Induction De DeltaFosB Dans Les Sous-types De Neurones Épineux Striataux Moyens En Réponse à Des Stimulas Pharmacologiques, Émotifs Et Optogénétiques (2013) Chronique

J Neurosci. 2013 Nov 20; 33 (47):18381-95. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1875-13.2013.

Lobo MK, Zaman S, Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, Dinieri JA, Nugent A, Finkel E, Chaudhury D, Chandra R, Riberio E, Rabkin J, Mouzon E, Cachope R, Bravo JF, Han MH, Dietz DM, Self DW, Hurd YL, Vialou V, Nestler EJ.

Source

Département d'anatomie et de neurobiologie, École de médecine de l'Université du Maryland, Baltimore, Maryland 21201, Fishberg Département des neurosciences et Friedman Brain Institute, École de médecine Icahn du Mont Sinaï, New York, New York 10029, Départements de psychiatrie et de pharmacologie et systèmes Thérapeutique, Icahn School of Medicine au Mount Sinai, New York, New York 10029, département de psychiatrie, Université du Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390, département de pharmacologie et de toxicologie et Institut de recherche sur les toxicomanies, Université d'État de New York à Buffalo, New York, New York 14214 et à l'Institut national de la santé et de la recherche médicale, U952, Centre national de la recherche scientifique, Unité mixte de recherche 7224, UPMC, Paris, 75005, France.

Abstrait

Le facteur de transcription, ΔFosB, est fortement et constamment induit dans le striatum par plusieurs stimuli chroniques, tels que les drogues faisant l'objet d'abus, les médicaments antipsychotiques, les récompenses naturelles et le stress. Cependant, très peu d’études ont porté sur le degré d’induction de ΔFosB dans les deux sous-types de neurones spinaux moyens (STN) striataux. Nous utilisons des souris transgéniques rapporteur BAC fluorescentes pour évaluer l'induction de ΔFosB dans les récepteurs dopaminergiques 1 (D1) enrichis et les récepteurs dopaminergiques 2 (D2) enrichis dans le striatum ventral, le noyau accumbens (NAc) et le noyau, et dans le striatum dorsal (dorsal) ) après une exposition chronique à plusieurs drogues faisant l'objet d'abus, y compris la cocaïne, l'éthanol, le Δ (9) -tétrahydrocannabinol et les opiacés; le médicament antipsychotique, l'halopéridol; enrichissement juvénile; boire du saccharose; restriction calorique; l'antidépresseur inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine, la fluoxétine; et le stress de la défaite sociale. Nos résultats démontrent que l'exposition chronique à de nombreux stimuli induit ΔFosB dans un schéma sélectif de sous-type de MSN dans les trois régions striatales. Pour explorer l'induction de ΔFosB médiée par circuit dans le striatum, nous utilisons l'optogénétique pour améliorer l'activité dans les régions cérébrales limbiques qui envoient des entrées synaptiques à l'ANc; ces régions comprennent la région tegmentale ventrale et plusieurs régions afférentes glutamatergiques: cortex préfrontal médial, amygdale et hippocampe ventral. Ces conditions optogénétiques conduisent à des schémas très distincts d'induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN dans le noyau et la coque de NAc. Ensemble, ces résultats établissent des modèles sélectifs d'induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN striataux en réponse à des stimuli chroniques et apportent un éclairage nouveau sur les mécanismes au niveau du circuit de l'induction de ΔFosB dans le striatum.

Introduction

Les stimuli chroniques, y compris la toxicomanie, les antipsychotiques, le stress et les bienfaits naturels, entraînent une accumulation stable de ΔFosB, un produit tronqué de la FosB gène, dans le striatum (par exemple, Hope et al., 1994; Hiroi et Graybiel, 1996; Hiroi et al., 1997; Moratalla et al., 1996; Perrotti et al., 2004, 2008; Muller et Unterwald, 2005; McDaid et al., 2006; Teegarden et Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2010, 2011; Kaplan et al., 2011). Cette accumulation conduit à la régulation bidirectionnelle de nombreux gènes par ΔFosB dans cette région du cerveau (McClung et Nestler, 2003; Renthal et al., 2008, 2009; Vialou et al., 2010; Robison et Nestler, 2011). Le striatum est composé principalement (95%) de neurones épineux du moyen de projection GABAergic (MSN), qui sont ségrégués en deux sous-types basés sur l’enrichissement de nombreux gènes, notamment le récepteur de la dopamine 1 (D1) ou le récepteur de la dopamine 2 (D2) (DXNUMX).Gerfen, 1992; Graybiel, 2000; Lobo et al., 2006; Heiman et al., 2008) et par leurs sorties différentielles vers des structures sous-corticales distinctes (Albin et al., 1989; Gerfen, 1992; Kalivas et al., 1993; Graybiel, 2000; Nicola, 2007; Smith et al., 2013). Récemment, une abondance de rapports ont démontré de nombreux rôles moléculaires et fonctionnels distincts de ces sous-types de MSN dans le striatum ventral (nucleus accumbens [NAc]) et le striatum dorsal (dStr) dans la médiation des comportements motivationnels et moteurs (Lobo et Nestler, 2011; Gittis et Kreitzer, 2012).

Des études antérieures ont démontré que ΔFosB est principalement induit dans les D1-MSN par un traitement chronique à la cocaïne ou par une roue au roulement chronique, forme de récompense naturelle (Moratalla et al., 1996; Werme et al., 2002; Lee et al., 2006), alors que le stress de contention chronique induit ΔFosB dans les deux sous-types de MSN (Perrotti et al., 2004). En outre, des preuves convaincantes de lignées transgéniques spécifiques à un type de cellules ou de transfert de gène à médiation virale démontrent que l’induction du ΔFosB dans D1-MSN accroît la plasticité structurelle et comportementale de la cocaïne, les réponses comportementales à la morphine, la rotation alimentaire, la récompense alimentaire et la résilience face à la défaite sociale chronique. stress, alors que l’induction ΔFosB dans D2-MSN régule négativement les réponses comportementales à la marche des roues (Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002; Colby et al., 2003; Olausson et al., 2006; Zachariou et al., 2006; Vialou et al., 2010; Grueter et al., 2013; Robison et al., 2013).

Étant donné le rôle crucial de ΔFosB dans la régulation de ces stimuli de motivation chroniques, avec des effets distincts entre D1-MSN et D2-MSN, nous réalisons ici une étude complète sur les modèles d'induction de ΔFosB dans les sous-types MSN par plusieurs stimuli chroniques, y compris l'exposition chronique à des médicaments. d’abus, traitement chronique par un antipsychotique, exposition chronique à une altération des stimuli environnementaux et de l’appétit, stress causé par une défaite sociale chronique et traitement chronique par un antidépresseur. Pour comprendre les mécanismes de circuit contrôlant l'induction du ΔFosB dans le striatum par plusieurs régions cérébrales limbiques afférentes, nous utilisons des technologies optogénétiques pour activer de manière répétée les corps cellulaires dans les régions du cerveau affinentes dopaminergiques ou glutamatergiques et examiner l'induction ΔFosB résultante dans les sous-types de MSN. Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur l'induction de ΔFosB dans les D1-MSN et D2-MSN striataux par des stimuli chroniques et, pour la première fois, démontrent l'induction à médiation par circuit de ΔFosB dans le striatum et dans les sous-types sélectifs de MSN.

Matériels et méthodes

Animaux.

D1-GFP or D2-GFP souris hémizygotes (Gong et al., 2003) sur un fond C57BL / 6 ont été maintenus sur un cycle 12 h lumière sombre avec ad libitum Nourriture et eau. Toutes les études ont été menées conformément aux lignes directrices établies par les comités de protection et d'utilisation des animaux de l'école de médecine de l'Université du Maryland et de l'école de médecine Icahn du mont Sinaï. Des souris mâles (semaines 8) ont été utilisées pour toutes les expériences. Toutes les souris ont été perfusées et les cerveaux ont été recueillis au cours de l'après-midi du cycle de la lumière. Hémizygote D1-GFP et D2-GFP Des souris sur fond C57BL / 6 ou FVB / N se sont révélées équivalentes aux souris de type sauvage en ce qui concerne le comportement, la physiologie des D1-MSN et des D2-MSN et le développement des MSN (Lobo et al., 2006; Chan et al., 2012; Nelson et al., 2012). De plus, les profils globaux d'induction de ΔFosB observés dans cette étude sont comparables à ceux observés chez des animaux de type sauvage avec des outils non sélectifs du type cellulaire (par exemple, Perrotti et al., 2004, 2008).

Traitement à la cocaïne.

D1-GFP (n = 4 par traitement) et D2-GFP (n = 4 par traitement), des souris ont reçu quotidiennement des injections intra-péritonéales de 7 de cocaïne (20 en mg / kg) ou de 0.9% de solution saline dans la cage de leur domicile. Pour les injections de 1 ou 3 d cocaïne (20 en mg / kg), les souris ont reçu des injections de 6 ou 4 d de solutions salines% 0.9 suivies d'injections de 1 ou 3 d de cocaïne, respectivement. Toutes les souris ont reçu une perfusion de 24 h après la dernière injection. Cette dose de cocaïne a été sélectionnée sur la base d'études antérieures (par exemple, Maze et al., 2010).

Traitement à l'halopéridol.

D1-GFP (n = 3 ou 4 par traitement) et D2-GFP (n = 4 par traitement) des souris ont reçu de l'halopéridol (2 en mg / kg) dans l'eau de boisson, pH 6.0 (Narayan et al., 2007), ou eau de boisson ordinaire, pH 6.0, pendant les semaines 3 (21 d). Les souris ont été perfusées le jour 22.

Traitement à la morphine.

D2-GFP des souris (n = 4 ou 5 par traitement) ont été brièvement anesthésiés à l’isoflurane et ont reçu des implants sous-cutanés de morphine (25 mg) ou de pastilles simulées le jour 1 et le jour 3 comme décrit précédemment (Mazei-Robison et al., 2011). Les souris ont été perfusées le jour 5.

Traitement à l'éthanol.

D2-GFP des souris (n = 4 ou 5 par traitement) ont été exposés à 10% d’éthanol (EtOH), une dose que C57BL / 6 s’est avéré boire (Yoneyama et al., 2008). Les souris ont été soumises à un test de choix de deux bouteilles pour 10% EtOH (bouteille A) et eau (bouteille B), tandis que D2-GFP les témoins ont reçu de l’eau dans les deux bouteilles (bouteilles A et B) pour 10 d. Toutes les souris recevant des bouteilles de EtOH présentaient une préférence pour EtOH telle que calculée par (100 × volume de la bouteille A / [volume de la bouteille A + volume de la bouteille B]). Les souris ayant reçu la bouteille 10% EtOH ont consommé nettement plus d'EtOH par rapport à l'eau, tandis que les souris recevant de l'eau dans les deux bouteilles n'ont présenté aucune différence de consommation de liquide. Le soir du jour 10, toutes les souris ont reçu de l'eau de boisson normale et ont été perfusées le jour 11.

Traitement au Δ (9) -tétrahydrocannabinol (Δ (9) -THC).

D2-GFP (n = 3 par traitement), des souris ont reçu des injections intrapéritonéales de Δ (9) -THC (10 mg / kg) ou de véhicule (solution saline 0.9 avec 0.3% Tween) deux fois par jour avec 7 d (Perrotti et al., 2008). Les souris ont été perfusées 24 h après la dernière injection.

Cocaïne auto-administration.

D2-GFP des souris (n = 4 ou 5 par traitement) ont été initialement formés à la presse à levier pour 20 mg comprimés de saccharose sur un rapport de renforcement 1 (FR1) à rapport fixe jusqu’à obtention d’un critère d’acquisition des comprimés 30 saccharose consommés pendant 3 jours consécutifs conformément aux procédures standard (Larson et al., 2010). Les souris qui ont appris à utiliser une presse à levier ont été implantées chirurgicalement avec un cathéter jugulaire par voie intraveineuse afin de permettre une administration intraveineuse ultérieure de cocaïne. Une semaine après l'opération, les souris ont été initiées au paradigme de l'auto-administration lors de séances quotidiennes 2 h sur un programme de renforcement FR1. Le matériel d’auto-administration (Med Associates) a été programmé de telle sorte qu’une réponse sur le levier actif entraîne l’administration (sur plus de 2.5) de cocaïne (0.5 en mg / kg / perfusion par bonne pression sur le levier), tandis qu’une réponse sur le levier inactif n'a eu aucune conséquence programmée. Des souris s'auto-administrent de la cocaïne selon un horaire FR1 au cours de séances quotidiennes 2 h, d 5 par semaine, pendant les semaines 3. D2-GFP les souris ayant reçu des injections de solution saline 0.9% sur la période équivalente ont été utilisées comme témoins. Les souris ont reçu une perfusion de 24 h après la dernière administration de cocaïne ou de solution saline.

Auto-administration d'héroïne.

Avant l'auto-administration d'héroïne, D2-GFP des souris (n = 4 par traitement) ont été formés à la presse à levier pour pellets de chocolat (BioServ, pellets de précision sans poussière) au cours de sept séances quotidiennes de 1 h. Les souris qui ont appris à utiliser une presse à levier ont été implantées chirurgicalement avec un cathéter jugulaire par voie intraveineuse pour permettre une administration intraveineuse ultérieure d'héroïne. Une semaine après la chirurgie, les souris ont été initiées au paradigme d’auto-administration lors de séances quotidiennes 3 h selon un programme de renforcement FR1 conforme aux procédures standard (Navarro et al., 2001). Le matériel d’auto-administration (Med Associates) a été programmé de telle sorte qu’une intervention sur le levier actif entraîne l’administration (sur 5) de l’héroïne (30, μg / kg / injection; Programme d’approvisionnement en médicaments NIDA), tandis qu’une intervention sur le médicament inactif. le levier n'avait aucune conséquence programmée. Les animaux ont eu accès à la procédure auto-administrée à l'héroïne pour 14 d. D2-GFP les souris ayant reçu des injections de solution saline 0.9% sur la période équivalente ont été utilisées comme témoins. Les souris ont reçu une perfusion de 24 h après la dernière administration d'héroïne ou de solution saline.

Enrichissement de l’environnement juvénile.

D2-GFP (n = 4 par groupe) les souris ont été sevrées dans un environnement enrichi ou dans des conditions d'hébergement normales le jour postnatal 21 (P21) en utilisant un paradigme adapté à partir de rats (Green et al., 2010). L'environnement enrichi consistait en une cage de hamster plus grande avec une literie d'enrichissement en épi (literie du laboratoire Andersons) remplie de dispositifs d'enrichissement comprenant des tunnels, des dômes et des roues pour souris, des boules de crawl, des huttes (Bio Serv) et d'autres jouets. Les souris sont restées dans les conditions d'hébergement pendant des semaines 4 jusqu'à P50 et ont ensuite été perfusées.

Traitement de saccharose.

D2-GFP des souris (n = 4 ou 5 par traitement) ont été soumis à un test au choix de deux flacons pour 10% saccharose similaire à une étude précédente (Wallace et al., 2008). Les souris ont reçu 10% saccharose (bouteille A) et eau (bouteille B), alors que D2-GFP les contrôles ont reçu de l’eau dans les deux bouteilles pour 10 d. Toutes les souris recevant des bouteilles de saccharose présentaient une préférence pour le saccharose calculée par (100 × bouteille A volume / bouteille A volume + bouteille B volume). Les souris ayant reçu la bouteille de saccharose 10% ont consommé nettement plus de saccharose par rapport à l'eau, tandis que les souris recevant de l'eau dans les deux bouteilles n'ont présenté aucune différence de consommation de liquide. Le soir du jour 10, toutes les souris ont reçu de l'eau de boisson normale et ont été perfusées le jour 11.

Restriction calorique.

D2-GFP des souris (n = 4 par génotype) ont subi un protocole de restriction calorique dans lequel ils ont reçu 60% de ad libitum calories par jour (Vialou et al., 2011) pour 10 d. D2-GFP souris de contrôle ont reçu un accès complet à Chow. Le soir du jour 10, toutes les souris ont reçu un accès complet à la nourriture et ont été perfusées le jour 11.

Défaite sociale stress.

D2-GFP des souris (n = 4 ou 5 par groupe) a subi le stress de défaite sociale 10 d, comme décrit précédemment (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Les souris ont été exposées à des éleveurs retraités CD1 agressifs pendant une période de 5 min dans une grande cage de hamster. Les souris ont ensuite été logées pour 24 h dans la même cage de l’autre côté d’un diviseur perforé afin de maintenir le contact sensoriel. Le lendemain, des souris ont été exposées à une nouvelle souris CD1 dans les mêmes conditions et dans les mêmes conditions. Cela a été répété pour 10 d avec un nouveau CD1 chaque jour. Les souris témoins ont été hébergées dans des conditions similaires sans stress de défaite. Les souris ont été testées pour l’interaction sociale le jour 11. Les souris ont d'abord été testées pour le temps passé à interagir avec une nouvelle chambre dans une boîte à champ ouvert sans autre souris (aucune cible), puis testées pour déterminer le temps passé à interagir avec une nouvelle souris CD1 (cible) qui était confinée derrière la chambre (Berton et al., 2006; Krishnan et al., 2007). Les souris ont été séparées en groupes sensibles ou résilients en fonction des paramètres décrits précédemment (Krishnan et al., 2007). Cela incluait le temps total passé avec la nouvelle souris et le rapport d'interaction: (temps passé avec la cible / temps passé sans cible) × 100. Il a été démontré que cette mesure identifiait de manière fiable les groupes vulnérables et résilients et qu’elle était fortement corrélée à d’autres différences de comportement (Krishnan et al., 2007). Toutes les souris ont reçu une perfusion de 24 h après le test d'interaction sociale (48 h après le dernier épisode de défaite sociale).

Traitement à la fluoxétine.

D2-GFP des souris (n = 3 ou 4 par groupe) ont reçu des injections intra-péritonéales quotidiennes de fluoxétine (14 mg / kg) ou de véhicule (20% de solution saline avec 0.9% de cyclodextrine) (Berton et al., 2006). Les souris ont été perfusées 24 h après la dernière injection.

Chirurgie stéréotaxique.

D2-GFP les souris ont été anesthésiées avec de la kétamine (100 mg / kg) / xylazine (10 mg / kg), placées dans un instrument stéréotaxique de petit animal et leur surface crânienne a été exposée. Trente-trois aiguilles de seringue de calibre ont été utilisées pour perfuser unilatéralement 0.5 – 1 μl, à un débit de 0.1 μl par minute, de virus bilatéralement dans la région du tegmental ventral (VTA), du cortex préfrontal antérieur (MPF), de l'amygdale, ou de l'hippocampe ventral vHippo). AAV [virus adéno-associé] -hSyn-ChR2 [channelrhodopsin 2] -EYFP ou AAV-hSyn-EYFP a été perfusé dans le VTA de D2-GFP des souris (n = 5 par groupe) aux coordonnées stéréotaxiques (antérieur-postérieur, −3.3 mm; latéral – médian, 0.5 mm; dorsal – ventral, −4.4 mm, angle 0 °). La canule bilatérale (jauge 26), d’une longueur de 3.9 mm, a été implantée sur la VTA (antérieur-postérieur, −3.3 mm; latéral – médian, 0.5 mm; dorsal-ventral, −3.7 mm) (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013). AAV-CaMKII-ChR2-mCherry ou AAV-CaMKII-mCherry ont été injectés dans le mPFC (n = 4 ou 5 par groupe), amygdala (n = 3 ou 4 par groupe), ou vHippo (n = 3 ou 4 par groupe) de D2-GFP souris suivie de l’implantation de fibres optiques implantables chroniques de 105; µm (Sparta et al., 2011). Les coordonnées étaient les suivantes: mPFC (infralimbique ciblé, mais nous avons observé une propagation du virus vers les régions prélébiques: antérieur-postérieur, 1.7 mm; latéral-médial, 0.75 mm, dorsal-ventral, −2.5 mm, angle 15 °) et de la fibre optique (dorsal – ventral, −2.1 mm); amygdale (amygdale basolatérale ciblée, mais observation d'un débordement du virus dans le noyau central de l'amygdale; antérieur-postérieur, −1.6 mm; latéral – médial, 3.1 mm; dorsal-ventral, −4.9 mm, angle 0 °) et optique fibre (dorsale – ventrale, −4.9 mm); vHippo (le subiculum ventral était ciblé, mais nous avons observé une propagation du virus dans d'autres régions de l'hippocampe ventral; antérieur-postérieur, −3.9 mm; latéral – médial, 3.0 mm; dorsal-ventral, −5.0 mm, angle 0 mm) et de la fibre optique (dorsal – ventral, −4.6 mm).

Conditions optogénétiques.

Pour les in vivo Pour le contrôle optique de la mise à feu neuronale VTA, un cordon de raccordement à fibres optiques de type 200 µm a été modifié pour être fixé à la canule. Lorsque la fibre était fixée à la canule, son extrémité dépassait de 0.5 mm au-delà de la canule (Lobo et al., 2010; Chaudhury et al., 2013). Pour L in vivo Pour le contrôle optique de la mise à feu neuronale par mPFC, amygdala et vHippo, un cordon de raccordement 62.5 en fibres divisées a été fixé aux fibres implantables sur la tête (Sparta et al., 2011). Les fibres optiques ont été attachées via un adaptateur FC / PC à une diode laser bleue 473 nm (Crystal Lasers, BCL-473-050-M), et des impulsions lumineuses ont été générées via un stimulateur (Agilent, 33220A). Pour VTA, impulsions de phase bleu clair (473 nm), 20 Hz pour 40 ms (Chaudhury et al., 2013), ont été livrés pour 10 min par jour sur 5 d. Pour les mPFC, amygdala et vHippo, des impulsions de lumière bleue (473 nm), 20 Hz pour 30, ont été fournies pour 10 min par jour pour 5 d. La lumière était libérée dans la cage de la maison et toutes les souris avaient été perfusées 24 h après la dernière stimulation par la lumière.

Électrophysiologie patch-clamp in vitro.

Des enregistrements de cellules entières ont été obtenus à partir de neurones VTA dopamine ou de neurones glutamatergiques de mPFC dans des coupes cérébrales aiguës de souris ayant reçu l'injection de virus susmentionnée. Des enregistrements en tranches ont été effectués sur des souris sans in vivo mais avec 1 d de la stimulation de tranche (1 d) ou 4 d de in vivo stimulation et 1 d de la stimulation de tranche (5 d). Afin de minimiser le stress et d'obtenir des tranches saines, les souris ont été anesthésiées immédiatement après avoir été amenées dans la zone d'électrophysiologie et perfuses pour 40 – 60 avec du aCSF glacé, contenant du 128 mm NaCl, 3 mm KCl, 1.25 mm NaH2PO4, 10 mm d-glucose, 24 mm NaHCO3, 2 mm CaCl2et 2 mm MgCl2 (oxygéné avec 95% O2 et 5% CO2, pH 7.4, 295 – 305 mOsm). Des tranches de cerveau aiguë contenant du mPFC ou de la VTA ont été découpées à l'aide d'un micro-suceur (Ted Pella) dans du saccharose froid-aCSF, qui a été obtenu en remplaçant complètement NaCl par 254 mm saccharose et saturé en 95% O2 et 5% CO2. Les tranches ont été maintenues dans une chambre de rétention avec aCSF pour 1 h à 37 ° C. Des pipettes de patch (3 – 5 MΩ), pour le courant de cellules entières, ont été remplies avec une solution interne contenant les éléments suivants: gluconate de potassium 115 mm, 20 mm KCl, 1.5 mm MgCl2Phosphocréatine 10 mm, HEPES 10 mm, ATP mm de magnésium 2 et GTP 0.5 mm (pH 7.2, 285 mOsm). Les enregistrements de cellules entières ont été effectués en utilisant aCSF à 34 ° C (débit = 2.5 ml / min). Les trains de lumière bleue (20 Hz pour mPFC ou 20 Hz phasique, 40 ms pour VTA) ont été générés par un stimulateur connecté via un adaptateur FC / PC à une diode laser bleue 473 nm (OEM) et transmis aux tranches mPFC et VTA via un 200. µm de fibre optique. Des expériences de pince ampèremétrique ont été effectuées en utilisant l'amplificateur Multiclamp 700B et l'acquisition de données a été réalisée dans pClamp 10 (Molecular Devices). La résistance en série a été contrôlée pendant les expériences et les courants et tensions de membrane ont été filtrés à 3 kHz (filtre de Bessel).

Immunohistochimie.

Les souris ont été anesthésiées avec de l'hydrate de chloral et perfusées avec du PBS 0.1, suivies de% de paraformaldéhyde 4 dans du PBS. Les cerveaux ont été postfixés dans 4% paraformaldéhyde pendant une nuit, puis cryopréservés dans 30% saccharose. Les cerveaux ont été sectionnés sur un cryostat (Leica) à 35 µm dans du PBS contenant du 0.1% d’azoture de sodium. Pour l'immunohistochimie, les coupes ont été bloquées dans 3% de sérum d'âne normal avec 0.01% de Triton-X dans du PBS pour 1 h sur le shaker à la température ambiante. Les sections ont ensuite été incubées dans des anticorps primaires en blocs pendant une nuit sur le shaker à température ambiante. Les anticorps utilisés étaient les suivants: anti-FosB de lapin (1: 2000, catalogue # sc-48, Santa Cruz Biotechnology), souris anti-NeuN (1: 1000, catalogue #MAB377, Millipore), poulet anti-GFP (1: 5000 , n ° de catalogue 10-20, Aves) et anti-CREB de lapin (protéine de liaison à l'élément de réponse cAMP; 1: 1000, n ° de catalogue 06-863, Millipore). Le lendemain, des coupes ont été rincées dans du PBS, suivies d'une incubation de 1 h dans des anticorps secondaires: Cy3 anti-lapin, anti-souris Cy5, et anti-poulet DyLight-488 ou Alexa-488 (Laboratoires Jackson ImmunoResearch). Pour l’immunohistochimie de mCherry et de la tyrosine hydroxylase, des expériences ont été effectuées comme décrit précédemment (Lobo et al., 2010; Mazei-Robison et al., 2011). Les sections ont été rincées dans du PBS, montées sur des lames et recouvertes d'une lamelle.

Imagerie et comptage cellulaire.

L'immunofluorescence a été imagée sur un microscope confocal Zeiss Axioscope ou Olympus Bx61. Le comptage cellulaire a été effectué avec le logiciel ImageJ. Les images prélevées sur bregma 1.42 – 1.1 de NAc (noyau et coque) et le striatum dorsal ont été prises à partir de coupes de cerveau 2 ou 3 / animal (voir Fig. 1A). Un nombre total de cellules 400 – 500 a été compté par région cérébrale par souris en utilisant des images 250 µm × 250 µm. Les cellules ont été comptées en utilisant le logiciel ImageJ similaire à une étude précédente (Lobo et al., 2010). Les cellules NeuN totales approximatives 400 – 500 ont été comptées par région cérébrale par souris, puis le nombre de GFP+, GFP+: ΔFosB+, GFP-et GFP-: ΔFosB+ les cellules ont été comptées dans chaque région. Les données ont été quantifiées comme suit: (GFP+: ΔFosB+ neurones × 100%) / (GFP totale+ neurones) et (GFP-: ΔFosB+ neurones × 100%) / (GFP totale- neurones). Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel GraphPad Prism. Des ANOVA à deux voies suivies de post-tests de Bonferroni ont été utilisées pour toutes les analyses de comptage cellulaire.

Figure 1.  

La cocaïne chronique induit sélectivement ΔFosB dans les D1-MSN dans les régions striatales. ADes coupes striatales de bregma + 1.42 à + 1.10 ont été utilisées pour le comptage cellulaire. Image d'un D2-GFP La section striatale montre les trois régions striatales étudiées: le noyau NAc, ...

Resultats

Le ΔFosB est induit différentiellement dans les D1-MSN et les D2-MSN après une exposition répétée à la cocaïne par rapport à l'halopéridol

Nous avons d’abord examiné l’induction ΔFosB dans les sous-types MSN D1-GFP et D2-GFP souris utilisant des états chroniques de la cocaïne pour induire préférentiellement la protéine ΔFosB dans D1-MSN (Moratalla et al., 1996). D1-GFP et D2-GFP Souris transgéniques BAC, qui expriment une protéine fluorescente verte renforcée sous le gène du récepteur D1 ou D2 (Fig. 1A), ont reçu des injections intrapéritonéales de cocaïne (20 mg / kg) ou de solution saline pour 7 d, et les cerveaux ont été prélevés 24 h après la dernière injection (Fig. 1B). Nous avons ensuite effectué une immunohistochimie sur des coupes de cerveau en utilisant des anticorps anti-NeuN, GFP ou FosB et des cellules imagées et comptées dans le noyau NAc, la coquille NAc et le dStr (Fig. 1A,C). Alors que l'anticorps anti-FosB reconnaît les gènes FosB et ΔFosB de pleine longueur, de nombreuses études utilisant le Western blotting ou l'immunohistochimie ont confirmé que ΔFosB est la seule espèce détectable présente au moment du retrait 24 h (par exemple, Perrotti et al., 2008). Nous avons donc utilisé le point temporel 24 h ou plus long pour collecter les cerveaux après toutes les conditions de cette étude afin de nous assurer que nous ne détectons que le ΔFosB. Parce que les MSN striatales constituent ∼95% de tous les neurones du striatum, nous avons utilisé le marquage immunologique NeuN pour l’identification de la GFP.- neurones, qui s’enrichissent dans le sous-type MSN opposé (c’est-à-dire, D2-MSN dans le D1-GFP souris et D1-MSN dans le D2-GFP souris). Nous avons trouvé que D1-GFP les souris traitées à la cocaïne présentent une induction significative de ΔFosB dans la GFP+/ NeuN+ neurones (D1-MSN) dans le noyau NAc, le shell NAc et le dStr, alors que GFP-/ NeuN+ cellules (D2-MSN) n'ont montré aucune induction significative de ΔFosB dans toutes les régions striatales (Fig. 1D): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule F(1,12) = 16.41, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Coquille NAc: médicament × type de cellule F(1,12) = 12.41, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.001; dStr: médicament × type de cellule F(1,12) = 12.07, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01. Conformément à ces résultats, nous avons observé D2-GFP souris pas d'induction significative de ΔFosB dans GFP+/ NeuN+ neurones (D2-MSN) mais une induction significative de ΔFosB dans la GFP-/ NeuN+ (D1-MSN) dans toutes les régions du striatal après un traitement à la cocaïne (Fig. 1D): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule F(1,12) = 15.76, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.0001; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,12) = 20.33, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; dStr: médicament × type de cellule: F(1,12) = 35.96, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.001. Nous avons examiné la cinétique de l'induction de ΔFosB dans les MSN après 1, 3 ou 7 jours d'injections de cocaïne (20 mg / kg, ip). Nous avons observé une induction significative de ΔFosB dans les D1-MSN avec 3 ou 7 jours de traitement à la cocaïne par rapport au traitement salin dans toutes les régions striatales (Fig. 1F): graphique représentatif de dStr; ANOVA à deux voies, type de cellule × jour F(2,13) = 17.87, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01, p <0.001. Ceci est cohérent avec l'évolution temporelle de l'accumulation de ΔFosB dans le striatum observée plus tôt par Western blot (Hope et al., 1994) et confirme l'induction sélective de ΔFosB uniquement dans les D1-MSN pendant toute la durée de l'exposition à la cocaïne.

Nous avons ensuite examiné l’induction du ΔFosB par immunohistochimie dans les sous-types de MSN après une exposition chronique à l’halopéridol (Fig. 2). Des travaux antérieurs ont suggéré indirectement que l'halopéridol chronique pourrait induire ΔFosB de manière préférentielle dans les D2-MSN (Hiroi et Graybiel, 1996; Atkins et al., 1999), même si cela n’a pas encore été examiné directement. D1-GFP et D2-GFP souris ont reçu de l’halopéridol (2 mg / kg) dans l’eau de boisson, pH 6.0, alors que D1-GFP et D2-GFP les souris témoins ont reçu de l'eau de boisson régulière, pH 6.0, pour 21 d (semaines 3) et les cerveaux ont été prélevés le jour 22 (Fig. 2A). Comme pour la cocaïne, nous savons que toute l’immunoréactivité de type FosB dans le striatum à ce stade correspond à AFOSB, et non à FosB de pleine longueur (Atkins et al., 1999). Nous avons trouvé que D1-GFP les souris recevant de l'halopéridol n'ont présenté aucune induction significative de ΔFosB dans la GFP+/ NeuN+ neurones (D1-MSN) dans le noyau NAc, le shell NAc ou le dStr; cependant, une augmentation significative de ΔFosB a été observée dans la GFP-/ NeuN+ neurones (D2-MSN) dans toutes les régions striatales (Fig. 2B,C): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule: F(1,10) = 23.29, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Enveloppe NAc: médicament: médicament × type de cellule: F(1,10) = 30.14, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; dStr: médicament × type de cellule: F(1,10) = 37.63, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.0001. Cela a été confirmé par l'examen de D2-GFP souris: nous avons observé une induction significative de ΔFosB dans la GFP+/ NeuN+ neurones (D2-MSN) dans les trois régions striatales, mais pas de changement significatif du ΔFosB dans la GFP-/ NeuN+ (D1-MSN) après traitement par l'halopéridol (Fig. 2B,C): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule: F(1,12) = 24.30, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.05; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,12) = 26.07, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.001; dStr: médicament × type de cellule: F(1,12) = 21.36, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01. Étant donné que nous avons observé un schéma similaire d'induction de ΔFosB dans les D1-MSN par exposition répétée à la cocaïne dans les deux D1-GFP (GFP+/ NeuN+) et D2-GFP (GFP-/ NeuN+), et par l'halopéridol répété dans les D2-MSN dans D1-GFP (GFP-/ NeuN+) et D2-GFP (GFP+/ NeuN+) souris, le reste de nos expériences utilisées D2-GFP souris pour examiner l’induction de ΔFosB dans D1-MSN (GFP-/ NeuN+) et D2-MSN (GFP+/ NeuN+) après d’autres stimuli chroniques.

Figure 2.  

L'halopéridol chronique induit sélectivement ΔFosB dans les D2-MSN dans les régions striatales. ADurée du traitement par 21 d de l’halopéridol (2 en mg / kg, dans l’eau de boisson) ou de l’eau. B, Immunohistochimie de la coquille NAc de D1-GFP et D2-GFP souris après halopéridol ...

En tant que contrôle, nous avons examiné les niveaux d'expression de CREB dans les conditions de la cocaïne et de l'halopéridol afin de déterminer si nos résultats pourraient être généralisés à d'autres facteurs de transcription (Fig. 3). Nous n'avons observé aucune différence significative dans l'expression de CREB entre les souris traitées et les souris traitées avec le médicament. De plus, nous n’observons aucune différence de niveaux de CREB entre D2-MSN et D1-MSN (Fig. 3B,C).

Figure 3.  

La cocaïne chronique ou l'halopéridol ne provoque pas de CREB dans les sous-types de MSN. A, Immunomarquage pour CREB et GFP dans le striatum de D2-GFP souris après une cocaïne chronique ou un halopéridol chronique (Fig. 1 et Et22 légendes de traitements médicamenteux). Barre d'échelle, 50 μm. ...

Modèles distincts d'induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN par la toxicomanie

Des études antérieures ayant démontré que d’autres drogues toxicomanogènes pouvaient induire puissamment le ΔFosB dans les sous-régions du striatum (Perrotti et al., 2008), nous avons examiné ΔFosB dans les sous-types de MSN après une exposition chronique aux opiacés, à l’EtOH ou au Δ (9) -THC. Nous avons d’abord examiné si l’exposition chronique à la morphine induit ΔFosB dans des sous-types de MSN spécifiques dans les régions striatales. D2-GFP les souris ont reçu deux implants sous-cutanés d'un comprimé de sham ou de morphine (25 mg) les jours 1 et 3, et les cerveaux ont été prélevés le jour 5 (Fig. 4A) lorsque ΔFosB, mais pas FosB, est induit (Zachariou et al., 2006). Contrairement à la cocaïne, les deux sous-types de MSN ont présenté une augmentation significative (et à peu près comparable) du ΔFosB dans le noyau NAc, du shell NAc et du dStr dans le groupe morphine par rapport aux témoins fictifs, sans induction induite par le sous-type cellulaire les régions (Fig. 4A): ANOVA à deux voies; NAC base: drogue F(1,14) = 75.01, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); Coquille NAc: drogue F(1,14) = 62.87, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); dStr: médicament F(1,14) = 60.11, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figure 4.  

Les drogues d'abus induisent ΔFosB dans les sous-types MSN dans les régions striatales. A, Traitement morphinique chronique (comprimés 25 mg les jours 1 et 3) en D2-GFP souris provoque une induction significative de ΔFosB dans les deux sous-types de MSN dans le noyau NAc, le shell NAc et le dStr ...

Nous avons ensuite étudié le schéma d’induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN après une exposition chronique à EtOH. D2-GFP les souris ont été soumises à un test de choix de deux bouteilles pour 10% EtOH (bouteille A) et de l’eau (bouteille B), alors que D2-GFP les témoins ont reçu de l’eau dans les deux bouteilles (bouteilles A et B), pour 10 d et les cerveaux ont été recueillis le jour 11 (Fig. 4B). Les souris ayant reçu la bouteille 10% EtOH ont consommé nettement plus d’EtOH que l’eau, tandis que les souris recevant de l’eau dans les deux bouteilles n’ont montré aucune différence de consommation de liquide (Fig. 4B): préférence pour la bouteille A groupe eau: 50.00 ± 4.551%, groupe EtOH: 84.44 ± 8.511%; Élèves t test p <0.05. L'administration chronique d'EtOH a entraîné une induction significative de ΔFosB sélectivement dans les D1-MSN dans le noyau NAc, la coquille NAc et le dStr, sans changement dans les D2-MSN (Fig. 4B): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule: F(1,14) = 24.58, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.05; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,14) = 36.51, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01; dStr: médicament × type de cellule: F(1,14) = 29.03, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01.

D2-GFP les souris ont également été traitées avec Δ (9) -THC (10, mg / kg, ip) deux fois par jour pendant 7 d, et les cerveaux ont été prélevés 24 h après la dernière injection. Comme dans les conditions relatives à la cocaïne et à l’EtOH, nous avons observé une augmentation significative de ΔFosB sélectivement dans D1-MSN dans toutes les régions striatales chez des souris recevant Δ (9) -THC (Fig. 3E): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule F(1,8) = 26.37, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,8) = 44.49, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.001; dStr: médicament × type de cellule F(1,8) = 29.30, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01.

Nous avons ensuite examiné si le schéma observé d'induction du ΔFosB dans les sous-types de MSN par l'administration d'enquêteur de cocaïne ou d'opiacés se produit dans des paradigmes contingents dans lesquels des souris s'auto-administrent volontairement le médicament. Premier, D2-GFP les souris ont été entraînées à s'auto-administrer de la cocaïne (0.5 en mg / kg / perfusion) selon un calendrier FR1 le jour 2 ha pendant les semaines 3 et le cerveau a été prélevé X h après la dernière perfusion (Fig. 4D), quand on sait que ΔFosB, mais pas FosB, est induit (Larson et al., 2010). Les souris ont passé beaucoup plus de temps à appuyer sur le levier actif ou inactif (Fig. 4D; Élèves t test p <0.01). La dose quotidienne moyenne de cocaïne était de 19.1 mg / kg par voie intraveineuse (Fig. 4D), similaire à la dose intra-péritonéale de 20 en mg / kg utilisée ci-dessus (Fig. 1). Comme dans le cas d’une exposition non conditionnelle à la cocaïne (Fig. 1), nous avons constaté que l'auto-administration de cocaïne provoquait une induction significative de ΔFosB uniquement chez les D1-MSN dans toutes les régions striatales par rapport à l'exposition au sérum physiologique (Fig. 4D): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type de cellule F(1,14) = 21.75, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,14) = 26.52, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.01; dStr: médicament × type de cellule F(1,14) = 33.68, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.001. De même, de la même manière que l'exposition non contingente aux opiacés (morphine) (Fig. 4A), nous avons trouvé que D2-GFP les souris qui se sont auto-administrées à l'héroïne (30, μg / kg par perfusion), selon un calendrier FR1 3 par jour pendant les semaines 2 examinées par 24 h après la dernière exposition au médicament, ont présenté une induction significative du ΔFosB dans les deux D2-MSN et D1-MSN les régions (Fig. 4E): ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament F(1,12) = 68.88, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN); Coquille NAc: drogue F(1,12) = 80.08, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: médicament F(1,12) = 63.36, p <0.001, post-test de Bonferroni: p < 0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN). La dose quotidienne moyenne d'héroïne était de 0.459 mg / kg et les souris ont passé beaucoup plus de temps à appuyer sur le levier actif par rapport au levier inactif (Student's t test p <0.05) (Fig. 4E).

L'enrichissement de l'environnement et les stimuli appétitifs induisent ΔFosB dans les D1-MSN et les D2-MSN

Des études antérieures ayant démontré que les avantages naturels induisent ΔFosB dans les régions striatales (Werme et al., 2002; Teegarden et Bale, 2007; Wallace et al., 2008; Solinas et al., 2009; Vialou et al., 2011), avec induction par roue tournant de manière sélective pour D1-MSN (Werme et al., 2002), nous avons examiné si l’induction par d’autres récompenses naturelles démontrait une spécificité cellulaire. Nous avons d’abord utilisé un paradigme d’enrichissement juvénile dans lequel D2-GFP les souris ont été hébergées dans un environnement enrichi à partir du sevrage (semaines 3) pendant une période d'une semaine 4 (Fig. 5A). Il a déjà été démontré que cette approche induisait ΔFosB dans les souris NAc et dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann et Herkenham, 2011). Par rapport aux conditions de logement normales, l’environnement enrichi a significativement augmenté le ΔFosB dans toutes les régions striatales mais ne l’a pas fait de manière spécifique au type de cellule, avec une induction comparable observée dans les D1-MSN et les D2-MSN (Fig. 5A): ANOVA à deux voies, cœur NAc: environnement F(1,12) = 89.13, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.0001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Shell NAc: environnement F(1,12) = 80.50, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN); dStr: environnement F(1,12) = 56.42, p <0.01, post-test de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Figure 5.  

L'enrichissement de l'environnement et les stimuli appétents induisent un ΔFosB dans les deux sous-types de MSN. A, D2-GFP les souris hébergées dans un environnement enrichi commençant à P21 pendant les semaines 4 présentent l’induction de ΔFosB dans les deux sous-types MSN dans toutes les régions striatales. ...

Nous avons ensuite examiné l'expression de ΔFosB dans les sous-types de MSN après des stimuli d'appétit chroniques. Nous avons d’abord testé les effets de la consommation chronique de saccharose, qui avait été démontrée comme induisant ΔFosB dans le NAc de rat (Wallace et al., 2008). D2-GFP les souris ont été soumises à un test de choix de deux bouteilles pour 10% saccharose (bouteille A) et eau (bouteille B), alors que D2-GFP les témoins ont reçu de l’eau dans les deux bouteilles (bouteilles A et B) pour 10 d et les cerveaux ont été recueillis le jour 11 (Fig. 5B). Les souris ayant reçu 10% saccharose ont consommé nettement plus de saccharose, tandis que les souris recevant de l’eau dans les deux flacons n’ont montré aucune différence de consommation de liquide (Fig. 5B): préférence pour le flacon A, eau: 50.00 ± 4.749%, saccharose: 89.66 ± 4.473%; Élèves t test p <0.001. Nous avons constaté que la consommation chronique de saccharose induisait ΔFosB dans le noyau NAc, la coquille NAc et le dStr et que cela se produisait dans les deux sous-types MSN (Fig. 5B): ANOVA à deux voies, cœur NAc: traitement F(1,12) = 76.15 p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Coque NAc: traitement F(1,12) = 63.35, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: traitement F(1,12) = 63.36, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.05 (D1-MSN).

Enfin, nous avons examiné l’expression de ΔFosB dans les sous-types de MSN après une restriction calorique, car il a déjà été démontré que cette condition, qui augmente l’activité locomotrice et l’état de motivation, améliore les taux de ΔFosB dans la NAc de souris (Vialou et al., 2011). D2-GFP souris ont subi un protocole hypocalorique dans lequel elles ont reçu 60% des ad libitum Les calories par jour pour 10 d et le cerveau ont été recueillies le jour 11 (Fig. 5C). La restriction calorique a augmenté les niveaux de ΔFosB dans le noyau de NAc et la coquille de NAc comme démontré précédemmentVialou et al., 2011) et également augmenté les niveaux de ΔFosB dans dStr. Cependant, nous n’avons observé aucune induction différentielle entre D1-MSN et D2-MSN (Fig. 5C): ANOVA à deux voies, cœur NAc: traitement F(1,12) = 67.94 p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.01 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); Coque NAc: traitement F(1,12) = 67.84, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN); dStr: traitement F(1,12) = 82.70, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.001 (D1-MSN).

La défaite sociale chronique, le stress et le traitement antidépresseur provoquent une induction différentielle de ΔFosB dans les sous-types de MSN

Nous avions précédemment démontré que ΔFosB augmentait dans la NAc de souris après un stress de défaite sociale chronique (Vialou et al., 2010). Bien que cette induction ait été observée chez les souris sensibles (celles qui présentent des séquelles néfastes du stress) ainsi que chez les souris résilientes (celles qui échappent à la plupart de ces effets nocifs), l’induction de ΔFosB était plus importante dans le sous-groupe des patients résilients et a été montrée directement. médier un état de résilience. Dans la présente étude, nous avons trouvé une spécificité cellulaire frappante pour l'induction de ΔFosB dans ces deux groupes phénotypiques. D2-GFP les souris ont été soumises au stress de la défaite sociale 10 d et ont été séparées en populations vulnérables et résilientes sur la base d'une mesure de l'interaction sociale (Fig. 6A), qui présente une forte corrélation avec d’autres symptômes comportementaux (Krishnan et al., 2007). Les souris ayant développé des comportements susceptibles après le stress de la défaite sociale ont présenté une induction significative de ΔFosB dans les D2-MSN dans le noyau NAc, le shell NAc et le dStr par rapport aux souris de contrôle et résilientes, sans induction apparente dans les D1-MSN. À l’opposé, les souris résilientes présentaient une induction ΔFosB significative chez les souris D1-MSN dans toutes les régions striatales par rapport aux souris sensibles et témoins, sans induction apparente chez les souris D2-MSN (Fig. 6A; ANOVA à deux voies, noyau NAc: groupe × type de cellule F(1,20) = 20.11, p <0.05, post-test de Bonferroni: D2-MSN / sensible p <0.05, D1-MSN / résilient p <0.05; Shell NAc: groupe × type de cellule F(1,20) = 27.79, p <0.01, post-test de Bonferroni: D2-MSN / sensible p <0.001, D1-MSN / résilient p <0.01; dStr: groupe × type de cellule F(1,20) = 19.76, p <0.01, post-test de Bonferroni: D2-MSN / sensible p <0.05, D1-MSN / résilient p <0.01).

Figure 6.  

La défaite sociale chronique, le stress et la fluoxétine chronique provoquent une induction de ΔFosB dans différents sous-types de MSN dans le striatum. A, D2-GFP qui sont susceptibles à un stress 10 d de défaite sociale présentent une induction de ΔFosB dans D2-MSN dans tous les cas striataux. ...

Le traitement chronique au antidépresseur ISRS, la fluoxétine, inverse les comportements analogues à la dépression manifestés par les souris sensibles après un stress de défaite sociale chronique (Berton et al., 2006). De plus, un tel traitement induit ΔFosB dans NAc des souris sensibles et témoins, et nous avons montré qu'une telle induction est nécessaire pour les effets comportementaux bénéfiques de la fluoxétineVialou et al., 2010). Nous avons donc examiné la spécificité cellulaire de l'induction de ΔFosB après l'administration chronique de fluoxétine. D2-GFP les souris ont reçu de la fluoxétine (20 mg / kg, ip) pour 14 d, et les cerveaux ont été prélevés le jour 15 (Fig. 6B). Nous avons observé une induction significative de ΔFosB chez les souris D1-MSN, mais pas chez les souris D2-MSN, chez les souris traitées à la fluoxétine par rapport aux véhicules témoins (Fig. 6B; ANOVA à deux voies, noyau NAc: médicament × type cellulaire F(1,10) = 14.59, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Enveloppe NAc: médicament × type de cellule: F(1,10) = 26.14, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; dStr: médicament × type de cellule F(1,10) = 8.19, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.001).

La manipulation optogénétique in vivo des régions cérébrales afférentes au NAc provoque des profils distincts d'induction du ΔFosB dans les régions striatales et les sous-types de MSN

Etant donné que les entrées afférentes dopaminergiques et glutamatergiques dans l’ANac peuvent faciliter la recherche de récompense et modifier les comportements analogues à la dépression (Tsai et al., 2009; Covington et al., 2010; Adamantidis et al., 2011; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Lammel et al., 2012; Stuber et al., 2012; Chaudhury et al., 2013; Kumar et al., 2013; Tye et al., 2013), nous avons examiné l’induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN striataux après avoir manipulé l’activité de plusieurs régions cérébrales afférentes clés. Nous avons exprimé ChR2 de manière virale dans chacune de plusieurs régions et nous les avons activés avec de la lumière bleue (473 nm) comme décrit précédemment (Gradinaru et al., 2010; Yizhar et al., 2011). Dans la mesure où une étude récente a démontré que la stimulation phasique avec la lumière bleue, après expression non sélective de ChR2 dans les cellules VTA, induit le même phénotype comportemental que la stimulation phasique sélective ChR2 des neurones VTA dopamine (Chaudhury et al., 2013), nous avons exprimé ChR2 en utilisant AAV-hsyn-ChR2-EYFP en VTA de D2-GFP des souris; Des souris témoins ont reçu une injection d'AAV-hsyn-EYFP. Les sections de VTA ont été co-immunisées avec de la tyrosine hydroxylase et de la GFP pour visualiser l’expression de ChR2-EYFP (Fig. 7C). D2-GFP des souris exprimant ChR2-EFYP ou EYFP seules dans une VTA ont reçu 5 d de 10 min de stimulation phasique à la lumière bleue de la VTA, comme décrit précédemment (Koo et al., 2012; Chaudhury et al., 2013) (Fig. 7A), et les cerveaux ont été collectés 24 h après la dernière stimulation. Il n’ya pas eu de désensibilisation de la capacité de ChR2 à activer les neurones VTA dopamine après une stimulation par 5 d (Fig. 7B). Nous avons constaté que la stimulation phasique répétée des neurones VTA exprimant ChR2-EYFP augmente le ΔFosB dans les deux sous-types MSN du noyau NAc, mais uniquement dans les D1-MSN du shell NAc (Fig. 7C; ANOVA à deux voies, cœur NAc: stimuli optogénétiques F(1,16) = 51.97, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.001; (les deux sous-types MSN) Enveloppe NAc: stimuli optogénétiques × type de cellule: F(1,16) = 13.82, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01). Nous n'avons observé aucune induction de ΔFosB dans dStr après stimulation phasique de lumière bleue à ChR2-EYFP exprimant VTA par rapport aux contrôles EYFP. Ces résultats doivent être interprétés avec prudence, car nous n'avons pas ciblé sélectivement les neurones dopaminergiques VTA pour la stimulation optique, et des études récentes ont démontré des neurones de projection nonopaminergiques dans les VTA ainsi qu'une hétérogénéité considérable des VTA, ce qui peut conduire à des réponses comportementales divergentes en fonction du déclenchement. paramètres et sous-populations de neurones affectés (Tsai et al., 2009; Lammel et al., 2011, 2012; Witten et al., 2011; Kim et al., 2012, 2013; Tan et al., 2012; van Zessen et al., 2012; Stamatakis et Stuber, 2012; Chaudhury et al., 2013; Tye et al., 2013).

Figure 7.  

L'activation optogénétique des régions du cerveau qui innervent la NAc provoque des profils distincts d'induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN et les régions striatales. A, Paradigme de stimulation optogénétique pour toutes les conditions. Les cerveaux ont été récoltés 24 h après 5 d d’optogénétique ...

Nous avons ensuite utilisé les vecteurs AAV-CaMKII-ChR2-mCherry et AAV-CaMKII-mCherry pour exprimer ChR2-mCherry, ou mCherry seul en tant que témoin, dans mPFC, amygdala ou vHippo of D2-GFP des souris (Fig. 7D – F). Il a déjà été démontré que l’expression de ChR2 et de mCherry induite par le virus CaMKII-ChR2 se localisait avec l’expression de CaMKII, qui marque principalement les neurones glutamatergiques (Gradinaru et al., 2009; Warden et al., 2012). Nous avons activé les cellules exprimant ChR2 dans ces régions à la lumière bleue 20 Hz pendant 10 min par jour pendant 5 d, et les cerveaux ont été collectés 24 h après la dernière stimulation (Fig. 7A). Ce schéma de stimulation a provoqué une mise à feu de N27 – 33 Hz, principalement en raison du pic de doublet observé. Aucune désensibilisation apparente de ChR2 n’est survenue avec 5 d de stimulation; Cependant, nous avons observé une légère augmentation du tir de 1 à 5 d (32 – 33 Hz). Nous avons constaté que l’activation optogénétique des neurones mPFC entraînait l’induction de ΔFosB dans D1-MSN dans le noyau NAc, alors que l’induction ΔFosB se produisait dans les deux sous-types MSN dans le shell NAc (Fig. 7D; ANOVA à deux voies, cœur NAc: stimuli optogénétique × type de cellule F(1,14) = 10.31, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Coquille NAc: stimuli optogénétiques F(1,14) = 57.17, p <0.001, post-test de Bonferroni: p <0.05 (D2-MSN), p <0.01 (D1-MSN)). Aucun changement des taux de ΔFosB n'a été observé dans dStr après l'activation du mPFC. En revanche, l'activation optogénétique des neurones de l'amygdale induit ΔFosB dans les deux sous-types MSN dans le noyau NAc, et sélectivement dans les D1-MSN dans la coquille NAc, sans changement survenant dans dStr (Fig. 7E; ANOVA à deux voies, cœur NAc: stimuli optogénétiques F(1,10) = 78.92, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.001 (D2-MSN), p <0.0001 (D1-MSN); Coquille NAc: stimuli optogénétiques × type de cellule: F(1,10) = 30.31, p <0.0001, post-test de Bonferroni: p <0.0001). Enfin, l'activation optogénétique des neurones vHippo a provoqué une induction ΔFosB significative uniquement dans les D1-MSN à la fois dans le noyau NAc et la coquille NAc, sans changement observé dans dStr (Fig. 7F; ANOVA à deux voies, cœur NAc: stimuli optogénétique × type de cellule F(1,10) = 18.30, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01; Coquille NAc: stimuli optogénétiques × type de cellule: F(1,10) = 22.69, p <0.05, post-test de Bonferroni: p <0.01).

Discussion

La présente étude examine l’induction du ΔFosB dans les D1-MSN et les D2-MSN dans les régions striatales après plusieurs stimuli chroniques (Tableau 1). Nous établissons d’abord la faisabilité d’utiliser D1-GFP et D2-GFP Des lignes de rapporteur pour démontrer l'induction sélective de ΔFosB dans les D1-MSN après la cocaïne chronique et dans les D2-MSN après l'halopéridol chronique. Les résultats de la cocaïne sont compatibles avec les études précédentes (Moratalla et al., 1996; Lee et al., 2006) et le rôle établi de ΔFosB dans les D1-MSN dans la promotion de la récompense de la cocaïne (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Nous avions précédemment montré que la cocaïne auto-administrée par les chercheurs induisait le ΔFosB dans une mesure équivalente dans le NAc (Winstanley et al., 2007; Perrotti et al., 2008), et surtout, nous montrons ici que les deux modes de consommation de cocaïne induisent ΔFosB sélectivement dans D1-MSN dans les trois régions striatales. Nos résultats concordent avec ceux d'études antérieures démontrant que la cocaïne aiguë induisait d'autres gènes précoces immédiats et la phosphorylation de plusieurs protéines de signalisation intracellulaires uniquement dans les récepteurs D1-MSN (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008). De même, le schéma opposé de l'induction du ΔFosB après l'halopéridol chronique est compatible avec le blocage de cette induction par les agonistes du récepteur de type D2 (Atkins et al., 1999), et avec l'induction sélective aiguë par l'halopéridol de gènes précoces immédiats et la phosphorylation de plusieurs protéines de signalisation dans les D2-MSN (Bateup et al., 2008; Bertran-Gonzalez et al., 2008).

Tableau 1.  

Induction du ΔFosB dans les sous-types de MSN striataux après des stimuli pharmacologiques, émotionnels et optogénétiques chroniquesa

Comme avec la cocaïne, nous avons constaté que l'exposition chronique à deux autres drogues d'abus, EtOH et Δ (9) -THC, induit ΔFosB de manière sélective dans D1-MSN dans toutes les régions striatales. Nous avions précédemment démontré que EtOH induisait ΔFosB dans le noyau NAc, le shell NAc et le dStr, mais que Δ (9) -THC régulait de manière significative la concentration de ΔFosB dans le noyau NAc, avec une tendance observée dans les autres régions (Perrotti et al., 2008). De même, nous avons observé ici la plus grande induction Δ (9) -THC de ΔFosB dans le noyau NAc dans les D1-MSN; notre capacité à démontrer l'induction dans d'autres régions striatales est probablement due à l'analyse spécifique à la cellule utilisée. Fait intéressant, l’auto-administration chronique de morphine et d’héroïne, contrairement aux autres drogues faisant l’abus de drogues, induit ΔFosB dans les deux sous-types de MSN dans une mesure comparable dans toutes les régions striatales. Une étude récente a démontré que la morphine aiguë induisait le c-Fos dans les D1-MSN, alors que le sevrage précipité par la naloxone après une morphine chronique induisait le c-Fos dans les D2-MSN (Enoksson et al., 2012). Bien que nous n'ayons pas observé de signes de sevrage aux opiacés dans notre étude, il est concevable qu'un sevrage plus subtil avec l'administration de morphine ou d'héroïne au moment étudié soit responsable de l'induction du ΔFosB dans les D2-MSN vus ici. Nous avons montré précédemment que ΔFosB dans D1-MSN, mais pas D2-MSN, augmente les réponses enrichissantes à la morphine (Zachariou et al., 2006). Il serait maintenant intéressant de tester la possibilité que l'induction de ΔFosB dans D2-MSN contribue aux effets aversifs du sevrage des opiacés. De même, la contribution potentielle du sevrage et de l'état de manque d'un médicament à l'induction de ΔFosB observée avec tous les médicaments doit être étudiée.

Des études antérieures démontrent que l'enrichissement de l'environnement au cours du développement induit ΔFosB dans NAc et dStr (Solinas et al., 2009; Lehmann et Herkenham, 2011). Nos données démontrent que cette accumulation se produit de manière égale dans les D1-MSN et les D2-MSN dans toutes les régions striatales. Il a déjà été démontré que le paradigme de l’enrichissement atténue les réponses locomotrices et enrichissantes à la cocaïne (Solinas et al., 2009) cependant, ce phénotype comportemental n’est probablement pas une conséquence de l’accumulation de ΔFosB car l’induction de ΔFosB dans D1-MSN uniquement améliore les réponses comportementales à la cocaïne, alors qu’une telle induction dans D2-MSN n’a aucun effet discernable (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Grueter et al., 2013). Il a déjà été démontré que la consommation chronique de saccharose augmentait ΔFosB dans le NAc et que la surexpression de ΔFosB, soit dans D1-MSN seul, soit dans les deux sous-types, dans le NAc augmentait la consommation de saccharose (Olausson et al., 2006; Wallace et al., 2008). Ici, nous avons observé une induction ΔFosB comparable dans les deux sous-types de MSN dans NAc et dStr après la consommation de saccharose. Enfin, nous avons démontré précédemment que l’induction du ΔFosB dans le NAc induit certaines réponses adaptatives à la restriction calorique en stimulant la motivation pour des aliments riches en graisses et une dépense énergétique réduiteVialou et al., 2011). Globalement, ces résultats démontrent que l'accumulation de ΔFosB dans NAc et dStr se produit à la fois dans les D1-MSN et les D2-MSN en réponse à plusieurs récompenses naturelles. Cette constatation est surprenante compte tenu du fait que ΔFosB ne s’accumule dans les D1-MSN qu’après une autre récompense naturelle, une course chronique de la roue, et que la surexpression de ΔFosB dans les D1-MSN améliorés fonctionne (alors que la surexpression de ΔFosB dans D2-MSN diminue) (Werme et al., 2002). Cependant, le roulement des roues peut activer des voies motrices distinctes, qui sont responsables de son schéma différent d’induction ΔFosB. Quoi qu'il en soit, les résultats obtenus avec les autres récompenses naturelles suggèrent qu'ils contrôlent différemment le ΔFosB dans le striatum par rapport aux récompenses plus puissantes, telles que la cocaïne, l'EtOH et le Δ (9) -THC. L’induction du ΔFosB dans les deux sous-types MSN dans ces conditions de récompense naturelles est cohérente avec une étude récente démontrant que l’initiation d’une action pour une récompense alimentaire active les deux sous-types MSN (Cui et al., 2013).

Le stress de défaite sociale chronique induit ΔFosB dans la coquille NAc de souris sensibles et résilientes, mais dans le noyau NAc uniquement chez les souris résilientes (Vialou et al., 2010). En outre, la surexpression de ΔFosB dans D1-MSN favorise la résilience après un stress de défaite sociale chronique. Le traitement chronique à la fluoxétine provoque également une accumulation de ΔFosB dans le NAc de souris naïves au stress et de souris sensibles après un stress de défaite sociale chronique, et il a été démontré que la surexpression de ΔFosB induisait des réponses comportementales analogues à celles des antidépresseurs (Vialou et al., 2010). Enfin, une étude antérieure a démontré l’induction de ΔFosB dans les deux sous-types de MSN après un stress de contention chronique (Perrotti et al., 2004). Les résultats de la présente étude, où nous montrons l'induction de ΔFosB de manière sélective dans les souris D1-MSN chez des souris résilientes et traitées à la fluoxétine, mais de manière sélective dans les souris D2-MSN, permettent de mieux comprendre ces résultats antérieurs et soutiennent l'hypothèse selon laquelle Les MSN agissent sur la résilience et les antidépresseurs, alors que ΔFosB dans D1-MSN peut induire une susceptibilité. Des travaux supplémentaires sont maintenant nécessaires pour tester cette hypothèse.

Des travaux récents utilisant l'optogénétique démontrent le rôle puissant des afférents dopaminergiques et glutamatergiques de l'ANc dans la modulation des réponses de récompense et de stress (voir Résultats). Nous utilisons ces outils optogénétiques pour examiner l’induction du ΔFosB dans les D1-MSN et les D2-MSN après l’activation répétée des régions afférentes de NAc. Nous avons constaté que la stimulation phasique des neurones VTA, ou l'activation de neurones principalement glutamatergiques dans l'amygdale, induisait ΔFosB dans D1-MSN dans le shell NAc et dans les deux sous-types MSN dans le noyau NAc. En revanche, l’activation des neurones mPFC entraîne le schéma opposé de l’induction ΔFosB, avec une augmentation des niveaux dans D1-MSN dans le noyau NAc, mais une induction dans les deux sous-types MSN dans l’enveloppe NAc. Enfin, l’activation optogénétique des neurones vHippo ne provoque l’accumulation de ΔFosB que dans D1-MSN dans le cœur et l’enveloppe de la NAc. Les résultats de vHippo sont cohérents avec les études récentes démontrant que les entrées d’hippocampe sont beaucoup plus faibles sur les MSN D2 que sur les MSN D1 (MacAskill et al., 2012) et que ces intrants contrôlent la locomotion induite par la cocaïne (Britt et al., 2012). De plus, notre démonstration de l'induction du ΔFosB principalement dans les D1-MSN avec toutes les entrées correspond aux études précédentes montrant que le ΔFosB dans les D1-MSN améliore les réponses enrichissantes aux drogues d'abus, ainsi que des études montrant que la stimulation optogénétique des neurones de dopamine VTA ou du mPFC, Les terminaux amygdala ou vHippo de NAc promeuvent la récompense (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006; Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011; Britt et al., 2012; Grueter et al., 2013).

Enfin, il est probable qu'il existe des ensembles neuronaux sélectifs au sein de ces deux sous-types de MSN qui sont activés de manière différentielle par des stimuli positifs ou négatifs. Cela pourrait expliquer notre observation de l'induction de ΔFosB dans les D2-MSN dans certaines conditions enrichissantes (opiacés et récompenses naturelles) ainsi que dans des conditions aversives (défaite sociale). Striatum est très hétérogène au-delà des sous-types MSN, y compris les compartiments de patch et de matrice dans le striatum dorsal et ventral (Gerfen, 1992; Watabe-Uchida et al., 2012). De plus, des études antérieures démontraient l'activation d'un très faible pourcentage d'ensembles neuronaux striataux par des psychostimulants, avec une induction accrue du FosB gène dans ces neurones activés (Guez-Barber et al., 2011; Liu et al., 2013), bien que l’on ne sache pas si ces neurones activés sont D1-MSN ou D2-MSN. De même, la fonction de ΔFosB entre le noyau et la coque dans la médiation de comportements valorisants et aversifs est également inconnue. La surexpression de ΔFosB dans D1-MSN augmentait le nombre de synapses silencieuses dans le noyau et le shell, mais l’expression dans D2-MSN réduisait les synapses silencieuses dans le shell uniquement (Grueter et al., 2013). En outre, l’induction de ΔFosB dans le noyau contre la coquille est probablement induite par différents mécanismes, car nous avons découvert une stabilisation de CaMKIIα par la cocaïne du ΔFosB dans la coquille, mais pas dans le cœur, ce qui a entraîné une plus grande accumulation de ΔFosB dans la coquille (Robison et al., 2013). Des études ultérieures qui cibleront sélectivement les sous-types MSN dans le noyau ou le shell, des ensembles neuronaux activés ou des compartiments patch ou matrices aideront à définir le rôle comportemental de ΔFosB dans ces régions hétérogènes.

Globalement, ces modèles d'induction sélective du type cellulaire de ΔFosB à médiation par circuit dans le NAc suggèrent que des stimuli gratifiants et stressants engagent de manière différentielle des afférents NAc distincts pour coder des caractéristiques spécifiques de ces stimuli. Nos résultats fournissent non seulement un aperçu complet de l'induction de ΔFosB dans les sous-types de MSN striataux par des stimuli chroniques, mais illustrent également l'utilité d'utiliser ΔFosB comme marqueur moléculaire pour comprendre les effets durables de circuits neuronaux spécifiques sur la fonction de NAc.

Notes

Les auteurs déclarent une absence d'intérêts financiers en compétition.

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