背部纹状体中的可卡因提示和多巴胺：可卡因成瘾的机制（2006）

评论：Cue激活与服用可卡因（背侧纹状体）一样大

  1. Christopher Wong3

+显示附属机构

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

抽象

滥用药物增加伏隔核中多巴胺的能力是其增强作用的基础。 然而，临床前研究表明，通过反复接触药物，与药物配对的中性刺激（条件刺激）开始自身增加多巴胺，这可能是寻求药物行为的基础。 在这里，我们测试对可卡因成瘾的人类受试者的条件刺激是否发生多巴胺增加以及这是否与药物渴望有关。 我们使用正电子发射断层扫描测试了十八个可卡因成瘾的受试者，[11C] raclopride（多巴胺D2 受体放射性配体对内源性多巴胺的竞争敏感。 我们通过比较[特异性结合]来测量多巴胺的变化。11C] raclopride当受试者观看中性视频（自然场景）时与观看可卡因提示视频（受试者吸食可卡因的场景）。 [特定的绑定]11C]背侧（尾状核和壳核）中的raclopride但在腹侧纹状体（伏隔核位于其中）中的raclopride在可卡因 - 提示条件下显着降低，并且这种降低的幅度与自我报告的渴望相关。 此外，已经显示预测治疗结果的戒断症状和成瘾严重程度评分最高的受试者在背侧纹状体中具有最大的多巴胺变化。 这提供了证据表明背侧纹状体中的多巴胺（涉及习惯学习和行动起始的区域）与渴望有关并且是成瘾的基本组成部分。 由于渴望是复发的关键因素，旨在抑制多巴胺从条件反应中增加的策略可能在可卡因成瘾中具有治疗益处。

介绍

滥用药物会增加伏隔核（NAc）中的多巴胺（DA），这种效应被认为是其强化作用的基础（Di Chiara和Imperato，1988; Koob和Bloom，1988）。 然而，这种急性效应并不能解释当上瘾的受试者接触药物提示时发生的药物和强迫性使用的强烈需求，例如他们服用药物的地方，曾经吸毒的人，以及用过的用具。给药。 提示引起的渴望在成瘾复发周期中至关重要（O'Brien等人，1998）。 然而，经过十多年的线索诱发渴望成像研究，其潜在的脑神经化学仍然未知（Childress等，2002）。 因为DA是一种神经递质，涉及奖励和预测奖励（Wise和Rompre，1989; Schultz等人，1997），通过药物提示释放DA是诱导诱惑的强烈候选基质。 对实验室动物的研究支持这一假设：当中性刺激与有益药物配对时，它们会反复关联，获得增加NAc和背侧纹状体DA（成为条件线索）的能力，这些神经化学反应与药物有关。 - 在啮齿动物中寻找行为（Di Ciano和Everitt，2004; Kiyatkin和Stein，1996; Phillips等，2003; Vanderschuren等，2005; Weiss等，2000）。 在人类受试者中尚未研究条件性刺激可导致脑中DA增加的程度以及药物渴望的主观体验的相关增加。 现在，成像技术使我们能够测试这些临床前研究的结果是否转化为人类吸毒成瘾受试者接触药物线索时的经验。

在这里，我们研究了这样一个假设，即DA的增加是吸毒成瘾者在接触药物相关线索时所经历的渴望的基础。 我们假设可卡因提示会增加纹状体中细胞外DA的比例与可卡因渴望的增加成比例，并且具有更严重成瘾的受试者对条件性刺激的反应会比具有较少严重成瘾的受试者具有更大的DA增加。 为了验证这一假设，我们研究了18可卡因成瘾受试者的正电子发射断层扫描（PET）和[11C] raclopride，DA D2 受体配体对内源性DA竞争敏感（Volkow等人，1994）。 受试者在两个平衡条件下在2单独的日子进行测试：在呈现中性视频（自然风景）期间和在呈现可卡因提示视频期间（显示可卡因的准备和模拟吸烟的场景）（Childress等，1999）。 [11C] raclopride结合具有高度可重复性（Volkow等人，1993并且已经表明，两种病症之间特异性结合的差异主要反映了细胞外DA的药物诱导或行为诱导的变化（Breier等，1997).

材料和方法

主题。

研究了对广告做出反应的6名活跃于可卡因上瘾的受试者。 受试者符合可卡因依赖的DSM-IV（精神障碍诊断和统计手册，第四版）标准，并且至少在过去30个月内是活跃用户（游离碱或裂纹，每周至少“四克”）。 排除标准包括可卡因依赖以外的当前或过去的精神疾病； 神经病，心血管病或内分泌疾病的既往或当前病史； 头部外伤史，意识丧失> XNUMX分钟； 可卡因或尼古丁以外的当前医学疾病和药物依赖性。 表1 提供有关受试者的人口统计学和临床​​信息。 在所有受试者中获得书面知情同意书。

 

表1。 

受试者的人口统计学和临床​​特征

行为量表。

为了评估可卡因的渴望，我们使用了可卡因渴望问卷（CCQ）的简要版本（Tiffany等人，1993），在七点视觉模拟量表上评估当前的可卡因渴望（使用欲望，意图和计划使用，预期阳性结果，预期缓解戒断或令人痛苦的症状，以及缺乏对药物使用的控制）。 平均分数用作可卡因渴望的量度。 CCQ是在视频之前和结束时获得的。

为了评估可卡因成瘾的严重程度，我们使用了成瘾严重程度指数（ASI）（McLellan等，1992）和可卡因选择性严重程度评估量表（CSSA）（Kampman等，1998）。 ASI在七个领域（药物，酒精，精神病，家庭，法律，医疗和就业）中评估严重程度，并在初次面试时获得。 访调员对这七个领域的平均评分被用来衡量成瘾的严重程度。 CSSA可衡量18种早期可卡因戒断症状，​​其模拟评分范围为0到7。在每次扫描前均获得了CSSA。

PET扫描。

我们使用高分辨率+断层扫描仪（分辨率4.5×4.5×4.5 mm全宽半最大值，63切片）[11C] raclopride使用前面描述的方法（Volkow等人，1993）。 简而言之，在注射4-8 mCi后立即开始发射扫描（轰击结束时的比活性0.5-1.5 Ci /μm）。 从注射时间到54 min获得20次动态发射扫描。 动脉取样用于量化总碳-11并且不变[11C]血浆中的raclopride。 受试者在2不同日子扫描[11C] raclopride在随机排序的条件下（1），同时观看自然场景（中性条件）和（2）的视频，同时观看描绘吸食可卡因（可卡因 - 提示条件）的受试者的视频。 注射前[10分钟]开始播放视频[11C] raclopride并在放射性示踪剂注射后持续30 min。 中性视频以非重复的自然故事片段为特色，可卡因提示视频以非重复片段为特色，描绘模拟购买，准备和吸食可卡因的场景。

图像分析。

对于区域识别，我们将从10-54 min拍摄的图像中的时间帧相加，并将它们沿着相互间平面重新分割。 将平面以两个一组的形式添加以获得包括尾状，壳状，腹侧纹状体和小脑的12平面，其分别在四个，三个，一个和两个平面上测量。 左右区域取平均值。 将这些区域投射到动态扫描中以获得C-11相对于时间的浓度。 这些组织浓度的时间 - 活性曲线，以及血浆中未变化的示踪剂的时间 - 活性曲线，用于计算[的转移常数]。11C] raclopride从血浆到大脑（K1）和分布容积（DVs），对应于纹状体和小脑中组织浓度与血浆浓度之比的平衡测量，使用可逆系统的图形分析技术（Logan等人，1990）。 纹状体中DV与小脑中DV的比例对应于[受体浓度（Bmax）/亲和力（Kd）] + 1，并且对脑血流量的变化不敏感（Logan等人，1994）。 可卡因 - 提示视频对DA的影响被量化为Bmax / Kd相对于中性视频的百分比变化。

为了证实纹状体内发生DA变化的位置，我们还使用统计参数映射（SPM）分析了DV图像（Friston等，1995）。 配对 t 进行测试以比较中性和可卡因提示条件（p <0.05未校正，阈值> 100体素）。

统计分析。

使用配对评估行为和PET测量条件之间的差异 t 测试（双尾）。 产品时刻相关性用于评估DA变化与行为测量（CCQ，ASI和CSSA）之间的相关性。

成果

可卡因线索对[11C] raclopride措施

因为左右区域之间没有差异，我们报告左右纹状体和小脑区域的平均分数的结果。 该 K1 测量在任何大脑区域的条件之间没有差异（表2）。 这表明示踪剂递送不受可卡因提示条件的影响。

 

表2。 

K1 （从血浆到组织的运输常数）和DV测量中性和可卡因提示视频条件和 t 和 p 比较的价值（双尾双排） t 测试）

DV中可卡因提示的显着低于壳中的中性条件（p <0.05）并显示出尾状的趋势（p <0.06），但腹侧纹状体或小脑无差异（表2）。 SPM分析证实背侧（尾状核和壳核）显着减少DV，但腹侧纹状体没有（图。 1).

 

图1。 

用SPM获得的脑图显示[分布量]的差异11C]中性和可卡因提示条件之间的raclopride（p <0.05，未校正，阈值> 100体素。 请注意，腹侧纹状体（-8斜面平面）没有差异。

Bmax / Kd测量，反映D2 未被内源性DA占据的受体在可卡因提示中明显低于尾状核中性状态（t = 2.3; p <0.05）和壳聚糖（t = 2.2; p <0.05），但腹侧纹状体无差异（t = 0.37; p = 0.71）（图。 2A）。 这表明可卡因提示在背侧纹状体中诱导DA释放。

 

图2。 

A，多巴胺D.2 在中性和可卡因提示条件下尾状，壳核和腹侧纹状体的受体可用性（Bmax / Kd）。 B，在中性和可卡因视频呈现之前（之前）和之后（之后）的渴望度量（通过CCQ评估）。 C，回归斜率表示DA变化（Bmax / Kd与中性条件的变化百分比）与可卡因渴望变化（CCQ评分前后差异）之间的相关性。 值表示平均值±SD。 比较对应于配对 t 测试（双尾）*p <0.05； **p <0.01。

可卡因线索对渴望的影响以及与行为测量的相关性

可卡因提示视频显着增加了从2.9±1.4到3.5±1.4的渴望得分（CCQ）（t = 2.9; p <0.01），而中性视频则没有； 视频之前的得分为2.8±1.6，视频之后的得分为3.0±1.7（t = 1.1; p <0.30）（图。 2B）。 渴望变化与DA变化之间的相关性对于左右区域没有差异，因此我们报告了平均测量的相关性。 这些相关性在壳核中是显着的（r = 0.69; p <0.002）和尾状（r = 0.54; p = 0.03）但不在腹侧纹状体（r = 0.36; p = 0.14）（图。 2C).

DA变化与临床量表之间的相关性分析揭示了CSSA与尾状核DA变化之间的显着相关性（r = 0.55; p <0.01）和壳核趋势（r = 0.40; p = 0.10）。 同样，ASI的得分与右壳的DA变化显着相关（r = 0.47; p <0.05），左右腹侧纹状体（r = 0.50; <0.04），并且尾状尾部有一个趋势（r = 0.41; p = 0.09）。 CSSA和ASI的严重程度越大，DA的变化越大。

D的措施之间的相关性2 在中性视频和临床量表（CCQ，CSSA和ASI）期间获得的受体可用性不显着。

讨论

可卡因提示对纹状体DA的影响

在这里，我们显示可卡因上瘾的受试者的背侧纹状体中的DA增加，观看显示可卡因线索的视频。 这些结果与微透析研究一致，该研究记录了响应可卡因线索的啮齿动物背侧纹状体细胞外DA的增加（Ito等，2002）。 然而，微透析研究表明，只有当可卡因提示偶然出现时，背侧纹状体的DA增加（Ito等，2002），非连续呈现增加DA而不是NAc（Neisewander等，1996）。 在我们的研究中，可卡因提示是非连续性的，因为受试者不需要发出任何反应观看视频，但可卡因提示引起背侧纹状体的DA显着增加，而不是腹侧纹状体（NAc位于其中）。 这可能反映了临床前和临床范例之间的差异; 具体而言，对啮齿动物进行训练以响应提示预测药物递送，而对于可卡因成瘾的受试者，暴露于具有“可卡因提示”的场景不能预测药物递送，而是引导它们参与获得药物所需的行为。 也就是说，可卡因的输送不会自动发生，但是如同在啮齿动物中偶然呈现的情况一样，需要排放行为。 因此，可卡因提示对背侧纹状体的DA激活似乎发生在获得药物所必需的行为反应时，与预测药物输送的可卡因提示相反，而不管所发出的行为反应如何（Vanderschuren等，2005）。 这与背侧纹状体在选择和开始行动中的作用是一致的（Graybiel等，1994).

多巴胺在背侧纹状体和渴望

在这项研究中，我们显示可卡因渴望与背侧纹状体（尾状核和壳核）DA增加之间的关联。 因为从DA细胞到背侧纹状体的主要投射来自黑质（Haber和Fudge，1997），这暗示DA渴望在主观的渴望经历中的黑质纹状体通路。 这与先前的成像研究结果一致，显示可卡因滥用者的壳核激活与静脉注射可卡因引起的渴望相关，如通过功能性磁共振成像（fMRI）的血氧水平依赖性（BOLD）变化评估[负相关（Breiter等，1997）以及积极的关联（Risinger等人，2005）]或通过静脉注射哌醋甲酯，通过PET葡萄糖代谢变化评估[阳性关联（Volkow等人，1999）]。 由可卡因滥用者的压力引发的渴望也与fMRI评估的背侧纹状体（包括尾状体）的激活有关（Sinha等，2005）。 同样，一项fMRI研究比较了中性和可卡因视频之间的反应，这些视频与可卡因视频中背侧纹状体中增强的BOLD信号相关，与视频引起的渴望相关（Garavan等，2000).

背侧纹状体参与选择和开始行动（Graybiel等，1994）和最近的研究现在暗示它在调解刺激 - 反应（习惯）学习，包括慢性药物管理发生的学习（怀特和麦当劳，2002）。 因此，背侧纹状体多巴胺能活性与线索诱导的可卡因渴望之间的关联可以反映成瘾渴望的习惯性（自动化）性质（蒂芙尼，1990）。 一些临床前和临床研究表明背侧纹状体长期接触可卡因（Letchworth等，2001; Porrino等，2004; Volkow等人，2004）。 事实上，在实验动物中，随着慢性病的进展，纹状体的背部区域逐渐变得越来越多地被可卡因所吸引（Letchworth等，2001; Porrino等，2004）。 实际上，假设背侧纹状体介导了可卡因成瘾中强迫性药物寻求的习惯性质（蒂芙尼，1990; Robbins和Everitt，1999).

DA参与动机和奖励的调节（或奖励的预测）（Wise和Rompre，1989; Schultz等人，1997）。 在目前的研究中，可卡因视频的暴露是一个强大的“奖励预测”（通过其长期调节历史），但研究中的受试者意识到药物奖励（实际可卡因）将无法获得。 在这方面，这些研究结果类似于健康受试者的研究结果，显示他们无法消耗的食物提示，这表明背部纹状体中DA增加与“对食物的需求”相关。尽管DA增加较小在暴露于食物刺激后，与接触可卡因线索后相关的方向相似：DA增加越大，欲望越大（Volkow等人，2002）。 看起来好像背部纹状体的DA激活与“欲望”（想要）有关，这将导致准备参与获得所需对象所必需的行为。 这些平行的发现提出了一个有趣的假设，即在人类大脑中，药物成瘾可能会引发相同的神经生物学过程，从而激发由食物条件线索引发的生存所需的行为。

纹状体的反应性和成瘾严重程度

提示引起的DA变化也与成瘾严重程度的估计相关（用ASI和CSSA评估）; 成瘾严重程度越大，DA增加越大。 由于背侧纹状体与习惯学习有关，因此随着慢性病的进展，这种关联可以反映出习惯的加强。 因为综援是一项可以预测可卡因成瘾受试者治疗结果的措施（Kampman等，2002），这表明DA系统对药物提示的反应性可能是可卡因成瘾受试者的负面结果的生物标志物。 它还表明成瘾的基本神经生物学破坏是条件性神经生物学反应，导致DA途径的激活，触发导致强迫性药物寻求和消费的行为习惯。 这些条件性神经生物学反应可能反映了皮质纹状体和皮质中脑谷氨酸能适应性（Kalivas和Volkow，2005).

伏隔核和渴望

该研究未发现腹侧纹状体（其中NAc位于其中）的渴望与DA变化之间的关联。 这是意料之外的，因为实验室动物的研究表明NAc是神经回路的一部分，它介导了线索诱导的可卡因复发复发（Fuchs等，2004）。 这可能意味着NAc对渴望的参与是非多巴胺能的。 事实上，对NAc的谷氨酸能预测直接与线索相关的寻药行为有关，这种效应不会受到DA拮抗剂的阻碍（Di Ciano和Everitt，2004）。 但是，一些调查人员（Gratton和Wise，1994; Kiyatkin和Stein，1996; Duvauchelle等，2000; Ito等，2000; Weiss等，2000），虽然不是全部（Brown和Fibiger，1992; Bradberry等，2000），随着可卡因提示的呈现，已显示出NAc的DA增加。 如上所述，这可以反映出提示线索的条件（或有与非连续）。 此外，临床前研究中的刺激与当前研究中的刺激具有不同的功能; 因为它们标志着可卡因的可用性，它们充当了歧视性刺激，而如果它们与可卡因呈现配对或相关（如本研究中提示的那样），它们是条件性刺激物。 然而，它们也可以反映物种（人类与啮齿动物）的差异，实验范例（显示线索与物理存在线索的视频）以及测量DA（PET与微透析和伏安法）的方法。

研究局限

PET方法的有限空间分辨率限制我们测量腹侧纹状体而不是NAc。 此外，其相对较差的时间分辨率使我们能够检测20-30最小时期内的DA变化，从而限制了我们使用伏安法检测可卡因线索的短期DA增加的能力（Phillips等，2003）。 除此之外 [11C] raclopride方法最适合检测高D区域的DA释放2 受体密度如纹状体，但不是低受体密度，如纹状体外区域，这可以解释为什么我们没有显示杏仁核的DA变化，其中动物研究显示诱发DA增加（Weiss等，2000).

虽然我们表明可卡因提示引起的DA变化幅度的变化与成瘾过程的严重程度有关，但它也可能反映了滥用物质之前可能存在的DA细胞反应性的差异。 在这项研究中，17受试者的18是男性，因此需要进一步的研究来检查性别差异。

结论

由于药物线索引起的背侧纹状体DA增加，预测成瘾严重程度，这提供了黑质纹状体DA通路在人类渴望和可卡因成瘾中的基本参与的证据。 它还表明，能够抑制线索诱导的纹状体DA增加的化合物将成为开发治疗可卡因成瘾的药理学干预的合理目标。

注意在证明中添加。

据报道，可卡因渴望期间背侧纹状体中多巴胺增加的类似发现是初步数据 Wong等人。 （2003）.

脚注

  • 收到四月10，2006。
  • 修订版收到了8，2006。
  • 接受5月14，2006。

  • 这项工作得到了美国国立卫生研究院内部研究计划（国家酒精滥用和酒精中毒研究所），美国能源部资助DE-AC01-76CH00016和国家药物滥用研究所资助DA06278-15的支持。 我们感谢David Schlyer，David Alexoff，Paul Vaska，Colleen Shea，Youwen Xu，Pauline Carter，Kith Pradhan，Karen Apelskog，Cheryl Kassed和Jim Swanson的贡献。

  • 通讯应发送给NN D Volkow博士，国家药物滥用研究所，6001 Executive Boulevard，5274会议室，Bethesda，MD 20892。 电子邮件： [电子邮件保护]

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