梯度回波回波平面成像序列测量BOLD响应(TE = 20,TR = 3500毫秒,4-mm切片厚度,1-mm间隙,通常为33冠状切片,视野= 20 cm,64×64矩阵大小,90°翻转角,带斜坡采样的200-kHz带宽,91时间点和四个虚拟扫描)。 填充用于最小化运动,其在1-mm最大位移(体素大小的32%)和1°旋转的可接受阈值内,在每次运行后立即确定(Caparelli等人,2003)。 T1加权三维修正平衡傅立叶变换序列(Lee等人,1995)用于结构成像; 检查所有MRI图像以排除大体形态学大脑异常。

所有时间序列都转换为SPM99格式(Wellcome Department of Cognitive Neurology,London)。 六参数刚体变换(三个旋转,三个平移)用于图像重新对准以校正头部运动。 重新排列的数据集通过12参数仿射变换归一化到Talairach帧(Ashburner等,1997)通过使用3×3×3 mm的体素尺寸3。 使用8-mm全宽半最大高斯核来平滑数据。 一般线性模型(Friston等,1995并且使用与规范血液动力学响应函数卷积的盒子车设计来计算激活图。 时间序列进行带通滤波,其中血流动力学响应函数作为低通滤波器,1 / 750-秒截止频率作为高通滤波器。 对于每个受试者,创建了三个对比(45¢,1¢或0¢与所有六个任务运行中的平均基线平均值)。

统计分析

BOLD fMRI反应(每个货币对比与固定基线)之间的三个基于体素的(全脑)简单相关性和双侧的DA D2受体可用性1 进行了尾状,壳状和腹侧纹状体(即,将这三个ROI中每一个的Bmax / Kd值用作种子值)(总共进行了05次分析)。 在所有全脑分析中,统计阈值设置为经校正的p <.2.5群集级别(最小Z = 4.03或T = 5),且至少135个连续体素(XNUMX毫米)3)。 因为我们进行了9次相关分析,所以我们进一步应用Bonferroni校正来防止I型错误(即,标称显着性水平设置为p≤.006校正)。

出于描述目的,我们还使用DA D2受体可用性在所有人口统计学和任务相关的性能变量之间进行了相关性(表1)和选定的BOLD fMRI ROI(此处使用簇的最大体素)。 为了防止I型错误,对于这些探索性相关性,将名义显着性设置为p <.01的家庭水平。

成果

观察到DA D2受体可用性与fMRI BOLD对货币回报(45¢)反应之间的统计学显着相关性,并将PFC和丘脑作为先验假设(表2图1)。 具体而言,丘脑BOLD fMRI对最高货币回报(45¢)的反应与尾状核中DA D2受体的可用性呈正相关(图1A)具有类似的壳核趋势(数据未显示)。 超边缘回的BOLD fMRI信号显示出与壳核中DA D2受体可用性相似的相关性。 此外,fMRI对右背侧上内侧额回[布罗德曼区(BA)6 / 8 / 32]的最高金钱奖励的反应与腹侧纹状体中DA D2受体的可用性呈负相关(图1B)。 这些相关性(图1在将fMRI和PET之间的时间延迟和可卡因使用年限保持恒定(存在部分相关性)之后,仍然可以检测到)(r> | .95 |,p <.01)。 对于低金钱报酬(1美分)或非奖励期间(0美分),未观察到这些相关性。

图1 

(A)尾状DA D2受体可用性(作为种子值)和丘脑(在x = 9处的簇最大值,y = -11,z = 14)BOLD fMRI响应之间的相关性的定位(左)和散点图(右) (B)腹侧纹状体DA D2受体 ...
表2 

尾状核,壳核和腹侧纹状体中多巴胺(DA)D2受体可用性(Bmax / Kd)之间的显着正(+)和负( - )相关性(Pearson系数)(作为种子值)和fMRI BOLD对货币奖励的响应(45) ¢, ...

相关性分析还显示在所有任务条件下腹侧纹状体DA D2受体可用性与反应时间之间存在正相关的趋势(表1)。 但是,这些相关性不能幸免于家庭校正。 最后,在最高金钱奖励条件下,右背内侧上额额回中的BOLD响应与反应时间之间呈负相关趋势(45¢,R = -0.78; p <0.05)。 没有观察到其他变量的相似趋势。 表1 在此样本中使用此PFC或丘脑ROI。

讨论

目前的结果首次证明,DA D2受体在背侧和腹侧纹状体中的可用性与fMRI BOLD对可卡因成瘾个体的金钱奖励的反应之间存在显着关系。 具体而言,在背侧上内侧额回[BA 6 / 8 / 32,与由(定义的)延髓扣带区重叠之间观察到负相关。Ridderinkhof等,2004)]和DA D2受体在腹侧纹状体中的可用性,使得腹侧纹状体DA D2受体的可用性越低,该PFC区域对金钱奖励的反应性越高。 鉴于可卡因上瘾的个体表现出DA D2受体的可用性降低(Volkow等人,2004),基线前额代谢减少(Volkow等,1993b)并降低PFC对货币奖励的敏感度(Goldstein等人,2007a),这种相关的方向是出乎意料的。 然而,之前的研究同样报道了一个 腹部纹状体(伏隔核位于其中)的DA D2受体可用性与酒精受试者中更多腹侧PFC区域(包括内侧PFC和前扣带皮层)的酒精相关线索的fMRI BOLD反应之间的相关性,但不是健康对照(Heinz等,2004)。 我们的结果将这种负相关扩展到次要 非药物 增强剂。 具有较低腹侧纹状体DA D2受体可用性的可卡因成瘾个体也可能是激活该PFC区域的个体,经常涉及对反馈的性能监测(Ridderinkhof等,2004),可能是为了弥补他们对货币强化的敏感性降低或者他们的冲动性增加。 支持这种解释的是与任务期间的反应时间的关联:更快的表现与更高的PFC对金钱奖励的反应和更低的DA D2腹侧纹状体受体可用性相关。 请注意,尽管在我们的研究中这些相关性未达到名义显着性水平,但其他研究最近将多巴胺合成联系起来(Landau等,2009)和多巴胺结合潜力(Cervenka等,2008具有认知表现,包括反应时间。 可卡因上瘾的受试者也可能具有低DA D2受体可用性,其基线时也可能具有较低的PFC葡萄糖代谢(Volkow等,1993b),与具有较高DA D2受体可用性和较高基线前额代谢的那些相比,在受到挑战时产生更大的动态变化。

相反,观察到丘脑的正相关性使得背部纹状体中DA D2受体的可用性越高(对于尾状核具有显着性并且具有类似的壳核趋势),丘脑对金钱奖励的响应越高。 丘脑,大脑DA的关键目标(Sanchez-Gonzalez等人,2005),在条件强化和奖励期望中起主要作用。 例如,我们之前观察到更大的丘脑代谢反应,当哌醋甲酯是一种类似于可卡因阻断DA转运蛋白的刺激性药物时,与意外时相比(Volkow等人,2003)。 类似地,动物实验显示,当在药物条件下给予可卡因时比在家笼中给予“上瘾”大鼠时更大的丘脑代谢(Knapp等人,2002或比较非人类灵长类动物中的或有与非偶然可卡因给药(Porrino等,2002)。 此外,我们还发现,在可卡因滥用者中,但在对照组中,静脉注射哌醋甲酯显着增加了丘脑中的DA,并且这种增加与哌醋甲酯引起的渴望强度成正比(Volkow等人,1997)。 因此,目前报道的相关性表明多巴胺能调节丘脑参与可卡因成瘾个体的金钱奖励预期。

显然,目前的结果需要在上瘾和健康对照个体的较大样本中复制。 具体而言,包含对照组将允许将这些结果直接链接到DA D2 / D3受体可用性和奖励处理之间的一般关系[注意,最近的研究显示在奖励预期期间多巴胺能中脑的神经活动之间存在正相关性(如测量的)与fMRI)和2健康志愿者腹侧纹状体中与奖赏相关的DA D10受体可用性(Hakyemez等,2008),或强调这些发现是否与可卡因成瘾有关。 本报告的另一个局限是PET与fMRI研究之间的时间间隔,平均为3年。 虽然PET测量的稳定性相当高[重测试研究(随访19个月),报告的变异性较低[11C] raclopride结合电位(7.9%变异性)或分布容积(6-8%变化)和高的组内相关性(0.81-0.90)在纹状体多巴胺能系统之间的两个独立测量(Hietala等,1999; Schlösser等,1998; Uchida等,2009; Volkow等人,1993a)],可卡因滥用者尚未采取重新测试措施,这些措施可能随药物历史而变化。 因此,需要复制当前结果,在相同的时间范围内执行PET和fMRI测量。

总而言之,与在相同时间段内接受PET-fMRI的健康对照相比,在成瘾个体的大型研究中待复制,我们的结果表明PFC和丘脑对可卡因成瘾个体的金钱奖励的反应可以通过DA D2受体可用性来调节分别位于腹侧和背侧纹状体。 结果与选择行为的相关性,尤其是与替代强化剂相关的药物和药物相关刺激[例如,(Martinez等人,2007)],需要在未来的研究中探索。

致谢

该研究得到了国家药物滥用研究所(RZG:1R01DA023579和R21DA02062)的资助,部分资金来自西班牙的Ministerio de Ciencia eInnovación(SAF2007-66801); 美国能源部(OBER)的实验室指导研究和开发; 和一般临床研究中心(5-MO1-RR-10710)。

脚注

1两个半球之间的DA D2受体利用率没有显着差异(配对的t <0.1,p> 0.9); 因此,所有分析均取平均值。

注意:本手稿由Brookhaven Science Associates,LLC根据合同编号DE-AC02-98CHI-886与美国能源部合着。 美国政府保留并且出版商通过接受发表的文章,承认,出于美国政府的目的,发布或复制本手稿的出版形式或允许其他人这样做的全球许可。

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