Jussi Jokinen, AdrianE.Boström, Andreas Chatzittofis, Diana M. Ciuculete, KatarinaGörtsÖberg, John N. Flanagan, 斯特凡·阿弗, HelgiB.Schiöth
作者： http://dx.doi.org/10.1016/j.psyneuen.2017.03.007
亮点
- •患有性欲亢进的患者在CRH基因的基因座中甲基化水平降低。
- •与健康志愿者相比，患有性欲亢进的患者具有更高的（TNF）-α水平。
抽象
性欲紊乱（HD）被定义为具有强迫性，冲动性和行为成瘾成分的非嗜性性欲障碍，并且在DSM 5中作为诊断提出，与物质使用障碍（包括常见的神经递质系统和下调的下丘脑 - 垂体）共享一些重叠的特征。 - 肾上腺（HPA）轴功能。 在包含67 HD男性患者和39男性健康志愿者的本研究中，我们旨在鉴定HPA轴偶联的CpG位点，其中表观遗传谱的修饰与性欲过度相关。
使用Illumina Infinium Methylation EPIC BeadChip在全血中测量全基因组甲基化模式，测量超过850 K CpG位点的甲基化状态。 在分析之前，根据标准方案预处理全局DNA甲基化模式，并针对白细胞类型异质性进行调整。 我们包括位于以下HPA轴偶联基因转录起始位点2000 bp内的CpG位点：促肾上腺皮质激素释放激素（CRH），促肾上腺皮质激素释放激素结合蛋白（CRHBP），促肾上腺皮质激素释放激素受体1（CRHR1），促肾上腺皮质激素释放激素受体2（CRHR2），FKBP5和糖皮质激素受体（NR3C1）。 我们进行了甲基化M值的多元线性回归模型，以及对性欲过度的分类变量，调整抑郁症， 地塞米松 非抑制状态，儿童创伤问卷总分和血浆TNF-α和IL-6水平。
在76个测试的单个CpG位点中，有四个名义上显着（p <0.05），与CRH，CRHR2和NR3C1基因相关。 Cg23409074 –位于该序列上游48 bp 转录起始点 CRH基因 - 在使用FDR方法进行多次检测校正后，在性欲亢进的患者中显着低甲基化。 在23409074健康男性受试者的独立队列中，cg11的甲基化水平与CRH基因的基因表达正相关。 鉴定的CRH位点cg23409074的甲基化水平在血液和四个不同的脑区域之间显着相关。
CRH是大脑中神经内分泌应激反应的重要整合者，在成瘾过程中起关键作用。 我们的研究结果显示CRH基因的表观遗传变化与男性的性功能紊乱有关。
讨论
在这项研究中，我们发现患有性欲亢进的男性患者在位于CRH基因转录起始位点上游的23409074 bp的甲基化基因座（cg48）位点具有降低的甲基化水平。 此外，在独立的健康男性受试者群中，该甲基化基因座与CRH基因表达显着正相关。 据我们所知，这是关于与性欲亢进有关的表观遗传变化的第一份报告。 我们使用全基因组甲基化芯片和超过850K CpG位点， 然而，根据我们之前关于男性患有性功能紊乱的HPA失调的调查结果 （Chatzittofis等，2016），我们对HPA轴的候选基因应用了靶向方法。
CRH是大脑神经内分泌应激反应，调节行为和自主神经系统（Arborelius等，1999）以及神经可塑性（Regev＆Baram，2014）的重要整合者。 在成瘾神经生物学的框架内考虑到性欲亢进症，众所周知，CRH在成瘾过程中起着关键作用（Zorrilla等，2014）。 在啮齿动物模型中，CRF系统通过中央伸展杏仁核上的行为驱动成瘾，产生焦虑样行为，奖赏缺陷，强迫性药物自我管理和压力诱导的寻求药物行为（Zorrilla等，2014）。 此外，内侧前额叶皮层中CRF神经元的激活可能会导致HD受试者失去控制。 研究表明，长期吸毒会导致HPA轴过度活跃，ACTH水平升高，而CRH在介导戒断期间对压力的负面情感反应中起着核心作用（Kakko等，2008; Koob等， 2014）。 同样，患有高性欲障碍的男性患者中具有较高ACTH水平和CRH基因表观遗传变化的过度活跃的HPA轴可能导致渴望和复发的循环，并出现新的负性情绪化定性状态，从而维持性欲行为以徒劳无益。补偿烦躁不安的情绪状态。 在反复性情绪状态和/或应激性生活事件中反复发生性幻想，冲动或行为是拟议的性欲障碍诊断标准中的关键症状（Kafka，2010）。 我们发现的CRH基因相关甲基化位点对的低甲基化 这是相关的 在一个独立的队列中进行基因表达，增加了先前在分子水平上男性患有性欲亢进症的HPA轴失调的发现。 海洛因自我管理行为与差异CRH信号传导基因表达有关，部分由动物模型中的甲基化变化调节（McFalls等，2016），据报道启动子甲基化影响CRH的表达模式（Chen等， 2012）。 然而，CRH基因位点的甲基化差异程度 （cg23409074）相当低（平均差异约为1.60％），与生理相关性 细微的甲基化变化尚未完全阐明。 但是，有越来越多的文献报道 特定基因，暗示广泛的转录和转化后果的微妙 甲基化改变（1-5％），特别是在复杂的多因素综合征如抑郁症或 精神分裂症（Leenen等，2016）。
在这项研究中，我们考虑了最相关的混杂因素，如抑郁症，DST非抑制状态，CTQ总分和血浆TNF-α水平，考虑HPA轴相关基因甲基化与性欲亢进之间的关联分析。 有趣的是，与健康志愿者相比，患有性欲亢进的患者具有显着更高的（TNF）-α水平（Jokinen等，2016）。 二 糖皮质激素和炎症之间的相互作用以及TNF-α的组间差异 和患者和健康对照之间的IL-6水平，我们使用炎症标记作为协变量 考虑到低级别神经炎症的潜在混淆。 免疫失调在几种精神疾病的病理生理学中是重要的，包括严重抑郁症，双相情感障碍和精神分裂症（Danzer等，2008）。 HPA轴失调的患者经常出现低度神经炎症（Horowitz等，2013），炎症假说强调心理神经免疫功能障碍的作用（Zunszain等，2013）。 炎症和糖皮质激素信号传导可能独立地作用于相同的结构和过程，而没有直接的相互作用导致附加的损伤效应; 在该队列中，与健康男性志愿者相比，HD患者的TNFα水平更高，而与HPA轴失调无关（Jokinen等，2016）。 As 早先报道（Chatzittofis等，2016），抗抑郁药物或抑郁症严重程度均未 与该研究人群中的HPA功能测量显着相关。
此外，在这项研究中，由于与健康对照组相比，患者报告的早期生活逆境更多，并且童年创伤对表观基因组产生了众所周知的影响，因此我们在回归模型中使用了早期逆境来考虑儿童期可能造成的混杂影响甲基化模式的创伤。 与早期生活逆境有关的HPA轴失调反映了脆弱性和补偿童年逆境影响的努力（Heim et al.2008），而早期逆境与HPA轴相关基因的表观遗传变化有关（Turecki＆Meaney，2016）。
对性功能紊乱的概念化进行了深入的讨论，尽管DSM-5中没有包含诊断，但研究领域已经表明了拟议的性功能紊乱诊断标准的高度可靠性和有效性（Reid等。 ，2012）。
该研究的优势在于相对同质的患者群体，其具有对性欲紊乱的全面诊断，年龄匹配的健康志愿者对照组，没有现在或过去的精神疾病以及没有主要精神疾病的家族史和严重的创伤经历。 此外，考虑可能的混杂因素，如儿童逆境，抑郁症，神经炎症标志物和地塞米松试验结果，可以看作是力量。
一些限制：早期生活逆境的自我报告和研究的横截面设计，不允许任何关于因果关系的结论。 此外，由于这是首次研究患有性欲亢进症的男性的表观基因组学研究，因此将我们的研究结果复制到一组独立的HD受试者中是有价值的。 此外，虽然cg23409074被证明与健康对照中CRH基因的基因表达相关，但仍然没有证明这可以反映HD受试者和 CRF的测量值对于该研究是有价值的。 需要进一步的研究来调查HD患者CRH的潜在差异表达模式。 An 重要的问题是全血CRH组分甲基化是否反映了对大脑的影响。 使用可靠的工具来比较全血和大脑之间的甲基化，甲基化水平为 确定的CRH位点cg23409074在血液和四种不同的血液中显着相关 大脑区域，前额叶皮层的相关性最强，是应激反应的关键调节因子。 这提供了一些支持，即在全血中观察到的差异甲基化状态可以 反映某些大脑区域发生的变化。 此外，甲基化和表达的关联分析在相对较小的一组健康志愿者中进行，并且在稳健模型中是显着的，但不是通过Pearson相关性。 这种相互矛盾的结果可以解释为，建议在样本量较小的情况下使用稳健的线性模型，以解释数据中可能存在偏差结果的任何异常值或异方差性（Joubert等，2012）。 此外，通过单独进行相关性分析，我们大大降低了由于个体间差异引起混淆的可能性。其他未说明的潜在混杂因素也可能引起甲基化模式的变化，例如饮食模式或膳食状态（Rask-Andersen等， 2016） 并不是 在DST期间控制地塞米松血浆浓度（Menke等，2016）。
总之，我们发现了表观遗传 州 在CRH基因中，与成瘾神经生物学相关的文献，在患有性欲紊乱的男性中，可能有助于阐明性欲紊乱的病理生理机制。
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