激励显着性归因于奖励相关线索的个体差异：对成瘾的影响（2009）

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总结

滥用药物不仅基于药物本身的作用，而且基于个体的倾向，对思想和行为有不同程度的控制。 那些上瘾的人无法将他们的思想和行为从药物和与药物相关的刺激转移开。 因此，在成瘾者中，接触以前与吸毒有关的地方或事物（线索）往往会引发新的吸毒。 我们和其他人已经假定药物相关线索获得维持和激发吸毒行为的能力，部分原因在于他们通过巴甫洛夫（刺激 - 刺激）学习获得了激励动机。 在强迫性行为障碍（包括成瘾）的情况下，这些线索可归因于病理性激励价值（“激励突显性”）。 出于这个原因，我们最近开始探索将激励显着性归因于预测奖励的线索的倾向中的个体差异。 当离散线索与食物或药物奖励的非偶然传递相关联时，即使某些动物位于距离奖励将被传递的距离处，也会快速接近并接合该线索。 在这些动物中，奖励预测线索本身变得具有吸引力，引发对它的接近，可能是因为它归因于激励显着性。 产生这种类型的条件反应的动物被称为“符号跟踪器”。 其他动物，“追踪目标”，不接近奖励预测线索，但在提示时，他们会立即前往食物交付地点（“目标”）。 对于目标追踪者而言，奖励预测线索并不具吸引力，大概是因为它不归因于激励显着性。 我们在这里回顾初步数据，这些数据表明，将奖励显着性归因于预测奖励的线索的这些个体差异可能会导致对包括成瘾在内的强迫性行为障碍的脆弱性或抵抗力。 因此，研究环境，神经生物学和遗传相互作用如何决定个体将激励价值归因于奖励预测刺激的程度将是重要的。

关键词： 成瘾，自动整形，目标跟踪，激励突显，巴甫洛夫条件，标志跟踪

介绍

治疗成瘾的主要临床问题是即使在停止使用药物后很长时间内成瘾者也会复发。 事实上，首次诊断成瘾的最可预测的结果是90％复发的机会（DeJong，1994），这部分是由于对药物相关刺激的敏感性。 例如，当吸毒成瘾者遇到以前与药物管理有关的线索（人，地方，用具等）时，这通常会促使人们重新寻求药物和/或对药物的渴望（供审查看 Childress等，1993）。 药物相关线索被认为具有这些效果的一个原因是因为当中性环境刺激反复与奖励管理（包括潜在的成瘾药物）配对时，这种刺激不仅可以作为即将到来的奖励的预测因子，而且可以通过巴甫洛夫（刺激 - 刺激）学习他们获得激励动机 - 他们变得充满了“激励突显”（Berridge，2001; Bindra，1978; Bolles，1972; Toates，1986）。 激励突出的归因定义为 Berridge（1996） 将其他相对中立的感性或代表性事件（例如，提示）转变为有吸引力的“通缉”激励刺激。 也就是说，通过巴甫洛夫学习关于奖励的感官信息及其线索（视觉，声音和气味）被转化为“有吸引力的，理想的，铆接的激励”（Berridge和Robinson，2003）。 因此，条件刺激可能变成“激励磁铁”（Berridge，2001）引出对他们的方法，如巴甫洛夫条件方法对奖励及其信号的行为（见下文和 Cardinal等，2002a). 富江（1996） 他们认为，当这种线索嵌入到提供药物的设备中时，例如用于消耗酒精的专用玻璃器皿或用于吸食可卡因的管道，这些线索可以促进特别是成瘾行为的强迫行为模式。

据认为，巴甫洛夫线索的激励动机特性，即他们怂恿个人行动的能力，主要负责药物相关线索（和地方）在没有药物的情况下维持寻药的能力（Everitt和Robbins，2000; Schindler等，2002并且在禁欲期间恢复寻求毒品的行为或复发（例如， Kruzich等人，2001）。 但是，如果我们没有提到有其他方式可以影响药物寻求行为和复发，那么与毒品相关的线索（尤其是背景）会有其他方式，我们就会失职。 例如，与药物相关的线索可以作为歧视性刺激，为吸毒行为“设定场合”（Skinner，1938）。 场合定位器是条件线索或上下文，它们本身可能不会引起响应或强化动作，而是以分层方式行动以调制工具响应以获得奖励和/或发生巴甫洛夫条件响应（荷兰，1992; Rescorla，1988; Schmajuk和荷兰，1998）。 这种刺激可以对寻求毒品的行为产生强大的影响。 例如， （Ciccocioppo等，2004）报道了与a相关的歧视性刺激 单 可卡因自我管理会议可以在最后一次使用可卡因后一年内引发强大的可卡因寻求行为。 同样，背景通常有助于为重新寻求毒品创造机会（Crombag和Shaham，2002）甚至可以调节行为致敏的表达（Anagnostaras和Robinson，1996; Anagnostaras等，2002）。 当然，接触药物本身（药物主要药物）可能有效地产生复发/复原，部分原因是药物产生的内感觉提示也可以“为进一步寻求毒品而设定”，尽管这引出了一个问题。什么心理过程导致第一次饮酒，抽吸或注射。 这些“高阶”条件刺激作为激励刺激的程度尚不清楚。

许多成瘾理论已经认识到巴甫洛夫条件性动机在吸引人类接触药物相关刺激和成瘾药物来源以及复发方面的作用（Di Chiara，1998; Everitt和Robbins，2005; Robinson和Berridge，1993; Stewart等人，1984; Tomie，1996; Tomie等人，2007但是，直接研究这一过程的尝试很少。 在一个例子中见和同事（Kruzich等人，2001据报道，经典条件线索可以恢复寻求毒品的行为。 但是在大多数关于提示如何影响寻求药物和药物的临床前研究中，提示和药物输送之间的初始关联发生在器乐学习环境中，其中提示和药物都是根据动作呈现的。 在这些研究中，例如，动物将被训练为杠杆按压以接收药物输注，其伴随着提示（例如，光）的呈现。 随后在消退条件下（当药物不再可用时）研究提示诱导的恢复，并且在响应消退后，检查药物相关提示（例如，光）恢复寻药行为的能力。 因此，在恢复测试期间，先前产生药物和光的杠杆按压行为的动作现在导致单独呈现光（供查看参见 Shaham等，2003）。 因此，提示可以充当有条件（次要）强化物，加强产生它的作用。 然而，在人类中，通常存在与注射药物相关的环境线索 先 注射药物 - 它们不会因服用药物而突然出现。 此外，在成瘾者中，一般会产生复发或渴望的线索 优于 获得药物的行动，他们不遵循它们; 也就是说，它们充当激励刺激，促使个人采取行动，而不是加强已经发出的行动（Stewart等人，1984).

因此，缺乏关于巴甫洛夫条件线索对寻求毒品或吸毒行为的影响的信息。 该领域的大多数研究都涉及一些程序，这些程序很难确定通过工具强化（强化已经发生的行为）控制行为的程度与推动行动的巴甫洛夫激励措施。 这种区别很重要，因为工具学习的心理和神经生物学过程可能与巴甫洛夫过程非常不同，后者赋予药物相关线索和场所的激励价值（Cardinal等，2002a; Tomie等人，2007）。 因此，在试图理解药物线索如何能够长时间保持寻药行为，即使在没有药物的情况下，以及它们如何促使复发，我们需要解析这些刺激获得激励的基本心理过程显着性（Berridge和Robinson，2003），并进而描绘潜在的神经基质。 出于这个原因，我们最近开始探索巴甫洛夫线索控制行为的能力（Flagel等，2008; Flagel等，2007; Uslaner等，2006），尤其是这些线索如何影响行为的个体差异。 这项工作是初步的，但我们希望它最终将提供有关药物相关线索获得控制成瘾行为能力的心理和神经生物学机制的见解。 在下文中，我们首先讨论一些关于研究人员如何研究激励显着性归因于奖励相关线索的历史文献，以及如何在行为中揭示这一点，然后是我们最近对个体差异的研究。

登录跟踪

在经典的巴甫洛夫条件下，提示（条件刺激，CS）的呈现与奖励（无条件刺激，US）的呈现相关联，并且通过重复配对，CS引出条件响应（CR）。 在巴甫洛夫使用食物奖励的原始研究中，他的狗通常受到限制，并且经常测量的对CS的反应是流涎，外观上CS引起了类似于美国产生的无条件反应（UR）的简单反射反应。 然而，当动物摆脱束缚并观察其行为时，很明显所学到的不仅仅是一种简单的反身反应，因为在这种情况下，CS引发了复杂的行为模式，包括食物乞讨行为（H. Liddell） ，未发表，引用 Timberlake和Grant，1975）。 许多后续研究表明，除了简单的反应外，巴甫洛夫CS还能唤起复杂的情绪和动机状态，这些状态可以通过各种方式表现出来（Rescorla，1988）。 因此，当动物在其环境中自由移动时，通常会观察到CR由CS的初始方向（提示或“标志”）组成，然后接近它，并经常与它接触（布朗和詹金斯，1968; 赫斯特和詹金斯，1974）。 总的来说，这些CS指导的响应被称为“符号跟踪”，因为行为是针对预测奖励的提示或“符号”。 值得注意的是，即使动物不需要采取任何行动来获得奖励，标志追踪也会发展; 也就是说，没有任何行动得到加强。 （注意，术语“自动整形”通常用于描述 程序 虽然“自动整形”实际上是一种误称，但在巴甫洛夫程序中没有任何反应得到加强或“塑造”; 赫斯特和詹金斯，1974).

通过自动整形，CR的确切地形取决于物种，以及CS和美国的性质。 最初指出，消费奖励所涉及的行为模式与针对CS的行为模式之间往往存在惊人的相似性。 在他与狗的研究和食物奖励 巴甫洛夫（1932） 他说：“......动物可能会舔电灯[CS]，或者似乎将空气吸入口中，或者吃掉声音......舔舔嘴唇，用牙齿咀嚼咀嚼声，好像这是一个问题。拥有食物本身“（第95页）。 类似地，如果立即出现一个杠杆后立即响应独立的食物颗粒，一些老鼠将接近并经常抓住并啃咬杠杆，好像它本身就是食物一样（Davey和Cleland，1982）。 当鸽子暴露于与水（美国）呈现配对的钥匙灯（CS）时，它们呈现出针对钥匙灯的饮用特定的运动模式（完成食道运动）。 这种行为模式不同于鸽子与食物奖励配对后出现的反应（詹金斯和摩尔，1973另见 http://go.owu.edu/~deswartz/introduction.html）。 值得注意的是，当CS与有机会与雌性（美国）雄性日本鹌鹑交配时（Coturnix japonica）在某些情况下，会接近并与无生命物体CS交配（Koksal等，2004， 也可以看看 Burns和Domjan，1996; Burns和Domjan，2001).

CS的呈现经常导致类似于奖励本身引起的行为的CR（例如，完成行为）这一事实导致了CS作为美国的替代品 - “刺激替代”的概念（巴甫洛夫，1927; Staddon和Simmelhag，1971）。 尽管这与CS对奖励的激励属性的理论是一致的，但在过去，一些人认为这种行为仅仅是在没有任何动机过程的情况下反映感觉运动条件（参见 Berridge，2001）。 然而，我们现在知道唤起这些完成反应的CS获得了激励刺激的三个基本属性（Berridge，2001; Cardinal等，2002a）:( 1）他们必须能够引出接近它们的方法，如巴甫洛夫条件方法或符号跟踪行为所示（例如， Flagel等，2008; 赫斯特和詹金斯，1974; Peterson等人，1972）; （2）他们可以激发正在进行的器乐行动，如巴甫洛夫到乐器的转移效果（例如， Dickinson等人，2000; Lovibond，1983; Wyvell和Berridge，2000）; 和（3）他们可以加强对新乐器行动的学习; 也就是说，它们可以充当有条件强化物（例如， Di Ciano和Everitt，2004; 威廉姆斯和邓恩，1991）。 此外，有许多例子表明CR的形式受到CS性质的影响（见 荷兰，1977），表明符号跟踪行为不是由于简单的刺激替代。 例如，如果CS是杠杆，活鼠或木块，则预测食物的CS的CR形式是非常不同的（Timberlake和Grant，1975）。 因此，紧急CR被认为反映了许多因素控制下的复杂动机过程的激活，包括美国和CS的性质（Buzsaki，1982; Davey等人，1984; 詹金斯和摩尔，1973; 摩尔，1973; Timberlake和Lucas，1985).

标志跟踪的现象已被很好地表征为美国使用的自然奖励（供审查参见 Boakes，1977; 赫斯特和詹金斯，1974; Tomie等人，1989并且有许多例子表明奖励相关的线索变得如此无法抗拒，以至于它们产生看似不适应和可论证的强迫行为（Boakes等人，1978; Breland和Breland，1961; 赫斯特和詹金斯，1974; 威廉姆斯和威廉姆斯，1969）。 在一个典型的例子中，被称为“有机体的不良行为”（Breland和Breland，1961, 1966），训练浣熊通过一个槽存放一枚木币以获得食物奖励。 浣熊最初毫不犹豫地完成了这项任务，但进一步的训练似乎无法放弃硬币，花几分钟用前爪强迫性地处理它 - 咀嚼，舔，摩擦和洗硬币 - 就像他们试图清理硬币一样少量的食物 - 并反复将硬币放入槽中，然后将其拉回而不释放它。 硬币本身似乎具有很大的激励价值，因为浣熊非常不愿放弃它，即使它坚持延迟甚至阻止接收实际食物。 另一个有趣的例子，称为“负面自动维护”，最初由描述 赫斯特和詹金斯（1974）在长盒的一端配对关键灯的照明，然后在另一端传送食物奖励。 虽然接收食物不需要任何反应，但是鸽子开始接近并反复啄食关键灯，即使这样做也阻止了他们取回食物，食物只能在盒子的另一端使用有限的时间。 尽管受试者经常非常饥饿，但这种行为仍然存在。 人们会期望，如果鸽子能够退出对远距离CS的响应（并因此检索并消费奖励），他们就会这样做。 这种明显强迫的反应模式类似于成瘾中所见，因为它是由过去的经验决定的冲动引发的，似乎相对独立于意志（Tomie，1996）。 此外，在标记轨迹的动物中缺乏抑制性控制（即适应不良行为）是冲动性的一个定义属性，并进一步将这种行为与成瘾行为和其他冲动控制障碍联系起来（Tomie，1996; Tomie等人，1998).

上述研究与其他一些研究结果一致，这些研究表明，符号跟踪不是由于响应的“意外强化”，即使导致失去强化也会持续存在（见 Gamzu和Williams，1971; Killeen，2003; Lajoie和Bindra，1976; Timberlake和Lucas，1985）。 尽管有这些发现，一些研究人员质疑巴甫洛夫（刺激 - 刺激）过程在符号跟踪行为中的作用，并声称这种行为可能是由于反应强化（例如，见 Farwell和Ayres，1979; Locurto等，1976; Locurto，1981; Myerson等，1979; Sanabria等，2006; Wessels，1974）。 例如，在自动整形训练后，老鼠开发了一个符号跟踪CR， Locurto及其同事（1976） 将动物转移到遗漏计划中。 在这个时间表上，如果动物接触到CS杠杆，则扣留食物奖励。 之前的研究表明，在这种情况下，鸽子继续接触CS关键灯，尽管速度较低，这被视为行为不受反应强化控制的证据（例如， 威廉姆斯和威廉姆斯，1969）。 相反， Locurto等人。 （1976） 据报道，在这些情况下，大鼠停止接触CS-杠杆，他们采取这一措施表明这种行为是通过反应强化来调节的。 然而，即使在后一项研究中，也有明显的证据表明CS杠杆保持其巴甫洛夫条件激励属性，因为 Locurto及其同事（1976） 还报告说，条件响应的地形根据强化的时间表（即自动整形与遗漏）而不同。 在制定遗漏计划之前，CR包括接近杠杆并与杠杆接触（即啃咬它）。 在遗漏计划期间，动物继续接近并表现出针对CS杠杆的调查行为（即，嗅探），但仅仅停止物理接触它。 这些研究结果表明，即使在遗漏条件下，CS杠杆继续具有激励特性 - 老鼠继续接近并引导他们注意它，他们学到的是避免直接接触它。 他们只保留了包含巴甫洛夫CR的行为链中的终端链接（另见 Stiers和Silberberg，1974）。 因此，即使这些数据也符合以下结论：符号跟踪CR（方法）依赖于巴甫洛夫学习而不是反应强化，并进一步说明巴甫洛夫线索即使在没有反应强化的情况下也能保持行为的能力。

跟踪与药物相关的线索

富江（1996） 他是最早描述巴甫洛夫标志追踪行为与药物滥用症状之间相似性的人之一，近年来，药物滥用研究人员开始进一步探讨这种关系（Flagel等，2008; Flagel等，2006; Newlin，2002; Tomie等人，2007）。 然而，关于药物相关线索支持标志追踪CR的程度的研究仍然很少（Cunningham和Patel，2007; Kearns等，2006; Krank等人，2008; Uslaner等，2006）。 事实上，在2005的评论中，Everitt和Robbins正式指出（第1482页），“从逻辑上讲，巴甫洛夫的方法可能会涉及不良吸引人类成瘾药物强化剂的来源......正如成瘾的激励突显理论所强调的那样。 然而......在实验室研究中没有明确证实某种药物的CS预测方法......虽然...... [它]很容易在动物身上看到自然奖励。 可能......在这方面，与药物和天然增强剂相关的CS的行为影响在根本上是不同的“。 这个想法最初是由老鼠做的报告支持的 不能 接近离线提示与静脉注射可卡因（Kearns和Weiss，2004）。 如果“药物和天然增强剂在这方面的根本不同”确实存在，那么一些成瘾理论需要进行认真的修改。

然而，现在有许多报道说动物确实接近与药物输送相关的离散线索（Cunningham和Patel，2007; Krank等人，2008; Uslaner等，2006）。 例如，美国由口服消耗的乙醇/糖精组成（Krank，2003; Tomie，2001; Tomie等人，2003）或苯丙胺/糖精溶液（Tomie，2001）可以支持符号跟踪行为。 这些研究的一个问题是它可能是甜溶液而不是支持方法的酒精，尽管有人试图控制这个变量。 最近， Krank及其同事（2008） 明确证明了乙醇配对线索（光）在美国使用不加糖的乙醇溶液引发大鼠体内痕迹追踪行为的能力。 此外，最近在小鼠中使用改进的条件性位置偏好程序证明了巴伐利亚条件性方法可以获得与腹腔注射乙醇相关的视觉提示，这种方法被认为可以反映出符号跟踪行为（Cunningham和Patel，2007）。 最后，乙醇相关的线索也被证明可以产生巴甫洛夫的仪器转移效应（Corbit和Janak，2007).

据我们所知，第一项研究证明静脉注射药物可以支持对离散线索进行符号跟踪 Uslaner等。 （2006）。 在这个实验中，8秒呈现的照明可伸缩杠杆（CS）与 响应无关的 提供静脉注射可卡因（美国）。 八个CS-US配对按时间表呈现，随机间隔随机变化，平均值为900秒。 随着杠杆和可卡因的重复配对，大鼠开始更可靠和更快地接近杠杆，而接受伪随机（即，未配对）CS-US演示的大鼠则没有。 这些发现与报道的相反 Kearns和Weiss（2004），我们推测这些不同的结果是由于方法上的差异（详情见 Uslaner等，2006). Kearns和Weiss（2004） 使用相对较短的审讯间隔，CS-US演示平均每90秒发生一次。 与食物奖励相反，可卡因的神经生物学和内部感受效应持续时间超过90秒。 因此，可能在随后的CS-US配对中仍然经历先前药物输注的效果，使得大鼠难以将这些事件联系起来。 确实， Uslaner及其同事（2006） 只有在未能以较短的审讯间隔观察到符号跟踪行为后，才能成功使用900秒的较长的审讯间隔。

在使用选择性繁殖的大鼠系的独立（未发表）研究中（Stead等人，2006），我们最近发现，与食物奖励相关的CS签名跟踪的动物也会跟踪可卡因搭配的CS; 而目标追踪者却没有。 这些研究结果表明，通过预测食物奖励的线索对行为控制的个体差异也可能适用于药物奖励。 然而，值得注意的是，当使用可卡因与食物作为CS时，出现的CR的地形是完全不同的。 当使用可卡因作为美国时，动物很少接触杠杆，但表现出清晰的符号跟踪行为，包括杠杆的方向，然后在延伸杠杆附近接近和探索（Uslaner等，2006），类似于使用颅内电刺激作为美国时的CR（彼得森，1975; Peterson等人，1972; Phillips等，1981; 威尔基和麦当劳，1978).

条件性地点偏好与符号跟踪

虽然很少有研究使用自动整形程序作为研究巴甫洛夫条件刺激的动机特性的方法，但当然，许多研究使用不同的程序条件性位置偏好（CPP）。 在这种情况下，非临时药物施用与放置到特定环境（地点），盐水与另一种放置配对，并且在测试日，动物可以进入两个地方。 如果他们在药物配对环境中花费更多时间，动物据说会显示CPP（供审查参见 Bardo和Bevins，2000）。 条件性地方偏好通常被解释为巴甫洛夫条件接近行为的一种形式，因为药物配对环境被认为具有获得激励动机的特性并变得具有吸引力，因此动物被“吸引”到它（Carr等，1989）。 CPP甚至被描述为“一种尴尬的自动整形形式”（Newlin，1992）。 然而，导致CPP的心理过程的性质是模糊的（见 Cunningham等，2006）。 虽然CPP的初步学习可能涉及巴甫洛夫进程，但考试当天的行为可能并不反映巴甫洛夫的条件方法（McAlonan等，1993; 白色，1996; White等人，2005）。 例如， 坎宁安等人。 （2006） 在黑暗中使用触觉刺激获得CPP，并且认为CPP可能不是由于巴甫洛夫条件方法，因为动物无法从远处检测到相关的刺激并因此被它吸引。 他们认为CPP是由于条件强化。 因此，鉴于解释CPP的模糊性，研究巴甫洛夫条件刺激的“吸引力”的更合适的程序可能是自动整形。 在本文的其余部分，我们将重点关注来自我们自己的实验室和其他人的研究，这些研究揭示了巴甫洛夫条件刺激在多大程度上获得激励动机属性的个体差异，我们假设这可能导致成瘾脆弱性。

激励显着性归因于奖励相关线索的个体差异：符号跟踪与目标跟踪

如上所述，当与奖励（US）的递送相关联地重复呈现离散线索（CS）时，可以出现以这种关系（CR）为条件的许多不同响应，并且CR的地形依赖于许多因素，包括动物的种类或品系（Boakes，1977; Kearns等，2006; Kemenes和Benjamin，1989; Nilsson等，2008; Purdy等人，1999），CS和美国的性质（Burns和Domjan，1996; Davey和Cleland，1982; Davey等人，1984; Domjan等人，1988; 荷兰，1977; 詹金斯和摩尔，1973; Peterson等人，1972; Schwam和Gamzu，1975; Timberlake和Grant，1975; Wasserman，1973），CS和美国之间的空间和时间突发事件（Brown等人，1993; Costa和Boakes，2007; 荷兰，1980a; Silva等，1992; Timberlake和Lucas，1985），以前在CS或US的经验（Boughner和Papini，2003; Engberg等，1972; Gamzu和Williams，1971）和动物的内部驱动状态（Berridge，2001; Boakes，1977; Davey和Cleland，1982; Toates，1986; Zamble等人，1985; 齐纳，1937）。 总之，所有这些因素都有助于动物的激励动机状态，从而影响CS获得激励动机特性的程度（Lajoie和Bindra，1976).

然而，即使在相同条件下训练，CR的性质也可能存在很大的个体差异。 据我们所知， 齐纳（1937） 当使用经典的巴甫洛夫调节程序训练动物时，他是第一个系统地描述这种个体差异的人。 齐纳（1937） 与食物传递一起响铃，但与大多数情况相反 巴甫洛夫（1932） 原始实验齐纳的研究中的狗没有克制。 这不仅揭示了CR发展的复杂性，也揭示了个体差异。 齐纳（1937） 据报道，在训练后，一些狗对CS做出了“初步瞥了一眼铃声”，接着是“不断固定......到食物盘......”，而其他犬则表现出“小而明确的接近条件刺激的动作......”通过后面的备份来吃“，齐纳描述的序列是一种”惊人的现象“（第391页）。 还有其他狗摇摆不定，在铃铛和食物盘之间来回徘徊。

由于Boakes在大鼠中描述了类似的个体差异，因此在1977之前，通过预测食物的刺激引起的CR的地形的个体差异没有得到进一步的关注。 Boakes（1977） 使用标准自动整形程序，包括短暂照射杠杆，然后非偶然地输送食物颗粒。 他报告说，在CS呈现期间，一些老鼠接近并接触杠杆并在CS偏移后进入食物托盘，类似于之前描述的（赫斯特和詹金斯，1974）。 然而，在CS呈现时，其他大鼠立即前往食物将被递送的地方，并且在CS期间反复操作托盘瓣。 Boakes（1977）和他的前辈一样（赫斯特和詹金斯，1974），称为CS诱发的提示方法（或标志）“登录跟踪“并且，为了对称，提到了CS诱发的方法，以便将食物送到的地方”目标跟踪，“我们将继续在这里使用这个术语。 有趣的是，符号跟踪或目标跟踪的概率取决于照明杠杆（CS）的存在，并且当食物（US）被移除或随机呈现相对于CS时减少（Boakes，1977). Boakes（1977） 还发现强化概率的变化可能会显着影响出现的行为反应。 仅在一半试验中提供食物在生成标志跟踪CR方面比在每次试验中提供食物更有效，这增加了目标跟踪CR。 改变受试者的食物剥夺程度有较小但可衡量的影响（Boakes，1977).

鉴于巴甫洛夫条件过程在控制行为和成瘾方面的重要性 - 该主题一直是众多研究和评论的主题（例如， Cardinal等，2002a; Day和Carelli，2007; Tomie，1996; Tomie等人，2007） - 令人惊讶的是，自从最初的研究以来，很少有研究直接比较符号跟踪与目标跟踪CR 齐纳（1937） 和 Boakes（1977）。 对此的一种解释可能是，在大多数关于巴甫洛夫条件方法行为的研究中，使用的条件要么不允许同时评估符号跟踪和目标跟踪，要么只支持开发两个CR中的一个（对于例外情况）看到 Burns和Domjan，1996; Nilsson等，2008）。 然而，有一些关于有利于符号跟踪与目标跟踪CR的条件的研究。 例如，使用老鼠，Davey，Cleland及其同事（Cleland和Davey，1983; Davey和Cleland，1982; Davey等人，1981）报告标志跟踪发生在与食物奖励配对的离散视觉刺激上，但不发生在可本地化的听觉CS上。 对听觉刺激的主要条件响应是目标跟踪，几乎没有针对CS的接近行为。 还已经确定，增加CS和US之间的时间或空间距离会导致符号跟踪响应的下降和目标跟踪响应的增加（Brown等人，1993; Costa和Boakes，2007; 荷兰，1980a, b; Silva等，1992).

尽管已经对导致标志跟踪与目标跟踪CR的发展的条件进行了一些研究，但几乎没有人关注开发一种或另一种CR的个体差异。 我们认为这可能是一个重要的研究领域，因为它提供了一种方法来评估将激励价值归因于预测奖励的线索的个体差异。 Tomie等人。 （2000） 已经报道了使用自动整形范例的杠杆按压CR性能（即，标志跟踪的倾向）的个体差异，并发现了应激诱导的皮质酮释放和单胺的中脑边缘水平的相关变化。 特别， 富江（2000） 发现那些表现出增加的体征追踪反应的个体也有较高水平的会后皮质酮（另见 图4 伏隔核中多巴胺和DOPAC的组织水平较高，尾壳核中DOPAC / DA转换水平较低，腹侧被盖区5-HIAA和5-HIAA / 5-HT转换水平较低（VTA） ）。 Tomie及其同事（2000） 结论是，在更有可能签署标记的大鼠中明显的神经化学特征共享了一些易受药物滥用影响的特征。 富江（1998） 还报告说，通过选择较小的即时奖励而不是较大的延迟奖励的趋势来衡量，表现出更强烈的符号跟踪行为的大鼠更可能是冲动的。

图4 

第一次自动整形前后皮质酮反应。 数据表示为训练前的平均皮质酮（Cort）水平（ng / ml）±SEM（Pre;或基础水平）和第一次训练后（紧接着）。 ...

Tomie在食品和乙醇相关线索的标志跟踪方面的工作，以及这种行为如何促进强制性药物使用的发展，促使我们开始探索这种行为的个体差异。 我们的初步研究侧重于开发程序，以研究提示的条件方法与静脉注射可卡因（Uslaner等，2006）。 然而，在这样做的同时，我们还进行了使用食物作为奖励的研究，并且在这些研究中，我们观察到在将杠杆与食物颗粒的递送配对后出现的CR中的大的个体差异（Flagel等，2008; Flagel等，2007如前所述 Boakes（1977）。 简而言之，在我们的研究中，照明杠杆（CS）呈现为8秒，并且在它缩回后立即将香蕉味食品颗粒（US）输送到距离CS杠杆位置大约2.5 cm的附近容器中。 。 奖励的提供与动物的行为无关（即，没有明确的行动得到加强）。 单个会话由以随机间隔25 sec计划呈现的90 CS-US配对组成，并且每天进行一次会话（≈40min）。 大鼠不是食物剥夺，但它们都消耗了所有食物颗粒。 在这些条件下，使用商业上可获得的Sprague-Dawley大鼠样品，我们发现基于出现的条件反应，可以将动物大致分成三组。 大约三分之一的大鼠（标志追踪器）优先接近并积极参与奖励预测线索（CS-lever;见 数字1A, 2A，2C 和 and3）.3）。 该符号跟踪响应的一个指标是老鼠压下杠杆的次数（图2C它通常通过抓握和啃咬它（图1A）。 当杠杆缩回时，这些动物立即去取食物颗粒。 大约三分之一的大鼠（目标跟踪器）很少接近奖励预测CS（图3）但是，相反，在提供CS杠杆时，他们学会快速前往食品容器，并在等待交付奖励时反复将鼻子插入其中（参见 数字1B, 2B和2D）。 剩下的三分之一的老鼠（中间组）既没有明显的跟踪跟踪也没有跟踪目标，但在提示和目标之间摇摆不定（见 数字2 和 and3; 3; Flagel等，2008另见 Boakes，1977; 齐纳，1937）。 所有的动物，无论它们的CR如何，都能回收并食用所有的食物颗粒，并且它们在间隔期间的行为几乎是相同的。 因此，符号跟踪和目标跟踪都是以杠杆（CS）的呈现为条件的。 此外，如果明确表示CS杠杆演示 不能 与食物传递配对，但随机发生，标志跟踪和目标跟踪CR都没有发展（未发表的数据）。

图1 

来自大鼠录像带的代表性帧参与（A）符号跟踪CR或（B）目标跟踪CR。 符号跟踪CR指向CS杠杆（在食物容器的左侧）并且包括抓握和啃咬杠杆。 该 ...
图2 

标志跟踪和目标跟踪行为。 根据他们在16每日训练课程中的“杠杆按压”的平均数量，将大鼠分成三组。 黑色圆圈代表了三分之一的动物 ...
图3 

接近杠杆与接近食物杯的可能性的差异（即杠杆 - 食物杯差异;参见 Boakes，1977; Flagel等，2008）。 如在 图2黑色圆圈代表签名跟踪器（ST; n = 14），空心圆圈代表目标跟踪器 ...

虽然即使在培训的第一天之后个体差异也很明显，但重要的是要强调这一点 都 符号跟踪和目标跟踪是以重复的CS-US配对为条件的学习响应，并且两个CR都由相同的提示引起; 也就是说，相同的条件刺激（杠杆;见 数字2 和 and3）.3）。 对于签名跟踪器和目标跟踪器，重复的CS-US配对分别增加了在CS时段内接近提示或目标的概率（数字2 和 and3），3），他们与提示或目标接触的活力（图2C和2D），以及他们接近提示或目标的速度（图2E和2F）。 此外，即使经过长时间的训练，标志跟踪器接近奖励预测杠杆以及目标跟踪器在CS期间接近食物杯（目标）的趋势仍然稳定。 在我们发表的报告中（Flagel等，2008; Flagel等，2007）我们仅在5天的培训中显示数据，但是在 图3 我们展示了之前未发表的数据，其中动物连续几天训练了16，很明显，一旦开发，标志跟踪和目标跟踪CR保持稳定。 相反，通过延长训练，中间组中的大鼠倾向于开始进行标志追踪，尽管仍然没有与最初被归类为标志追踪者的动物相当的水平。 所有动物对食物杯的最初偏好（或者对标志追踪器中的杠杆缺乏初步偏好）并不令人惊讶，因为所有动物都经过“预训练”以从食物杯中取出颗粒（另见 Flagel等，2008).

基于这些数据，很明显，对于符号跟踪器和目标跟踪器，奖励预测线索（CS）提供支持学习所需的信息。 在签名跟踪器和目标跟踪器中，重复的CS-US配对导致学习响应的发展，该响应以CS的呈现为条件。 也就是说，CS是平等的 预测 两组的奖励，两组都有条件反应，但不同的是 方向 CR。 标志跟踪器接近并操纵奖励预测线索（杠杆）本身，即使它远离奖励将被传递的位置（食物杯）。 相比之下，在呈现CS杠杆目标时，跟踪器不接近它，而是将其视为即将发送奖励的信号并且接近奖励将被递送的位置（即，食物杯）。 因此，作为预测性“信息”CS并且支持在所有动物中学习的提示变得“有吸引力”并且在一些但不是其他动物中引出对自己的方法。

尽管尚未描述潜在的机制，但使用激励动机的理论框架来考虑这些发现可能是有用的（Berridge，2001; Bindra，1978; Bolles，1972）。 如上所述，CSs获得激励动机属性，或使用术语 Berridge（2001），激励显着性的刺激，变得有吸引力，可以激发持续的行为，并可以充当有条件的强化者（也见 Cardinal等，2002a）。 在签名跟踪器中，CS确实变得有吸引力，正如他们接近它所表明的那样。 重要的是，我们还在一系列未发表的研究中发现，对于符号跟踪器而言，CS杠杆作为有效的条件强化器，加强了对新仪器响应的学习。 因此，对于符号跟踪器，CS本身至少获得了激励刺激的两个定义属性，这表明在这些动物中，CS杠杆归因于激励显着性。 另一方面，在目标跟踪器中，CS本身看起来并不具有吸引力，因为它们不接近它，而且重要的是，在未发表的研究中，我们发现在目标跟踪器中，CS杠杆作为条件相对无效增强剂。 因此，对于目标追踪者而言，CS并未获得激励刺激的这些定义属性，这表明在这些动物中CS本身并不归因于激励显着性。

在这个理论公式的背景下，考虑标志跟踪器和目标跟踪器之间的差异是有趣的。 他们将激励显着性归因于刺激本身的能力可能没有差异，但在 哪里 它被归因于。 因此，对于目标追踪者而言，CS可能会将奖励显着性远离自身 - 并且在这种情况下指向食物杯 - 因为目标追踪者会大力参与食物杯并指导完成它的类似行为（马勒和Berridge 2008，个人通讯）。 另一方面，对于目标追踪者而言，CS也可能唤起对奖励的认知期望，并且他们的行为更多地受到认知而不是激励过程的支配（Toates，1998）。 无论如何，将这些数据结合在一起表明，在签名跟踪器中，奖励预测线索本身，CS，获得激励动机属性，而在目标跟踪器中则不然。 这些个体差异的另一个有趣含义是，他们认为可以将CS的预测或“信息”价值与其激励动机属性分离开来。 鉴于奖励预测线索的“信息”和“激励”属性是可分离的心理现象，它们可能是由可分离的神经系统介导的。 这种区别对于探索与奖励相关的线索控制行为并等待进一步研究的神经机制可能是重要的。

标志跟踪和目标跟踪行为的相关性

对可卡因的回应

将激励显着性归因于条件性刺激的倾向的个体差异可能与通常涉及该心理过程的大脑区域的组织和操作中的个体差异有关。 被认为是临界涉及的神经系统包括从VTA到伏隔核和相关电路的核心的多巴胺能投射，因为有许多研究表明该电路的病变或药理学操作阻止了巴甫洛夫条件接近行为的获得和表达（Cardinal等，2002b; Dalley等，2005; Day和Carelli，2007; Day等人，2006; Phillips等，1981）。 因此，在我们的初步研究中，我们检查了标志物跟踪器和目标追踪器对激活多巴胺能系统的药物反应性是否不同，并且还可能是成瘾性可卡因。 我们检查了对可卡因的急性精神运动反应和可卡因引起的精神运动致敏的倾向（Flagel等，2008）。 如上所述，大鼠首先接受巴甫洛夫训练和食物奖励，以确定他们的表型 - 标志 - 追踪者或目标追踪者 - 然后用可卡因治疗。 目标追踪者在他们第一次经历药物时对可卡因的运动激活作用对中度更敏感（在测试的三个剂量之一中存在组间差异），尽管可卡因产生重复头部运动的能力没有群体差异。急性治疗后。 相比之下，标志追踪者在重复治疗时表现出更大的精神运动致敏倾向（Flagel等，2008）。 因此，标志追踪或目标追踪倾向的个体差异与可卡因诱导的可塑性 - 致敏形式的易感性相关 - 这可能有助于成瘾的发展。 多巴胺功能的经验依赖性变化的差异可能导致这些动物中精神运动致敏的倾向（见下文）。

神经生物学相关

虽然已有充分证据表明伏隔核（尤其是核心）中的多巴胺活性对于巴甫洛夫条件方法行为的发展至关重要（综述见 Cardinal和Everitt，2004; Day和Carelli，2007; Everitt和Robbins，2005; Tomie等人，2007），据我们所知，我们是第一个检查符号跟踪与目标跟踪行为的神经生物学相关性的人。 我们用过 原位 杂交研究一些多巴胺相关基因（见 Flagel等，2007）。 首先，在第一次（≈40min）训练后立即获得大脑时确定mRNA表达水平，希望在改变多巴胺受体（D1R或D2R），多巴胺转运蛋白的表达之后这将是太快了。 （DAT）或酪氨酸羟化酶（TH）mRNA，从而提供“基础”表达的量度。 在这种情况下，相对于目标追踪者，体外追踪者在伏隔核中具有显着更高水平的多巴胺D1R mRNA。 这些发现与那些结果一致 Dalley及其同事（2005）据报道，伏安D1R对于早期整合和获取符号跟踪行为是必要的。 在第一次训练后，伏隔核D2R mRNA或VTA中的DAT或TH mRNA水平没有组间差异。 在5天训练和开发强标志追踪或目标追踪CR后，从单独的一组动物获得脑。 这些可能更能反映出由于学习而发生的基因表达的变化。 训练后，体内追踪器在VTA中的DAT和TH mRNA水平显着低于目标追踪器，伏核中的D2R（但不是D1R）mRNA水平显着降低。 鉴于方法学差异，很难直接将我们的结果与多巴胺和DOPAC水平升高进行比较 富江（2000） 据报道，这种动物有进行标志追踪的倾向。 尽管如此，很明显，符号跟踪与目标跟踪CR的发展与多巴胺能系统的不同改变有关。 显然，需要做更多的工作来确定这些差异的性质和功能意义。 在一项潜在的相关研究中 Uslaner等。 （2007） 最近报道，丘脑底核的病变大大增强了与食物或可卡因奖励相关的线索的符号追踪，暗示这种结构是神经系统的一部分，控制激励显着性归因于奖励相关线索。

应激反应（皮质酮和运动对新奇的反应）

符号跟踪经验的另一个生理相关性是血浆皮质酮的升高。 Tomie及其同事已经报道，接受配对CS-lever和美国食品（与此处使用的方法类似）的配对呈现的大鼠皮质酮水平高于未配对或随机CS-US组（Tomie等人，2000; Tomie等人，2004）。 此外， 富江（2000） 报道了杠杆按压频率（或符号跟踪行为）与皮质酮反应之间的显着相关性（尽管这是在20之后获得的）th 自动整形会议）。 因此，在描述的组中 图2 我们还在第一次自动整形前后从尾切口血样中获得了一定量的血浆皮质酮。 在所有组中首次自动整形后，皮质酮显着增强，但有趣的是，它在动物中升高到更大程度，后来被描述为相对于目标追踪者或中间组的标志追踪者（见 图4）。 因此，这些数据提供了一种生理反应，即使在单次训练之后也能区分这些组。 动物表演 图2 最初也检测了对新环境的运动反应，我们发现新奇诱导的运动 - 新奇寻求的指数 - 和随后的符号跟踪行为（即接近杠杆的概率; r2 = 0.06，P = 0.13），表明这两个特征是可分离的（也见 Belin等，2008).

利用选择性繁殖的大鼠系的研究

我们才刚刚开始揭示符号跟踪与目标跟踪行为的一些神经生物学和行为相关性，以及这可能与强迫性行为障碍的发展有关（Flagel等，2008; Tomie等人，2007）。 此外，还不清楚哪些因素导致对奖励相关线索的反应的个体差异，无论是行为，神经生物学还是遗传因素。 一种可以让我们更好地探索基因 - 环境相互作用的方法涉及使用选择性繁殖的大鼠系进行的（未发表的）研究。 从这些正在进行的研究中可以清楚地看出，标志跟踪者/目标跟踪者的特征可以被选择性地培育，因此它是可遗传的。 然而，这种特性也可能受到母亲行为，发育事件和其他环境因素的影响。 因此，需要进一步的研究来解析遗传，心理和神经生物学机制，这些机制构成了各种特征的基础，这些特征可能对于理解成瘾等强迫性行为障碍倾向的个体差异具有重要意义（例如， Belin等，2008).

结论：对成瘾的影响

激励动机属性（通过巴甫洛夫学习）的归因使得奖励预测线索具有吸引力，期望和“通缉”（Berridge和Robinson，2003; Robinson和Berridge，1993） - 激励显着性对这些线索的过度或病态归因可能导致强迫性行为障碍的发展（Robinson和Berridge，1993）。 奖励相关线索可以变得无法抗拒并且对行为进行过度控制的想法并不是一个新概念。 这个现象被一位赌徒在世界上最古老的书面文本之一Rig Veda中生动地描述，可追溯到1200 BCE（见 O'Flaherty，1981）。 在谈到他的骰子时，赌徒说：“大树的颤抖的榛子耳坠...... 醉人 当他们在皱纹板上滚动时...我觉得骰子就像喝了一杯躯体......让我感动 醒着，兴奋“...”当棕色骰子抬起时发出声音时，我立刻跑到与他们约会的地方，就像一个女人对她的情人“......”他们（骰子）涂上了蜂蜜 - 一个 不可抗拒的力量 对于赌徒来说。“使用现在的术语，这些骰子似乎归因于相当大的激励突显。

总之，巴甫洛夫学习被认为在适应不良吸引人类接触药物相关刺激和成瘾药物来源方面发挥作用，导致复发倾向（Di Chiara，1998; Everitt和Robbins，2005; Robinson和Berridge，1993; Stewart等人，1984; Tomie，1996; Tomie等人，2007）。 基于此处提供的理论说明和实验结果，我们认为将激励显着性归因于奖励预测线索的倾向中的个体差异可能会导致对包括成瘾在内的强迫性行为障碍的脆弱性或抵抗力。 因此，我们建议，符号跟踪和目标跟踪表型之间的区别可以提供一种方法，用于探索将激励价值归因于奖励预测线索的倾向中的个体差异，以及它们获得对行为的过度控制的能力。

致谢

我们在本手稿中提出的大部分工作得到了国家药物滥用研究所对TER（R37 DA04294）和HA（R01 DA012286）的资助以及包括HA和TER（5P01DA021633-02）的计划项目资助。 HA的海军研究办公室（N00014-02-1-0879）也支持选择性繁殖动物的工作。 此外，资助由病理性赌博及相关疾病研究所（剑桥健康联盟）提供，授予SBF。 作者感谢Drs。 Kent Berridge和Jonathan Morrow对手稿的早期版本提供了有益且富有洞察力的评论。 我们还要感谢匿名审稿人的深思熟虑的评论，这些评论大大提高了本稿件的质量。

脚注

发布者的免责声明： 这是未经编辑的手稿的PDF文件，已被接受发布。 作为对我们客户的服务，我们正在提供该手稿的早期版本。 在以最终的可引用形式发布之前，稿件将进行复制，排版和审查。 请注意，在制作过程中可能会发现可能影响内容的错误，以及适用于该期刊的所有法律免责声明。

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