DeltaFosB në The Nucleus Accumbens është kritike për përforcimin e efekteve të shpërblimit seksual. (2010)

KOMENTE: Delta FosB është një tregues për të gjitha varësitë, si të sjelljes ashtu edhe kimike. Ndërsa kjo molekulë rritet në qarkun e shpërblimit, rriten edhe sjelljet varësuese. Oneshtë një nga molekulat e përfshira në ndryshimet neuroplastike. Ky eksperiment tregon se rritet me përvojën seksuale, në mënyrë të ngjashme me atë të varësisë nga droga. Në eksperiment ata përdorën inxhinieri gjenetike për të rritur nivelet e tij përtej "normales". Kjo rezultoi në lehtësimin e shtuar të aktivitetit seksual. Ne mendojmë se kjo ndodh me varësinë nga pornografia.

STUDIM I PLOTË

Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN, Coolen LM.

Gjene Brain Behav. 2010 Tetor; 9 (7): 831-40 doi: 10.1111 / j.1601-183X.2010.00621.x. Epub 2010 gusht 16.

Departamenti i Anatomisë dhe Biologjisë Cellale, Schulich Shkolla e Mjekësisë dhe Stomatologjisë, Universiteti i Western Ontario, Londër, Ontario, Kanada.

Abstract

Sjellja seksuale në minjtë meshkuj është e dobishme dhe e përforcuar. Megjithatë, pak dihet për mekanizmat specifikë qelizorë dhe molekularë që ndërmjetësojnë shpërblimin seksual ose efektet përforcuese të shpërblimit në shprehjen e mëvonshme të sjelljes seksuale. Ky studim teston hipotezën se ΔFosB, forma e prerë e shprehur e FosB, luan një rol kritik në përforcimin e sjelljes seksuale dhe lehtësimin e nxitur nga përvoja të motivimit dhe performancës seksuale.

Përvoja seksuale u tregua të shkaktojë akumulimin e ΔFosB në disa rajone të trurit limbik duke përfshirë bërthamën accumbens (NAc), korteksin mesatar prefrontal, zonën tegmentale të barkut dhe putamenin caudate, por jo bërthamën mediale preoptike.

Tjetra, induksioni i c-Fos, një objektiv i poshtëm (i shtypur) i ΔFosB, u mat në kafshë me eksperiencë seksuale dhe naive. Numri i qelizave c-Fos-imunoreaktive të shkaktuara nga çiftëzimi ishte ulur ndjeshëm në kafshët me përvojë seksualisht krahasuar me kontrollet naive të seksit.

Së fundi, nivelet e ΔFosB dhe aktiviteti i saj në NAc u manipuluan duke përdorur transferimin e gjeneve të ndërmjetësuar nga viruset për të studiuar rolin e tij të mundshëm në ndërmjetësimin e përvojës seksuale dhe lehtësimin e përvojës nga performanca seksuale. Kafshët me shfaqje të tepërt të ΔFosB shfaqën lehtësim të shtuar të performancës seksuale me përvojë seksuale në krahasim me kontrollet. Në të kundërt, shprehja e ΔJunD, një partnere dominuese e detyrueshme e detyrueshme e ΔFosB, lehtësoi lehtësimin seksual të përvojës seksuale të performancës seksuale dhe ruajtjen afatshkurtër të lehtësimit krahasuar me proteina të fluorescencës së gjelbër dhe grupeve të tepërta ekspresive të ΔFosB.

Së bashku, këto gjetje mbështesin një rol kritik për shprehjen ΔFosB në NAc për efektet përforcuese të sjelljes seksuale dhe lehtësimin seksual të përvojës seksuale të performancës seksuale.

HYRJE

Sjellja seksuale është shumë shpërblyese dhe përforcuese për brejtësit meshkuj (Coolen et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Për më tepër, përvoja seksuale ndryshon sjelljen seksuale pasuese dhe shpërblimin (Tenk et al. 2009). Me përvojën e përsëritur bashkëshortore, sjellja e seksit lehtësohet ose "përforcohet", e dëshmuar nga ulja e vonesave për të filluar çiftimin dhe lehtësimin e performancës seksuale (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Megjithatë, mekanizmat themelorë qelizorë dhe molekularë të shpërblimit dhe përforcimit seksual janë kuptuar keq. Sjellja seksuale dhe cues të kushtëzuar që parashikojnë çiftëzimin kanë treguar të kalojnë në mënyrë të përkohshme shprehjen e gjenit të menjëhershëm c-fos në sistemin mesolimbik të minjve meshkuj (Balfour et al. 2004; Pfaus et al. 2001). Për më tepër, kohët e fundit është demonstruar se përvoja seksuale shkakton neuroplasticitet afatgjatë në sistemin mesolimbik të meshkujve meshkuj (Frohmader et al. 2009; pitchers et al. 2010). Përveç kësaj, në minjtë meshkuj, përvoja seksuale është treguar të nxisë ΔFosB, a Anëtari i familjes Fos, në bërthamë accumbens (NAc) (Wallace et al. 2008). ΔFosB, një variant i prerë i FosB, është një anëtar unik i familjes Fos për shkak të stabilitetit të tij më të madh (Carle et al. 2007; Ulery-Reynolds et al. 2008; Ulery et al. 2006) dhe luan një rol në rritjen e motivimit dhe shpërblimit për drogën e abuzimit dhe varësisë afatgjatë të ndërmjetësimit të plasticitetit nervor (Nestler et al. 2001). ΔFosB formon një kompleks heteromerik të faktorit të transkriptimit (proteina aktivizuese-1 (AP-1)) me proteina Jun, mundësisht JunD (Chen et al. 1995; Hiroi et al. 1998). Nëpërmjet shprehjes tepër të shprehur të ΔFosB, kryesisht i kufizuar në striatumin duke përdorur minj bi-transgenic, një fenotip i sjelljes së varur nga droga është prodhuar përkundër mungesës së ekspozimit të mëparshëm të drogës (McClung et al. 2004). Ky fenotip i sjelljes përfshin një përgjigje locomotore të sensibilizuar ndaj kokainës (Kelz et al. 1999), rritja e preferencës për kokainë (Kelz et al. 1999) dhe morfina (Zakariou et al. 2006), dhe rritjen e vetë-administrimit të kokainës (Colby et al. 2003).

Ngjashëm me shpërblimin e drogës, ΔFosB është rregulluar me sjellje natyrale shpërbluese dhe ndërmjetëson shprehjen e këtyre sjelljeve. Mbi-shprehja e ΔFosB në NAc duke përdorur modele brejtës rrit vrapimin vullnetar të rrotave (Werme et al. 2002), instrumental duke iu përgjigjur për ushqim (Olausson et al. 2006), marrjes saharoze (Wallace et al. 2008), dhe lehtëson meshkujt (Wallace et al. 2008) dhe femra (Bradley et al. 2005) sjellje seksuale. Kështu, ΔFosB mund të përfshihet në ndërmjetësimin e efekteve të përvojave natyrore shpërbleese. Tai studimi aktual shtrihet në studimet e mëparshme duke hetuar në mënyrë specifike rolin e ΔFosB në NAc në rezultatet afatgjata të përvojës seksuale në sjelljen e mating pasuese dhe aktivizimin nervor në sistemin mesolimbik.

Së pari, u përcaktua se cilat rajone të trurit të implikuara në rrjetin e shpërblimeve dhe sjelljet seksuale shprehin ΔFosB-në e nxitur nga përvoja seksuale.
Tjetra, efekti i ΔFosB për shkak të përvojës seksuale në shprehjen e c-Fos të nxitur nga çiftëzimi, një objektiv i poshtëm i shtypur nga ΔFosB (Renthal et al. 2008), ishte hetuar.
Së fundi, efektet e manipulimit të aktivitetit ΔFosB në NAc (gjen-mbi-shprehje dhe shprehje e një partneri dominues negativ-detyrues) në sjelljen seksuale dhe përvojën e nxitur nga motivimi seksual dhe performanca u përcaktua duke përdorur teknologjinë e shpërndarjes së virusit viral.

METODAT

kafshët

Të rriturit meshkuj Sprague Dawley (200-225 gram) janë marrë nga Charles River Laboratories (Senneville, QC, Kanada). Kafshët u vendosën në kafaze Plexiglas me një tub tuneli në çifte të të njëjtit seks gjatë gjithë eksperimenteve. Dhoma e kolonisë ishte e rregulluar me temperaturë dhe u mbajt në një cikël 12 / 12 hr të errët me ushqim dhe ujë të disponueshëm ad libitum përveç gjatë testimit të sjelljes. Femrat stimuluese (210-220 gram) për seancat mating morën një implant nënlëkurës që përmban 5% estradiol benzoate dhe kolesterolin 95% pas ovariektomisë dypalëshe nën anestezi të thellë (0.35g ketamine / 0.052g Xylazine). Përgjegjësia seksuale është nxitur nga administrimi i progesteronit 500μg në 0.1 mL vaj susam përafërsisht 4 orë para testimit. Të gjitha procedurat u miratuan nga Komitetet e Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve të Universitetit të Ontario Perëndimore dhe u konformin me udhëzimet e KKK-së që përfshinin kafshët e vertebrorëve në kërkime.

Sjellja Seksuale

Sesionet e çiftëzimit ndodhën gjatë fazës së hershme të errët (mes 2-6 orë pas fillimit të periudhës së errët) nën ndriçimin e kuq të zbehtë. Para fillimit të eksperimentit, kafshët u ndanë rastësisht në grupe. Gjatë sesioneve të çiftëzimit, minjtë meshkuj u lejuan të copulonin në derdhje ose orë 1 dhe u regjistruan parametrat për sjelljen seksuale, duke përfshirë: latente malin (ML, koha nga futja e femrës deri në malin e parë), latente intromizioni (IL; femra deri në malin e parë me penetrim vaginal), latente ejaculation (EL, koha nga hyrja e parë në derdhje), interval pas ejakulimit (PEI, koha nga ejakulimi deri në intromizionin e parë të mëvonshëm), numri i rritëseve (M, shtrëngimi pelvik pa vaginal penetrimi), numri i ndërhyrjeve (IM, mali duke përfshirë depërtimin vaginal) dhe efikasiteti i copulimit (CE = IM / (M + IM))Agmo 1997). Numrat e rritjeve dhe intromissave nuk ishin përfshirë në analizën për kafshët që nuk shfaqnin ejakulim. Ngritja dhe latentet e intromozioneve janë parametra që tregojnë motivimin seksual, ndërsa latente ejakuluese, numri i rritjeve dhe efikasiteti i copulimit reflektojnë performancën seksuale (Hull 2002).

Eksperiment 1: Shprehja e ΔFosB

Rats seksualisht naive të meshkujve u lejuan të martoheshin në kafaze testimi të pastër (60 × 45 × 50 cm) për seancat 5 të njëpasnjëshme, të përditshme, ose mbeten seksualisht naive. Tabela plotësuese 1 përshkruan paradigmën e sjelljes për grupet eksperimentale: naiv nuk ka seks (NNS, n = 5), seksi naiv (NS, n = 5), nuk ka përjetuar seks (ENS, n = 5) dhe seks me përvojë (ES, n = 4). NS dhe ES kafshët u sakrifikuan 1 orë pas derdhje në ditën e fundit të çiftëzimit për të hetuar shprehjen c-Fos të shkaktuar nga çiftëzimi. Kafshët NNS u sakrifikuan njëkohësisht me kafshët ENS 24 orë pas sesionit përfundimtar të çiftëzimit për të shqyrtuar ΔFosB për shkak të përvojës seksuale. Grupet me eksperiencë seksuale janë përshtatur për sjellje seksuale para testimeve të mëvonshme. Asnjë dallim i rëndësishëm nuk u zbulua në mes të grupeve për ndonjë masë të sjelljes brenda sesionit të përshtatshëm të çiftëzimit dhe lehtësimi i sjelljes seksuale të nxitur nga përvoja seksuale u shfaq nga të dy grupet me përvojë (Tabela plotësuese 2). Kontrollet përfshinin meshkuj seksualisht naivë të trajtuar në të njëjtën kohë me kafshët e çiftëzimit, duke siguruar ekspozimin ndaj aromave femërore dhe vocalizations pa kontakt të drejtpërdrejtë femra.

Për sakrificë, kafshët janë anestetizuar thellë duke përdorur pentobarbital natriumi (270mg / kg; ip) dhe perfuzuar intracardially me 50 mL 0.9% kripur, e ndjekur nga 500 mL 4% paraformaldehyde në 0.1 M buffer fosfat (BP). Trurit u hoqën dhe u vendosën për 1 h në temperaturën e dhomës në të njëjtin fixator, pastaj u zhytën në 20% sukrozë dhe 0.01% azide natriumi në 0.1 M PB dhe ruhen në 4 ° C. Seksionet koronale (35 μm) u prenë me një mikrotomë ngrirëse (H400R, Micron, Gjermani), të grumbulluara në katër seri paralele në zgjidhjen krioprotektive (30% sukrozë dhe 30% etilen glikol në 0.1 M PB) dhe ruajtur në -20 ° C. Seksionet e lira lundruese u lanë gjerësisht me kripërat fosfat-buffered 0.1 M (PBS, pH 7.3-7.4) midis inkubacioneve. Seksionet u ekspozuan ndaj 1% H₂O₂ për 10 min në temperaturën e dhomës për të shkatërruar peroksidaza endogjene, pastaj bllokuar në PBS + inkubacion zgjidhje, e cila është PBS që përmban albumin 0.1 serum serum (artikulli i katalogut 005-000-121, Jackson ImmunoResearch Laboratories, West Grove, PA) dhe 0.4% Triton X -100 (pika e katalogut BP151-500; Sigma-Aldrich) për 1 h. Seksionet pastaj u inkubuan brenda natës në 4 ° C në një antitrup poliklonal të lepurit pan-FosB (1: 5K; sc-48 Santa Cruz Bioteknologjia, Santa Cruz, CA, SHBA). Antitrupi pan-FosB është ngritur kundër një rajoni të brendshëm që ndahet nga FosB dhe ΔFosB. Qelizat ΔFosB-IR ishin posaçërisht ΔFosB-pozitive sepse në kohën post-stimuluese (orët 24) të gjitha FosB të nxitur nga stimujt e dallueshëm janë degraduar (Perrotti et al. 2004; Perrotti et al. 2008). Përveç kësaj, në këtë eksperiment, kafshët që çiftëzohen në ditën e fundit (NS, ES) u sakrifikuan 1 h pas çiftëzimit, pra përpara shprehjes FosB. Analiza Western blot konfirmoi zbulimin e ΔFosB në përafërsisht 37 kD. Pas inkubacionit primar të antitrupave, sekuencat u inkubuan për 1 h në biotin-konjuguar dhi anti-lepuri IgG (1: 500 në PBS +, Vector Laboratories, Burlingame, CA, SHBA) dhe pastaj 1 h në avidin-biotin hoseradish peroksidase ; 1: 1K në PBS; Laboratorët Vector, Burlingame, CA, SHBA). Pas këtyre seksioneve të inkubacionit u përpunuan në njërën nga mënyrat e mëposhtme:

1. Përcaktimi i vetëm i peroksidazës

Seksionet e NNS dhe ENS kafshëve u përdorën për një analizë të trurit të akumulimit ΔFosB të shkaktuar nga përvoja seksuale. Pas inkubacionit ABC, kompleksi peroksidas u vizualizua pas trajtimit për minuta 10 në një solucion kromogjen që përmban 0.02% 3,3'-diaminobenzidin tetrahidroklorid (DAB; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) i zgjeruar me 0.02% sulfat nikel në 0.1 M PB me peroksid hidrogjeni (0.015%). Seksionet janë larë plotësisht në 0.1 M PB për të përfunduar reagimin dhe montuar në shifrat e koduara Superfrost plus xhami (Fisher, Pittsburgh, PA, SHBA) me 0.3% xhelatinë në ddH₂0. Pas dehidrimit, të gjitha diapozitivët u mbuluan me DPX (xylene dibutil ftalat).

2. Imunofluorescencë e dyfishtë

Seksionet nga të katër grupet eksperimentale që përmbajnë NAc dhe mPFC janë përdorur për analizën e ΔFosB dhe c-Fos. Pas inkubacionit ABC, seksionet u inkubuan për 10 min me tyramide të biotiniluar (BT; 1: 250 në PBS + 0.003% H₂O₂ Kit për përforcimin e sinjalit të tyramidës, NEN Life Sciences, Boston, MA) dhe për 30 min me strepavidin të lidhur me Alexa 488 (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Seksionet pastaj u inkubuan brenda natës me një antitrup poliklonal të lepujve që në mënyrë specifike njohin c-Fos (1: 150; sc-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), pasuar me një inkubim min 30 me antitrupi dytësor të konjuguar me anti-lepuri dhi të Cy3 (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA, SHBA). Pas ngjyrosjes, pjesët u larë tërësisht në 0.1 M PB, të montuara në xhama të koduara qelqi me 0.3% xhelatinë në ddH₂0 dhe mbuluar me një mjedis ujor në rritje (Gelvatol) që përmban agjent anti-venitje 1,4-diazabiciklo (2,2) oktan (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Kontrollet imunohistokemike përfshinin mungesën e njërës ose të dy antitrupave primarë, duke rezultuar në mungesën e etiketimit në gjatësinë e duhur të valës.

Analiza e të dhënave

Analiza e trurit të ΔFosB

Dy eksperimente të verbër ndaj trajtimit kryen skenën e gjerë të trurit në skeda të koduara. Qelizat ΔFosB-immunoreaktive (-IR) në të gjithë trurin analizoheshin gjysmë-sasior duke përdorur një shkallë për të përfaqësuar numrin e qelizave ΔFosB-pozitive siç përshkruhet në Tabela 1. Përveç kësaj, bazuar në gjetjet gjysmë-sasiore, numrat e qelizave ΔFosB-IR u numëruan duke përdorur fusha standarde të analizës në zonat e trurit të implikuar në shpërblim dhe sjellje seksuale duke përdorur një kamerë të vizatimit lucidë të lidhur me një mikroskop Leica DMRD (Leica Microsystems GmbH, Wetzlar , Gjermani): NAc (bërthama (C) dhe shell (S); 400 × 600μm) analizuar në tre nivele rostral-caudal (Balfour et al. 2004); (VTA, 1000 × 800μm) analizuar në tre nivele rostral-kaudale (Balfour et al. 2004) dhe bishtin VTA (Perrotti et al. 2005); lëvore paragjykuese (zona anterior cinglulate (ACA); kortekti prelimbik (PL); korteksin infralimbik (IL); 600 × 800μm secila); caudate putamen (CP; 800 × 800μm); dhe bërthamës mediale preoptike (MPN; 400 × 600 μm) (Shifra plotësuese 1-3). Dy seksione u numëruan për nënrregion, dhe mesatarisht për kafshë për llogaritjen e mesatares së grupit. Mesataret seksualisht naive dhe me përvojë të grupeve të ΔFosB-IR u krahasuan për secilin nën-rajon duke përdorur t-testet e pabarabarta.

Përmbledhje e shprehjes ΔFosB në kafshë seksualisht naive dhe me përvojë

Analiza e ΔFosB dhe c-Fos

Imazhet u kapën duke përdorur një mikroskop Leica (DM5000B, Leica Microsystems; Wetzlar, Gjermani) dhe softuerin Neurolucida (MicroBrightfield Inc) me kamera fikse CCD (Microfire, Optronics) me të gjitha subjektet (duke përdorur objektivat 10x). Numri i qelizave që shprehin c-Fos-IR ose ΔFosB-IR në fushat standarde të analizës në core dhe shell shell (400 × 600μm secila; Figura plotësuese 1) dhe ACA e mPFC (600 × 800μm; Figura plotësuese 3) janë numëruar manualisht nga një vëzhgues i verbuar për grupet eksperimentale, në seksionet 2 për kafshë duke përdorur softuerin Neurolucida (MBF Bioscience, Williston, VT) dhe mesatarisht për kafshë. Mesataret e grupeve të qelizave c-Fos ose ΔFosB u krahasuan duke përdorur ANOVA dy mënyra (Faktorët: Përvoja seksuale dhe aktiviteti seksual) dhe Fisher LSD për krahasime post hoc në një nivel të rëndësishëm të 0.05.

Eksperimenti 2: manipulimi i shprehjes ΔFosB

Transferimi i Viral Vector-Mediated Gene

Rats seksualisht naive meshkuj Sprague Dawley u ndanë rastësisht në grupe para operacionit stereotak. Të gjitha kafshët pranuan mikroinjekse dypalëshe të vektorëve rekombinant adeno-associated viral (rAAV) që kodonin GFP (kontroll, n = 12), ΔFosB (n = 11) i egër ose një partner detyrues dominues-negativ i ΔFosB i quajtur ΔJunD (n = 9) në NAc. ΔJunD zvogëlon transkriptimin e ndërmjetësuar nga FosB duke heterodimerizuar në mënyrë konkuruese me ΔFosB para lidhjes së rajonit AP-1 brenda promotorëve të gjeneve (Winstanley et al. 2007). Titri i virusit u përcaktua nga qPCR dhe u vlerësua in vivo para fillimit të studimit. Titri ishte 1-2 × 10¹¹ grimcat infektive per ml. vektorët rAAV u injektuan në një vëllim të 1.5 μL / anës mbi 7 minuta (koordinatat: AP + 1.5, ML +/- 1.2 nga Bregma; DV-7.6 nga sipërfaqja e kafkës sipas Paxinos dhe Watson, 1998) duke përdorur një shiringë Hamilton (5μL Aparatet e Harvardit, Holliston, MA, USA). Vektorët nuk prodhojnë toksicitet më të madh se infuzionet e kontrollit vetëm (Winstanley et al, 2007; për detaje të përgatitjes së AAV, shih Hommel et al., 2003). Eksperimentet e sjelljes filluan 3 javë pas injektimit të vektorit duke lejuar infeksion viral të mirë dhe të qëndrueshëm (Wallace et al. 2008). Shprehja e transgjencave në majat e specieve murine në ditët e 10 dhe mbetet e ngritur për të paktën 6 muaj (Winstanley et al. 2007). Në fund të eksperimentit, kafshët u perfunduan transcardially dhe seksionet NAc u imuno-procesuan për GFP (1: 20K, antitrup anti-GFP lepuri, Proceset molekulare) duke përdorur një reaksion ABC-peroksidazë-DAB (siç përshkruhet më sipër) në mënyrë histologjike verifikoni faqet e injektimit duke përdorur GFP si një shënues (Figura plotësuese 4). Vektorët ΔFosB dhe ΔJunD gjithashtu përmbajnë një segment që shpreh GFP të ndara nga një vend hyrjeje ribosomale e brendshme, duke lejuar verifikimin e vendit të injektimit me vizualizim GFP në të gjitha kafshët. Vetëm analizat statistikore përfshinin vetëm kafshët me faqet e injektimit dhe përhapjen e virusit të kufizuar në NAc. Përhapja e virusit ishte përgjithësisht e kufizuar në një pjesë të NAc dhe nuk u përhap rostral-caudally në të gjithë bërthamën. Për më tepër, përhapja e virusit u duk kryesisht e kufizuar në ose shell ose core. Megjithatë, ndryshimi i vendeve të injektimit dhe përhapja brenda NAc nuk ka ndikuar në efektet në sjellje. Së fundi, injektimet e GFP nuk ndikuan në sjelljen seksuale ose në lehtësimin e sjelljes seksuale të përvojës nga sjellja seksuale krahasuar me kafshët jo kirurgjike nga studimet e mëparshme (Balfour et al. 2004).

Sjellja Seksuale

Tre javë pas shpërndarjes së vektorëve viralë, kafshët u bashkuan me një derdhje (ose për 1 orë) për seancat e njëpasnjëshme të çiftëzimit të përditshëm 4 për të fituar përvojë seksuale (sesionet e përvojës) dhe u testuan më pas për shprehjen afatgjatë të përvojës së shkaktuar nga lehtësimi i sjelljes seksuale 1 dhe javët 2 (seancat e testimit 1 dhe 2) pas sesionit përfundimtar të përvojës. Parametrat e sjelljes seksuale u regjistruan gjatë gjithë sesioneve të çiftëzimit siç përshkruhet më sipër. Dallimet statistikore për të gjitha parametrat gjatë çdo sesioni të krahasimit u krahasuan brenda dhe midis grupeve duke përdorur masa të përsëritura në mënyrë të dyanshme ANOVAs (Faktorët: trajtimi dhe sesioni i matjes) ose ANOVAs me një drejtim (latente ejakulash, numri i rritëseve dhe intromozave Faktori: Sesioni) i ndjekur nga testet Fisher LSD ose Newman-Keuls për krahasime post hoc në një nivel të rëndësishëm të 0.05. Në mënyrë të veçantë, efektet lehtësuese të përvojës seksuale në parametrat e çiftëzimit u krahasuan në mes të seancës së eksperiencës 1 (naive) dhe seancave të eksperiencës 2, 3 ose 4 secila, si dhe midis grupeve eksperimentale brenda çdo sesioni të përvojës. Për më tepër, për të analizuar efektet e trajtimit (vektorit) në lehtësimin afatgjatë të sjelljes seksuale, parametrat e çiftëzimit u krahasuan midis sesionit të eksperiencës 4 dhe sesionit të testimit 1 dhe 2 brenda çdo grupi trajtimi dhe krahasuan në mes të grupeve eksperimentale brenda secilit sesion testimi.

REZULTATET

Përvoja seksuale shkakton akumulimin e ΔFosB

Fillimisht, u krye një hetim gjysmë-sasior i akumulimit ΔFosB në të gjithë trurin në meshkujt me eksperiencë seksuale krahasuar me kontrollet naivë seksualisht. Një përmbledhje e gjetjeve të përgjithshme është dhënë në Tabela 1. Analiza ΔFosB-IR u avancua duke përcaktuar numrin e qelizave ΔFosB-IR në disa rajone të trurit të lidhura me limbic duke përdorur fusha standarde të analizës. Figura 1 tregon imazhet përfaqësuese të DAB-Ni që ngjyrosin NAc të kafshëve seksualisht naive dhe me përvojë. Përmirësim i rëndësishëm i ΔFosB u gjet në nën-rajonet e MPFC (Figura 2A), Thelbi dhe shell shell (2B), barkodë (2B) dhe VTA (2C). Në NAc, ekzistojnë dallime domethënëse në të gjitha nivelet rostral-kaudale në thelbin dhe predhën e NAc dhe të dhënat e treguara në Figura 2 është mesatarja mbi të gjitha nivelet rostro-kaudale. Në të kundërt, nuk kishte rritje të konsiderueshme në ΔFosB-IR në bërthamën preoptike mesatare hipotalamike (NNS: Avg 1.8 +/- 0.26; ENS: Avg 6.0 +/- 1.86).

Imazhet përfaqësuese që tregojnë qelizat ΔFosB-IR (të zeza) në NAc të naivit pa seks (A) dhe nuk përjetojnë asnjë grup seksi (B). ako: komision i mëparshëm Bar shkalla tregon 100 μm.

Numri i qelizave ΔFosB-IR në: A. subralionet infralimbike (IL), prelimbike (PL) dhe korteksin anterior cinguloz (ACA) të korteksit medial paraballor; B. Nucleus accumbens thelbin dhe shell, dhe caudate putamen (CP); C. Rostral, mes, kaudal dhe bisht ...

Përvoja seksuale zvogëlon çiftimin e shkaktuar nga c-Fos

Efekti i përvojës seksuale në nivelet e ΔFosB në NAc u konfirmua duke përdorur teknika të errësimit të fluoreshencës. Përveç kësaj, u analizuan efektet e përvojës seksuale në shprehjen e c-Fos. Figura 3 demonstron imazhe përfaqësuese të qelizave ΔFosB- (jeshile) dhe c-Fos (kuqe) -IR në të gjitha grupet eksperimentale (A, NNS, B, NS, C, ENS, D, ES). Përvoja seksuale ka rritur ndjeshëm shprehjen ΔFosB në thelbin e NAc (Figura 4A: F_1,15 = 12.0; p = 0.003) dhe shell (Figura 4C: F_1,15 = 9.3; p = 0.008). Në të kundërt, mating 1 orë para perfuzionit, nuk kanë një efekt në shprehjen ΔFosB (Figura 4A, C) dhe asnjë ndërveprim mes përvojës seksuale dhe çiftëzimit menjëherë para perfuzionit është zbuluar. Ka pasur një efekt të përgjithshëm të çiftëzimit para perfuzionit në shprehjen c-Fos si në bërthamën e NAc (Figura 4B: F_1,15 = 27.4; p <0.001) dhe shell (Figura 4D: F_1,15 = 39.4; p <0.001). Për më tepër, një efekt i përgjithshëm i përvojës seksuale u zbulua në thelbin e NAc (Figura 4B: F_1,15 = 6.1; p = 0.026) dhe shell (Figura 4D: F_1,15 = 1.7; p = 0.211) dhe një ndërveprim midis përvojës seksuale dhe çiftëzimit para perfuzionit u zbulua në thelbin e NAc (F_1,15 = 6.5; p = 0.022), me një prirje në shell (F_1,15 = 1.7; p = 0.211; F_1,15 = 3.4; p = 0.084). Analizat post hoc treguan shprehjen c-Fos të shkaktuar nga çiftëzimi në thelbin dhe guaskën e meshkujve seksualisht naiv (Figura 4B, D). Megjithatë, në meshkujt me eksperiencë seksuale, c-Fos nuk u rrit ndjeshëm në thelbin e NAc (Figura 4B) dhe zvogëluar ndjeshëm në shell (Figura 4D). Kështu, përvoja seksuale shkaktoi një reduktim të shprehjes c-Fos të shkaktuar nga mating. P-vlerat për krahasime të caktuara dytësore janë në legjendat e figurës.

Imazhet përfaqësuese që tregojnë ΔFosB (jeshile) dhe c-Fos (të kuqe) në NAc për secilin grup eksperimental. Barra e shkallës tregon 100 μm.

Përvoja e shkaktuar nga seksit ΔFosB dhe c-Fos i shkaktuar nga çiftëzimi. Numrat e qelizave imunoreaktive të ΔFosB (Core, A, Shell, C, ACA, E) ose c-Fos (Core, B, Shell, D, ACA, F): NNS (n = 5), NS (n = 5), ENS (n = 5) ose ES (n = 4). Të dhënat janë të shprehura ...

Efekti i përvojës seksuale në nivelet c-Fos të shkaktuar nga çiftëzimi nuk ishte i kufizuar në NAc. Një zbutje e ngjashme e shprehjes c-Fos u vërejt në ACA në kafshët me përvojë seksualisht krahasuar me kontrollet naive të seksualitetit. Përvoja seksuale pati një efekt të rëndësishëm në shprehjen ΔFosB në ACA (Figura 4E: F_1,15 = 154.2; p <0.001). Çiftimi para perfuzionit nuk ka pasur efekt në shprehjen ΔFosB (Figura 4C), por rritur ndjeshëm c-Fos (Figura 4F: F_1,15 = 203.4; p <0.001) në ACA. Për më tepër, shprehja c-Fos e shkaktuar nga çiftëzimi në ACA u ul ndjeshëm nga përvoja seksuale (Figura 4F: F_1,15 = 15.8; p = 0.001). Një ndërveprim dyanësh ndërmjet përvojës seksuale dhe paragjykimeve para perfuzionit u zbulua për shprehjen c-Fos (Figura 4F: F_1,15 = 15.1; p <0.001). Vlerat P për krahasime specifike në çift janë në legjendat e figurës. Përfundimisht, nuk kishte asnjë ulje të ndjeshme të shprehjes së c-Fos të shkaktuar nga çiftëzimi në bërthamën preoptike mesatare (NS: Avg 63.5 +/− 4.0; ES: Avg 41.4 +/− 10.09), një zonë ku përvoja e çiftëzimit nuk shkaktoi një rritje në shprehjen ΔFosB, duke treguar që shprehja c-Fos e shkaktuar nga çiftëzimi nuk u prek në të gjitha zonat e trurit.

ΔFosB në NAc ndërmjetëson përforcimin e sjelljes seksuale

Për të eksploruar një mekanizëm të mundshëm molekular për përforcimin e sjelljes seksuale siç tregohet nga lehtësimi i sjelljes seksuale të përvojës, u përcaktuan efektet e manipulimit lokal të niveleve të ΔFosB dhe aktivitetit të tij transkripcional. Përvoja seksuale gjatë katër seancave të njëpasnjëshme të eksperiencës kishte një efekt të rëndësishëm në latente malin (Figura 5A: F_1,23 = 13.8; p = 0.001), latente e ndërhyrjes (Figura 5B: F_1,23 = 18.1; p <0.001), dhe vonesa e derdhjes (Figura 5C: GFP, F_11,45 = 3.8; p = 0.006). Kafshët e kontrollit të GFP shfaqën lehtësimin e pritur të përvojës nga sjellja seksuale dhe shfaqën latente të konsiderueshme më të ulëta në fillim të rritjes, intromizionin e parë dhe derdhjen gjatë seancës së eksperiencës 4 krahasuar me sesionin e përvojës 1 (Figura 5A-C; shih legjendën e figurës për p-vlerat). Kjo lehtësim i përvojës së sjelljes seksuale u vëzhgua gjithashtu në grupin ΔFosB për latente të malit dhe intromizës, por nuk u zbulua një ndryshim i rëndësishëm në latente ejakuluese (Figura 5A-C). Në të kundërt, kafshët ΔJunD shfaqën një lehtësim të ngadaltë; edhe pse latente për rritje, ndërhyrje dhe ejaculations u ulën me sesionet e riprodhimit të përsëritura, asnjë nga këto parametra nuk arriti domethënie statistikore kur u krahasua mes sesioneve të eksperiencës 1 dhe 4 (Figura 5A-C). Midis krahasimeve të grupeve për secilën sesion të përvojës tregojnë se ΔJunD kishte latente të konsiderueshme më të gjata për të montuar, intromituar dhe lëshuar gjatë seancave të eksperiencës krahasuar me ΔFosB dhe GFP (Figura 5A-C). Përveç kësaj, përvoja dhe trajtimi seksual kishin efekte të rëndësishme në efikasitetin e copëzimit (Figura 5F: Përvoja seksuale, F_1,12 = 22.5; p <0.001; trajtimi, F_1,12 = 3.3; p = 0.049). ΔFosB meshkujt kishin rritur efikasitetin e copulimit gjatë seancës së eksperiencës 4 krahasuar me seancën e eksperiencës 1 (Figura 5F). Përveç kësaj, kafshët ΔFosB kishin shumë më pak shtesa para ejakulimit gjatë seancës së eksperiencës 4, krahasuar me sesionin e përvojës 1 (Figura 5D: F_10,43 = 4.1; p = 0.004), dhe se meshkujt ΔJunD në mënyrë të konsiderueshme kanë rritur më shumë ejakulimin e mëparshëm, duke ulur në mënyrë të ndjeshme efikasitetin e copulimit, sesa secila nga dy grupet e tjera (Figura 5D dhe F). Kështu, kafshët e GFP dhe ΔFosB shfaqën lehtësim të përvojës së inicimit të sjelljes seksuale dhe performancës seksuale, ndërsa kafshët ΔJunD nuk.

Sjellja seksuale e GFP (n = 12), ΔFosB (n = 11) dhe ΔJunD (n = 9): latente malinje (A), latente intromizioni (B), latente ejakuluese (C) numri i intromissave (E) dhe efikasiteti i copulimit (F). Të dhënat janë të shprehura ...

Për të testuar hipotezën se shprehja ΔFosB është kritike për shprehjen afatgjatë të lehtësimit të sjelljes seksuale të përvojës, kafshët u testuan me javën 1 (sesioni i provës 1) dhe javët 2 (sesioni testues 2) pas sesionit përfundimtar të përvojës. Në të vërtetë, sjellja seksuale e lehtësuar u ruajt në grupet e GFP dhe ΔFosB pasi asnjë nga parametrat e sjelljes nuk ndryshonte midis sesioneve të testimit 1 ose 2 dhe sesionit përfundimtar të eksperiencës 4, brenda grupeve të GFP dhe ΔFosBFigura 5A-C; me përjashtim të latentit të ejakulimit dhe efikasitetit të copulimit në sesionin e testimit 1 për kafshët ΔFosB). Dallime të rëndësishme midis kafshëve ΔJunD dhe grupeve GFP ose ΔFosB u zbuluan në të dy sesionet e testimit për të gjitha parametrat e sjelljes seksuale (Figura 5A-F). Nuk u gjetën dallime ndërmjet ose brenda grupeve kur krahasoheshin numrat e intromozioneve, PEI, ose përqindjet e kafshëve që ejakuluan (100% e meshkujve në të gjitha grupet ejakuluar gjatë katër sesioneve të fundit).

DISKUTIMI

Studimi i tanishëm tregoi se përvoja seksuale shkakton një akumulim të ΔFosB në disa rajone të trurit të lidhur me limbic, përfshirë thelbin dhe shellin e NAc, mPFC, VTA dhe putamen caudate. Përveç kësaj, përvoja seksuale zbehi shprehjen e çiftëzimit të c-Fos në NAc dhe ACA. Së fundmi, ΔFosB në NAc u tregua të jetë kritike në ndërmjetësimin e lehtësimit të çiftëzimit gjatë përvetësimit të përvojës seksuale dhe shprehjes afatgjatë të lehtësimit të sjelljes seksuale të përvojës. Në mënyrë të veçantë, reduktimi i transkriptimit të ndërmjetësuar nga FosB lehtëson motivimin dhe performancën seksuale të nxitur nga përvoja, ndërsa mbi-shprehja e ΔFosB në NAc shkaktoi një lehtësim të shtuar të sjelljes seksuale, në drejtim të rritjes së performancës seksuale me më pak përvojë. Së bashku, gjetjet e tanishme mbështesin hipotezën se ΔFosB është një ndërmjetës kritik molekulare për plasticitetin afatgjatë nervor dhe të sjelljes të shkaktuar nga përvoja seksuale.

Gjetjet e tanishme shtrijnë studimet e mëparshme që tregojnë ΔFosB-në e përvojës seksuale në NAc në minjtë meshkuj (Wallace et al. 2008) dhe hamsters femra (Hedges et al. 2009). Wallace et al. (2008) tregoi se rAAV-ΔFosB mbi-shprehje në NAc rritur sjelljen seksuale në kafshët seksualisht naive gjatë seancës së parë të çiftëzimit, siç dëshmohet nga më pak ndërhyrje në derdhje dhe intervale të shkurtra post-ejakulare, por nuk kanë pasur efekt në meshkujt me përvojë seksualisht (Wallace et al. 2008).

Në të kundërtën, studimi i tanishëm nuk tregoi asnjë efekt të shprehjes së tepërt të ΔFosB në meshkujt naiv seksual gjatë testit të parë, por më tepër gjatë dhe pas përvetësimit të përvojës seksuale. ΔFosB mbi-ekspresorët demonstruan performancë seksuale në rritje (rritjen e efikasitetit të copulimit) në krahasim me kafshët e GFP.

Përveç kësaj, studimi i tanishëm testoi rolin e ΔFosB duke bllokuar transkriptimin e ndërmjetësuar nga FosB duke përdorur një vektor viral të shprehur ΔJunD. Parandalimi i rritjes së përvojës në shprehjen ΔFosB frenoi lehtësimin e motivimit seksual (rritja e paralajmërimit të rritjes dhe intromizës) si dhe performanca seksuale (rritja e vonesës së ejakulacionit dhe numri i shtojcave) dhe shprehja pasuese afatgjatë e sjelljes seksuale të lehtësuar.

Prandaj, këto të dhëna janë të parat që tregojnë një rol të detyrueshëm për ΔFosB në përvetësimin e lehtësimit të sjelljes seksuale të përvojës. Për më tepër, këto të dhëna tregojnë se ΔFosB është gjithashtu e përfshirë në mënyrë kritike në shprehjen afatgjatë të sjelljes së lehtësuar të nxitur nga përvoja. Ne propozojmë që kjo shprehje afatgjatë e sjelljes së lehtësuar paraqet një formë të kujtesës për shpërblimin natyror, prandaj ΔFosB në NAc është një ndërmjetës i kujtesës së shpërblimit. Përvoja seksuale gjithashtu rriti nivelet e ΔFosB në VTA dhe mPFC, fushat e implikuara në shpërblim dhe kujtesë (Balfour et al. 2004; Phillips et al. 2008). Studimet e ardhshme janë të nevojshme për të sqaruar një domethënie të mundshme të rregullimit të ΔFosB në këto zona për kujtesë shpërblimi.

Shprehja ΔFosB është shumë e qëndrueshme, kështu që ka potencial të madh si një ndërmjetës molekular i adaptimeve të vazhdueshme të trurit pas perturbimeve kronike (Nestler et al. 2001). ΔFosB është treguar të rritet gradualisht në NAc mbi injeksione të shumta të kokainës dhe vazhdon deri në disa javë (Shpresoj et al. 1992; Shpresoj et al. 1994). Këto ndryshime në shprehjen NAc ΔFosB shoqërohen me ndjeshmërinë dhe varësinë nga shpërblimi i barnave (Chao & Nestler 2004; McClung & Nestler 2003; McClung et al. 2004; Nestler 2004, 2005, 2008; Nestler et al. 2001; Zakariou et al. 2006). Në të kundërt, roli i ΔFosB në ndërmjetësimin e shpërblimit natyror është nënvlerësuar. Ekzistojnë prova të kohëve të fundit që sugjerojnë se induksioni ΔFosB në NAc është i përfshirë në shpërblimin natyror. Nivelet e ΔFosB janë rritur në mënyrë të ngjashme në NAc pas futjes së saharozës dhe drejtimit të rrotave. Mbi-shprehja e ΔFosB në striatum duke përdorur minj bitransgenic ose vektor viral në minjtë shkakton një rritje në marrjen e saharozës, motivimi i rritur për ushqim dhe rritja e drejtimit të rrotave spontane (Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Të dhënat aktuale i shtojnë në mënyrë të konsiderueshme këto raporte dhe mbështesin më tej nocionin që ΔFosB është një ndërmjetës kritik për përforcimin e shpërblimeve dhe kujtesën e shpërblimit natyror.

ΔFosB mund të ndërmjetësojë përforcimin e përvojës nga sjellja seksuale përmes induksionit të plasticitetit në sistemin mesolimbik. Në të vërtetë, përvoja seksuale shkakton një numër ndryshimesh afatgjata në sistemin mesolimbik (Bradley & Meisel 2001; Frohmader et al. 2009; pitchers et al. 2010). t niveli i sjelljes, një përgjigje locomotore e sensibilizuar ndaj amfetaminës dhe një shpërblim i përmirësuar i amfetaminës janë treguar në minjtë meshkuj seksualisht me përvojë (pitchers et al. 2010); gjithashtu është vërejtur një ndryshim i lokomotoreve ndaj amfetaminës me hamsters femra (Bradley & Meisel 2001). Për më tepër, rritja e numrit të spines dendriti dhe kompleksiteti i arbors dendritic janë gjetur pas një periudhe abstinence nga përvoja seksuale në minjtë meshkuj (pitchers et al. 2010). Studimi i tanishëm sugjeron që ΔFosB mund të jetë një ndërmjetës specifik molekular i rezultateve afatgjata të përvojës seksuale. Në marrëveshje, ΔFosB është treguar kohët e fundit të jetë e rëndësishme për të nxitur ndryshimet e shtyllës së dendritit në përgjigje të administrimit kronik të kokainës (Dietz et al. 2009; Labirint et al. 2010).

Nuk është e qartë se cili neurotransmetues i rrjedhës së sipërme është përgjegjës për nxitjen e ΔFosB në NAc, por DA është propozuar si kandidat (Nye et al. 1995). Pothuajse të gjitha drogat e abuzimit, duke përfshirë kokainën, amfetaminën, opiatet, cannabinoidet dhe etanolin, si dhe shpërblimet natyrore, rrisin ΔFosB në NAc (Perrotti et al. 2005; Wallace et al. 2008; Werme et al. 2002). Të dyja medikamentet e shpërdorimit dhe shpërblimeve natyrore rrisin përqendrimin sinaptik DA në NAc (Damsma et al. 1992; Hernandez & Hoebel 1988a, b; Jenkins & Becker 2003). Induksioni ΔFosB nga drogat e abuzimit është treguar në qelizat që përmbajnë receptorin DA dhe ΔFosB i indukuar nga kokaina është bllokuar nga një antagonizëm i receptorit D1 DAt (Nye et al. 1995). Prandaj, lirimi i DA hipotizon për të stimuluar shprehjen ΔFosB dhe në këtë mënyrë të ndërmjetësojë neuroplasticitetin e lidhur me shpërblimin. Përkrahur më tej idenë se nivelet e ΔFosB janë të varur nga DA është gjetja se zonat e trurit ku përvoja seksuale ndryshuar nivelet e ΔFosB marrin të dhëna të forta dopaminergjike nga VTA, duke përfshirë edhe korteksin mesoral prefrontal dhe amygdala basolaterale.

Megjithatë, përkundrazi, ΔFosB nuk rritet në zonën preoptike mesatare edhe pse kjo zonë merr kontributin dopaminergjik, megjithëse nga burimet hipotalamike (Miller & Lonstein 2009). Studimet e ardhshme janë të nevojshme për të provuar nëse shprehja ΔFosB e shkaktuar nga çiftëzimi dhe efektet e përvojës seksuale në motivimin dhe performancën seksuale varen nga veprimi i DA. Roli i DA në shpërblimin seksual në minjtë meshkuj aktualisht nuk është plotësisht i qartë (Agmo & Berenfeld 1990; Pfaus 2009). Ekzistojnë dëshmi të mjaftueshme që DA lëshohet në NAc gjatë ekspozimit ndaj një femre ose mating (Damsma et al. 1992) dhe DA neuronet aktivizohen gjatë sjelljes seksuale (Balfour et al. 2004). Sidoqoftë, injeksione sistemike të antagonistit të receptorit DA nuk parandalojnë preferencën e kushtëzuar të vendndodhjes së shpërblimit seksual (Agmo & Berenfeld 1990) dhe hipoteza se DA është kritike për përforcimin e eksperiencave të përforcimit të çiftëzimit është i paprovuar.

Është gjithashtu e paqartë se cilat janë ndërmjetësit e rrjedhës së efekteve të ΔFosB në sjelljen seksuale. ΔFosB është treguar të veprojë si një aktivator transkriptues dhe represor nëpërmjet një mekanizmi të varur AP-1 (McClung & Nestler 2003; Peakman et al. 2003). Janë identifikuar gjene të shumta të synuara, duke përfshirë gjenin e hershëm të menjëhershëm c-fos (Shpresoj et al. 1992; Shpresoj et al. 1994; Morgan & Curran 1989; Renthal et al. 2008; Zhang et al. 2006), cdk5 (tapë et al. 2001), dynorphin (Zakariou et al. 2006), sirtuin-1 (Renthal et al. 2009), NFκB nën-njësitë (Ang et al. 2001), Njend the subunit GluR2 receptor glutamate AMPA (Kelz et al. 1999). Rezultatet aktuale tregojnë se nivelet c-Fos të shkaktuara nga çiftëzimi u reduktuan nga përvoja seksuale në zonat e trurit me rritjen e ΔFosB (NAc dhe ACA). Shfuqizimi i c-Fos duket i varur nga periudha që nga mbledhja e fundit dhe përsëritja e sesioneve të riprodhimit, ashtu si në studimet e mëparshme, një rënie e tillë në c-Fos nuk u zbulua në minjtë e testuar 1 javë pas sesionit përfundimtar të matjesBalfour et al. 2004) ose pas përvojës seksuale të përbërë nga vetëm një seancë të vetme (Lopez & Ettenberg 2002). Për më tepër, gjetja e tanishme është në përputhje me provat që ΔFosB shtyp bakterin c-fos pas ekspozimit kronik të amfetaminës (Renthal et al. 2008). Në përputhje me këto zbulime, induksioni i disa ARNs të hershëm të gjeneve (c-fos, fos, c-jun, junB dhe zif268) u reduktua pas injektimeve të përsëritura të kokainës në krahasim me injeksione akute të drogësShpresoj et al. 1992; Shpresoj et al. 1994), dhe c-fos të amfetamit të nxitur pas tërheqjes nga administrimi kronik i amfetaminës (Jaber et al. 1995; Renthal et al. 2008). Rëndësia funksionale e zvogëlimit të shprehjes së c-Fos pas trajtimit kronik të drogës ose përvojës seksuale mbetet e paqartë dhe është sugjeruar të jetë një mekanizëm i rëndësishëm homeostatik për të rregulluar ndjeshmërinë e një kafshe ndaj ekspozimit të shpërblimit të përsëritur (Renthal et al. 2008).

Në përfundim, studimi i tanishëm tregon se ΔFosB në NAc luan një rol integral në kujtesën e shpërblimit seksual, duke mbështetur mundësinë që ΔFosB është e rëndësishme për përforcimin dhe shpërblimin e përgjithshëm të shpërblimeve. Gjetjet nga studimi i tanishëm më tej sqarojnë kuptimin tonë të mekanizmave qelizorë dhe molekulare që ndërmjetësojnë shpërblimin dhe motivimin seksual dhe shtojnë një literaturë që tregon se ΔFosB është një lojtar i rëndësishëm në zhvillimin e varësisë, duke demonstruar një rol për ΔFosB në shpërblim natyror përforcim.

Materiale plotësuese

Supp Fig S1-S4 & Tabela S1-S2

Kliko këtu për të parë.^{(167K, pdf)}

Mirënjohje

Ky hulumtim u mbështet nga grantet nga Instituti Kanadez i Kërkimeve Shëndetësore në LMC, Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor të EJN, dhe Këshilli i Kërkimeve Natyrore dhe Inxhinierike të Kanadasë në KKP dhe LMC.

REFERENCAT

Agmo A. Sjellja seksuale e meshkujve. Brain Res Brain Res Protoc. 1997;1: 203-209. [PubMed]
Agmo A, Berenfeld R. Vetitë e përforcimit të derdhjes në miun meshkuj: roli i opioideve dhe dopaminës. Behav Neurosci. 1990;104: 177-182. [PubMed]
Ang E, Chen J, Zagouras P, Magna H, Holanda J, Schaeffer E, Nestler EJ. Induksioni i faktorit bërthamor-kappaB në nucleus accumbens nga administrimi kronik i kokainës. J Neurochem. 2001;79: 221-224. [PubMed]
Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Sjellja seksuale dhe cues mjedisore të lidhura me seksin aktivizojnë sistemin mesolimbik në minjtë meshkuj. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Efektet e ekspozimit kronik ndaj kokainës rregullohen nga proteina neurone Cdk5. Natyra. 2001;410: 376-380. [PubMed]
Bradley KC, Haas AR, Meisel RL. Lezionet 6-Hydroxydopamine në hamsters femra (Mesocricetus auratus) shfuqizojnë efektet e sensibilizuara të përvojës seksuale në ndërveprimet e copulimit me meshkujt. Behav Neurosci. 2005;119: 224-232. [PubMed]
Bradley KC, Meisel RL. Induksioni i sjelljes seksuale të c-Fos në bërthamën accumbens dhe aktiviteti lokomotor i stimuluar nga amfetaminat janë sensibilizuar nga përvoja seksuale e mëparshme në hamërit femra siriane. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A, Nestler EJ. Mekanizmat e varur nga proteasome dhe të pavarur për destabilizimin e FosB: identifikimi i FosB degron domains dhe implikimet për stabilitetin DeltaFosB. Eur J Neurosci. 2007;25: 3009-3019. [PubMed]
Chao J, Nestler EJ. Neurobiologjia molekulare e varësisë nga droga. Annu Rev Med. 2004;55: 113-132. [PubMed]
Chen J, Nye HE, MB Kelz, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, Nestler EJ. Rregullimi i proteinave Delta FosB dhe FosB si nga sekuestrimi elektrokonvulsiv dhe trajtimet e kokainës. Farmakologjia molekulare. 1995;48: 880-889. [PubMed]
Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Vetë DW. Zmadhimi i tepërt i tipit qelizor striatoz të DeltaFosB rrit nxitjen për kokainë. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
Coolen LM, Allard J, Truitt WA, Mckenna KE. Rregullimi qendror i derdhjes. Physiol Behav. 2004;83: 203-215. [PubMed]
Damsma G, Pfaus JG, Wenkstern D, Phillips AG, Fibiger HC. Sjellja seksuale rrit transmetimin e dopamines në bërthamë accumbens dhe striatum të minjve meshkuj: krahasim me risi dhe locomotion. Behav Neurosci. 1992;106: 181-191. [PubMed]
Dietz DM, Maze I, M mekanik, Vialou V, Dietz KC, Iniguez SD, Laplant Q, Russo SJ, Ferguson D, Nestler EJ. Roli thelbësor për ΔFosB në rregullimin e kokainës të shtyllat dendrite të neuroneve të nucleus accumbens. Shoqëria për Neurosciencë Abstrakte. 2009
Frohmader KS, Pitchers KK, Balfour ME, Coolen LM. Përzierja e kënaqësive: Shqyrtimi i efekteve të drogës në sjelljen e seksit tek njerëzit dhe modelet e kafshëve. Horm Behav. 2009 Në shtyp.
Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB overexpression në nucleus accumbens rrit shpërblimin seksual në hamsters femra siriane. Gjene Brain Behav. 2009;8: 442-449. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Hernandez L, Hoebel BG. Ushqimi dhe stimulimi hipotalamik rritin qarkullimin dopamin në akumulatorët. Physiol Behav. 1988a;44: 599-606. [PubMed]
Hernandez L, Hoebel BG. Shpërblimi ushqimor dhe kokaina rritin dopaminet extracellulare në bërthamë accumbens, të matura me mikrodializë. Life Sci. 1988b;42: 1705-1712. [PubMed]
Hiroi N, Marek GJ, Brown JR, Ye H, Saudou F, Vaidya VA, Duman RS, Greenberg ME, Nestler EJ. Roli thelbësor i gjenit fosB në veprimet molekulare, celulare dhe ato të sjelljes së krizave kronike elektrokonvulsive. J Neurosci. 1998;18: 6952-6962. [PubMed]
Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLone RJ. Zhdukja e gjeneve lokale në tru duke përdorur ndërhyrje virale të ndërmjetësuara nga ARN. Nat Med. 2003;9: 1539-1544. [PubMed]
Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Rregullimi i shprehjes së menjëhershme të gjeneve të hershme dhe lidhjes AP-1 në bërthamën e miut të akumuluar nga kokaina kronike. Proc Natl Acad Sci SHBA A. 1992;89: 5764-5768. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Vetë DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y, Duman RS, Nestler EJ. Induksioni i një kompleksi AP-1 afatgjatë të përbërë nga proteinat e ndryshuara të Fos-it në tru me kokainë kronike dhe trajtime të tjera kronike. Neuron. 1994;13: 1235-1244. [PubMed]
Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Sjellja Seksuale Mashkullore. Horm Behav. 2002;1: 1-139.
Jaber M, Cador M, Dumartin B, Normand E, Stinus L, Bloch B. Trajtimet aknetike dhe kronike të amfetaminës rregullojnë në mënyrë të ndryshme nivelet e ARN-së të mesazheve neuropeptide dhe imunoreaktivitetin Fos në neuronet striatum të miut. Neuroscience. 1995;65: 1041-1050. [PubMed]
Jenkins WJ, Becker JB. Rritja dinamike e dopaminës gjatë kombinimit të paced në miun femëror. Eur J Neurosci. 2003;18: 1997-2001. [PubMed]
Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Vetë DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Nestler EJ. Shprehja e faktorit të transkriptimit deltaFosB në tru kontrollon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Natyra. 1999;401: 272-276. [PubMed]
Lopez HH, Ettenberg A. Ekspozimi ndaj minjve femra prodhon dallime në induksionin c-fos midis minjve seksualisht naivë dhe me përvojë. Brain Res. 2002;947: 57-66. [PubMed]
Mehmeti E, Neve RL, Haggarty SJ, Ren Y, Sampath SC, Hurd YL, Greengard P, Tarakhovsky A, Schaefer A, Nestler EJ. Roli thelbësor i histone methyltransferase G3a në plasticitetin e nxitur nga kokaina. Shkenca. 2010;327: 213-216. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
McClung CA, Nestler EJ. Rregullimi i shprehjes së gjeneve dhe shpërblimi i kokainës nga CREB dhe DeltaFosB. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-1215. [PubMed]
McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: një kalim molekular për përshtatjen afatgjatë në tru. Brain Res Mol Brain Res. 2004;132: 146-154. [PubMed]
Miller SM, Lonstein JS. Projeksionet dopaminergjike në zonën preoptike mesatare të minjve pas lindjes. Neuroscience. 2009;159: 1384-1396. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Morgan JI, Curran T. Stimul-bashkim transkriptimi në neuronet: roli i gjeneve qelizore të menjëhershme-të hershme. Trendet Neurosci. 1989;12: 459-462. [PubMed]
Nestler EJ. Mekanizmat molekularë të varësisë nga droga. Neuropharmacology. 2004;47 Suplement 1: 24-32. [PubMed]
Nestler EJ. Neurobiologjia e varësisë së kokainës. Perspektiva e praktikës praktike. 2005;3: 4-10. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Nestler EJ. Shqyrtim. Mekanizmat transkripcionalë të varësisë: roli i DeltaFosB. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2008;363: 3245-3255. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Nestler EJ, Barrot M, Vetë DW. DeltaFosB: një kalim i qëndrueshëm molekular për varësinë. Proc Natl Acad Sci SHBA A. 2001;98: 11042-11046. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Nye HE, Hope BT, MB Kelz, Iadarola M, Nestler EJ. Studime farmakologjike për rregullimin e induksionit antigjen kronik të FOS nga kokaina në striatum dhe nucleus accumbens. J ther Pharmacol Exp. 1995;275: 1671-1680. [PubMed]
Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB në bërthamë accumbens rregullon sjelljen instrumentale dhe motivimin e ushqimit të përforcuar. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
Peakman MC, Colby C, Perrotti LI, Tekumalla P, Carle T, Ulery P, Chao J, Duman C, Steffen C, Monteggia L, Allen MR, Stock JL, Duman RS, McNeish JD, Barrot M, Self DW, Nestler EJ , Schaeffer E. Inducible, shprehja specifike e rajonit të trurit të një mutanti dominant negativ të c-Jun në minjtë transgenic zvogëlon ndjeshmërinë ndaj kokainës. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Vetë DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB akumulohen në një popullsi të qelizave GABAergic në bishtin e poshtme të zonës tegmentale të barkut pas trajtimit psikostimulues. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
Perrotti LI, Hadeishi Y, Uleri PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. Induksioni i deltaFosB në strukturat e trurit të lidhura me shpërblimin pas stresit kronik. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Vetë DW, Nestler EJ. Modele të dallueshme të induksionit DeltaFosB në tru nga drogat e abuzimit. Synapse. 2008;62: 358-369. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Pfaus JG. Rrugët e dëshirës seksuale. J Sex Med. 2009;6: 1506-1533. [PubMed]
Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Kushtëzimi dhe sjellja seksuale: një rishikim. Horm Behav. 2001;40: 291-321. [PubMed]
Phillips AG, Vacca G, Ahn S. Një perspektivë nga lartë-poshtë në dopamin, motivimin dhe kujtesën. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 236-249. [PubMed]
Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, NM Richtand, Yu L, Coolen LM. Neuroplasticitet në sistemin mesolimbik të shkaktuar nga shpërblimi natyror dhe abstinenca pasuese e shpërblimit. Biol Psikiatria. 2010;67: 872-879. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Renthal W, Carle TL, Maze I, Covington HE, 3rd, Truong HT, Alibhai I, Kumar A, Montgomery RL, Olson EN, Nestler EJ. Delta FosB ndërmjetëson desensitizimin epigenetik të gjenit c-fos pas ekspozimit kronik të amfetaminës. J Neurosci. 2008;28: 7344-7349. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Me qirahal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, 3rd, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Nestler EJ. Analiza e gjerë e gjenomit të rregullimit të kromatit nga kokaina zbulon një rol për sirtuins. Neuron. 2009;62: 335-348. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Shpërblimi seksual në minjtë meshkuj: efektet e përvojës seksuale në preferencat e kushteve të kushtëzuara që lidhen me ejakulimin dhe ndërhyrjet. Horm Behav. 2009;55: 93-97. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V, Russo SJ, Nestler EJ. Fosforila e DeltaFosB ndërmjetëson stabilitetin e saj në vivo. Neuroscience. 2008
Ulery PG, Rudenko G, Nestler EJ. Rregullimi i stabilitetit të DeltaFosB nga fosforilimi. J Neurosci. 2006;26: 5131-5142. [PubMed]
Wallace D, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. Ndikimi i DeltaFosB në bërthamën accumbens në sjelljen e natyrshme të shpërblimit. J Neurosci. 2008;28: 10272-10277. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. Delta FosB rregullon drejtimin e rrotave. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
Winstanley CA, LaPlant Q, Theobald DE, Green TA, Bachtell RK, Perrotti LI, DiLeone RJ, Russo SJ, Garth WJ, Vetë DW, Nestler EJ. Induksioni DeltaFosB në korteksin orbitofrontal ndërmjetëson tolerancën ndaj mosfunksionimit njohës të kokainës. J Neurosci. 2007;27: 10497-10507. [PubMed]
Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. Një rol esencial për DeltaFosB në bërthamë accumbens në veprim morfinë. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
Zhang J, Zhang L, Jiao H, Zhang Q, Zhang D, Lou D, Katz JL, Xu M. c-Fos lehtëson blerjen dhe zhdukjen e ndryshimeve të vazhdueshme të kokainës. J Neurosci. 2006;26: 13287-13296. [PubMed]