Varësia: një sëmundje e mësimit dhe kujtesës (2005)

Varësia përkufizohet si përdorim i drogës, pavarësisht nga pasojat negative. Qëllimet e personit të varur bëhen të ngushta në marrjen, përdorimin dhe rikuperimin nga droga, pavarësisht dështimit në role të jetës, sëmundjes mjekësore, rrezikut të burgosjes dhe problemeve të tjera. Një karakteristikë e rëndësishme e varësisë është këmbëngulja e saj kokëfortë (1, 2). Megjithëse disa individë mund të ndalojnë përdorimin e detyruar të duhanit, alkoolit ose drogave të paligjshme, për një numër të madh individësh të bërë të prekshme nga faktorët gjenetik dhe jo-gjenetik (3-5), varësia provon të jetë një gjendje e pabindur, kronike dhe relapsuese (2). Problemi qendror në trajtimin e varësisë është se edhe pas periudhave të zgjatura të drogës, edhe pas ndërprerjes së simptomit të fundit të tërheqjes, rreziku i rikthimit, shpesh i precipituar nga cues të lidhura me drogën, mbetet shumë e lartë (6, 7). Po të mos ishte kështu, trajtimi thjesht mund të përbëhej nga mbyllja e personave të varur në një ambient mbrojtës derisa simptomat e tërheqjes ishin të qetë pas tyre, duke lëshuar një paralajmërim të rreptë për sjelljen e ardhshme dhe duke bërë me të.

Çrregullimet e kujtesës shpesh mendohet si kushte që përfshijnë humbjen e kujtesës, por çka nëse truri mendon shumë ose shumë fuqishëm regjistron shoqatat patologjike? Gjatë dekadës së fundit, përparimet në kuptimin e rolit të dopaminës në të mësuarin e lidhur me shpërblimin (8) kanë bërë një rast bindës për një model të varësisë "të të mësuarit patologjik" që është në përputhje me vëzhgimet e gjata për sjelljen e personave të varur (6). Kjo punë, së bashku me analizat më të fundit kompjuterike të veprimit të dopaminës (9, 10), ka sugjeruar mekanizma me të cilat droga dhe stimujt e lidhura me drogën mund të arrijnë fuqinë e tyre motivuese. Në të njëjtën kohë, hetimet qelizore dhe molekulare kanë zbuluar ngjashmëri midis veprimeve të barnave me varësi dhe formave normale të të mësuarit dhe kujtesës (11-14), me paralajmërimin se njohuritë tona aktuale rreth asaj se si është koduar kujtesa (15) dhe si vazhdon (15, 16) nuk është i plotë për çdo sistem memorie të gjitarëve. Këtu unë argumentoj se varësia paraqet një uzurpim patologjik të mekanizmave nervorë të të mësuarit dhe kujtesës që në rrethana normale shërbejnë për të formësuar sjelljet e mbijetesës që lidhen me ndjekjen e shpërblimeve dhe cues që i parashikojnë ato (11, 17-20).

Një rrëmbimi i sistemeve nervore në lidhje me ndjekjen e shpërblimeve

Mbijetesa individuale dhe specie kërkon që organizmat të gjejnë dhe të marrin burimet e nevojshme (p.sh., ushqimin dhe strehën) dhe mundësitë për çiftëzim pavarësisht nga kostot dhe rreziqet. Qëllime të tilla natyrore të rëndësishme për mbijetesën veprojnë si "shpërblime", dmth., Ato ndiqen me parashikimin që konsumi i tyre (ose konsumimi) të prodhojë rezultate të dëshiruara (dmth., "Do t'i bëjë gjërat më mirë"). Sjelljet me qëllime shpërblyese kanë tendencë të vazhdojnë fort në një përfundim dhe të rriten me kalimin e kohës (dmth., Ato janë përforcuese pozitive) (21). Shtetësitë e brendshme motivuese, si uria, etja dhe zgjimi seksual, rrisin vlerën nxitëse të cuesve të qëllimit dhe të objekteve qëllimore, si dhe rritin kënaqësinë e konsumit (p.sh. ushqimi është më i mirë kur është i uritur) (22). Çështjet e jashtme që lidhen me shpërblimet (nxitjet stimuluese), të tilla si sytë ose aroma e ushqimit ose aroma e një femre estoze, mund të iniciojnë ose forcojnë shtetet motivuese, duke rritur gjasat që sekuencat komplekse dhe shpesh të vështira të sjelljes, të tilla si ushqimi ose gjuetia ushqim, do të sjellë një përfundim të suksesshëm, madje edhe përballë pengesave. Sekuencat e sjelljes të përfshira në marrjen e shpërblimeve të dëshiruara (p.sh., sekuencat e përfshira në gjueti ose foraging) bëhen të panjohura. Si rezultat, sekuencat komplekse të veprimit mund të kryhen pa probleme dhe në mënyrë efikase, ashtu si një atlet mëson rutinat deri në pikën që ato janë automatike, por ende mjaft fleksibile për t'iu përgjigjur shumë kontigjenteve. Repertorë të tillë të sjellshëm dhe të automatizuar gjithashtu mund të aktivizohen nga cues parashikues të shpërblimit (19, 23).

Drogat e varur krijojnë modele të sjelljes që i përkujtojnë ato që përftohen nga shpërblimet natyrore, megjithëse modelet e sjelljes që lidhen me drogat dallohen nga fuqia e tyre për të zëvendësuar pothuajse të gjitha qëllimet e tjera. Si shpërblime natyrore, drogat kërkohen në pritje të rezultateve pozitive (pavarësisht nga realiteti i dëmshëm), por si individë bien më thellë në varësi, kërkimi i drogës merr një fuqi të tillë që ajo të mund të motivojë prindërit që të lënë pas dore fëmijët, , dhe individë me sëmundje të dhimbshme që lidhen me alkoolin ose duhanin për të mbajtur pirjen dhe pirjen e duhanit (24). Me marrjen e drogave të përsëritura vijnë adaptimet homeostatike që prodhojnë varësi, të cilat në rastin e alkoolit dhe opioideve mund të çojnë në sindroma tërheqëse të tërheqjes me ndërprerjen e drogës. Tërheqja, sidomos komponenti emocional, mund të konsiderohet të përbëjë një gjendje motivuese (25) dhe kështu mund të krahasohen me uri ose etje. Megjithëse shmangia ose ndërprerja e simptomave të tërheqjes rritë nxitjen për të marrë drogë (26), varësia dhe tërheqja nuk shpjegojnë varësinë (7, 19). Në modelet e kafshëve, rivendosja e vetëadministrimit të drogës pas ndërprerjes së drogës është më e motivuar nga reekspozimi i drogës sesa nga tërheqja (27). Ndoshta më shumë, varësia dhe tërheqja nuk mund të shpjegojnë qëndrueshmërinë karakteristike të rrezikut të rikthimit shumë kohë pas detoksifikimit (6, 7, 19).

Relapsa pas detoksifikimit shpesh precipitohet nga cues, të tilla si njerëzit, vendet, sendet, apo ndjenjat trupore të lidhura me përdorimin e mëparshëm të drogës (6, 7) dhe gjithashtu nga stresi (28). Stresi dhe hormonet e stresit, të tilla si kortizoli, kanë efekte fiziologjike në rrugët e shpërblimit, por është interesante të theksohet se ndarja e stresit me droga Addictive aftësinë për të shkaktuar lirimin e dopamine (28) dhe për të rritur fuqinë e synapses excitatory në neuronet dopamine në zonën tegmental ventral (29). Cues aktivizojnë drogën që dëshiron (11, 30), kërkimi i drogës (19, 31), dhe konsumit të drogës. Repertorët e kërkimit të drogës / ushqyerjes që aktivizohen nga cues të lidhura me drogën duhet të jenë mjaft fleksibël për të patur sukses në botën reale, por në të njëjtën kohë, ato duhet të kenë një cilësi të dukshme dhe automatike në qoftë se ato duhet të jenë efikase (19, 23, 31). Në të vërtetë aktivizimi i varur nga sugjerimi i kërkimit të automatizuar të drogës është hipotizuar të luajë një rol të madh në rikthim (18, 19, 23).

Dëshira subjektive e drogës është përfaqësimi i vetëdijshëm i drogës që dëshiron; kërkesa subjektive mund të ndiqet ose të përjetohet me forcë nëse barnat nuk janë në dispozicion ose nëse personi i varur po bën përpjekje për të kufizuar përdorimin (19, 23, 31). Është një pyetje e hapur nëse dëshira subjektive e drogës, në krahasim me proceset e lidhura kryesisht me stimuj, kryesisht automatikë, luan një rol kryesor shkaktar në kërkimin e drogës dhe marrjen e medikamenteve (32). Në të vërtetë, individët mund të kërkojnë dhe vetë-administrojnë drogë edhe kur zgjidhin me vetëdije që kurrë të mos e bëjnë këtë përsëri.

Në mjediset laboratorike, administrimin e drogës (33, 34) dhe cues të lidhura me drogën (35-37) janë treguar të prodhojnë nxitje të drogës dhe përgjigje fiziologjike të tilla si aktivizimi i sistemit nervor simpatik. Edhe pse një konsensus i plotë ende nuk është shfaqur, studimet funksionale të neuroimaging kanë raportuar në përgjithësi aktivizime në përgjigje të cuesve të drogës në amygdala, cingulate anterior, korteksit prefrontal orbital dhe dorsolateral prefrontal, dhe nucleus accumbens.

Hipoteza e dopamines

Një pjesë e madhe e punës, duke përfshirë studimet farmakologjike, lezionare, transgenike dhe mikrodializë, ka vërtetuar se vetitë e dobishme të drogës varësuese varen nga aftësia e tyre për të rritur dopaminën në synapset e bëra nga neuronet e zonës tegmentale të midbrain ventrale në bërthamën accumbens (38-40), e cila zë striatumin e barkut, veçanërisht brenda rajonit të shell shell nucleus accumbens (41). Parashikimet e zonave ventrale të dopamenit në zona të tjera të paraburgimit të tilla si lëvore paragjykuese dhe amygdala gjithashtu luajnë një rol kritik në formësimin e sjelljeve të drogës (42).

Drogat e varur përfaqësojnë familje kimike të ndryshme, stimulojnë ose bllokojnë objektiva të ndryshme molekulare fillestare dhe kanë shumë veprime të palidhura jashtë qarkut tegmental të barkut / qarkut nucleus accumbens, por përmes mekanizmave të ndryshëm (p.sh., shih referencat 43, 44), ata të gjithë në fund të fundit të rritur dopamin synaptic brenda nucleus accumbens. Përkundër rolit të saj qendror, dopamina nuk është e gjithë historia për të gjitha barërat e varësisë, sidomos opioidet. Përveç shkaktimit të lirimit të dopaminës, opioidet mund të veprojnë drejtpërsëdrejti në bërthamën accumbens për të prodhuar shpërblime, dhe norepinefrina mund të luajë një rol në efektet shpërblyese të opioideve po ashtu (45).

Puna e fundit në nivelet e sjelljes, fiziologjike, kompjuterike dhe molekulare ka filluar të sqarojë mekanizmat me të cilat veprimi i dopaminës në bërthamën e akumulimeve, korteksit paraballor dhe strukturave të tjera të paraburgimit mund të ngrejë stimujt për marrjen e drogës deri në pikën ku kontrolli mbi marrjen e drogës është humbur. Dy paralajmërime të rëndësishme në rishikimin e këtij hulumtimi janë se është gjithmonë e pabesë të zgjerohet ajo që mësojmë nga kafshët normale laboratorike në situata komplekse njerëzore siç është varësia dhe se asnjë model kafshësh nuk e riprodhon plotësisht sindromën njerëzore. Kjo tha, disa vitet e fundit kanë sjellë përparim të rëndësishëm në hetimin e patogjenezës së varësisë.

Veprimi i dopamines: Parashikimi i shpërblimit - Hipoteza e gabimeve

Parashikimet e dopaminës nga zona tegmentale e barkut në bërthamën e akumulimeve janë komponenti kryesor i qarkut të shpërblimit të trurit. Ky qark ofron një monedhë të përbashkët për vlerësimin e shpërblimeve të ndryshme nga truri (21, 46). Brenda zonës tegmentale bërthamore / qark nucleus accumbens, dopamin kërkohet për stimulime natyrore, të tilla si ushqimi dhe mundësitë për çiftëzim, të jenë të dobishme; në mënyrë të ngjashme, dopamine është e nevojshme për medikamentet e varësisë për të prodhuar shpërblime (22, 39, 40, 47). Dallimi më i dukshëm ndërmjet objekteve të qëllimit natyror, siç është ushqimi dhe droga që varen është se këto të fundit nuk kanë aftësi të brendshme për t'i shërbyer një nevoje biologjike. Megjithatë, për shkak se të dyja medikamentet e drogës dhe shpërblimet natyrore nxjerrin dopamin në bërthamë accumbens dhe struktura të tjera të paraburgimit, droga varësuese imiton efektet e shpërblimeve natyrore dhe kështu mund të formësojë sjelljen (9, 22, 23). Në të vërtetë, është hipotizuar se drogat e varësisë kanë një avantazh konkurrues mbi stimujt më të natyrshëm në atë që mund të prodhojnë nivele shumë më të larta të lirimit të dopamines dhe stimulimit më të zgjatur.

Cfare informacioni kodohet nga lirimi i dopamines? Një pamje e hershme e funksionit të dopaminës ishte se ajo vepronte si një sinjal hedonik (kënaqësi sinjalizimi), por kjo pikëpamje është vënë në pikëpyetje nga bllokimet farmakologjike, lezioni (48), dhe studimet gjenetike (49) në të cilën kafshët vazhduan të preferonin ("si") shpërblime të tilla si saharoza pavarësisht shterimit të dopaminës. Për më tepër, veprimet e nikotinës kanë mbetur gjithmonë një mister në këtë llogari, sepse nikotina është shumë e varur dhe shkakton çlirimin e dopaminës, por prodhon pak ose aspak eufori.

Në vend që të veprojë si një sinjal hedonik, dopamina duket se nxit të mësuarit që lidhet me shpërblimin, duke detyruar vetitë hedonike të një qëllimi për të dëshiruar dhe për të vepruar, duke formuar kështu sjelljen pasuese të shpërblimit (48). Në një seri të rëndësishme eksperimentesh që përfshijnë regjistrime nga majmunët e alarmuar, Schultz dhe kolegët (8, 50-52) hetuar rrethanat nën të cilat midranin dopamin neuronet zjarrit në lidhje me shpërblimet. Këto eksperimente siguruan informacione të rëndësishme të përgjithshme në lidhje me inputet dopamine, por jo për veprimet e ndryshme të dopaminës në bërthamë accumbens, striatum dorsal, amygdala, dhe korteksit paraballor. Schultz et al. bëri regjistrime nga neuronet dopamine, ndërsa majmunët parashikuan ose konsumonin lëng të ëmbël, një stimul stimulues. Majmunët u stërvitën të presin lëngun pas një kohe të caktuar pas një sugjerim vizual ose auditor. Ajo që doli ishte një model ndryshimi i qitjes së neuroneve dopamine, pasi majmunët mësuan rrethanat nën të cilat ndodhin shpërblime. Në majmunët e zgjuar, neuronet dopamine shfaqin një model basal (tonik) relativisht të qëndrueshëm të qitjes; të mbivendosur në këtë model bazal janë breshëri të shkurtër fasike të veprimtarisë së spikes, koha e së cilës përcaktohet nga përvoja e mëparshme e kafshës me shpërblime. Në mënyrë të veçantë, një shpërblim i papritur (shpërndarja e lëngut) prodhon një rritje të përkohshme në qitje, por pasi që majmuni mëson se sinjale të caktuara (një ton ose dritë) parashikojnë këtë shpërblim, koha e këtij aktiviteti fasik ndryshon. Neuronet dopamine nuk shfaqin më një shpërthim fasik në përgjigje të shpërndarjes së lëngut, por ato e bëjnë këtë më herët, në përgjigje të stimulit parashikues. Nëse paraqitet një stimul që normalisht shoqërohet me një shpërblim, por shpërblimi nuk pranohet, ka një pauzë në shkarkimin tonik të neuroneve dopamine në kohën kur shpërblimi do të pritej. Në të kundërt, nëse një shpërblim vjen në një kohë të papritur ose tejkalon pritjet, vërehet një shpërthim fasik në qitje. Është hipotizuar se këto breshëri dhe pushime fasike kodojnë një sinjal parashikimi-gabim. Aktiviteti tonik sinjalizon asnjë devijim nga pritja, por breshrat fasike sinjalizojnë një gabim pozitiv të parashikimit të shpërblimit (më mirë se sa pritej), bazuar në historinë e përmbledhur të shpërndarjes së shpërblimeve dhe ndalon sinjalin e një gabimi negativ të parashikimit (më i keq se sa pritej) (9, 53). Edhe pse përputhet me shumë vëzhgime të tjera, gjetjet e këtyre eksperimenteve kërkuese nuk janë kopjuar plotësisht në laboratorë të tjerë dhe as nuk janë kryer për shpërblime të ilaçeve; kështu, aplikimi i tyre në ilaçe të varësisë mbetet heuristic. Importantshtë e rëndësishme të theksohet se kjo punë do të parashikonte një avantazh shtesë për barnat mbi shpërblimet natyrore. Për shkak të veprimeve të tyre të drejtpërdrejta farmakologjike, aftësia e tyre për të rritur nivelet e dopaminës pas konsumit nuk do të prishej me kalimin e kohës. Kështu, truri do të merrte në mënyrë të përsëritur sinjalin se ilaçet janë "më të mira se sa pritej".

Berridge dhe Robinson (48) tregoi se dopamina nuk kërkohet për vetitë e pëlqyeshme (hedonike) të saharozës, e cila, në hetimin e tyre, vazhdoi të "pëlqente" nga minjtë e varfëruar nga dopamina. Në vend të kësaj ata kanë propozuar që bërthama accumbens transmetimi i dopaminës të ndërmjetësojë në caktimin e "epërsisë stimuluese" ndaj shpërblimeve dhe shenjave të lidhura me shpërblimin, në mënyrë të tillë që këto sugjerime më pas të mund të shkaktojnë një gjendje "dëshire" për objektin e qëllimit, ndryshe nga "pëlqimi". Sipas këndvështrimit të tyre, një kafshë ende mund të "pëlqejë" diçka në mungesë të transmetimit të dopaminës, por kafsha nuk mund ta përdorë këtë informacion për të motivuar sjelljet e nevojshme për ta marrë atë. Në përgjithësi, mund të konkludohet se lirimi i dopaminës nuk është përfaqësimi i brendshëm i vetive hedonike të një objekti; eksperimentet nga Schultz et al. sugjeroni në vend që dopamina të shërbejë si një sinjal i gabimit parashikues që formon sjelljen për të marrë në mënyrë më efikase shpërblime.

Kjo pikëpamje e funksionit të dopaminës është në përputhje me modelet kompjuterike të mësimit përforcues (9, 53, 54). Modelet e të mësuarit të përforcimit bazohen në hipotezën se qëllimi i një organizmi është të mësojë të veprojë në një mënyrë të tillë që të maksimizojë shpërblimet në të ardhmen. Kur modele të tilla zbatohen në të dhënat fiziologjike të përshkruara më parë, pauzat dhe ngritja faza e neuroneve të dopaminës mund të konceptohet si përfaqësimi i brendshëm i gabimeve të parashikimit të shpërblimit me të cilat veprimet e planifikuara ose aktuale të majmunit ("agjent") "kritikohen" nga sinjale përforcimi (dmth., shpërblimet që rezultojnë më të mira, më të këqija ose siç parashikohen). Lirimi i dopaminës mund të formësojë të mësuarit stimul-shpërblim për të përmirësuar parashikimin ndërsa formon gjithashtu të mësuarit e veprimit stimulues, dmth., Përgjigjen e sjelljes ndaj stimujve të lidhur me shpërblimin (8, 9). Duke pasur parasysh gjasat që barnat addictive tejkalojnë stimujt natyrore në besueshmërinë, sasinë dhe këmbënguljen e rritjes së niveleve të dopaminës sinaptike, një pasojë e parashikuar e këtyre hipotezave do të ishte mbizotërimi i thellë i rëndësisë motivuese të cueseve që parashikojnë shpërndarjen e barnave. Në të njëjtën kohë, mbetet shumë e paqartë. Për shembull, në majmunët e studiuar nga Schultz dhe kolegët, shpërthimet e shkurtra dhe pushimet në shkarkimin e neuroneve dopamine shërbyen si një sinjal parashikimi-gabim. Megjithatë, medikamente të tilla si amfetamina mund të veprojnë për shumë orë dhe kështu do të prishin të gjitha modelet normale të lirimit të dopaminës, si tonik ashtu edhe fasik, për të prodhuar një sinjal jashtëzakonisht anormal dopamine. Efektet e kinetikës dopamine të lidhura me drogën në sjelljet që lidhen me shpërblimin filluan të studiohen (55).

Një rol për Cortex paraballor

Nën rrethana normale, organizmat vlerësojnë shumë qëllime, duke e bërë të nevojshme për të zgjedhur midis tyre. Një aspekt i rëndësishëm i varësisë është ngushtimi patologjik i përzgjedhjes së qëllimit për ata që janë të lidhur me drogën. Përfaqësimi i qëllimeve, caktimi i vlerës për ta dhe përzgjedhja e veprimeve të bazuara në vlerësimin që rezulton varet nga korteksi paraballor (56-59). Përfundimi i suksesshëm i sjelljes së orientuar nga qëllimi, qoftë ushqimi (ose në kohët moderne, blerja) për ushqim ose ushqim për heroinën, kërkon një vazhdimësi komplekse dhe të zgjeruar të veprimeve që duhet të mbahen përkundër pengesave dhe distancave. Kontrolli kognitiv që lejon sjelljet e drejtuara nga qëllimi për të vazhduar në një përfundim të suksesshëm mendohet të varet nga mirëmbajtja aktive e përfaqësimeve të qëllimit brenda korteksit paraballor (56, 59). Më tej, është supozuar se aftësia për të azhurnuar informacionin brenda lëvore paraballore, në mënyrë që të zgjidhet qëllime të reja dhe të shmanget këmbëngulja nga lirimi fasik dopamin (8, 60).

Nëse lirimi fasik i dopaminës ofron një sinjal gating në korteksin paraballor, drogat Addictive do të prodhojnë një sinjal të fuqishëm, por shumë të shtrembëruar që pengon të mësuarit normale dopamine lidhur në korteksit paraballor, si dhe në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal (9, 19). Për më tepër, në një person të varur, përshtatjet nervore ndaj bombardimeve të përsëritura dopaminergjike (61) mund të zvogëlojë përgjigjet ndaj përfitimeve natyrore ose cues që lidhen me shpërblimin që nxisin stimulim të dobët dopamine, krahasuar me barnat që shkaktojnë drejtpërdrejt lirimin e dopamines; që është, stimujt natyrore mund të mos arrijnë të hapin mekanizmin e supozuar të supozuar të hipotezës në një person të varur dhe për këtë arsye nuk ndikojnë në përzgjedhjen e qëllimit. Përfundimi i një skenari të tillë do të ishte një përfaqësim i njëanshëm i botës, i mbingarkuar fuqishëm drejt cuesve të drogës dhe larg nga zgjedhjet e tjera, duke kontribuar kështu në humbjen e kontrollit mbi përdorimin e drogës që karakterizon varësinë. Është interesante të theksohet se studimet fillestare neuroimaging treguan modele anormale të aktivizimit në korteksin cingulate dhe korteksin orbital paraballor në subjektet e varur (62-64).

Edhe pse kërkohet shumë më shumë kërkime neurobiologjike për të kuptuar efektet e sinjaleve tonike dhe fosfatike të dopaminës, mënyrat në të cilat ato i ndërpresin drogat e varësisë dhe pasojat funksionale të asaj përçarjeje, kuptimi aktual i rolit të dopaminës në të dyja stimujt dhe shpërblimin e të nxënit dhe stimulit Mësimi i akujve ka disa implikime të rëndësishme për zhvillimin e varësisë nga droga. Cues që parashikojnë disponueshmërinë e drogës do të merrnin një ndikim të madh stimulues, nëpërmjet veprimeve të dopamines në bërthamën e akumulimeve dhe korteksit paraballor, dhe repertoret e sjelljes që kërkonin drogë do të konsolidoheshin fuqishëm nga veprimet e dopaminës në korteksin paralëndimor dhe striatumin dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

Implikimet e Specifikimit të emrave të drogës

Stimul-shpërblimi dhe stimulimi i veprimit të veprimit shoqërojnë shenja specifike, që ndodhin brenda konteksteve specifike, me efekte të veçanta të tilla si "dëshira" për një shpërblim, ndërmarrja e veprimeve për të fituar shpërblimin dhe konsumimi i shpërblimit. (Një aspekt i rëndësishëm i kontekstit është nëse sugjerimi jepet pak a shumë i afërt me shpërblimin [66]; për shembull, duke përjetuar një sugjerim të lidhur me drogën në një laborator ka një implikim të ndryshëm për veprim se sa duke përjetuar të njëjtën shenjë në rrugë.) Mësimi i rëndësisë së një sugjerimi dhe lidhja e atij informacioni me një përgjigje të duhur kërkon ruajtjen e modeleve specifike të informacionit në tru. Ky informacion i ruajtur duhet të sigurojë përfaqësime të brendshme të stimulit të lidhur me shpërblimin, vlerësimin e tij dhe një sërë sekuencash veprimi në mënyrë që sugjerimi të mund të shkaktojë një përgjigje efektive dhe efikase të sjelljes (19). E njëjta gjë duhet të jetë e vërtetë për cues aversive që sinjalizojnë rrezikun.

Nëse hipoteza e parashikimit-gabim e veprimit të dopaminës është e saktë, dopamin fasik është e nevojshme që truri të përditësojë domethënien parashikuese të cues. Nëse hipoteza e dopamine-gating e funksionit cortex paraballor është e saktë, dopamin fasik është e nevojshme për të përditësuar përzgjedhjen e qëllimit. Sidoqoftë, në të dyja rastet, dopamina siguron informacion të përgjithshëm për gjendjen motivuese të organizmit; neuronet dopamine nuk specifikojnë informata të hollësishme rreth perceptimeve, planeve ose veprimeve që lidhen me shpërblimin. Arkitektura e sistemit të dopaminës - një numër relativisht i vogël i organeve qelizore të vendosura në midbrain që mund të zjarrit kolektivisht dhe të projektojnë gjerësisht në të gjithë paragjykimin, me neuronet e vetme që inkorporojnë objektiva të shumëfishta - nuk është i favorshëm për ruajtjen e informacionit të saktë (67). Në vend të kësaj, kjo arkitekturë "spraylike" është ideale për koordinimin e përgjigjeve ndaj stimujve të spikatur nëpër shumë qarqe të trurit që mbështesin përfaqësime të sakta të informacionit ndijor ose të sekuencave të veprimit. Informacioni i saktë në lidhje me një stimul dhe atë që parashikon (p.sh., se një rrugicë e caktuar, një ritual i caktuar, ose një erë e caktuar - por jo një erë e lidhur ngushtë - parashikon shpërndarjen e ilaçeve) varet nga sistemet ndijore dhe të kujtesës që regjistrojnë detajet e përvojës me besnikëri të lartë. Informacioni specifik rreth shenjave, vlerësimi i domethënies së tyre dhe përgjigjet motorike të mësuara varen nga qarqet që mbështesin neurotransmetimin preciz pikë-për-pikë dhe shfrytëzojnë neurotransmetues nxitës si glutamati. Kështu, është ndërveprimi asociativ midis neuroneve glutamate dhe dopamine në struktura të tilla funksionalisht të ndryshme si bërthama accumbens, korteksi paraballor, amigdala dhe striatumi dorsal (68, 69) që bashkon informacione specifike ndijore ose sekuenca specifike të veprimit me informacion rreth gjendjes motivuese të organizmit dhe ndjeshmërinë nxitëse të cues në mjedis. Kërkesat funksionale për regjistrimin e informatave të detajuara në lidhje me stimujt e shpërblimit dhe reagimet e veprimit ka të ngjarë të jenë të ngjashme me ato që qëndrojnë në format e tjera të kujtesës afatgjatë shoqëruese, nga e cila vijon drejtpërdrejt hipoteza se varësia paraqet një rrëmbim patologjik të sistemeve të kujtesës lidhur me shpërblimin (11, 19).

Robinson dhe Berridge (30, 70) propozoi një pikëpamje alternative - hipoteza e sensibilizimit stimulues të varësisë. Në këtë pikëpamje, administrimi i përditshëm i drogës prodhon tolerancë ndaj disa efekteve të drogës, por rritjes progresive ose sensibilizimit të të tjerëve (71). Për shembull, në minjtë, injeksioni ditor i kokainës ose amfetaminës prodhon një rritje progresive në aktivitetin lokomotor. Sensibilizimi është një model tërheqës për varësinë, sepse sensibilizimi është proces i gjatë dhe për shkak se disa forma të sensibilizimit mund të shprehen në një mënyrë të varur nga konteksti (72). Kështu, për shembull, nëse minjtë marrin një injeksion ditor amfetamine në një kafaz provë sesa në kafazet e tyre në shtëpi, ata shfaqin sjellje të ndjeshme lëvizëse kur vendosen përsëri në atë kafaz provë. Teoria e sensibilizimit stimulues pozicionon se ashtu si mund të sensibilizohet sjellja lëvizëse, administrimi i përsëritur i ilaçeve sensibilizon një sistem nervor që cakton epërsi stimuluese (në krahasim me vlerën hedonike ose "pëlqimin") ilaçeve dhe shenjave të lidhura me ilaçet. Kjo shkëlqim stimulues do të çonte në "dëshirë të madhe" të barnave që mund të aktivizohen nga shenja të lidhura me ilaçet (30, 70). Në thelb, pikëpamja e sensibilizimit të stimujve është në përputhje me qëndrimin se dopamina funksionon si një sinjal parashikimi-gabim shpërblimi (9). Do të duket gjithashtu e pakontestueshme se rritja e nxitjes së cuesve të lidhura me drogën rritet në individët e varur. Për më tepër, nuk ka asnjë mosmarrëveshje se aftësia e këtyre cues për të aktivizuar drogës që dëshirojnë apo kërkim të drogës varet nga mekanizmat associative mësimit. Pika e mosmarrëveshjes është nëse mekanizmi nervor i sensibilizimit, siç kuptohet aktualisht nga modelet e kafshëve, luan një rol të domosdoshëm në varësinë njerëzore. Në modelet e kafshëve, sjellja e sensitizuar e locomotorit fillon në zonën tegmentale të barkut dhe pastaj shprehet në bërthamën accumbens (73, 74), me sa duket përmes përmirësimit të përgjigjeve të dopaminës. Duke pasur parasysh homogjenitetin relativ të projeksioneve të zonës tegmentale të barkut në bërthamë accumbens ose në korteksin paraballor dhe aftësinë e këtyre parashikimeve për të bashkëvepruar me shumë neurone, është e vështirë të sqarohen se si një reagim i tillë i zgjuar (sensibilizuar) i dopaminës mund të lidhet me specifike të drogës- por pa u thirrur në mekanizmat e kujtesës asociative. Pavarësisht nga një literaturë eksperimentale ende e hutuar, provat e fundit nga një studim i minjve të gjenit që mungojnë me receptorët funksionalë të glutamateve AMPA, gjetën një shkëputje midis ndjeshmërisë locomotor të nxitur nga kokaina (e cila u mbajt në minj të eliminuar) dhe të mësuarit asociativ; domethënë minjtë nuk treguan më një përgjigje lokomotore të kushtëzuar kur vendoseshin në një kontekst të lidhur më parë me kokainë, e as nuk tregonin preferencën e kushtëzuar të vendit (75). Në minimum këto eksperimente nënvizojnë rolin kritik të mekanizmave të mësimit shoqërues për kodimin e specifik cues të drogës dhe për lidhjen e këtyre cueseve specifik përgjigjet (19, 23). Edhe nëse sensibilizimi do të demonstrohej tek njerëzit (gjë që nuk është bërë bindshëm), është e paqartë se cili rol i tij do të ishte përtej rritjes së mekanizmave të mësimit të varur nga dopamine, duke rritur lirimin e dopamines në kontekste specifike. Në fund të fundit janë ato mekanizma të të mësuarit që janë përgjegjës për kodimin e paraqitjes së cuesve shumë specifikë të drogës të mbivlerësuara dhe për lidhjen e tyre me sjelljet specifike të kërkimit të drogës dhe përgjigjet emocionale.

Së fundi, një shpjegim i varësisë kërkon një teori të këmbënguljes së saj. Mbesin shumë pyetje për mekanizmat me të cilat kujtimet afatgjata vazhdojnë për shumë vite apo edhe një jetë (15, 16, 76). Nga kjo pikëpamje, përgjigjet e sensibilizuara të dopaminës ndaj drogës dhe indikacioneve të drogës mund të çojnë në konsolidimin e përmirësuar të kujtimeve shoqëruese të lidhura me drogën, por vazhdimi i varësisë duket të bazohet në rimodelimin e sinapave dhe qarqeve që mendohet të jenë karakteristike për kujtesë afatgjatë shoqëruese (15, 16).

Mekanizmat celularë dhe molekularë të varësisë dhe kujtesës afatgjatë

Siç nënkuptohet nga diskutimi i mësipërm, mekanizmat kandidatë molekularë dhe qelizorë të varësisë në nivelet e sjelljes dhe sistemeve në fund të fundit duhet të shpjegojnë 1) sesi episodet e përsëritura të lirimit të dopaminës konsolidojnë sjelljen e marrjes së drogës në përdorim të detyrueshëm, 2) sa rrezikun e rikthimit nga një ilaç- shteti i lirë mund të vazhdojë për vite me radhë, dhe 3) sesi sugjerimet e lidhura me drogën vijnë në kontroll të sjelljes. Mekanizmat e sinjalizimit brenda qelizave që prodhojnë plasticitet sinaptik janë mekanizma tërheqës kandidatë për varësi sepse ato mund të shndërrojnë sinjalet e shkaktuara nga ilaçet, siç është lirimi i dopaminës, në ndryshime afatgjata në funksionin nervor dhe përfundimisht në rimodelimin e qarqeve neuronale. Plasticiteti sinaptik është kompleks, por ai mund të ndahet në mënyrë heuristike në mekanizma që ndryshojnë forcën ose "peshën" e lidhjeve ekzistuese dhe ato që mund të çojnë në formimin e sinapsit ose eliminimin dhe rimodelimin e strukturës së dendriteve ose aksoneve (15).

Siç është përshkruar, specifikat e cues të drogës dhe marrëdhëniet e tyre me sekuenca specifike të sjelljes sugjerojnë se të paktën disa nga mekanizmat që varen nga varësia duhet të jenë asociative dhe synapse specifike. Mekanizmat e kandidatëve më të karakterizuar për ndryshimin e forcës synaptike që janë asociative dhe synapse specifike janë potencimi afatgjatë dhe depresioni afatgjatë. Këto mekanizma janë hipotizuar për të luajtur role kritike në shumë forma të plasticitetit të varur nga përvoja, duke përfshirë forma të ndryshme të të mësuarit dhe kujtesës (77, 78). Mekanizma të tillë të plasticitetit synaptik mund të çojnë më pas në riorganizimin e qarkut nervor duke ndryshuar shprehjen e gjeneve dhe proteinave në neuronet që marrin sinjale të zgjeruara ose të zvogëluara si rezultat i fuqizimit afatgjatë ose depresionit afatgjatë. Fuqizimi afatgjatë dhe depresioni afatgjatë janë bërë mekanizma të rëndësishëm të kandidatëve për ndryshimet e detyruara të drogës nga funksioni i qarkut nervor që ndodhen të ndodhin me varësinë (11). Tani ka prova të mira që të dyja mekanizmat ndodhin në bërthamë accumbens dhe objektiva të tjerë të neuroneve mesolimbike dopamine si pasojë e administrimit të drogës dhe dëshmitë në rritje tregojnë se ato mund të luajnë një rol të rëndësishëm në zhvillimin e varësisë. Një diskutim i detajuar i këtyre gjetjeve e tejkalon qëllimin e këtij rishikimi (për shqyrtime, shih referencat 11, 79-81). Mekanizmat molekulare nën potencialin afatgjatë dhe depresionin afatgjatë përfshijnë rregullimin e gjendjes së fosforilimit të proteinave kyçe, ndryshimet në disponueshmërinë e receptorëve të glutamatit në synaps dhe rregullimin e shprehjes së gjeneve (78, 82).

Çështja se si kujtimet vazhdojnë (15, 16, 76) është shumë e rëndësishme për varësinë dhe ende nuk është përgjigjur në mënyrë të kënaqshme, mirëpo këmbëngulja përfundimisht mendohet të përfshijë riorganizimin fizik të sinapave dhe qarqeve. Rezultatet e hershme provokative kanë treguar se amfetamina dhe kokaina mund të prodhojnë ndryshime morfologjike në dendrite brenda bërthamës accumbens dhe korteksit paraballor (83, 84).

Një mekanizëm i rëndësishëm i kandidatëve për rimodelimin fizik të dendriteve, aksoneve dhe sinapave është ndryshimi i drogës në shprehjen e gjeneve ose në përkthimin e proteinave. Në ekstremet e kohës, dy lloje të rregullimit të gjeneve mund të kontribuojnë në kujtesën afatgjatë, duke përfshirë edhe proceset e kujtesës patologjike të hipotezuar nën varësinë: 1) jetëgjatësia deri ose poshtë-rregullimi i shprehjes së një gjeni ose proteine ​​dhe 2 ) një shpërthim i shkurtër i shprehjes së gjeneve (ose përkthimit të proteinave) që çon në rimodelimin fizik të sinapave (dmth. ndryshimet morfologjike që çojnë në ndryshime në forcën sinaptiake, gjenerimin e sinapave të reja ose shkurtimin e sinapave ekzistuese) dhe, prandaj, riorganizimin e qarqeve. Të dyja llojet e ndryshimeve në shprehjen e gjeneve janë vërejtur si përgjigje ndaj stimulimit të dopaminës dhe drogave të varur si kokaina (85, 86).

Ndryshimet molekulare më të gjata që aktualisht njihen si pasojë e drogave (dhe stimujve të tjerë) në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal janë rregullimi i formave të qëndrueshme të transkriptimit të transkriptimit të faktorit të transkriptimit ΔFosB (85). Në fundin tjetër të spektrit të përkohshëm është shprehja e përkohshme (minuta deri në orë) e një numri të madh të gjeneve që mund të varen nga aktivizimi i dopaminit D₁ receptorët dhe të faktorit të transkriptimit CREB, proteina ciklike e lidhjes AMP-përgjigje (86). CREB aktivizohet nga kinaza proteinash të shumta, duke përfshirë protein kinazën ciklike AMP-varur dhe disa Ca²⁺kinaze të proteinave të varur si kalciumi / kinodina kinazë të varur nga kromodulin tip IV (87, 88). Për shkak se CREB mund t'i përgjigjet AMP-së ciklike dhe Ca²⁺ rrugët dhe për këtë arsye mund të veprojë si një detektor koincidence, aktivizimi i tij është parë si një kandidat për përfshirje në fuqizimin afatgjatë dhe në kujtesën shoqëruese. Në fakt, një hulumtim i madh si në jovertebrorët ashtu dhe në minj mbështet një rol të rëndësishëm për CREB në kujtesën afatgjatë (për shqyrtime, shih referencat 87 88).

Duke pasur parasysh një teori të varësisë si një uzurpim patologjik të kujtesës afatgjatë, duke pasur parasysh rolin gjithnjë e më të vendosur të CREB në disa forma të kujtesës afatgjatë (87, 88), dhe duke pasur parasysh aftësinë e kokainës dhe amfetaminës për të aktivizuar CREB (88-90), ka pasur shumë interes në rolin e mundshëm të CREB në konsolidimin e kujtimeve të lidhura me shpërblimin (11, 19). Dëshmia e drejtpërdrejtë për një rol të tillë ende mungon. Megjithatë, ka prova relativisht të forta që lidhin kokainën dhe stimulimin e amfetaminës së dopaminit D₁ receptor-CREB për tolerancë dhe varësi. Gjenin e synuar më të mirë të studiuar nga CREB që mund të përfshihet në tolerancë dhe varësi është geni prodynorphin (91-93), e cila kodon peptidet endorfine të opiumit të dynorfinit që janë agonistë të receptorit kappa opioid. Kokaina ose amfetamina çon në stimulimin dopaminik të D₁ receptorët në neuronet në bërthamë accumbens dhe striatum dorsal, duke çuar në drejtim të CREB fosforilim dhe aktivizimin e shprehjes prodynorphin gjen (93). Peptidet dinamor të rezultuar transportohen në aksione koronare periodike të neuroneve striatale, nga të cilat ato pengojnë lirimin e dopaminës nga terminalet e neuroneve dopamine të midbrain, duke ulur kështu reagimin e sistemeve të dopamines (91, 94). D₁ receptori i ndërmjetësuar në dynorfin mund të interpretohet si një adaptim homeostatik ndaj stimulimit të tepërt të dopaminës së neuroneve të synuar në bërthamën e akumulimeve dhe striatumit dorsal që ushqehen përsëri për të lagur lirimin e mëtejshëm të dopamines (91). Në përputhje me këtë ide, shprehja e tepërt e CREB në bërthamë accumbens të ndërmjetësuar nga një vektor viral rrit shprehjen e prodynorphin gjen dhe zvogëlon efektet e dobishme të kokainës (95). Efektet shpërblyese të kokainës mund të restaurohen në këtë model nga administrimi i një antagonisti të receptorit kappa (95).

Adaptimet homeostatike të tilla si induksioni i dynorphin, i cili zvogëlon reagimin e sistemeve dopamine, do të duket të luajë një rol në varësinë dhe tërheqjen (26, 96). Duke pasur parasysh rolin e kufizuar të varësisë në patogjenezën e varësisë (6, 11, 19, 27, 40), studime të tjera janë përqendruar në mekanizmat e mundshëm molekularë që mund të kontribuojnë në rritjen e shpërblimit të drogës (për shqyrtime, shih referencat 12, 13). Kandidati më i studiuar deri më sot është faktori i transkriptimit ΔFosB. Zmadhimi i tejzgjatur i ΔFosB në një model të lëvizshëm transgjenik të miut rriti efektet e dobishme të kokainës dhe tejpërhapja e CREB dhe shprehja afatshkurtër e ΔFosB kishte efektin e kundërt të zvogëlimit të shpërblimit të barnave (97). Përveç kësaj, një profil dallues i ndryshëm i shprehjes së gjeneve në tru të miut u prodhua nga shprehja e zgjatur e ΔFosB, krahasuar me CREB ose shprehjen afatshkurtër të ΔFosB (97). Implikimet e këtyre gjetjeve janë se të paktën disa gjene të shprehura në rrjedhën e poshtme të CREB, të tilla si gjen pro-dynorphin (93), janë të përfshirë në tolerancë dhe varësi dhe se gjenet e shprehura në rrjedhën e poshtme të ΔFosB mund të jenë kandidatë për rritjen e përgjigjeve ndaj shpërblimeve dhe cuesve që lidhen me shpërblimin. Analiza është e ndërlikuar nga teknologjitë ekzistuese eksperimentale sepse të gjitha mekanizmat për të tejpërhapur në mënyrë artificiale CREB tejkalojnë dukshëm kursin normal të kohës (minuta) të fosforilimit dhe defosforilimit të CREB në rrethana normale. Kështu, një rol për CREB në konsolidimin e kujtimeve associative lidhur me shpërblimin nuk duhet të hidhet poshtë në bazë të dëshmive ekzistuese. Përpjekje të reja për të zhvilluar modelet e kafshëve të varësisë (98, 99) mund të rezultojë jashtëzakonisht e dobishme në përpjekjet për të lidhur shprehjen e gjeneve të induktuara me drogën në plasticitetin synaptik, rimodelimin synaptik dhe sjelljet përkatëse.

Konkluzione

Abstrakt  |  Një rrëmbimi i sistemeve nervore në lidhje me ndjekjen e shpërblimeve  |  Implikimet e Specifikimit të emrave të drogës  |  Mekanizmat celularë dhe molekularë të varësisë dhe kujtesës afatgjatë  |  Konkluzione  |  Referencat

Hipoteza dopamine e veprimit të drogës fitoi monedhën më pak se dy dekada më parë (38-40). Në atë kohë, dopamina u konceptua kryesisht si një sinjal hedonik, dhe varësia u kuptua kryesisht në terma hedonikë, me varësinë dhe tërheqjen e parë si nxitësit kryesorë të marrjes së drogës. Përpjekjet më të fundit në nivele të ndryshme të analizës kanë dhënë një pasqyrë shumë më të pasur dhe shumë më komplekse të veprimit të dopaminës dhe se si mund të prodhojë varësi, por informatat e reja dhe konstruktet e reja teorike kanë ngritur aq shumë pyetje sa janë përgjigjur. Në këtë rishikim unë argumentoja se ajo që dimë rreth varësisë deri më sot është kapur më së miri nga pikëpamja se ajo përfaqëson një uzurpim patologjik të mekanizmave të mësimit dhe kujtesës lidhur me shpërblimin. Megjithatë, gjithashtu duhet të jetë e qartë se mungojnë shumë pjesë të enigmës, duke përfshirë disa gjëra mjaft të mëdha, të tilla si mënyra e saktë në të cilën droga të ndryshme pengojnë sinjalizimin tonik dhe fasik dopamin në qarqet e ndryshme, pasojat funksionale të atij përçarje dhe qelizore dhe mekanizmave molekulare me të cilat drogat e varësisë rimodelojnë synapset dhe qarqet. Megjithë këto sfida, neuroscience themelore dhe klinike kanë prodhuar një pamje shumë më të saktë dhe më të fuqishme të varësisë sesa kemi pasur disa vjet më parë.

Pranuar Gusht 19, 2004; rishikimi marrë nëntor 15, 2004; pranoi dhjetor 3, 2004. Nga Departamenti i Neurobiologjisë, Harvard Medical School, Boston; dhe Zyra e Provostit, Universiteti i Harvardit. Adresoni korrespondencën dhe kërkesat për ribotim te Dr. Hyman, Zyra e Provostit, Massachusetts Hall, Universiteti i Harvardit, Cambridge, MA 02138; [email mbrojtur] (E-mail).

Referencat

Abstrakt  |  Një rrëmbimi i sistemeve nervore në lidhje me ndjekjen e shpërblimeve  |  Implikimet e Specifikimit të emrave të drogës  |  Mekanizmat celularë dhe molekularë të varësisë dhe kujtesës afatgjatë  |  Konkluzione  |  Referencat