Varësia: Ndjeshmëria e Shpërblimit e Ulur dhe Ndjeshmëria e Rritjes së Pritjes Komplotojnë për të Mbingarkuar Qarkun e Kontrollit të Trurit (2010)

Prezantimi

25 vitet e fundit të hulumtimit në neuroscience kanë prodhuar dëshmi se varësia është një sëmundje e trurit, duke siguruar një argument të fuqishëm për të respektuar të njëjtat standarde të kujdesit mjekësor tek individi i varur si ato që janë të zakonshme për sëmundjet e tjera me ndikim të madh publik, si diabeti. Në të vërtetë, hulumtimet mbi varësinë kanë filluar të zbulojnë rendin e ngjarjeve dhe pasojat afatgjata që mund të rezultojnë nga abuzimi i vazhdueshëm i një substance të varur. Këto studime kanë treguar se përdorimi i përsëritshëm i drogës mund të synojë molekulat kryesore dhe qarqet e trurit, dhe në fund të prishin proceset e rendit më të lartë që i nënshtrojnë emocionet, njohuritë dhe sjelljet. Ne kemi mësuar se varësia karakterizohet nga një cikël zgjerues i mosfunksionimit në tru. Dëmtimi zakonisht fillon në zonat evolucioniste më primitive të trurit që shpërblejnë procesin dhe pastaj kalon në zona të tjera përgjegjëse për funksionet njohëse më komplekse. Kështu, përveç shpërblimit, individët e varur mund të përjetojnë ndërprerje të rënda në të mësuarit (kujtesa, kushtëzimi, habitati), funksioni ekzekutiv (frenimi i impulsit, marrja e vendimeve, kënaqësia e vonuar), ndërgjegjësimi njohës (interoception) dhe madje emocional (reaktivitet i humorit dhe stresit) funksione.

Duke u nisur kryesisht nga rezultatet e studimeve të imazhit të trurit që përdorën tomografinë e emisioneve të pozicionit (PET), ne paraqesim qarqet kryesore të trurit që janë të prekur nga abuzimi kronik i drogës dhe më pas paraqesin një model koherent, sipas të cilit varësia del si rezultat neto i përpunimi i imbalancuar i informacionit në dhe midis këtyre qarqeve. Një kuptim i plotë i këtyre proceseve graduale adaptive (neuroplastike) të trurit dhe të faktorëve të cenueshmërisë biologjike dhe mjedisore që ndikojnë në gjasat e tyre, është kritike për zhvillimin e qasjeve më efektive të parandalimit dhe trajtimit për të luftuar varësinë.

Lartë, por të shkurtër, breshëri dopamine janë të nevojshme për varësinë

Varësia është, para së gjithash, një sëmundje e sistemit të shpërblimit të trurit. Ky sistem përdor neurotransmetuesin dopamine (DA) si monedhën e tij kryesore për të transmetuar informacionin. Brain DA luan një rol kryesor në përpunimin e informacionit në lidhje me shquarësinë [1, 2], e cila është në zemër të aftësisë së saj për të rregulluar ose ndikuar në shpërblim [3, 4], shpresa e shpërblimit [5], motivimi, emocionet dhe ndjenjat e kënaqësisë. Lirimi kalimtar i DA në striatumin ventral të trurit është një ngjarje e domosdoshme, megjithëse jo e mjaftueshme, në proceset komplekse që sjell ndjesinë e shpërblimit: rritja e DA duket se lidhet pozitivisht me intensitetin e “lartë” që përjetojnë subjektet. Përgjigjet e kushtëzuara nxirren vetëm kur DA lëshohet në mënyrë të përsëritur si këto rritje të mprehta, kalimtare, në përgjigje të ilaçeve ose shenjave të lidhura me ilaçet.

Interesante, drejtpërdrejt ose tërthorazi, të gjitha barnat e varësisë punojnë duke shkaktuar rritje të ekzagjeruara por të përkohshme në DA jashtëqelizor në një rajon kyç të sistemit të shpërblimit (limbik)6, 7], në mënyrë specifike, në bërthamë accumbens (Nac) e vendosur në striatumin e ventralit. Këto surpriza DA ngjajnë, dhe në disa raste tejkalojnë shumë, rritjet fiziologjike të shkaktuara nga stimuj natyralisht të pëlqyeshëm (zakonisht të referuara si përforcime natyrore ose shpërblime). Siç do të kishim pritur, studimet e imazhit të trurit të njeriut që përdorin tomografinë e emitimit të pozitronit (PET), kanë treguar qartë se rritja e DA rritet nga klasa të ndryshme të drogës (p.sh.. stimuluesve (Fig. 1A), [8, 9], nikotina [10], dhe alkooli [11]) brenda striatumit të barkut, janë të lidhura me përvojën subjektive të euforisë (ose të lartë) gjatë dehjes [12, 13, 14]. Meqenëse studimet PET mund të bëhen në subjekte të zgjuara të njeriut, është gjithashtu e mundur të tregohet lidhja mes raporteve subjektive të efekteve të drogës dhe ndryshimeve relative në nivelet e DA. Shumica e studimeve kanë raportuar se ata që shfaqin DA më të lartë rrit ekspozimet e drogës [amfetamin, nikotina, alkooli, metilfenidati (MPH)] gjithashtu raportojnë lartë ose euforinë më intensive (Fig. 1B).

Studimet e kafshëve dhe të njeriut kanë treguar se shpejtësia me të cilën një ilaç hyn, vepron dhe largohet nga truri (dmth profili i saj farmakokinetik) luan një rol themelor në përcaktimin e efekteve të saj përforcuese. Në të vërtetë, çdo drogë abuzimi, farmakokinetika e trurit e të cilëve është matur me PET (kokaina, MPH, metamfetaminë dhe nikotina) shfaq të njëjtin profil kur administrata është intravenoze, dmth, nivelet e pikut në trurin e njeriut arrihen brenda 10 min (Fig. 2A) dhe ky absorbim i shpejtë shoqërohet me "lartë" (Fig. 2B). Bazuar në këtë shoqatë, rrjedh se sigurimi se një drogë Addictive hyn në tru sa më ngadalë të jetë e mundur duhet të jetë një mënyrë efektive për të minimizuar potencialin e saj përforcues, prandaj përgjegjësinë e saj të abuzimit. Ne kemi dizajnuar një eksperiment për të testuar pikërisht këtë hipotezë me medikamentin stimulues MPH, i cili, si kokaina, rrit DA duke ngadalësuar transportin e tij përsëri në neuron presinaptik (dmth duke bllokuar transportuesit DA), duke zmadhuar kështu sinjalin DA. Në të vërtetë, ne kemi gjetur se, ndërsa administrimi intravenoz i MPH është shpesh euphorigenic, MPH administrohet me gojë, e cila gjithashtu rrit DA në striatum [15], por me 6-to 12-fold më të ngadaltë farmakokinetike, nuk perceptohet në mënyrë tipike si përforcim [16, 17]. Kështu, dështimi i MPH oral - ose amfetaminë [18] për këtë çështje - për të nxitur një të lartë është e mundshme pasqyrimi i futjes së tyre të ngadaltë në tru [19]. Prandaj, është e arsyeshme të propozohet ekzistenca e një korrelacioni të ngushtë ndërmjet shkallës në të cilën një drogë abuzimi hyn në tru, e cila përcakton shpejtësinë me të cilën DA rritet në striatumin e barkut dhe efektet e saj përforcuese [20, 21, 22]. Me fjalë të tjera, për një drogë që të ushtrojë efekte përforcuese, ajo duhet të rrisë DA-në befas. Pse duhet të jetë kështu?

Bazuar në madhësinë dhe kohëzgjatjen e zjarrit neuronal, sinjalizimi i DA mund të marrë një nga dy format bazë: fasik ose tonik. Sinjalizimi fasik karakterizohet me amplitudë të lartë dhe me zjarr të shkurtër, ndërsa sinjalizimi tonik ka zakonisht amplitudë të ulët dhe një kurs më të zgjatur ose të qëndrueshëm. Dallimi është i rëndësishëm sepse del se sinjalizimi FA phasic është i domosdoshëm për drogat e abuzimit për të nxitur "përgjigjet e kushtëzuara", që është një nga neuroadaptimet fillestare që ndjekin ekspozimin ndaj stimulimeve përforcuese (duke përfshirë një ilaç). Një nga aspektet dalluese që lidh sinjalizimin fasik me kushtëzimin është përfshirja e D2R dhe glutamatit n-metil-d-aspartik acid (NMDA) receptorët [23]. Nga ana tjetër, sinjalizimi tonik i DA luan një rol në modulimin e kujtesës së punës dhe proceseve të tjera ekzekutive. Disa nga karakteristikat që e dallojnë këtë mënyrë sinjalizimi nga tipi fasik janë se operon kryesisht përmes receptorëve më të ulët DA të afinitetit (DA D1 receptorët). Sidoqoftë, dhe pavarësisht nga mekanizmat e ndryshëm të përfshirë, ekspozimi i zgjatur i drogës (dhe ndryshimet në sinjalizimin DA tonik përmes këtyre receptorëve) është gjithashtu i implikuar në ndryshimet neuroplastike që përfundimisht rezultojnë në kondicionim [25] nëpërmjet modifikimit të receptorëve të NMDA dhe dhe alfa-amino-3-hidroksil-5-methyl-4-isoxazone-propionate (AMPA)24].

Provat tregojnë se rritjet e papritura të drogës në DA i imitojnë qelizat fasike DA. Kjo ndihmon në shpjegimin se pse përdorimi kronik i një substance të varur mund të krijojë përgjigje të tilla të fuqishme të kushtëzuara ndaj vetë drogës, pritshmërisë së tij dhe numrave të panumërt (njerëzve, gjërave dhe vendeve) që lidhen me përdorimin e saj. Megjithatë, ndërkohë që efektet akute të përforcimit të drogës abuzive që varen nga rritja e tillë e shpejtë e DA-së kanë gjasa "të domosdoshme" për zhvillimin e varësisë, ato nuk janë "të mjaftueshme". Ekspozimi i përsëritur i drogës shkakton ndryshime në funksionin e trurit DA që kërkojnë kohë zhvillohen sepse ato rezultojnë nga neuroadaptimet sekondare në sistemet e tjera të neurotransmituesve (p.sh. glutamate [26] dhe ndoshta edhe acid γ-aminobutyirik (GABA)) që përfundimisht ndikojnë në qarqet shtesë të trurit të moduluar nga DA. Këto qarqe janë fokusi i seksioneve të ardhshme.

Abuzimi kronik i drogës redukton receptorët e dopaminës dhe prodhimin e dopaminës: "E lartë" është e shfrenuar

Fakti që përdorimi i drogës duhet të bëhet kronik përpara se varësia të zërë rrënjë është një tregues i qartë se sëmundja është parashikuar, në individë të prekshëm, në perturbime të përsëritura të sistemit të shpërblimit. Këto perturbime përfundimisht mund të çojnë në neuroadaptime në shumë qarqe të tjera (motivimi / lëvizja, kontrolli frenues / funksioni ekzekutiv, dhe kujtesa / kondicionimi) të cilat gjithashtu modulohen nga DA [27]. Midis neuro-adaptations që janë raportuar vazhdimisht në subjektet varur janë reduktimet e rëndësishme në nivelet e receptorëve D2R (afinitet të lartë) dhe në sasinë e DA lëshuar nga qelizat DA [28] (Fig 3). E rëndësishmja, këto defiçite lidhen me aktivitetin metabolik më të ulët rajonal në zonat e korteksit paraballor (PFC) që janë kritike për performancën e duhur ekzekutive (dmth gyrus anterior cingulate (CG) dhe korteksit orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Ky vëzhgim na çoi të supozojmë se kjo mund të jetë një nga mekanizmat që lidhin ndërprerjen e drogës në sinjalizimin DA me administrimin e drogës dhe mungesën e kontrollit mbi marrjen e drogës që karakterizon varësinë [29] Gjithashtu, gjendja hipodopaminergjike që rezulton do të shpjegonte uljen e ndjeshmërisë së një individi të varur ndaj shpërblimeve natyrore (p.sh. ushqimi, seksi, etj.) Dhe vazhdimin e përdorimit të drogës si një mjet për të kompensuar përkohësisht këtë deficit30]. Një pasojë e rëndësishme e kësaj dijeje është se trajtimi i këtyre defiçiteve (duke rritur nivelet stigmatike të D2R dhe rritjen e lirimit DA në striatum dhe në zonat paragjykuese) mund të ofrojë një strategji klinike për të përmirësuar ndikimin e varësisë [31]. A ka ndonjë dëshmi se përmbysja e gjendjes hipodopaminergjike mund të ketë një ndikim pozitiv në sjelljet që lidhen me abuzimin me substancat? Përgjigja është po. Studimet tona tregojnë se duke detyruar mbiprodhimin e D2R, thellë brenda sistemit të shpërblimit të minjve me kokainë ose me përvojë në alkool, ne mund të ulim ndjeshëm vetë-administrimin e kokainës [31] ose alkool [32], përkatësisht. Për më tepër, në brejtësit, si dhe në abuzuesit e metamfetaminëve njerëzorë [33], një nivel reduktuar striatum i D2R është gjithashtu i lidhur me impulsivity, dhe në brejtësve ajo parashikon modelet e detyrueshme të vetë-administrimit të drogës (shih më poshtë).

Studimet e imazhit kanë treguar gjithashtu se, tek njerëzit, varësia lidhet me një ulje të lirimit të DA në striatumin e barkut dhe në rajone të tjera të striatumit dhe në përgjigjet e pëlqyeshme të drogës në përdorues aktivë dhe në detoksifikimin e drogës (Fig 5) [34]. Ky ishte një gjetje e papritur pasi që ishte hipotizuar se varësia reflektonte një ndjeshmëri të shtuar ndaj përgjigjeve të dobishme (dhe kështu dopaminergike) ndaj drogës. Në abuzuesit e drogës, zvogëlimi i lirimit nga DA mund të pasqyrojë ose neurofiziologjinë e ndërprerë në kuadër të rrjetit të shpërblimit (dmth në DA neuronet që lëshojnë DA në striatum) ose, përndryshe, një rregullim i ndërprerë i reagimit të qarkut të shpërblimit nëpërmjet rrugëve prefrontale (ekzekutive) ose amygdalar (emocionale) (shtigjet prevalenciale-striatale, amygdalarstriatal glutamatergic). Që nga një disfunksion i pastër dopaminergjik në striatum, siç shihet në abuzues kronik të drogës, nuk arrin të llogarisë tiparet që karakterizojnë sjelljet e varësisë, si impulsiviteti, dëshirat dhe rikthimi i shkaktuar nga cues të drogës, ka shumë të ngjarë që rajonet paraburgore si dhe amygdala) janë të përfshira këtu, sepse përçarja e tyre do të mundësonte ose së paku të ndikonte në këto tipare të sjelljes.

Nivelet e uljes së receptorit të dopaminës (DR2) pengojnë kontrollin e impulsivitetit nga lëvori paraballor

Është hipotizuar se kontrolli i dëmtuar mbi sjelljet e sjelljes së drogës që karakterizon varësinë mund të jetë pjesërisht për shkak të disfunksioneve specifike në rajonet ballore të trurit [35]. Tani ka një sasi të konsiderueshme provash që mbështesin këtë nocion, duke filluar me studimet e kafshëve që eksplorojnë lidhjen midis D2R dhe kontrollit të sjelljes. Eksperimentet me minjtë në mënyrë të qartë tregojnë një korrelacion midis D2R ulët dhe impulsivity [36], dhe midis impulsivitetit dhe vetë administrimit të drogës [37]. Por cila është lidhja? Siç u përmend më parë, në abuzuesit e drogës, D2R striaturi më i ulët lidhet në mënyrë të konsiderueshme me metabolizmin e glukozës më të ulët të trurit në rajonet kyçe të PFC-së, siç është OFC (përfshirë me atributet e ndarjes dhe çrregullimet e të cilëve rezultojnë në sjellje kompulsive) dhe në CG (të përfshira me kontrollin inhibitor dhe monitorimi i gabimeve dhe ndërprerja e të cilave rezulton në impulsivitet) (Fig. 4B) [38, 39]. Për më tepër, në një studim të kryer në individë (mesatarja SD ±, 24 ± 3 vite) një histori familjare të alkoolizmit, por që nuk ishin me vetë alkoolistët, ne gjithashtu zbuluam një lidhje të rëndësishme midis D2R striatal dhe metabolizmit në rajonet frontale (CG , OFC, dhe Dorsolateral PFC) dhe gjithashtu në insula anterior (të përfshirë në ndërveprim, vetëdije dhe dëshirë të drogës) [40] (Fig 6). Interesante, këta individë kishin D2R striatal më të lartë se kontrollet e krahasuara pa histori familjare të alkoolizmit, edhe pse nuk ndryshonin në metabolizmin frontal. Gjithashtu, në kontrollet, D2R striatal nuk korreloi me metabolizmin frontal. Kjo na shpuri të hamendësojmë se D2R më e lartë se normale e striatumit në subjektet me rrezik të lartë gjenetik për alkoolizëm i mbron ata kundër alkoolizmit pjesërisht duke forcuar aktivitetin në rajonet paraballore. Kur kombinohen, këto të dhëna sugjerojnë se nivelet e larta të D2R në striatum mund të mbrojnë kundër abuzimit dhe varësisë nga droga duke mbajtur nën kontroll tiparet e impulsivitetit, dmth, duke rregulluar qarqet e përfshira në frenimin e përgjigjeve të sjelljes dhe në kontrollimin e emocioneve.

Në mënyrë të ngjashme, ne hypothesized se rajonet paraballore janë përfshirë gjithashtu në reduktimin e lirimit striatal DA (dhe përforcim) vërejtur në subjektet e varur pasi ato rregullojnë qitjen e qelizave DA në midbrain dhe lirimin DA në striatum. Për të testuar këtë hipotezë ne kemi vlerësuar lidhjen midis metabolizmit bazë në PFC dhe rritjes së DA striatum të induktuar nga administrimi intravenoz i MPH në kontrollet dhe në alkoolistët e detoksifikuar. Në përputhje me hipotezën, në alkoolistët nuk arritëm të zbulonim lidhjen normale mes metabolizmit parësor dhe lirimit DA në striatum, duke sugjeruar se ulja e dukshme në lirimin DA në striatum të parë në alkoolistët reflekton pjesërisht rregullimin jo të rregullt të aktivitetit të trurit nga rajonet e trurit prefrontal [34].

Kështu, ne kemi gjetur një lidhje mes aktivitetit të reduktuar të bazës në PFC dhe reduktuar D2R striatal në subjektet e varur nga droga, dhe midis aktivitetit PFC bazë dhe lirimit DA në kontrollet që nuk është i pranishëm në individët e varur. Këto shoqata tregojnë lidhjet e forta midis neuroadaptateve në rrugët PFC dhe disfunksioneve në rrjedhën e poshtme në sistemin e shpërblimit dhe të motivimit të DA-së, gjasa për shkak të ndikimit të PFC në impulsivitetin dhe kompulsivitetin. Megjithatë, këto nuk i japin llogari për fenomene të tjera të sjelljes, të tilla si efektet e cues lidhur me drogën në nxitjen e dëshirës, ​​e cila me sa duket do të përfshinte qarqet e kujtesës dhe mësimit.

Kujtimet e kushtëzuara dhe sjelljet stereotipike zëvendësojnë "lartë" si shoferin

Mbi-stimulimi i qelizave DA në striatumin e barkut përfundimisht krijon lidhje të reja funksionale në tru ndërmjet aktit të kënaqjes së urisë dhe ngjarjeve të situatës që e rrethojnë atë (p.sh. mjedisi, rutina e përgatitjes së drogës etj.), , shoqata të fuqishme të mësuara që mund të shkaktojnë sjellje. Në fund të fundit, thjesht kujtesa ose parashikimi i drogës mund të shkaktojë sjelljet impulsive që karakterizojnë individët e varur. Me përdorimin e përsëritur të drogës, qitja e qelizave DA në striatum fillon të ndryshojë neurokiminë që bazohet në të mësuarit asociativ. Kjo lehtëson konsolidimin e gjurmëve të memories maladaptive të lidhura me drogën, e cila ndihmon në shpjegimin e aftësive të të gjitha llojeve të stimujve të lidhura me drogën (në pritjet e mësuara për të marrë shpërblimin e drogës kur ekspozohen ndaj këtyre stimujve)41] për të shkaktuar gatishmërinë e qelizave DA. Dhe për shkak të rolit të DA në motivim, këto rritjet e DA rritin motivin e kërkuar për të siguruar shpërblimin [42]. Në të vërtetë, kur minjtë janë ekspozuar në mënyrë të përsëritur në një stimul neutral që është çiftëzohet me medikamentin (kushtëzuar), ajo mund të nxisë rritjen e DA dhe rivendos vetë-administrimin e drogës [43]. Përgjigjet e tilla të kushtëzuara janë klinikisht relevante në çrregullimet e përdorimit të substancave, sepse ato janë përgjegjëse për gjasat e larta të një personi të varur të rikthen edhe pas periudhave të zgjatura të detoksifikimit. Tani, teknikat e imazhit të trurit na lejojnë të provojmë nëse ekspozimi i njerëzve ndaj cuesve të lidhura me drogën mund të shkaktojë dëshirë të drogës ashtu siç tregohet në kafshët laboratorike.

Me përdorimin e përsëritur të drogës, qitja e qelizave DA në striatum fillon të ndryshojë neurokiminë që bazohet në të mësuarit asociativ. Kjo lehtëson konsolidimin e gjurmëve të memories maladaptive të lidhura me drogën, e cila ndihmon në shpjegimin e aftësive të të gjitha llojeve të stimujve të lidhura me drogën (në pritjet e mësuara për të marrë shpërblimin e drogës kur ekspozohen ndaj këtyre stimujve)41] për të shkaktuar gatishmërinë e qelizave DA. Dhe për shkak të rolit të DA në motivim, këto rritjet e DA rritin motivin e kërkuar për të siguruar shpërblimin [42]. Në të vërtetë, kur minjtë janë ekspozuar në mënyrë të përsëritur në një stimul neutral që është çiftëzohet me medikamentin (kushtëzuar), ajo mund të nxisë rritjen e DA dhe rivendos vetë-administrimin e drogës [43]. Përgjigjet e tilla të kushtëzuara janë klinikisht relevante në çrregullimet e përdorimit të substancave, sepse ato janë përgjegjëse për gjasat e larta të një personi të varur të rikthen edhe pas periudhave të zgjatura të detoksifikimit. Tani, teknikat e imazhit të trurit na lejojnë të provojmë nëse ekspozimi i njerëzve ndaj cuesve të lidhura me drogën mund të shkaktojë dëshirë të drogës ashtu siç tregohet në kafshët laboratorike.

Kjo pyetje është hetuar në abuzuesit aktivë të kokainës. Duke përdorur PET dhe [¹¹C] raclopride, dy studime të pavarura treguan se ekspozimi ndaj videove të kokainës (të subjekteve që pirjenin kokainë), por jo në një video neutrale (të skenave të natyrës) shtoi DA striatal në subjektet njerëzore të varur nga kokainaFig 7) dhe se rritjet e DA-së u shoqëruan me raportet subjektive të dëshirës së drogës [44, 45]. Sa më e lartë të rritet DA rritet nga ekspozimi ndaj videove të kokainës, aq më intensive është dëshira e drogës. Për më tepër, madhësia e rritjes së DA është gjithashtu e ndërlidhur me rezultatet e ashpërsisë së varësisë, duke theksuar rëndësinë e përgjigjeve të kushtëzuara në sindromën klinike të varësisë.

Megjithatë, është e rëndësishme të theksohet se, pavarësisht nga forca e supozuar e këtyre shoqatave maladaptive, kemi mbledhur kohët e fundit fakte të reja që sugjerojnë se abuzuesit e kokainës ruajnë njëfarë aftësie për të penguar qëllimisht mallin. Prandaj, strategjitë për të forcuar rregullimin front-rracial mund të ofrojnë përfitime terapeutike potenciale [46].

Duke vënë të gjitha së bashku

Disa nga tiparet më të dëmshme të varësisë nga droga janë dëshira e madhe për të marrë drogë që mund të rimëkëmbet edhe pas viteve të abstinencës dhe aftësia e rrezikuar rëndë e individëve të varur për të penguar kërkimin e drogës një herë kur shpërthen dëshira, pavarësisht nga pasojat negative të njohura.

Ne kemi propozuar një model të varësisë [47] që shpjegon natyrën shumëdimensionale të kësaj sëmundje duke propozuar një rrjet prej katër qarqeve të ndërlidhura, prodhimi i kombinuar dys-funksional i të cilit mund të shpjegojë shumë prej tipareve stereotipike të sjelljes të varësisë: (a) shpërblim, duke përfshirë disa bërthama në ganglinë bazale, veçanërisht ato striatum ventral, Nac e të cilit merr hyrje nga zona tegmentale ventrale dhe transmeton informacionin në pallidum ventral (VP); (b) Motivimi / lëvizja, e vendosur në OFC, lëvore subcalosale, striatum dorsal dhe korteks motorik; (c) kujtesa dhe mësimi, të vendosura në amigdale dhe hipokampus; dhe (d) planifikimi dhe kontrolli, të vendosura në lëvore parazitare dorsolaterale, CG anterior dhe korteks inferior frontale. Këto katër qarqe marrin innervation direkte nga DA neuronet, por janë gjithashtu të lidhur me njëri-tjetrin përmes projeksioneve të drejtpërdrejta ose të tërthorta (kryesisht glutamatergic).

Katër qarqet në këtë model punojnë së bashku dhe veprimet e tyre ndryshojnë me përvojën. Secili është i lidhur me një koncept të rëndësishëm, respektivisht: spikaturinë (shpërblimin), shtetin e brendshëm (motivimin / ngasjen), shoqatat e mësuara (kujtesën, kondicionimin) dhe zgjidhjen e konflikteve (kontrollit). Përveç kësaj, këto qarqe gjithashtu ndërveprojnë me qarqet e përfshira me humor (duke përfshirë reaktivitetin e stresit) [48] dhe me ndërveprim (që rezultojnë në ndërgjegjësimin e dëshirës dhe humorit të drogës) [49]. Ne kemi propozuar që modeli i veprimtarisë në rrjetin katërfishtë të përshkruar këtu ndikon në atë se si një individ normal bën zgjedhje midis alternativave konkurruese. Këto zgjedhje ndikohen sistematikisht nga qarqet e shpërblimit, kujtesës / kondicionimit, motivimit dhe kontrollit dhe këto nga ana e tyre janë të moduluara nga qarqet që i nënshtrohen disponimit dhe ndërgjegjësimit të vetëdijshëm (Fig. 8A).

Përgjigja ndaj një stimuli ndikohet nga shpeshtësia e tij momentale, pra shpërblimi i pritshëm i saj. Nga ana tjetër, pritshmëria e shpërblimit përpunohet pjesërisht nga DA neurone të projektuar në striatumin e barkut dhe ndikohen nga projeksionet glutamatergike nga OFC (që cakton vlerën e salientit si një funksion i kontekstit) dhe amygdala / hippocampus (të cilat ndërmjetësojnë përgjigjet e kushtëzuara dhe kujtimet e kujtesës). Vlera e stimulit është e peshuar (krahasuar) me atë të stimujve të tjerë alternativë, por gjithashtu ndryshon në funksion të nevojave të brendshme të individit, të cilat modulohen nga disponimi (përfshirë reaktivitetin e stresit) dhe ndërgjegjësimi ndëretik. Në veçanti, ekspozimi i stresit rrit vlerën e shpërndarjes së barnave, ndërsa në të njëjtën kohë ul rregullimin paraballor të amigdalës [50]. Përveç kësaj, që nga ekspozimi kronik i drogës është i lidhur me sensibilizimin e rritur për të theksuar përgjigjet kjo shpjegon pse stresi mund të shkaktojë një rikthim të drogës aq shpesh në situata klinike. Sa më e fortë të jetë vlera e stimulit të stimulit, pjesërisht e formësuar nga përvojat e mësuara më parë, aq më e madhe është aktivizimi i qarkut motivues dhe aq më e fortë është ajo për të siguruar atë. Vendimi njohës për të vepruar (ose jo) për të siguruar stimulin përpunohet pjesërisht nga PFC dhe CG, të cilat peshojnë ekuilibrin mes rezultateve të menjëhershme pozitive kundrejt vonesave të vonuara dhe nga lëvorja inferiore frontale (Broadmann Area 44) i cili punon për të penguar reagimin prepotent për të vepruar [51].

Sipas këtij modeli, në lëndën e varur (Fig. 8B), vlera e nxitjes së drogës së keqtrajtimit dhe cues e saj shoqëruese rritet në kurriz të shpërblimeve të tjera (natyrore), përparësia e të cilave zvogëlohet ndjeshëm. Kjo do të shpjegonte motivimin e rritur për të kërkuar drogën. Megjithatë, ekspozimi akut i drogës gjithashtu rivendos pragjet e shpërblimit, duke rezultuar në uljen e ndjeshmërisë së qarkut të shpërblimit në përforcuesit [52], i cili gjithashtu ndihmon në shpjegimin e vlerës së zvogëluar të forcave jo të drogës tek personi i varur. Një arsye tjetër për përmirësimin e një droge është mungesa e zakonit të përgjigjeve të DA ndaj drogës së abuzimit (tolerancës) në krahasim me zakonshmërinë normale që ekziston për shpërblime natyrore dhe që rezulton në ngopje [53].

Për më tepër, ekspozimi ndaj stimulimeve të kushtëzuara është i mjaftueshëm për të rritur pragjet e shpërblimit [54]; kështu, ne do të parashikojmë se në një person të varur, ekspozimi ndaj një mjedisi me cues të kushtëzuar do të përkeqësonte më tej ndjeshmërinë e tyre të zvogëluar ndaj shpërblimeve natyrore. Në mungesë të konkurrencës nga përforcuesit e tjerë, të mësuarit e kushtëzuar e ngre blerjen e drogës në nivelin e një lëvizjeje kryesore motivuese për individin. Ne supozojmë se cues të drogës (ose stresi) rezultojnë në rritjen e shpejtë të DA në Nac në striatumin e barkut dhe në striatumin dorsal që nxit motivimin për të marrë drogën dhe nuk mund të kundërshtohet siç duhet nga një PFC jofunksionale. Kështu, pas konsumit të drogës dhe dehjes, rritja e sinjaleve të DA do të rezultojë në një mbivlerësim korrespondues të qarqeve motivuese / lëvizëse dhe të memories, të cilat deaktivizojnë PFC (ndalimi paraballor ndodh me aktivizimin intensiv të amigdalës)50], duke bllokuar fuqinë e PFC-së për të kontrolluar qarkun motivues / drive. Pa këtë kontroll frenues, krijohet një lak pozitiv i feedback-ut, i cili rezulton në marrjen e drogës kompulsive. Për shkak se ndërveprimet në mes të qarqeve janë bidirektive, aktivizimi i rrjetit gjatë dehjes shërben për të forcuar më tej vlerën e lancës së drogës dhe kondicionimin në cues të drogës.

Konkluzione

Shkurtimisht, ne propozojmë një model që llogarit varësinë si më poshtë: Gjatë varësisë, vlera e shtuar e cuesve të drogës në qarkun e kujtesës nxit pritje të shpërblimit dhe rrit motivimin për të konsumuar drogën, duke kapërcyer kontrollin frenues të ushtruar nga një PFC tashmë jofunksional. Megjithëse rritja DA e drogës është dukshëm e zbutur në subjektet e varur nga droga, efektet farmakologjike të drogës bëhen reagime të kushtëzuara në vetvete, duke nxitur më tej motivimin për të marrë drogën dhe duke favorizuar një lak pozitiv të feedback-unve tani të pamposhtur, për shkak të shkyçjes të qarkut të kontrollit paraballor. Në të njëjtën kohë, varësia ka të ngjarë të ri-kalibrojë qarqet që shkaktojnë disponimin dhe ndërgjegjen e ndërgjegjshme (të përfaqësuar nga hije të errët gri) (Fig. 8B) në mënyra që, nëse vërtetohen në mënyrë eksperimentale, do ta shtyjnë më tej balancën larg kontrollit frenues dhe drejt marrjes së drogës dhe drogës.

Ne e pranojmë me lehtësi se ky është një model i thjeshtëzuar: ne e kuptojmë se rajonet e trurit duhet gjithashtu të përfshihen në këto qarqe, që një rajon mund të kontribuojë në disa qarqe dhe qarqet e tjera ka të ngjarë të përfshihen gjithashtu në varësi. Përveç kësaj, edhe pse ky model fokusohet në DA, është e dukshme nga studimet preklinike se modifikimet në projeksionet glutamatergike ndërmjetësojnë shumë nga përshtatjet e vërejtura në varësi dhe që kemi diskutuar këtu. Është gjithashtu e dukshme nga studimet preklinike që neurotransmetuesit e tjerë janë përfshirë në efektet përforcuese të barnave përfshirë kanabinoidet dhe opioidet. Për fat të keq, deri kohët e fundit, qasja e kufizuar në radio-tracer për imazhe PET ka kufizuar aftësinë për të hetuar përfshirjen e neurotransmetuesve të tjerë në shpërblimin e drogës dhe në varësi.

Shkurtesat