调节成瘾药物线索神经反应性的因素：人类神经影像学研究（2013）

Neurosci Biobehav Rev.作者手稿; 可在PMC 2015 Jan 1中找到。

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PMCID：PMC3913480

NIHMSID：NIHMS544093

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1. 简介

越来越多的证据表明，通过功能磁共振成像（fMRI），正电子发射断层扫描（PET）和相关神经成像技术以及行为和自主测量评估的药物提示反应性与许多药物使用指数密切相关，包括成瘾严重程度和治疗成功率。 然而，调节提示反应性的因素仍未完全理解，在某些情况下，因果影响的方向不明确，阻碍了这种知识向临床实践的转化。 因此，我们在本次审查中的目标是确定和表征调节大脑对药物提示的反应性的主要因素，这可能为未来的神经影像学研究以及治疗和预防计划的设计，选择和定制提供信息。 为实现这一目标，我们调查了有关可卡因，酒精和烟草卷烟使用者的药物提示反应性的已发表的fMRI和PET研究，重点是识别和表征调节这种反应性的特定因素。 我们首先描述在人类神经影像学研究中使用的提示反应性范例，并概述了作为药物提示反应性基础的大脑回路。 然后，我们讨论了已经证明可以调节线索反应性的主要因素，并回顾了具体的证据以及与每个因素相关的突出问题。 根据最近的研究结果，我们强调了隐性和显性认知调节对药物提示反应性的重要性以及这些线索产生的条件性药物寻求行为反应。 以之前基于模型的评论为基础（Field和Cox，2008; 弗兰肯，2003; Wilson等人，2004），然后我们提供一个简化的模型，其中包括关键的调节因子，并提供他们对吸毒者神经药物 - 线索反应性的相对影响的暂定排名。 最后，我们讨论了突出的挑战和未来的研究方向。

2。 人类神经影像学研究中的药物线索反应范式

已经使用许多不同的神经成像范例来研究人类吸毒者中药物提示反应性的神经相关性。 这些范例的共同特征是吸毒者接触与其各自滥用药物相关的刺激。 这些与毒品有关的线索可能是视觉的（看到文字，图片或无声视频）（Janes等，2010b; Luijten等，2011），听觉（例如，听图像脚本）（Kilts等，2001; Seo等，2011），视听（Childress等，1999; Garavan等，2000; Maas等，1998），触觉或触觉（处理相应的随身物品）（Filbey等，2009; Wilson等人，2013; Wilson等人，2005; Yalachkov等人，2013），嗅觉或味觉（闻到或品尝该物质）（Claus等人，2011; 施奈德等人，2001）; 越来越多地使用多感官药物提示（例如，在观看吸烟的录像时拿着香烟）（Brody等，2007; Franklin等人，2007; Grant等人，1996）。 可以指示受试者被动地体验药物提示，或者，可以要求他们主动响应这些刺激。 药物提示也可以潜意识地呈现，并且永远不会进入受试者的意识感知（Childress等，2008）。 此外，药物相关刺激可以作为任务相关目标和关注焦点（Wilcox等，2011; Zhang等人，2011），或作为与任务无关的干扰因素（Artiges等，2009; Due等，2002; Fryer等，2012; McClernon等，2005）。 受试者也可能被要求忽略复杂刺激的药物相关属性，同时响应相同刺激的非药物相关属性（例如，指示图像中的水平线的数量，同时忽略场景是否描绘吸烟者或不）（Luijten等，2011）。 在相同感觉域中的匹配的，中性的和非药物相关的刺激通常用作对照刺激。

因此，关键的主体内比较，产生一定程度的神经线索反应，因此在药物相关线索的神经反应与吸毒者控制线索的神经反应之间（药物线索 - 控制线索 对比）（Chase等人，2011; Kuhn和Gallinat，2011）。 通常，在吸毒者与匹配的非使用对照受试者之间进行神经线索反应性的二次组间比较（大卫等人，2005; Garavan等，2000; Goudriaan等，2010; Luijten等，2011），或高度依赖的重度吸毒者与较少依赖或不依赖吸毒的人之间（Fryer等，2012; Goudriaan等，2010; Tapert等，2003）。 除了对药物提示反应性本身的研究外，fMRI还被用于研究线索诱导的渴望的努力，认知调节的神经相关性（Brody等，2007; Hartwell等，2011; Kober等人，2010）。 在这些研究中，药物相关线索最初是注意力目标，但要求受试者使用不同的策略控制或抑制他们对这些线索的药物渴望，目的是确定调节的神经相关性及其对神经回路的影响。提示反应。

测量行为反应的实验任务允许将大脑激活程度与客观表现（例如反应时间，错误率，皮肤电导等）或主观报告（渴望，药物冲动，提示相关效价和唤醒，等等。）。 可以在神经影像学实验期间收集主观报告，例如在每次试验之后，其提供更高的测量有效性，但是具有在评级期间药物提示的呈现可以影响随后的实验运行的风险。 或者，可以将提示评定为“离线”，例如在实验之前或之后，这将降低该风险但降低主观报告与脑激活之间的相关性的外部有效性。

3。 脑电路潜在的药物提示反应

3.1。 Mesocorticolimbic系统和奖励，动机和目标导向行为的大脑回路

大多数（如果不是全部）滥用药物的一个共同特征，可以说是共享的神经生物学机制，是它们增加了中脑皮质系统中的细胞外多巴胺（DA）浓度，包括腹侧纹状体（VS），延长的杏仁核，海马，前扣带回（ ACC），前额叶皮质（PFC）和岛叶，主要来自腹侧被盖区（VTA）受多巴胺能预测支配（Hyman等，2006; Nestler，2005）。 这种直接或间接药物诱导的DA增加已经证明针对不同神经递质系统的不同类别的药物，包括尼古丁（乙酰胆碱），可卡因和苯丙胺（多巴胺，去甲肾上腺素和血清素），海洛因（阿片类药物），大麻（内源性大麻素） ）和酒精（GABA）。 例如，尼古丁通过与位于从VTA突出到NAc的DA神经元上的烟碱乙酰胆碱受体（nAChRs）结合来增强DA释放（克拉克和伯特，1985; Deutch等，1987），以及调节这些DA神经元的谷氨酸能和GABA能神经元（Mansvelder等，2002; Wooltorton等，2003）。 尼古丁增加VTA DA神经元的放电率（Calabresi等，1989），导致NAc中DA释放增加（Imperato等，1986).

尽管中脑皮质激素系统也对食物，水和性等自然奖励做出反应，但滥用药物比正常生理反应具有更大的振幅和更长的DA反应持续时间（杰伊，2003; Kelley，2004; Nestler，2005）。 因此，滥用药物的特征是“劫持”大脑响应奖励的神经生物学机制，建立与奖励相关的记忆，并巩固导致奖励的行动曲目（Everitt和Robbins，2005b; Kalivas和O'Brien，2008）。 反复吸毒，作为无条件刺激，使药物相关线索成为预测药物反应的条件刺激，从而引发DA释放和渴望（Volkow等人，2006, 2008; Wong等人，2006）。 因此，药物线索和相关背景的激励显着性随着时间的推移而增加（Robinson和Berridge，1993），产生生理唤醒和强烈的注意力偏见，并作为寻求药物和吸毒行为的有力触发器。

药物线索的这种增加的激励突出性，正如它们对中脑皮质边缘电路的影响所反映的，已经在人类神经影像学研究中反复证实（对于最近的荟萃分析，见（见Chase等人，2011; 恩格尔曼等人，2012; Kuhn和Gallinat，2011; Schacht等人，2012））。 总之，这些研究有力地表明，与中性对照线索相比，药物相关线索在中脑皮质激素回路中引发更大的脑激活，包括吸毒者中的VTA，VS，杏仁核，ACC，PFC，脑岛和海马（Brody等，2007; Childress等，2008; Childress等，1999; Claus等人，2011; Due等，2002; Franklin等人，2007; Grüsser等，2004; Kilts等，2001; Luijten等，2011; Smolka等，2006; Volkow等人，2006; Vollstädt-Klein等，2010b; Yalachkov等人，2009).

我们对大脑区域在人类吸毒者中调节药物提示反应性的基本功能的理解大部分来自啮齿动物和非人类灵长类动物的临床前研究。 这项研究表明，从VTA向VS投射的DA神经元的相位激发对于行为调节至关重要（Tsai等人，2009），这些大脑区域的活动反映了判别线索所预测的奖励价值（舒尔茨，2007a, b; Schultz等人，1997）。 对于联想学习很重要的其他脑结构是杏仁核和海马体。 杏仁核和海马体在条件学习中发挥着不同的作用（Robbins等，2008），这意味着它们在神经影像学实验中的激活反映了条件线索和情境的学习奖励值的处理。 PFC的一部分，即眶额皮质（OFC），与腹内侧PFC（VMPFC）部分重叠，被认为在整合感觉输入，奖励值和有关机体当前状态和需求的稳态信号中起关键作用。 ，以指导有动机的行为（Lucantonio等，2012; Schoenbaum等，2006; Schoenbaum等，2009）。 临床前动物研究表明杏仁核和OFC向VS投射，并且这三个区域之间的相互作用有助于在条件强化物桥接的长期延迟中寻找药物（Everitt和Robbins，2005a）。 因此，VS从广泛的皮质和皮质下区域网络接收关于各自的动机值和刺激驱动的信息，并且它在控制基底神经节的最终动作输出中起关键作用（Haber和Knutson，2010).

对于ACC和岛叶，一般也假定药物 - 线索反应性和药物成瘾中的关键作用。 ACC参与一系列认知任务，特别是涉及认知控制，冲突或错误监控的任务（例如，（Dosenbach等，2006; Garavan等，2002; Nee等人，2007）; 但ACC也被显着的刺激激活（例如，（Liu等人，2011）），包括与奖励相关的刺激，但也包括引起疼痛或负面影响的刺激（关于该地区综合作用的评论，见（Shackman等人，2011））。 脑岛主要与感染，或身体状态和内部稳态的认识有关（综述见（见）克雷格，2003））。 然而，在与ACC平行的平行中，岛叶和相邻的额下回也经常在需要认知控制的任务期间接合（例如，（Wager等人，2005）并响应突出的外部刺激（例如，Liu等人，2011））。 实际上，ACC和岛叶通常被认为是一个共同的大规模脑网络的一部分，不同地称为舌头 - 鳃 - ，顶 - 岛或显着网络（Dosenbach等，2006; Seeley等人，2007），其功能可能是整合显着的内部和外部信号，并启动大规模脑网络之间的相互作用，以最好地满足当前的控制需求（Menon和Uddin，2010; Sridharan等，2008; Sutherland等，2012).

药物相关调节中脑皮质激素电路的影响也延伸到药物提示的感觉表征。 奖励增强了与枕骨，颞叶和顶叶区域的这些奖励相关的线索的感官表征（Serences，2008; Yalachkov等人，2010）。 特别是，由于DA和其他神经递质信号传导增加所引起的急性增强作用，滥用药物被认为有助于药物提示的感官处理，并促进一系列学习和可塑性过程（Devonshire等，2004; Devonshire等，2007）。 可以说，这种药物诱导的药物提示的感觉加工的增强是这些线索的激励显着性增加的早期表现。 由于这种增强的早​​期处理，药物提示的感官表征很容易被激活并引发吸毒者的强烈注意力偏差，然后这些处理偏差可能传播到决策和运动控制系统，增加了寻求药物的机会行为。 这些机制可以解释在人类神经影像学研究中常见的感觉和感知皮质对药物提示反应性的强烈反应（Due等，2002; Luijten等，2011; Yalachkov等人，2010).

3.2。 与习惯学习，自动化和工具使用相关的黑质纹状体系统和脑电路

与连接VTA与VS，杏仁核，海马，ACC，PFC和岛叶的中脑皮质边缘系统平行，药物诱导的DA增加也影响另一个平行上行的DA系统：黑质纹状体系统。 黑质纹状体DA系统主要由从黑质（SN）到尾状核和壳核（也称为背侧纹状体; DS）和苍白球的DA投影组成。 这些结构被认为是习惯学习和自动化的基础，越来越多的证据表明，与药物使用者的中性刺激相比，它们对药物提示的反应也更强烈。

已经在啮齿动物中广泛研究的DS可以在解剖学和功能上分为背内侧纹状体（DMS，对应于人的背侧尾状核）和背外侧纹状体（DLS，对应于人类背侧壳核）。 虽然DMS在行动结果学习和获得工具响应方面具有更突出的作用（Belin等，2009），DLS参与习惯的发展和表达。 习惯是刺激 - 反应学习的产物，强化者主要强化刺激 - 反应关联。 然而，经过广泛的训练后，行为不会保持在目标的控制之下，而是转向刺激的影响。 因此，在这个学习阶段使强化者贬值对于现在在刺激的呈现时自动进行的行为反应没有任何影响，并且他们的未来表现仅由提示呈现维持（Belin等，2009; Everitt和Robbins，2005a）。 从目标导向行为到自动化习惯的这种转变反映在行为的神经控制从腹侧到背外侧纹状体的转变（Belin等，2009; Everitt和Robbins，2005a).

最近的研究结果表明，导致药物成瘾中这种习惯行为的发展和表达的机制比最初的想法更复杂。 寻求药物的习惯似乎不是由单一的大脑区域（如DLS）介导，而是由VTA，VS和DS之间的螺旋状 - 黑质 - 纹状体相互连接介导。 因此，DLS中的双边DA封锁（Vanderschuren等，2005）或双侧谷氨酸受体阻滞/ NAc核心病变（即VS）（Di Ciano和Everitt，2001; Ito等，2004）与背侧纹状体腹侧断开的效果基本相同（Belin和Everitt，2008; Belin等，2009). Volkow等人。 （2006） 据报道，可卡因提示导致背侧而非腹侧纹状体DA释放增加。 这可能反映了VS的谷氨酸能而非多巴胺能参与，尽管一些研究也证实了药物提示后NAc的多巴胺能增加（Ito等，2000).

许多研究表明，相对于吸毒者的中性线索，针对药物线索的DS活性有所增加（Claus等人，2011; Schacht等人，2011; Vollstädt-Klein等，2010b; Wilson等人，2013）。 326重度饮酒者最近一项功能强大的研究（Claus等人，2011）在DS中表现出特别强烈的线索诱导的激活，以及在其他区域中响应于味觉酒精线索的VS中的预期激活。 DS中以及VS中的线索诱导的激活在短时间内是稳定的，如通过在酒精依赖性个体中扫描14天所评估的（Schacht等人，2011）。 Vollstadt-Klein及其同事（2010）报道，重度饮酒者（5.0±1.5饮料/天）显示 更高 与轻度饮酒者（0.4±0.4饮料/天）相比，DS中提示诱导的激活，尽管与重度饮酒者相比，轻度饮酒者在VS和PFC中显示出更高的提示诱导激活。 在该研究中，DS激活药物线索与所有参与者的药物渴望正相关，而VS激活与重度饮酒者的这种渴望负相关。 与动物研究和理论说明一致，作者（Vollstädt-Klein等，2010b）从最初的享乐主义，受控药物使用（由VS和PFC介导）到习惯驱动和最终不受控制和强迫药物滥用和依赖（由DS调解）的转变来解释结果。 此外，依赖尼古丁的吸烟者随后在戒烟尝试中滑倒，在其他地区的DS（壳核）中显示出较大的线索诱导活性，但与保持戒烟的吸烟者相比，VS中没有这种活动。Janes等，2010a).

一些研究还强调了进一步的皮质和皮质下结构在自动化行为和运动规划中的作用。 已知DS电路投射到与电机响应的规划和执行有关的丘脑 - 皮质电路并与之相互作用。 更广泛的神经回路包括前运动皮层（PMC）和运动皮层（MC），以及辅助运动区（SMA），上下顶叶皮质，后颞中回（pMTG）和下颞皮质（ITC），众所周知，存储和处理行动知识和工具使用技巧（Buxbaum等，2007; Calvo-Merino等，2005; Calvo-Merino等，2006; Chao和Martin，2000; Creem-Regehr和Lee，2005; Johnson-Frey，2004; Johnson-Frey等人，2005; 刘易斯，2006）。 在这些大脑区域中的一个或几个中具有病变的受试者通常表现出不同类型的失用症或一般行动计划和执行困难（刘易斯，2006）。 此外，旨在揭示工具使用技能和对象操纵知识的神经相关性的行为任务通常激活上述电路（Grezes和Decety，2002; Grezes等人，2003; Yalachkov等人，2009）。 有趣的是，许多研究报道，与中性线索相比，这种脑网络中药物提示的活化程度更高（Kosten等，2006; Smolka等，2006; Wagner等人，2011; Yalachkov等人，2009, 2010）。 吸毒技术被认为构成了药物获取和消费行为的核心，经过反复练习后变得高度自动化（蒂芙尼，1990）。 然而，PMC，MC，SMA，SPL，IPL，pMTG，ITC和小脑中吸毒技能的神经表征最近才引起了成瘾领域的兴趣（Wagner等人，2011; Yalachkov等人，2013; Yalachkov等人，2009, 2010; Yalachkov和Naumer，2011).

3.3药物提示反应性的神经相关性的研究间和研究内变异性

因此，现有的神经影像学证据表明，相对于中性对照刺激，呈现给吸毒者的显着药物提示引起整个中脑皮质系统的活动增加，包括VTA，VS，杏仁核，ACC，PFC（包括OFC和DLPFC），脑岛。和海马，以及感觉和运动皮质（最近的荟萃分析，见（见）Chase等人，2011; 恩格尔曼等人，2012; Kuhn和Gallinat，2011; Schacht等人，2012; Tang等人，2012; Yalachkov等人，2012））。 这些药物线索诱发的反应可能反映了药物线索的奖励价值的神经表征和指导寻求药物行为的激励突显的动机过程（Chase等人，2011; 恩格尔曼等人，2012; Kuhn和Gallinat，2011; Yalachkov等人，2012）。 这一概念得到了这些区域激活与药物诱发的冲动，注意偏倚，眼球运动，依赖严重程度和复发的测量之间经常报告的正相关性的支持（评论见（Kuhn和Gallinat，2011; Yalachkov等人，2012））。

在平行的黑质纹状体DA系统中已经证明响应于药物提示的神经活动的类似增加。 黑质纹状体系统对于习惯学习和从控制到自动行为的转变至关重要，并且已经报道了在不同的滥用药物中药物线索诱导的这种系统在慢性依赖性吸毒者中的激活（Claus等人，2011; Schacht等人，2011; Vollstädt-Klein等，2010b; Wilson等人，2013）。 除皮质下区域外，向吸毒者提供的药物提示涉及运动规划和执行，动作知识和工具使用技能的皮层回路，包括PMC，MC，SMA，SPL，IPL，pMTG，ITC和小脑（Kosten等，2006; Smolka等，2006; Wagner等人，2011; Yalachkov等人，2009, 2010）。 此外，这些地区的反应与依赖的严重程度和对药物线索的行为反应的自动程度相关（Smolka等，2006; Yalachkov等人，2009）。 这些观察结果被解释为证据表明，除了奖励，动机和目标导向机制外，药物提示可以通过激活吸毒者相应的吸毒技能来引发吸毒（Yalachkov等人，2009).

然而，大脑对药物提示的反应模式存在相当大的研究间和研究内变异性，这表明其他因素的调节。 这并不奇怪，因为药物提示反应性是一种复杂的现象，因此很可能受到大量研究特异性和个体特异性因素以及它们的相互作用的调节。 然而，一个重要的目标是在现有模型的基础上综合现有的这些调节因子的知识及其对药物使用者对药物线索的神经反应的各自影响（Field和Cox，2008; 弗兰肯，2003; Wilson等人，2004）。 以前的一些评论和神经网络反应的荟萃分析已经发表（Chase等人，2011; 恩格尔曼等人，2012; Kuhn和Gallinat，2011; Schacht等人，2012; Sinha和Li，2007; Tang等人，2012; Yalachkov等人，2012）但通常侧重于少数单独作用的调节因子，研究特异性（即药物提示类型）或个体特异性（即治疗状态），部分原因是由于实验证据不足以及多种调节因子对大脑对药物提示反应的相互作用。 我们的目标是建立并扩展这些先前的努力，以建立更全面的模型，包括调节神经网络反应的多种研究特异性和个体特异性因素。 为实现这一目标，我们调查了一些因子的证据，这些因素已被证明可调节人类神经影像学文献中的神经线索反应性：使用的长度和强度以及成瘾严重程度，渴望和复发/治疗结果的测量（第4.1部分） ; 目前的治疗状况和药物可用性/预期（第4.2节）; 禁欲和戒断症状（第4.3部分）; 感觉形态和药物提示的呈现时间长度（第4.4节）; 明确和隐含的药物提示反应性调节（第4.5节）; 和压力源暴露（第4.6节）。 在之前关于该主题的模型建立评论的基础上（Field和Cox，2008; 弗兰肯，2003; Wilson等人，2004），然后我们用简化的模型总结这些数据，该模型结合了主要的调节因子，我们提供了它们对神经药物 - 线索反应性的相对影响的暂定等级（5部分）。 最后，我们讨论了未解决的挑战，提出了未来的研究方向，以及该研究与物质使用障碍的神经影像学研究以及该研究在临床治疗和预防中的转化（第6部分）的潜在相关性。

本综述的目的还在于引起该领域对越来越多的因素的关注，这些因素已被证明会影响大脑对药物相关线索的反应。 我们希望这将鼓励研究人员评估和报告尽可能多的已审查因素。 此外，我们试图强调控制和操纵调节提示反应性的已知因素以及它们在未来研究中的相互作用的需要和相当大的挑战。

4。 调节药物提示反应性的因素

4.1成瘾严重程度，渴望和治疗结果

行为研究充分证明了药物提示反应性的临床相关性（Field和Cox，2008）。 药物提示反应性与药物使用和依赖性的许多临床测量相关联，并且在一些情况下预测，包括药物使用的长度和强度，成瘾严重性，复发风险，治疗结果和使用相关问题。 但是，应该强调的是，影响的方向或因果关系不太清楚。 一方面，慢性药物消费可能会导致药物线索的激励显着性提高，并且尽管会产生负面影响，但仍会强迫继续使用甚至加速吸毒。 另一方面，在中脑皮质边缘和黑质纹状体系统以及感觉和运动控制回路中对药物提示的神经反应性增强可能反复引发药物消耗。 这两种过程很可能在上瘾的大脑中共存：反复服用药物会增加对药物线索的神经反应，而对药物线索的神经反应性增加会促使药物服用，从而导致使用和依赖性升级的恶性循环。

4.1.1成瘾严重程度，药物使用的长度和强度

一些神经影像学研究报告了吸烟者，酒精使用者和可卡因使用者对药物提示的大脑反应性与成瘾严重程度之间的关联。

可卡因

用可卡因依赖患者的VS和DS中的线索诱导反应和成瘾严重程度（通过成瘾严重程度指数和可卡因选择性严重程度评估量表评估）之间的正相关性已经用PET证实（Volkow等人，2006）。 此外，fMRI研究显示其尾部 - 背侧ACC的低活化取决于其可卡因成瘾严重程度，因此更频繁使用可卡因与更强的线索诱导的ACC低活化相关（Goldstein等人，2009）。 然而，这种情况仅适用于中性线索和非奖励条件，但不适用于与药物相关的刺激和奖励条件，这与假定的增加显着性对药物线索的归因是一致的，其代价是非药物的显着性 - 相关刺激（Goldstein等人，2009).

吸烟

通过Fagerström尼古丁依赖性测试（FTND）评估尼古丁成瘾的严重程度与VTA / SN，DS，苍白球，ACC，OFC，颞叶皮质中的吸烟线索诱导活动呈正相关。前体（McClernon等，2008; Smolka等，2006; Yalachkov等人，2013; Yalachkov等人，2009）。 相比之下，有关杏仁核的报道呈负相关（Vollstädt-Klein等，2010a已发现VS，脑岛，海马旁回，海马，小脑，枕叶皮质，下顶叶和上顶叶皮质，PMC，MC和中额叶回的线索和诱导脑激活的正相关和负相关（Artiges等，2009; Cousijn等人，2012; Filbey等，2008; Filbey等，2009; Franklin等人，2011; McClernon等，2008; Smolka等，2006; Vollstädt-Klein等，2010a; Vollstädt-Klein等，2010b; Yalachkov等人，2009).

酒精

同样，酒精使用障碍识别测试（AUDIT）评估的酒精成瘾严重程度与VS，DS，VTA / SN，OFC和MPFC中的酒精提示诱导反应呈正相关（Filbey等，2008）。 最近，在一项更大的研究中（Claus等人，2011），酒精成瘾的严重程度与脑岛，DS，PCC，中央前回，前列腺，楔形，海马旁回，丘脑和FG中的线索诱导活动呈正相关。 在补充分析中集中于 先验 定义的区域大脑区域（ROI），成瘾严重程度也与NAc，DLPFC，OFC，ACC和杏仁核对酒精提示的反应正相关。 在这项研究中，酒精使用的长度（在饮酒年数）与体素分析中的线索和前体中的线索诱导活动正相关，以及在ROI分析中NAc和DLPFC中的线索诱导活性（Claus等人，2011）。 Ihssen及其同事（Ihssen等，2011）根据大脑对酒精提示和关注相关线索的反应模式，区分重度饮酒者和轻度饮酒者（即描述与生活区域相关的物体的图片，参与者表示与他们最重要的当前关注点相关，例如关系，财务和就业，或教育和培训）。 与轻度饮酒者相比，重度饮酒者对岛叶和NAc的酒精提示的反应增加，以及IFG中与关注相关的线索的反应减少。 此外，酒精使用强度（饮酒/月）与酒精提示诱导的IFG，ACC / SMA，楔形，前躯和PCC反应呈正相关（Tapert等，2003).

4.1.2复发和治疗结果

可卡因

复发到可卡因滥用与感觉协会皮质，MC和PCC中可卡因相关线索的反应增加有关（Kosten等，2006）。 对可卡因相关线索的相对较高的PCC反应也区分了复发至可卡因的患者和未使用可卡因的患者（Kosten等，2006）。 另一项fMRI研究表明，在可卡因依赖患者的第一周戒毒治疗中使用可卡因Stroop任务测量的背侧ACC中的注意偏倚相关激活是3月随访时可卡因使用天数的重要预测因子（Marhe等，2013).

吸烟

与仍然戒烟的吸烟者相比，随后戒烟的吸烟者在双侧脑岛，PFC（包括DLPFC），PCC，海马旁回，丘脑，壳核和小脑的吸烟相关线索中表现出更高的戒烟前反应，在ACC，杏仁核，MC，PMC，下顶叶皮层和枕叶皮质的较低阈值检测到额外的激活（Janes等，2010a）。 在这项研究中，在比较滑动吸烟者和戒烟吸烟者的判别函数分析中，对吸烟线索的预先退出的岛叶反应本身是复发的重要预测因子。

酒精

同样，两项研究发现，随后复发的戒毒酗酒者对酒精提示的脑反应不同于那些保持戒断的人：一项研究显示复发与ACC / MPFC和DS中酒精提示的反应增加之间存在关联（Grüsser等，2004），另一个显示复发与VTA和VS反应降低之间存在关联（Beck等人，2012）。 一项研究（Vollstädt-Klein等，2011）据报道，与对照组的酗酒者相比，基于3周线索暴露的消退训练（延长排毒后，除了健康教育和支持疗法）后，酒精患者对酒精提示的VS反应性降低（他们接受了长期戒毒治疗，并接受了健康教育和支持疗法，但没有接受过灭绝训练）。 在本研究中，ROI分析还表明，相对于治疗前评估，所有患者的DS对酒精提示的反应均降低，尽管在体素中检测到治疗前后的提示诱导激活没有差异 - 明智的分析。 同样，在另一项研究中（施奈德等人，2001）相对于治疗前扫描，酒精患者在精神药理学治疗后显示出杏仁核，海马和小脑中酒精提示诱导的反应减少。

4.1.3自我报告的渴望

最近对药物线索反应性的神经影像学研究的荟萃分析评估了自我报告的渴望与多种滥用药物对药物线索的神经反应之间的关系，并强调了主观渴望反应及其大脑相关性的重要性（Chase等人，2011).

可卡因

人们发现自我报告的可卡因渴望与包括脑岛在内的许多皮层和皮质下区域的线索诱导反应呈正相关（Bonson等，2002; Kilts等，2001; Wang等人，1999），ACC（Maas等，1998），OFC（Bonson等，2002），DLPFC（Bonson等，2002; Grant等人，1996; Kilts等，2001; Maas等，1998），DS（Volkow等人，2006），杏仁核（Bonson等，2002; Grant等人，1996），丘脑（Kilts等，2001），FG（Kilts等，2001），颞回（Kilts等，2001）和小脑（Grant等人，1996; Kilts等，2001）。 在皮下皮质中已报道负相关（Kilts等，2001并且，出乎意料地，在岛屿（Kilts等，2001).

吸烟

类似地，发现自我报告的对香烟的渴望与岛叶中的线索诱导反应正相关（Brody等，2002; Luijten等，2011），putamen（Luijten等，2011），ACC（McClernon等，2009），DLPFC（Brody等，2002; Franklin等人，2007），OFC（Brody等，2002），DMPFC（McClernon等，2009），VLPFC（Goudriaan等，2010），PCC（Franklin等人，2007），杏仁核（Goudriaan等，2010），感觉运动皮质（Brody等，2002）和SMA（McClernon等，2009）。 近期关于尼古丁成瘾线索反应性的荟萃分析神经影像学研究（Kuhn和Gallinat，2011; Tang等人，2012）发现自我报告的渴望和脑岛，ACC，DLPFC，IFG，PCC，前躯，副海马，角回和小脑中的线索诱导活动之间存在正相关。 相比之下，包括NAc在内的香烟渴望与吸烟线索引起的活动之间的相关性测试产生了不同的结果，两者均为负相关（McClernon等，2008）和零相关（大卫等人，2005）报道。 另一方面，由于认知调节导致的自我报告的香烟渴望的减少与吸烟者中线索诱导的VS反应的减少正相关（Kober等人，2010），表明积极的耦合和可能的因果关系。

酒精

与上述一致，自我报告的渴望或对酒精的渴望与酒精提示引起的VS / NAc反应呈正相关（Myrick等，2004; Seo等，2011; Wrase等，2007），DS（Seo等，2011），ACC（Myrick等，2004），MPFC（Fryer等，2012），OFC（Filbey等，2008; Myrick等，2004），DLPFC（Park等，2007），前中央和后中央回旋（Park等，2007; Tapert等，2003），FG（Park等，2007; Tapert等，2003），舌回（Park等，2007; Tapert等，2003），前躯，海马旁回（Park等，2007），颞回（Park等，2007）和小脑（Fryer等，2012）在患有酒精使用障碍的个体中，但不在对照受试者（社交饮酒者）中。 最近的一项荟萃​​分析（Kuhn和Gallinat，2011）发现自我报告的渴望和VS，DS，中央前回，旁中小叶，顶叶皮质和舌回中的线索诱导活动之间存在正相关。 另一项荟萃分析（Schacht等人，2012）还指出VS中与渴望的正相关，以及VS反应中与治疗相关的减少，但注意到个体研究结果通常来自边缘ROI分析。 自我报告的渴望与依赖酒精的个体的腹侧和腹膜下ACC区域中的酒精提示诱导的活动相关的证据更为复杂，一些研究报告呈正相关（Fryer等，2012; Tapert等，2004），在一项荟萃分析中证实（Kuhn和Gallinat，2011）。 然而，也有报道负相关（Tapert等，2003).

4.2当前治疗状态和药物可用性/预期

目前已经提出了当前禁欲和治疗寻求状态作为影响药物线索神经反应性的因素的重要性（Wilson等人，2004）并且最近对神经影像数据进行了荟萃分析（Chase等人，2011）。 还提出了药物可用性和预期作为调节神经网络反应性的独立因子的作用（Wertz和Sayette，2001b）。 此外，已经提出药物可用性和预期，以至少调节禁欲和治疗寻求状态对神经提示反应性的一些影响（Wertz和Sayette，2001a, b; Wilson等人，2004).

专注于PFC，Wilson及其同事（Wilson等人，2004）回顾了18 fMRI和PET对药物提示反应性的研究，并得出结论，药物相关线索激活DLPFC和（更可变地）OFC在积极使用药物而不是在研究时寻求治疗的个体中，而不是在寻求治疗的吸毒者。 同样，Hayashi及其同事发现，当香烟立即可用时，主观渴望更大（Hayashi等，2013）。 使用fMRI，作者表明，关于跨期药物可用性的信息在DLPFC中编码。 此外，通过经颅磁刺激短暂地灭活DLPFC，可以减少由立即获得的香烟引起的强烈渴望。 因此，DLPFC似乎在根据一个人对药物可用性的了解建立和动态调节价值信号方面特别重要（Hayashi等，2013).

可卡因

与观察结果一致 威尔逊等人。 （2004），研究可卡因使用者 不能 寻求治疗报告DLPFC和/或OFC中的药物线索相关激活（Garavan等，2000; Grant等人，1996; Maas等，1998; Wang等人，1999; Wilcox等，2011），而研究 求医 可卡因用户没有发现这种激活（Childress等，1999; Kilts等，2001; Kosten等，2006; Wexler等，2001）。 此外，在活性可卡因使用者中，DLPFC中自我报告的渴望和线索诱导激活之间存在正相关（Bonson等，2002; Grant等人，1996; Maas等，1998）和OFC（Bonson等，2002）。 在一些活性可卡因使用者的研究中，受试者被告知在研究完成后期望获得可卡因（Grant等人，1996），而在其他研究中，没有提出这种药物的可用性（Garavan等，2000; Maas等，1998; Wang等人，1999），虽然药物预期可能仍然存在。 相比之下，在寻求治疗的可卡因使用者的研究中，没有提出药物供应的建议，并且可以说，没有药物预期存在（Childress等，1999; Kilts等，2001; Wexler等，2001).

因此，至少可能的是，与治疗寻求者相比，治疗状态对药物提示的神经反应的影响部分地由活性的，非治疗寻求用户中更高的药物可用性和/或药物使用的预期所介导。 此外，最近的一项研究（Prisciandaro等，2012）直接比较治疗寻求与积极使用可卡因使用者的药物相关线索的神经反应，他们还报告了他们改变可卡因使用的动机。 是一致的 Wilson及其同事（2004），这项研究发现，目前门诊治疗的受试者对双侧DLPFC和离开OFC的可卡因相关线索的反应低于积极使用可卡因的受试者（Prisciandaro等，2012）。 此外，报告更多改变可卡因使用动机的受试者对许多额叶，枕叶，颞叶和扣带皮层区域的可卡因相关线索的反应较低，包括左侧DLPFC对更强烈的受试者的反应较低支持采取措施，积极改变其使用方式。

吸烟

据报道，在活跃期与寻求治疗的吸烟者中，PFC中药物提示反应性的类似调节。 具体而言，在研究期间未寻求治疗的主动吸烟者表明DLPFC的活动相对增加（大卫等人，2005; Due等，2002; Zhang等人，2011）和OFC（大卫等人，2005; Franklin等人，2007与吸烟有关的线索。 此外，在主动吸烟者中，自我报告的渴望与DLPFC中吸烟线索诱导的激活呈正相关（Brody等，2002; Franklin等人，2007）和OFC（Brody等，2002）。 相比之下，在寻求治疗的吸烟者中，通常没有观察到DLPFC或OFC中的线索诱导激活（Brody等，2007; Westbrook等，2011），虽然OFC激活治疗寻求者的吸烟线索也有报道（Franklin等人，2007; Hartwell等，2011）。 此外，对药物预期的实验操作类似地调节PFC对活跃吸烟者中药物提示的反应性（McBride等人，2006; Wilson等人，2005）。 在这些研究中，吸烟者被随机分配到研究期间或研究结束时期望卷烟（预期组），或者在研究完成后再放弃几小时（非预期组）。 与Wilson等人一致。 （Wilson等人，2004）预期即将获得卷烟的吸烟者表现出双边DLPFC对中性线索吸烟相关线索的激活程度高于那些不期望接触卷烟的人（McBride等人，2006; Wilson等人，2005）。 此外， 麦克布赖德等人。 （2006） 研究表明，DLPFC对吸烟线索的反应与预计吸烟的吸烟者的自我报告渴望正相关，但与不期望即将获得卷烟的吸烟者的渴望呈负相关。 相比之下，OFC的预期诱导调节吸烟线索反应性的证据更为复杂，一项研究（McBride等人，2006报告内侧OFC减少，而另一项研究（Wilson等人，2005）与非预期组相比，预期组中侧向OFC减少但内侧OFC相对增加。

酒精

酒精使用者的成像研究也部分支持了PFC对药物提示的反应受到治疗状态调节的观点。 酒精相关线索增加了非寻求治疗的酒精受试者的DLPFC和OFC活性（George等人，2001; Myrick等，2004; Tapert等，2003），但通常不在治疗寻求者（Braus等，2001; Grüsser等，2004; 施奈德等人，2001）; 虽然DLPFC和OFC对酒精相关线索的激活也有报道称可能寻求治疗的戒毒酗酒者（Wrase等，2002）。 此外，在研究时未寻求治疗的活跃饮酒者中，自我报告的酒精渴求与OFC中的线索诱导反应之间存在正相关（Myrick等，2004）。 值得注意的是，最近的大型fMRI研究（Claus等人，2011酒精提示反应性包括治疗寻求和寻求治疗的样本（尽管在扫描时没有受试者接受治疗）。 在这项研究中，相对于果汁的味觉酒精提示激活双侧OFC但不激活DLPFC。 由酒精味道提示激活的其他区域包括双侧岛叶，纹状体，丘脑，内侧额叶皮层（包括ACC，DMPFC和SMA），以及脑干和小脑。 出乎意料的是，与之相反 威尔逊等人。 （2004），治疗寻求者表现出来了 更大的 左边DLPFC对酒精味道的反应比非治疗寻求者（Claus等人，2011）。 这一发现特别有趣，因为在酒精的情况下，味觉线索可以作为条件线索和无条件药物递送。

最近的一项荟萃​​分析研究（Chase等人，2011）与未寻求治疗的活跃用户和多种滥用药物的治疗寻求者之间的药物提示形成对比的神经反应。 在这项荟萃分析中，VS中的药物线索诱导活动在活跃用户和治疗寻求者中都得到了可靠的观察（Chase等人，2011）。 部分支持该提案 威尔逊等人。 （2004），OFC（尽管不是DLPFC）对药物线索的反应仅在活跃的非治疗寻求用户中观察到，而杏仁核对药物线索的反应仅在治疗寻求者中检测到，尽管两组之间激活模式的差异确实存在。没有达到意义（Chase等人，2011; Yalachkov等人，2012).

4.3禁欲和戒断症状

禁欲和相关的戒断症状（包括烦躁，焦虑或抑郁的情绪，注意力不集中，运动障碍，食欲和睡眠障碍，以及心率，血压和体温的变化）也可能调节神经反应性。吸毒者的毒品提示。 对药物的渴望有时也被认为是药物戒断的症状。 事实上，在禁欲诱导戒断期间寻求药物的假设至少部分是通过减轻令人不快的戒断症状（负强化）来促使的，尽管人们也知道药物相关的线索即使在长期禁欲后也会导致药物复发。并且没有任何戒断症状。 因此，我们可以预期禁欲和戒断症状的存在会加强对药物的渴望和对药物暗示的神经反应，而饱腹感和没有这种戒断症状会降低渴望和提示反应性（大卫等人，2007; McClernon等，2005; McClernon等，2008).

许多研究调查了禁欲对吸烟者吸烟线索反应性的影响。 麦克勒农及其同事（2005） 直接比较神经反应性与同一组烟碱依赖吸烟者的吸烟线索扫描两次：一次后 随意 吸烟（饱腹感），过夜禁烟后。 在饱腹感和禁欲条件下，相对于中性线索的吸烟线索激活了腹侧ACC和PFC（额上回），两组之间没有差异（尽管丘脑，背侧ACC和脑岛中的中性线索反应减少）相对于禁欲国的国家）（McClernon等，2005）。 然而，正如预期的那样，自我报告的渴望在禁欲状态下相对于饱食状态增加，并且这些禁欲引起的渴望变化与吸烟线索诱导的反应在DLPFC（中额回），IFG，上额叶正相关。脑回，腹侧和背侧ACC和丘脑（McClernon等，2005）。 另一项研究（大卫等人，2007）还评估了隔夜戒烟的效果，并发现VS / NAc中吸烟线索诱导的反应相对于饱食状态的减少。 将禁欲时间延长至24小时， 麦克勒农等人。 （2009） 研究表明，吸烟禁欲增加了渴望，增加了负面影响，饥饿，躯体症状和习惯戒断，并且相对于中度依赖吸烟者的饱腹感减少了唤醒。 相对于饱腹感，24小时吸烟禁欲增加了PFC（额上回），顶叶小叶，PCC，枕叶皮质，中央前和中央回旋以及尾状核的吸烟线索诱导反应，而没有区域显示减少的线索诱导相对于饱食状态的戒断反应（McClernon等，2009).

Janes及其同事（2009）在戒烟尝试之前和延长戒烟之后（~50天）对一组依赖尼古丁的吸烟者的吸烟线索的神经反应进行了对比。 值得注意的是，作为临床试验的一部分，本研究中的吸烟者使用透皮尼古丁贴片并允许用尼古丁口香糖和锭剂补充它。 该研究发现，延长戒烟与尾状核，ACC，PFC（包括DLPFC和IFG）和中央前回以及颞顶叶，顶叶和初级体感皮层中吸烟线索诱导反应的增加有关，相对于退出前的评估。 相比之下，相对于戒烟前扫描，在延长戒烟后对海马吸烟线索的反应减少。 最后，最近的一项荟萃​​分析（恩格尔曼等人，2012）表明相对于非贫困吸烟者，在贫困/戒烟吸烟者中更可靠地检测到DLPFC和枕叶皮质中对吸烟线索的神经反应。

戒酒对药物提示的神经反应性的影响也在酒精使用者中进行了评估。 最近的一项研究（Fryer等，2012）比较了三组一次性酗酒者（当前饮酒者，最近戒酒者和长期戒酒者）和健康对照者（社交饮酒者），并报告说，相对于中性干扰者，长期戒酒者对酒精相关干扰因素的反应性增加与最近的弃权者和当前用户相比，在背侧ACC和IPL区域。

4.4感觉形态和药物提示的呈现长度

线索的感官形态也可以影响行为和大脑提示反应本身。 行为实验表明，根据感觉方式，药物提示引发行为和心理生理反应的能力存在显着差异（约翰逊等人，1998; Reid等人，2006; Shadel等人，2001; Wray等人，2011）。 例如，最近的fMRI研究显示，触觉吸烟线索比视觉吸烟线索更强烈地激活DS（Yalachkov等人，2013）。 在这项研究中，对视觉吸烟刺激的触觉偏好与下顶叶皮层，躯体感觉皮层，FG，颞下皮质，小脑，海马/海马旁回，PCC和尼古丁依赖的严重程度（参见4.1.1）呈正相关。 SMA。

最近的荟萃分析进一步证实了感觉模式调节大脑对药物刺激的反应的观点，包括来自44功能性神经影像学研究的数据，共有1168参与者（Yalachkov等人，2012）。 视觉提示很容易在实验中使用，因为它们的呈现参数可以容易地修改，例如，全色或灰度，呈现长度和屏幕上的位置。 视觉提示也相对便宜并且可以重复使用。 相反，触觉提示（例如，香烟）的使用更具挑战性，因为它们的呈现长度和位置更难以控制，并且必须在每个参与者之后替换它们。 在fMRI实验中，触觉刺激也必须是非铁磁性的，并且与观看电影或图片或收听图像脚本相比，触摸触觉提示与增加的头部运动相关。 此外，实验者需要存在于扫描室中以便将刺激物放入受试者的手中。 嗅觉和味觉线索提出了自己的挑战。 多感觉药物提示可以引起比常用的视觉药物提示更强大的脑反应，并且已经报道了MC，脑岛和PCC中多感觉而不是视觉提示的神经提示反应性和临床协变量（例如，渴望）之间的显着相关性。 。

可能影响提示反应性的另一个实验参数是刺激呈现的长度。 一项关于吸烟提示反应性神经基质的荟萃分析显示，事件相关设计中出现的短持续时间线索（≤5秒）在双侧FG中产生的响应比长时间线索（≥18秒）更为可靠。设计（恩格尔曼等人，2012）。 与短持续时间线索相比，没有大脑区域在长时间内表现出更可靠的响应。

实际上，即使药物提示的持续时间如此短，以至于它们仍然低于感知阈值并且从未被有意识地感知，激活了暗示反应性的神经回路。 例如，与潜意识中性线索相比，可卡因相关线索呈现为33毫秒，因此受试者无法有意识地识别它们，引起杏仁核，VS，腹侧苍白球，脑岛，颞极和OFC的更高激活（Childress等，2008）。 同样有趣的是观察到腹侧苍白球和扁桃体的“无意识”激活与随后的行为测试中对相同线索的更长，有意识地呈现的积极影响正相关。 然而，在使用反向掩蔽范例的fMRI研究中，当吸烟者观察时杏仁核中的BOLD反应减少但是没有感觉到33毫秒呈现的掩盖吸烟相关刺激，而非吸烟者组没有发现显着差异（Zhang等人，2009).

然而，药物线索的刺激呈现持续时间的影响也可能与关于哪种类型的fMRI设计（事件相关或阻塞）更适合检查成瘾中的提示反应性的问题有关（讨论，另见（Yang等人，2011））。 与事件相关的fMRI设计的优点是它们允许检查对个体药物提示的血液动力学反应而不是线索块。 此外，在事件相关设计中，可以单独分析或丢弃不正确的响应，这增加了分析的特异性。 另一方面，阻断的设计通常产生更强大的fMRI信号，其对于块内单个药物提示的血液动力学响应的时间总和。 因此，阻塞设计的优点在于它们提供更高的灵敏度并因此提供更大的机会来检测感兴趣的效果，特别是在这些效果可能更微妙的大脑区域中。

例如，布勒及其同事（Bühler等，2008通过直接比较事件相关设计（每事件0.75秒的刺激持续时间）和阻塞设计（19.8秒的总阻滞持续时间），研究了fMRI设计对健康男性中色情线索的神经反应的影响。 在该研究中，事件相关设计比SMA和听觉皮层中的阻塞设计产生了更高的色情线索引发响应，而阻塞设计产生了比预先设计的事件相关设计更大的色情线索反应性。和后中央回旋，IPC / SPC和枕骨区域。 据我们所知，没有研究直接比较事件相关与阻塞设计对药物提示反应性的影响。

最后，虽然未充分研究，但对药物线索的神经反应也可能受药物线索个体化程度的影响，即药物线索是否适合每个参与者（例如，每个参与者的首选烟草品牌或酒精饮料，而不是与所有参与者使用的相同的通用吸烟或酒精相关提示）。 预测将是个体化的药物线索应该引起比通用药物线索更大的神经反应，尽管这个假设仍然大多未经测试。

相关问题涉及在神经影像学分析中与药物提示形成对比的对照刺激的选择。 这些控制刺激因食物线索等食欲线索而异，这可能会产生更具体但不太强烈的对比（例如，（Tang等人，2012）） - 对于中性的，与非药物相关的线索，例如日常物品或场景，其产生更大的效果，但可能降低特异性。 重要的是，控制刺激与药物刺激的精确匹配（例如，内容，唤醒，熟悉）对于分离药物特异性作用可能是必要的。 虽然这意味着不可避免的预先测试更大的潜在实验刺激池，从而增加了研究计划阶段所需的时间和精力，但它也确保了报告结果的更有效性。 一个非常有用的选择是考虑采用完善的吸烟和控制刺激装置，这些装置已经过重要参数测试，例如国际吸烟图像系列（吉尔伯特和拉比诺维奇，2006）。 在这个刺激集中，吸烟线索及其对应物已被广泛评定为兴趣，效价，唤醒和吸烟欲望，并已用于几个线索反应性研究（例如， 大卫等人，2007; Yalachkov等人，2009; Westbrook等，2011)(Zhang等人，2011）。 另一方面，使用已经存在的刺激集可能对要求的实验问题构成限制。 因此，如果想要测试关于提示 - 反应过程的新颖或高度特异性假设（例如，对人们吸烟的图像的响应与仅吸烟用具的图像的响应），则可能必须使用并且可能开发和测试新颖的集合。刺激 Conklin及其同事采用了一种有趣的方法（Conklin等，2010），指示吸烟者分别拍摄他们做和不吸烟的环境照片，分别在实验室中用作吸烟和控制线索。 因此，药物相关和非药物相关（中性或对照）刺激都是高度个性化的，增加了后续线索反应性测量的生态有效性。

4.5药物提示反应性的明确和隐含调节

目前的成瘾理论认为，在中脑皮质边缘和黑质纹状体回路中反复使用药物和相关的DA过程，药物相关线索获得 激励 - 动机突显，这使他们有能力引发渴望和寻求药物（Robinson和Berridge，1993）。 在这个过程中，毒品线索也获得了 注意力突显，这表现为对药物依赖者的药物线索的强烈注意力偏见（（Field和Cox，2008; 弗兰肯，2003）; 也可以看看 （Hahn等，2007））。 通过注意力和动机显着性的综合机制，药物线索既劫持感知，认知和记忆过程，又为寻求药物的行为产生运动准备状态（弗兰肯，2003）。 与此观点一致，最近的药物成瘾理论强调认知控制或执行功能受损在成瘾行为和从控制，娱乐药物使用到药物滥用和药物依赖的过程中的贡献（Bechara，2005; Feil等，2010; Goldstein和Volkow，2011; Jentsch和Taylor，1999; Volkow等人，2003）。 因此，我们期望旨在调节（或调节）药物线索的注意力显着性的策略和任务属性，无论是明确地还是隐含地，还应该调节对药物线索的神经反应性。

4.5.1显着调节药物诱导的反应

几项功能磁共振成像研究检验了暗示引发渴望的显性认知调节对吸烟者吸烟相关线索的大脑反应的影响（Brody等，2007; Hartwell等，2011; Kober等人，2010; Westbrook等，2011; 赵等人，2012）。 在研究中 Brody及其同事（2007），尼古丁依赖，寻求治疗（但尚未戒烟）的吸烟者观看与吸烟有关的视频，并被指示让自己渴望卷烟或抵制渴望。 所有吸烟者在扫描前立即抽烟。 这两个条件的直接比较表明，抵抗渴望与ACC，MPFC，PCC和前躯体的活动增加有关，以及相对于渴望状况，楔形，枕骨，颞叶和顶叶区域的活动减少。 （Brody等，2007）。 然而，在抗蚀剂和渴望条件之间没有发现自我报告的渴望的显着差异。 当吸烟者使用认知重新评估与仅仅参加实验条件吸烟线索（不同颜色区块与赢得一包香烟的不同概率相关）以及自我报告的渴望减少时，也证明了背侧ACC活动的增加与注意条件相比，在重新评估条件下与背侧ACC活动高度正相关（赵等人，2012). Kober及其同事（2010） 通过专门考虑吸烟的长期后果（“后来”）训练吸烟者来调节他们的线索引起的渴望，而不是关注吸烟的直接影响（“现在”）。 在监管试验中，相对于渴望状况，吸烟者在DMPFC，DLPFC和VLPFC中的反应增加，以及VS，杏仁核，亚种ACC和VTA对吸烟相关图片的反应减少。 此外，与渴望条件相比，自我报告的渴望在调节条件下降低，并且这种渴望的减少与DLPFC增加和响应于吸烟线索的VS减少相关，VS减少介导DLPFC增加对自我的影响。据报道渴望（Kober等人，2010).

在寻求治疗的吸烟者中，与被动观察者相比，他们在注意吸烟线索的同时注意到了吸烟线索，从而证明了ACC下亚反应和自我报告渴望的减少（Westbrook等，2011）。 在这项研究中，注意力被视为一种隐含的调节策略，因为吸烟者被指示积极关注他们自己对图像的反应，同时拒绝对这些反应作出任何判断，而不是明确地旨在减少他们的渴望（Westbrook等，2011）。 还使用与吸烟有关的图片， Hartwell及其同事（2011） 指示尼古丁依赖，寻求治疗的吸烟者使用他们认为有用的任何策略来抵抗暗示诱导的渴望。 吸烟者赞同一系列策略，包括考虑吸烟的不良后果或反过来戒烟的好处，以及自我分心，并且与渴望状况相比，一群人成功地减少了他们对抵抗状态的渴望。 在使用自我分心的吸烟者中，相对于渴望状况，观察到IFG和OFC对吸烟线索的反应增加（但没有区域减少）（Hartwell等，2011）。 然而，在所有使用的策略中未检测到与吸烟提示相关的显着调节相关的增加或减少，表明不同的认知调节策略可能涉及不同的大脑区域（Hartwell等，2011).

Volkow及其同事（Volkow等人，2010）使用PET和可卡因相关的视频来检查在可卡因滥用者的线索诱导的渴望的认知抑制过程中脑葡萄糖代谢的变化。 可卡因滥用者报告在没有抑制的情况下引起的线索诱发渴望的增加，但是相对于没有提供药物提示的基线的认知抑制条件没有。 虽然OFC或NAc的减少与渴望的变化无关，但伴随着相对于无抑制条件认知抑制其渴望时OFC和NAc对可卡因提示的反应降低。 然而，当抑制线索诱导的渴望时，NAc反应的减少与IFG反应呈负相关。 与吸烟者的fMRI研究相反（Brody等，2007; Hartwell等，2011; Kober等人，2010; 赵等人，2012), Volkow及其同事（2010） 据报道，与无抑制条件相比，当可卡因滥用者试图抑制其提示引起的药物渴望时，用PET测量的代谢的大脑区域更高，可能是两种神经影像技术的非常不同的时间尺度。

4.5.2隐式监管：药物提示作为任务目标与任务干扰因素

除了明确的调节策略之外，吸毒者对药物线索的大脑反应也可能受到给定任务中固有的隐性注意力操纵的调节。 事实上，有人认为，吸毒者中大多数（如果不是全部）药物提示反应范例都需要对条件性药物 - 提示反应进行一定程度的隐性调节（Hartwell等，2011），因为参与者留在扫描仪中并完成任务，而不是表现出他们寻求和消费药物的条件倾向（可能除了药物使用者实际接受药物的范例之外）。 特别地，与作为任务相关的注意力目标呈现的药物提示相比，作为任务无关的干扰因素呈现的药物提示可以在相同的脑区域中引起不同的响应幅度，或者完全不同的脑响应模式。

在绝大多数关于药物提示反应性的神经影像学研究中，药物提示已被提出作为任务相关的注意力目标。 例如，在酒精提示反应性研究中，酒精相关线索已成为一系列感觉领域的任务目标（和注意力目标），包括味觉线索（一口酒精输送到口中）（Claus等人，2011; Filbey等，2008），一种味觉的提示，然后是视觉提示（一口酒，然后是酒精饮料的照片）（George等人，2001; Myrick等，2008; Park等，2007），视觉线索（Dager等，2012; Grüsser等，2004; Vollstädt-Klein等，2010b），或嗅觉提示（送到鼻孔）（施奈德等人，2001）。 然而，相当大比例的研究采用了视觉药物线索，这些线索是与任务无关的干扰因素（Artiges等，2009; Due等，2002; Fryer等，2012; Luijten等，2011; McClernon等，2005而不是与任务相关的目标。 在大多数情况下，这些研究表明，与药物相关的干扰因素可能会激活类似的区域，如吸毒者的药物相关任务和注意力目标。 例如，在一项使用吸烟提示干扰的研究中（Luijten等，2011）与不吸烟的参与者相比，吸烟者表现出吸烟干扰素的背侧ACC活动增加（人们吸烟的背景图像）与匹配的控制干扰物（人们不吸烟的背景图像）相比; 此外，干扰条件之间自我报告的渴望的变化与吸气者中岛屿和壳核的吸烟 - 干扰反应正相关。 但重要的是，据我们所知，没有一项神经影像学研究直接比较了作为任务目标的药物提示与同一组吸毒者的任务干扰因素的影响，这种比较仍然是未来研究的重要目标。

4.7 Stressor暴露

已知压力源暴露与药物相关的线索相互作用是禁欲后吸毒和复吸的有力触发因素（评论见（见）Koob，2008; Sinha，2008）。 压力源和药物相关线索也会使部分重叠的大脑系统，包括中脑皮质系统（供审查，见（见）Sinha和Li，2007））。 因此，预计应激源暴露会影响吸毒者对药物提示的神经反应。 与此观点一致，当吸烟 - 提示反应性任务紧随其后出现急性社会心理压力（蒙特利尔影像应激任务）时，吸烟者对尾状核，MPFC，PCC /前列腺中吸烟相关视频（与对照视频相比）的反应增加，背侧丘脑和海马，相对于单独的扫描会话，其中在非压力控制任务之后评估吸烟 - 提示反应性（Dagher等，2009）。 此外，在MPFC，ACC，尾状核，PCC，背内侧丘脑，杏仁核，海马以及原发性和关联性视觉区域中，应激期间伏隔核失活与药物线索相关激活之间存在显着相关性（Dagher等，2009）。 使用不同的方法，一项针对重度酒精使用者的研究发现抑郁症状与脑岛，扣带回，纹状体，丘脑和VTA中的味觉酒精暗示的神经反应之间，以及焦虑症状和对味觉酒精暗示的神经反应之间存在显着的正相关。相对于对照线索，脑岛，扣带，纹状体，丘脑，IFG和DLPFC（Feldstein Ewing等，2010).

5。 迈向药物线索的神经反应性的综合模型

如上文所述，人类神经影像学文献强烈表明，对药物提示的神经反应性受到许多个体特异性和研究特异性因素的调节。 此外，这些因素可能具有主要和交互作用，尽管这种调制的方向和幅度并不总是很好理解。 为了促进这种理解的进展，我们提出了一个总结我们调查结果的表格（见 表1并概述了一个模型，该模型试图整合上述检查的因素，并且之前已经报道过这些模型可以调节吸毒者的神经药物 - 线索反应性（见 图1）。 该模型高度简化，涉及所涉及的调节因子，特别是关于药物提示反应性的神经基质，它们组合在一起。 然而，它可以作为开发更复杂和具体模型的有用起点。

图1 

影响药物使用者对药物提示的神经反应性的个体特异性和研究特异性因子的简化模型。 与对照线索相比，药物线索通常在中脑边缘，中皮质和黑质纹状体内的几个区域引起反应。 ...
表1 

在线索反应性研究中最常见的调节药物线索引发的脑区激活的因素。

关于个体特定因素，我们关注与个体当前和终生吸毒有关的因素，包括当前治疗状态，使用的长度和强度，成瘾严重程度，禁欲的长度和戒断的严重程度。 鉴于压力暴露与复发之间有充分记录的联系，我们还将压力源暴露作为调节神经网络对药物线索的反应的个体特异性因子。 我们进一步提出，在个体特定因素中，当前治疗状态，成瘾严重程度，使用长度和强度可能比其他因素具有相对更大且更显着的影响（如模型中的粗框轮廓所示）。 因此，当前的治疗状态，成瘾严重性和/或使用的长度和强度可能掩盖甚至完全模糊其他因素的影响，例如禁欲的长度，药物提示的感觉形态，或提示引发的反应的明确调节。 关于所提出的模型中的研究特定因素，我们包括药物可用性，感觉形态和药物提示的呈现长度，以及对提示引起的反应的显性和隐性认知调节。 在这一类别中，我们将药物可用性视为更强或更具主导性的因素，可能潜在地掩盖其他因素的影响，例如明确或隐含的调节操作。 还应注意，个体特异性和研究特异性因子也可以以各种形式相互作用，包括部分或全部介导另一因子的作用的一个因子。

主要由于缺乏实验证据，不能总是预测特定因素对吸毒者对药物线索的神经反应性的主要和相互作用的方向和幅度。 然而，我们认为，与其他因素相比，个体特异性因子的使用长度和强度以及成瘾严重程度都可能对吸毒者的药物提示反应性的神经基质具有显着的调节作用。 这是因为药物提示被认为至少部分地基于联想学习引发寻求毒品的行为，包括经典或巴甫洛夫条件反射和操作或器乐条件反射。 因此，药物使用的长度和强度可以被认为是这种学习的长度和强度的指标，具有更长和更强化的学习导致提示响应和/或提示 - 响应 - 结果关联的更强大的神经表示。 ， 分别。 同样，成瘾严重程度可以被视为联想学习强度的指标，这种联系学习是提示诱导的寻药行为的基础。 此外，虽然这两项指标在非重度和非依赖性使用者中基本上是不可分离的，但使用的长度和强度通常在较高的药物使用水平和成瘾严重程度上正相关，支持它们反映部分重叠神经机制的概念。

在药物使用时间更长且更密集的受试者中，药物提示更强烈激活的脑区域包括ACC，PCC，DLPFC，MPFC和OFC，以及DS，VTA，SMA和丘脑（Volkow等人，2006; Smolka等，2006; Yalachkov等人，2009; Artiges等，2009; Cousijn等人，2012; Filbey等，2008; Filbey等，2009; Franklin等人，2011; McClernon等，2008; Vollstädt-Klein等，2010a; Vollstädt-Klein等，2010b; Claus等人，2011; Ihssen等，2011; Tapert等，2003）。 这主要用于烟草和酒精，但据报道可卡因也有类似的发现。 此外，DS是本评价中突出显示的所有三种物质的唯一脑区，其中使用严重程度和提示反应性之间存在正相关关系。 其他大脑区域也证实了线索诱发的大脑激活和成瘾严重程度之间的相关性，但这些报告是混合的，显示出正相关和负相关。 此外，最近的一项研究表明，随着尼古丁依赖程度的增加，吸烟者对DS中视觉吸烟线索的偏好也会增加（Yalachkov等人，2013），说明如何通过多种因素的交互作用调节特定区域中对药物提示的神经反应。

我们进一步提出，与其他因素相比，目前的治疗状态和药物可用性可能强烈调节吸毒者的神经线索反应性。 目前的治疗状态和感知的药物可用性构成了药物提示的情境背景，其可以与药物提示一致或不一致。 在一致的背景下，药物线索应该被解释为“有效”或“主动”线索，即实际上提示使用药物的机会的线索。 然而，在不一致的情况下，相同的药物线索不会被解释为同样有效，因为上下文本身将被解释为在当前和不久的将来排除药物使用。 目前没有寻求治疗或试图戒烟的活跃吸毒者的受试者状况将构成药物线索的一致背景; 正如受试者认为他或她将在实验期间或之后不久获得药物一样。 在一项允许即将使用药物的研究中，积极使用受试者对药物线索的神经反应应该反映出参与实际吸毒行为的预期和准备; 因此，这种神经反应应该比没有预料到这种即将来临的药物使用更加强大。 感觉形态和呈现长度还可以调节所呈现的药物提示的有效性。 特别是，与简单的视觉线索相比，多感觉线索可被视为更具生态学有效性，并引发更大的神经反应，仅仅因为它们更真实地再现了在现实世界中遇到和学习的药物线索。

在神经反应和行为结果方面，只能提供关于明确调节策略和隐性调节操作对药物提示反应性的影响的暂定假设。 一个挑战是将神经网络反应本身与调节过程的神经特征分离，特别是关于PFC和杏仁核中的神经反应。 一般而言，成功的显性或隐性调节（通过减少渴望或药物使用指示）应减弱对药物线索的神经反应性的这些方面，这可能导致或促进实际吸毒，同时增强脑中的神经反应。调节认知控制和行为调节的区域。 如上所述，我们还假设显性和隐性调节因子可能不如成瘾严重程度或当前治疗状态等因素更不稳健，并且除非这些更强的因素的水平是最佳的或充分控制的，否则它们的影响可能被掩盖或废除。 。 禁欲的长度和退出因素的严重程度可能受到类似的规定的约束。 此外，它们对神经提示反应性的影响以及它们与其他因子的相互作用可能根据具体药物（例如，酒精与烟草与可卡因）的不同而不同。

最后，假设应激源暴露（我们模型中的个体特异性因子）产生与显性和隐性调节因子相反的调节模式：即与渴望和药物使用相关的神经反应的增加，以及减少在调节行为控制的神经反应中。 值得注意的是，我们将压力源暴露分类为我们模型中的个体特定因素，但它也可以是由实验者操纵的研究特定因子。 事实上，鉴于压力在促发复发方面的重要性，压力源暴露和压力源相关的预期焦虑对神经药物 - 线索反应性的实验操作可能是非常有用的信息。 这样的研究还可以弥合两个仍然很大程度上独立的研究领域：一个是关于食欲提示反应性（包括药物提示反应性）及其调节，另一个是关于厌恶线索反应性（如对威胁的反应性）及其调节。 此外，任何给定的应激源暴露对药物提示的神经提示反应性的影响可能受到应激反应性的个体差异的调节。

总体而言，我们对特定因素对提示反应性（以及对治疗结果和复发风险的延伸）的影响的知识仍然非常不完整。 这尤其适用于多种因素的交互作用。 例如，更严重的用户可能会报告比轻度用户更高的渴望 - 但仅限于某些情况而不是其他情况。 同样，治疗寻求者可能具有比非治疗寻求者更高的认知和社会功能（例如，如果他们更可能戒烟） - 或者相反可能是正确的（例如，如果求医者更依赖并且没有回应之前的治疗）。 如上所述，一种调节因子可以模糊，增强或甚至可能逆转另一因素的影响。 特别地，所讨论的两个因素 - 治疗结果和治疗状态 - 彼此不同但仍然相关，并且可以通过部分不同的过程作用于药物提示反应性。 不可否认，这两个因素之间的关系，以及它们对提示反应性的相互作用，还不是很清楚。 然而，在我们的调查中，我们发现寻求治疗的状态（作为动机或退出决定的指标）主要与相对于主动使用的线索反应性降低有关; 但在寻求治疗的人中，戒烟尝试失败的人可能比那些成功的人表现出相对更大的提示反应（可能部分是由于动机的差异）。

尽管如此，虽然挑战是艰巨的，但我们认为正是这种多种调节因素对药物提示反应性（在大脑和行为中）的相互作用，我们需要调查和分析，以确定可以确定的确切过程和条件。然后通过治疗最有效的目标。

6。 突出的挑战和未来的方向

已经提出对药物提示的神经反应性是成瘾过程的关键表现，并且可以构成成瘾严重性，治疗结果和复发风险的生物标志物。 然而，关于药物 - 线索反应性的广泛神经影像学文献的相当大的变异性阻碍了这种知识转化为诊断，治疗和预防。 这种可变性表明吸毒者的神经提示反应性可能受其他因素的调节，包括个体特异性和研究特异性因素。 我们认为阐明药物提示反应性的神经生物学基础及其在成瘾行为和治疗结果中的作用取决于我们构建和测试综合模型的能力，这些模型正确地解释了这些因素及其相互作用对药物提示的神经反应的影响。吸毒者。

构建此类模型的关键是实验设计，在可能的情况下，使用全因子设计和全面表征来研究多个因素（及其相互作用）并在同一参与者中。 不可否认，这种密集的，多因素的，重复测量的研究即使在健康的个体中也存在相当大的挑战，并且这些挑战在患有物质使用障碍的个体中更加令人生畏。 我们期望行为测量和临床结果将继续作为解释神经影像学结果的关键基准，并证明神经反应性对吸毒者药物线索的真实影响和相关性。 最后，使用药理学试剂，经颅磁刺激，神经反馈以及调节和操纵大脑过程的其他方法的研究对于阐明观察到的主要和相互作用因素对吸毒者的神经线索反应性影响的因果关系至关重要。 最终，这种经过验证的综合模型所捕获的机制性因果知识不仅会增加我们对药物成瘾神经生物学的基础科学理解，而且还有助于实现更有效，基于神经科学和个性化治疗和预防策略的进展。对于物质使用障碍。

 

亮点

  • 对可卡因，酒精和烟草线索的神经反应受以下因素调节：
  • 治疗状况，使用长度和强度，成瘾严重程度，禁欲
  • 压力，药物可用性，感觉形态和提示的长度
  • 明确和隐含的认知调节
  • 这些因素具有主要和交互作用

致谢

AJJ和EAS得到国家药物滥用研究所内部研究计划（NIDA-IRP）的支持。 MJN，JK和YY得到了HessischesMinisteriumfürWissenschaftund Kultur（法兰克福LOEWE Forschungsschwerpunkt Neuronale Koordination）的支持。

缩略语

ACC前扣带皮层
AMY杏仁核
审计酒精使用障碍识别测试
CER小脑
DA多巴胺
DLPFC背外侧前额叶皮质
DMPFC背内侧前额叶皮质
DS背侧纹状体
DMS背内侧纹状体
DLS背外侧纹状体
FG梭状回
FG / VC梭状回/视觉皮层
功能磁共振成像功能磁共振成像
FTNDFagerström测试尼古丁依赖性
HIPP / PH海马/ parahippocampal回
IFG下额回
INS屿
IPC / SPC下/顶顶皮质
国际贸易中心下颞皮质
MC运动皮层
MPFC内侧前额叶皮质
伏隔核伏隔核
OFC眶额叶皮层
PCC后扣带皮层
作为PET正电子发射断层扫描
PFC前额叶皮层
的PMC前运动皮质
PMTG后颞中回
投资回报率感兴趣的地区
SC躯体感觉皮层
SMA辅助运动区
SN黑质
THAL丘脑
VLPFC腹外侧前额皮质
VMPFC腹内侧前额叶皮层
VS腹侧纹状体
VTA腹侧被盖区
 

脚注

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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