Ndryshimet në receptorin dopamin D2-receptor lidhen me reduktimin e simptomave pas psikoterapisë në çrregullimin e ankthit social (2012)

Citation: Psikiatria e Përkthimit (2012) 2, e120; doi: 10.1038 / tp.2012.40

S Cervenka¹, E Hedman^1,2, Y Ikoma^1,3, D Radu Djurfeldt¹, C Rück¹, C Halldin¹ dhe N Lindefors¹

¹Departamenti i Neurosciencës Klinike, Divizioni i Psikiatrisë, Karolinska Institutet, Stokholm, Suedi
²Departamenti i Neurosciencës Klinike, Qendra Osher për Mjekësi Integruese dhe Divizioni i Psikologjisë, Karolinska Institutet, Stokholm, Suedi
³Qendra e Imazheve Molekulare, Instituti Kombëtar i Shkencave Radiologjike, Chiba, Japoni

Korrespondenca: Dr S Cervenka, Departamenti i Neurosciences Klinike, Divizioni i Psikiatrisë, Karolinska Institutet, Spitali Universitar Karolinska Solna, Ndërtesa R5, 171 76 Stokholm, Suedi. E-mail: [email mbrojtur]

Marrë më 19 mars 2012; Pranuar më 10 prill 2012

Abstrakt

Sistemi i dopamës është sugjeruar që të luajë një rol në çrregullimin e ankthit social (SAD), pjesërisht bazuar në studimet e imazhit molekular që tregojnë nivele të reduktuara të shënuesve dopaminergjikë striatum në pacientë krahasuar me subjektet e kontrollit. Sidoqoftë, sistemi i dopamës nuk është ekzaminuar në rajonet frontale dhe limbike të trurit të propozuara për të qenë qendrore në patofiziologjinë e SAD. Në studimin e tanishëm, hipoteza ishte se nivelet e matjes së dopamine D2-dopamin doping (D2-R) duke përdorur tomografinë e emitimit të pozitonit (PET) do të parashikonin reduktimin e simptomave pas terapisë së sjelljes njohëse (CBT). Nëntë pacientë SAD u ekzaminuan duke përdorur PET me rezolucion të lartë dhe radioligandin antagonist të lartë të affinitetit D2-R [¹¹C]FLB 457, para dhe pas javëve 15 të CBT. Nivelet e simptomave u vlerësuan duke përdorur subscale ankthi të Scale Liebowitz Social Anxiety (LSAS_Anx). Në post-trajtim, ka pasur një reduktim statistikisht të rëndësishëm të simptomave të ankthit social (P<0.005). Përdorimi i një analize të përsëritur të masave të kovariancës, efekte të rëndësishme për kohën dhe kohën × LSAS_Anx ndryshim në potencialin e lidhjes D2-R (BP_ND) janë treguar (P<0.05). Në një analizë të mëvonshme rajon pas rajoni, korrelacionet negative midis ndryshimit në D2-R BP_ND dhe LSAS_Anx ndryshim u gjetën për korteksin mesatar prefrontal dhe hippocampus (P Ky është studimi i parë për të raportuar një marrëdhënie të drejtpërdrejtë ndërmjet ndryshimit të simptomave pas trajtimit psikologjik dhe një treguesi të neurotransmetimit të trurit. Duke përdorur një dizajn të krahasimit intra-individual, studimi mbështet një rol për sistemin dopamin në rajonet e trurit të cortical dhe limbic në patofiziologji të SAD.

Prezantimi

Sistemi i dopamës është i përfshirë në sjelljen sociale, në mësimin dhe në rregullimin emocional, duke parashikuar një rol në patofiziologjinë e çrregullimit të ankthit social (SAD). Studimet molekulare të imazhit kanë dhënë përkrahje paraprake për këtë hipotezë, duke treguar nivele të reduktuara të shënuesve stigmatik dopaminergjik, si para ashtu edhe post-sinaptik në pacientë krahasuar me subjektet e kontrollit.^{1, 2, 3} Megjithatë, janë raportuar edhe rezultate negative.⁴ Një shpjegim i mundshëm për këtë mospërputhje mund të jetë që asnjë nga studimet e kryera deri tani nuk kanë ekzaminuar sistemin dopamin në rajonet e trurit limbik ose prefrontal, të cilat kanë treguar të jenë të përfshira në SAD, bazuar në studimet e aktivizimit të trurit (për një rishikim, shih ref. 5). Pjesërisht, kjo ka ndodhur për shkak të kufizimeve metodologjike, siç janë radiografitë e emetimit të tomografisë (PET) të gjeneratës së parë të D2-receptorit (D2-R) si [¹¹C] racopride kanë afinitet të pamjaftueshëm për matjet në rajonet e trurit ekstremistik të densitetit të ulët.

Studimet e PET kanë treguar një ndryshueshmëri të theksuar ndër-individuale në nivelet e shënuesve dopaminergjikë në subjektet e kontrollit të shëndetshëm.⁶ Kjo përbën një pengesë në studimet ku krahasohen pacientët dhe subjektet e kontrollit, pasi janë të nevojshme madhësi të mëdha të mostrës për të zbuluar dallime të vogla. Për më tepër, diferencat e grupeve në nivelet e biomarkerëve nuk sjellin drejtpërsëdrejti lidhjen e lidhjeve shkakësore me simptomat e sëmundjes. Një dizajn eksperimental ku shënuesi biologjik është vërejtur si një funksion i ndryshimit në gjendjen e sëmundjes mund të konsiderohet një strategji më e fuqishme në këto aspekte. Në psikiatri, zhvillimi i formave efektive të psikoterapisë ofron një mundësi unike për të përmirësuar simptomat pa ndërhyrë drejtpërdrejt me biokiminë e trurit. Për SAD, terapia e sjelljes njohëse (CBT) çon në përmirësim klinik deri në 75% të pacientëve.^{7, 8}

Edhe pse disa studime kanë studiuar efektin e psikoterapisë në aktivizimin e trurit, siç vlerësohet duke përdorur PET dhe imazhe rezonancë funksionale magnetike (MRI), raportet mbi ndryshimet në neurotransmetimin kanë qenë të pakta. Rritja e lidhjes me transportuesin e serotoninës në midbrain pas muajve 12 të terapisë psikodinamike u demonstrua në një nëngrup të pacientëve me depresion. Asnjë ndryshim nuk është treguar në nivelet e transportuesit dopamin.⁹ Në një studim të mëvonshëm duke përdorur PET dhe [¹¹C] WAY-100635, 5HT_1a-respektues është treguar të rritet në pacientët me çrregullime të mëdha depresive pas psikoterapisë së shkurtër psikodinamike.¹⁰ Sidoqoftë, në asnjë nga këto studime nuk mund të tregohet një marrëdhënie ndërmjet ndryshimit në nivelet e biomarkerëve dhe përmirësimit të simptomave. Së fundi, në një studim të kohëve të fundit në pacientët me depresion, asnjë efekt i psikoterapisë psikodinamike u shfaq në dopamin D2-R që lidhet në striatum.¹¹ Deri më sot, asnjë studim nuk ka shqyrtuar efektin e CBT në shënuesit e neurotransmetimit të trurit. Ndërsa CBT është një trajtim intensiv me theks në ekspozimin e përsëritur ndaj stimujve të frikësuar në mënyrë që të reduktohet niveli i ankthit (për shembull, shih ref. 12), kjo formë e psikoterapisë mund të jetë një vend më premtues për zbulimin e lidhjeve neurobiologjike me ndryshimin e simptomave.

Në studimin e tanishëm, objektivi kryesor ishte të hetojë rolin e sistemit dopamin në SAD duke përdorur një dizajn të krahasimit ndër-individual, duke shqyrtuar marrëdhëniet midis ndryshimit në nivelet e simptomave pas CBT dhe ndryshimit në dopamin D2-R. Ne parashikuam që potencialet më të mëdha të lidhjes (BP_ND) do të shoqëroheshin në mënyrë specifike me nivelet e ulëta të ankthit në situatat sociale. Studimi u krye duke përdorur radioligandin e antagonistit D2-R me affinitet të lartë [¹¹C] FLB 457,¹³ i cili mundëson matjet në rajonet e trurit ekstrakrijatal të interesit të veçantë për SAD, dhe ekzaminimet janë kryer në një sistem PET të hulumtimit me rezolucion të lartë për një saktësi më të madhe anatomike.¹⁴

Materiale dhe metoda

Subjektet

Nëntë pacientë me DUD u rekrutuan nga një studim që krahason CBT të administruar nëpërmjet internetit kundrejt terapisë së grupit, rezultatet e të cilave janë raportuar diku tjetër.¹⁵ Si pjesë e studimit të trajtimit, të gjitha lëndët janë intervistuar nga një psikiatër i lartë dhe janë gjetur të përmbushin kriteret DSM IV për SAD¹⁶ duke përdorur Intervistën Klinike të Strukturuar për çrregullimet DSM-IV të aksit I. Komorbiditeti, duke përfshirë varësinë dhe abuzimin e drogës, është vlerësuar duke përdorur Intervistën Mini-International Neuropsychiatric.¹⁷ Pas përfshirjes në studimin e PET, pacientët u randomizuan në trajtim ose në formatin e grupit ose trajtim nëpërmjet internetit. Subjektet ishin të shëndetshme, siç përcaktohet nga një ekzaminim fizik dhe teste rutinore të gjakut, si dhe një ekzaminim MRI të trurit. Tre subjekte ishin trajtuar më parë me serotonin ose serotonin dhe frenuesit e reuptake të noradrenalines, por asnjë nuk kishte marrë trajtim farmakologjik për SAD gjatë muajve 2 para studimit. Asnjë nuk ishin përdorues të nikotinës. Një pacient i plotësoi kriteret për çrregullim panik në harmoni me agorafobinë, përndryshe nuk kishte komorbiditet. Për karakteristikat shtesë të subjektit, shih Tabela 1. Studimi u miratua nga Bordi Rajonal i Rishikimit të Etikës si dhe Komiteti i Sigurisë së Rrezatimit në Spitalin Karolinska, Stokholm. Subjektet u përfshinë vetëm pas dhënies së pëlqimit me shkrim.

Tabela 1

Demografia e pacientëve

Vlerësimet e simptomave

Në përfshirje në studimin e trajtimit dhe pas trajtimit, pacientët u vlerësuan me klinikën e administruar nga Liebowitz Social Anxiety Scale (LSAS).¹⁸ Një version vetëvlerësimi i shkallës së njëjtë (LSAS-SR)¹⁹ u përfundua nëpërmjet internetit direkt para dhe pas trajtimit. LSAS përbëhet nga dy subscales, një matur ankthi në një sërë situatash të ndryshme (LSAS_Anx), dhe tjetri vlerëson shkallën e shmangies në të njëjtat situata (LSAS_shmangur). Ndërsa hipoteza se D2-R detyruese do të lidhej kryesisht me nivelet e ankthit, LSAS_Anx ishte vlera e rezultatit të interesit kryesor. Në disa raste, koha mes vlerësimeve klinike dhe ekzaminimeve të PET u zgjat deri në disa muaj, dhe në disa raste vlerësimi u krye nga psikiatër të ndryshëm para dhe pas trajtimit. Prandaj, vetëm rezultatet e LSAS-SR u përfshinë në analizë. PET1 u kryen në mesatare 13 ± 14 (mesatare ± sd) ditë para vlerësimeve të para-trajtimit dhe koha mes vlerësimeve pas trajtimit dhe PET 2 ishte 17 ± 15 ditë.

Trajtim

Tre pacientë morën terapi grupore të sjelljes njohëse¹² dhe gjashtë pacientë CBT me bazë në internet.²⁰ Kohëzgjatja e trajtimit ishte javë 15 në të dyja kushtet. Trajtimi i përdorur në studim, në të dy formatet e shpërndarjes, pasoi një model CBT duke theksuar rëndësinë e shmangies dhe sjelljeve të sigurisë, si dhe keqinterpretimet e ngjarjeve shoqërore dhe fokusin e brendshëm si faktorë mbajtës të SAD.^{21, 22} Baza teorike dhe mekanizmat e propozuar ishin të njëjta dhe gjetja kryesore nga studimi i trajtimit, nga e cila u rekrutua mostra e tanishme, ishte se CBT me bazë në internet dhe grupi CBT japin efekte ekuivalente e trajtimit.¹⁵ Numri mesatar i seancave ose moduleve të përfunduara për të dy formatet e shpërndarjes ishte 13 e 15 (mean = 11.5; sd = 3.5). Të gjithë pjesëmarrësit u ekspozuan ndaj komponentëve kryesorë të trajtimit.

Ekzaminimet MR

Si pjesë e procesit të përfshirjes, të gjithë pacientët kryen një ekzaminim MRI të ponderuar me T1 dhe T2 duke përdorur një skaner 1.5T GE Signa (Milwaukee, WI, SHBA). Imazhi T2 është inspektuar për patologjinë makroskopike dhe imazhi T1 është përdorur për analizën pasuese të imazhit.

Radiochemistry

Radioligandi [¹¹C] FLB457 është një benzamide i zëvendësuar me afinitetin e 0.02nmoll^-1 për receptorët D2 dhe D3 dopamine in vitro që është dukshëm më e lartë se ajo e [¹¹C] raclopride (1-2nmoll^-1).¹³ Kjo karakteristikë lejon ekzaminimin e rajoneve të trurit ekstrakrijatal, ku densiteti i D2-R është i ulët. [¹¹C] FLB457 u sintetizua siç përshkruhet më parë.²³ Doza e injektuar për PET1 dhe PET2 ishte 468 ± 16 dhe 465 ± 19MBq, përkatësisht. Për arsye teknike, informacioni mbi aktivitetin specifik dhe totalin e masës së injektuar u humb për një PET1 dhe një PET2, respektivisht. Për ekzaminimet e mbetura, aktiviteti mesatar specifik ishte 1436 ± 2348 dhe 658 ± 583GBqμmol^-1 për PET1 dhe PET2, dhe masa e FLB 457 e injektuar ishte 0.41 ± 0.3 dhe 0.58 ± 0.6μg, respektivisht. Doza e injektuar, veprimtaria specifike dhe masa nuk ndryshojnë në mes të para dhe pas trajtimit (P> 0.5, çiftuar t-test), dhe e rëndësishmja, nuk kishte korrelacion midis masës së injektuar dhe BP-së_ND ose ndryshim të simptomave.

Ekzaminime PET

Ekzaminimet me PET u kryen në një sistem të hulumtimit me rezolucion të lartë (Siemens Molecular Imaging, Knoxville, TN, USA). Para ekzaminimit të parë me PET, për çdo lëndë u prodhua një përkrenare me suva individualisht për të zvogëluar lëvizjen e kokës gjatë matjeve. Koha mes PET1 dhe PET2 ishte 146 ± 23 ditë. Koha mesatare për injektim ishte 12: 24 për PET 1 dhe 11: 53 për PET2. Para emisionit, u krye një skanim i transmetimit 5-min për të korrigjuar për zbutjen dhe shpërndarjen. [¹¹C] FLB 457 u injektua në vein antecubital si një dozë bolus dhe radioaktiviteti u mat për 87min. Për dy lëndë, ekzaminimi i dytë u ndërpre mes 910 dhe 1416s dhe 3361 dhe 3623s, respektivisht. Këto intervale u përjashtuan nga analiza e mëvonshme kinetike. Imazhet u rikonstruktuan duke përdorur rendimentin e zakonshëm Poisson tre-dimensionale të parashikimit të subsetit duke përfshirë algoritmin e shpërndarjes së pikëve, duke dhënë në një rezolucion në aeroplan të 1.5mm në gjysmë maksimumi në qendër të fushës së shikimit.¹⁴

Analiza e imazhit

Imazhet e PET u korrigjuan për lëvizjen e kokës duke përdorur një procedurë të riorganizimit kornizë për kornizë,²⁴ me çdo kornizë të imazhit që shërben si referencë për të ardhmen. Imazhet T1 MR u riorganizuan në komisionin e mëparshëm - aeroplani pas komplimentit të pasmë. Rajonet me interes (ROIs) u përcaktuan manualisht në MRI për çdo lëndë individualisht, duke përdorur softuerin Human Brain Atlas²⁵ (Figura 1). Rajonet e zgjedhura ishin amygdala, hippocampus dhe cortices paraballore, bazuar në rolin e tyre të propozuar në SAD,⁵ dhe ROI-të u përcaktuan duke përdorur udhëzimet e publikuara më parë.^{26, 27} Lëvore paraballore u nda në rajonet dorsolaterale, mesatare dhe orbitofrontale.²⁷ Rajonet striatale nuk u vlerësuan, pasi afiniteti i lartë i [¹¹C] FLB 457 nuk lejon ekuilibrin brenda kornizës së një eksperimenti PET, duke parandaluar llogaritjet kuptimplotë të lidhjes radioligante.²⁸ MRI-të u segmentuan në lëndë gri, lëndë të bardhë dhe lëng cerebrospinal, dhe regjistroheshin në secilën nga të dy imazhet PET duke përdorur SPM5. Parametrat e transformimit të fituara u përdorën për të aplikuar më pas ROI në imazhet dinamike të PET për të gjeneruar kurbat e aktivitetit të kohës (TACs). Për rajonet e kortikaleve ballore, vetëm voxels që i përkasin segmentit të lëndës gri janë përfshirë në ROI. Gjithashtu, korrigjimi i pjesshëm i efektit të volumit duke përdorur metodën Meltzer është aplikuar për këto rajone për të shmangur efektet e lëkundjes nga vokselet fqinje CSF.²⁹ Përpunimi i imazhit është kryer në SPM5 që vepron në Matlab R2007b (MathWorks, Natick, MA, USA).

Figura 1

(a-c) Imazhe magnetike rezonance me rajone të interesit për amygdala (kuqe), hippocampus (e verdhë), korteksit parafjalor dorsolateral (cyan), lëvore prefrontale mediale (blu) dhe korteksit orbitofrontal (jeshile). (d-f) Imazhe të përmbledhura të [¹¹C] Flb (me shume…)

BP_ND u llogarit nga TAC duke përdorur modelin e thjeshtë të referencës së referencës (SRTM), me tru cerebellum si referencë. Në këtë kontekst, PB_ND përfaqëson raportin në ekuilibrin e radioligandit në mënyrë specifike të lidhur me atë të radioligandit të pandryshueshëm në inde.³⁰ SRTM është vërtetuar më parë për [¹¹C] FLB 457.²⁸ Meqë nuk kishim asnjë hipotezë të dallimeve anësore në përfshirjen e neurotransmetimit dopaminergjik në SAD, BP_ND për të gjitha rajonet është llogaritur duke përdorur TAC mesatarisht hapësinor për anët e djathtë dhe të majtë me qëllim të përmirësimit të statistikave të TAC.

Analiza statistikore

Ndryshimet në rezultatet e LSAS dhe D2-R BP_ND u vlerësuan duke përdorur një çiftëzohet t-Test. Shoqatat midis D2-R BP_ND dhe rezultatet LSAS në bazë janë llogaritur duke përdorur korrelacione të pjesshme, duke kontrolluar për moshën. Marrëdhënia midis ndryshimeve në D2-R rajonale dhe ndryshimeve në LSAS_Anx rezultatet u vlerësuan duke përdorur një analizë masash të përsëritura të kovariancës, me kohën dhe rajonin si faktorë brenda subjektit dhe LSAS_Anx përqind ndryshojnë si një covariate. Analizat dytësore u kryen për LSAS_shmangur dhe dy nënkalimet e kombinuara. Më pas, koeficientët e korrelacionit u llogaritën midis ndryshimit të përqindjes në D2 BP_ND dhe përqindje ndryshimesh në LSAS_Anx rezultatet. Ne nje post-hoc analiza, individët u ndanë në respondentë (Reduktimi i simptomave të 50%) dhe jo-responders, dhe diferencat grup në ndryshim në BP_ND vlerat janë hulumtuar duke përdorur një analizë të njëanshme të variancës. Për të gjitha testet, rezultatet u konsideruan të rëndësishme në P<0.05. Analiza statistikore u krye duke përdorur PASW 18 (SPSS, Chicago, IL, USA).

Rezultatet

Ndryshimet në nivelet e ankthit social dhe D2-R BP_ND

Të gjithë pacientët u përmirësuan pas trajtimit dhe ndryshimi në totalin e rezultateve të LSAS si dhe nënkaliet e ankthit dhe shmangies ishin statistikisht të rëndësishme (Tabela 2). Nuk kishte ndryshim në ndryshimin e LSAS në mes të pacientëve që merrnin terapi grupore dhe pacientëve të trajtuar nëpërmjet internetit, ose për të gjithë shkallën ose për subscales (P> 0.74). Në post-trajtim, katër (44%) pjesëmarrës nuk i plotësonin më kriteret diagnostike për SAD. Në një nivel grupi, ndryshimi në lidhjen D2-R para dhe pas trajtimit nuk arriti rëndësinë statistikore për asnjë nga rajonet, siç vlerësohet duke përdorur një çift t-test (Tabela 2). Megjithatë, drejtimi dhe shkalla e ndryshimit treguan një ndryshueshmëri të konsiderueshme interindividuale, e cila mundësoi llogaritjen e korrelacioneve kuptimplote me ndryshimin e simptomave.

Tabela 2

Potenciali i lidhjes së receptorit D2 dhe rezultatet e simptomave para dhe pas trajtimit

Shoqatat midis D2-R BP_ND ndryshimi dhe ndryshimi i ankthit social

Në analizën e masave të përsëritura të kovariancës, efektet domethënëse për kohën dhe kohën × ndryshimin e rezultatit të simptomave u shfaqën për LSAS_Anx (F = 7.61, P= 0.028 dhe F = 7.77, P= 0.027). Në një analizë të rajonit sipas rajonit, korrelacionet negative midis ndryshimit në D2-R BP_ND dhe LSAS_Anx ndryshimi u tregua për korteksin paralizor dorsolateral (r= -0.78, P= 0.013), korteksin mesatar prefrontal (r= -0.82, P= 0.007) si dhe për hippocampus (r= -0.81, P= 0.008; Figura 2). Korrelacionet në korteksin mesoral prefrontal dhe hipokampus mbijetuan korrigjimin Bonferroni (rregulluar P-vlera <0.01). Në këto rajone, përgjigjet treguan një rritje të detyrueshme (përkatësisht 5.0% dhe 9.5%, n= 4), ndërsa mesatarisht jo-responders treguan një rënie (-8.6% dhe -8.3%, n= 5). Pavarësisht nga disa individë në secilin grup, ky ndryshim ishte i rëndësishëm për MFC (P= 0.003) dhe niveli i trendit i rëndësishëm për hippocampus (P= 0.097). Nuk kishte ndonjë efekt domethënës të ndryshimit të kohës ose kohës × të simptomave në shmangien e subscale. Kjo diferencë e efekteve midis subscales u reflektua gjithashtu në atë që kur kombinohen dy shkallët si covariate, efektet e nivelit të trendit janë vërejtur për kohën (F = 3.93, P= 0.088) dhe termi i ndërveprimit për ndryshimin e kohës × (F = 3.74, P= 0.095).

Figura 2

Scatterplots tregojnë marrëdhëniet në mes të ndryshimit në Liebowitz Social Scale (LSAS) rezultatet ankth dhe dopamine D2 receptor-detyrueshme potencialin (BP) në lëvore parazitare dorsolateral (DLPFC), korteksit prefrontal medial (MFC) dhe Hippocampus (HIP). (me shume…)

Korrelacionet para dhe pas trajtimit ndërmjet D2-R BP_ND dhe ankthit social

Nuk kishte korrelacion midis D2-R BP_ND dhe LSAS_Anx ose LSAS_shmangur rezultatet para ose pas trajtimit, pas kontrollit për moshën.

Diskutim

Në këtë studim, ne vlerësuam rolin e sistemit të dopamines extrasriatal në SAD, duke shqyrtuar ndryshimet në dopamin D2-R detyruese si një funksion i ndryshimit të simptomave pas CBT. E rëndësishmja, qëllimi i këtij studimi nuk ishte që të shqyrtojë efektet e trajtimit psikologjik në D2-R të detyrueshme në SAD, pasi kjo do të kërkonte përdorimin e një gjendje kontrolli. Në vend të kësaj, CBT u përdor si një mjet për të ndryshuar gjendjen e sëmundjes jo-farmakologjike. Rrjedhimisht, lidhja ndërmjet ndryshimit në pikët e simptomave dhe ndryshimeve në lidhjen e receptorit ishte rezultati primar, në vend që të ndryshojë para dhe post-trajtimin në nivel grupi. Prandaj, ndërsa dallimi mesatar midis PET1 dhe PET2 ishte brenda ndryshueshmërisë test-retest treguar më parë për [¹¹C] FLB 457,³¹ ndryshueshmëria interindividuale në ndryshim ishte e mjaftueshme për analiza korelative. Duke përdorur një dizajn të ngjashëm, ndryshimet në lidhjen e receptorit D1 kohët e fundit u treguan të lidhura me përmirësimin e kapacitetit të kujtesës në punë pas trajnimit të memorjes në punë,³² dhe ne tani për herë të parë tregojmë një marrëdhënie të drejtpërdrejtë midis zvogëlimit të simptomave pas psikoterapisë dhe ndryshimit në një shenjë të neurotransmisionit të trurit.

Një rol për sistemin e dopaminës në sjelljen shoqërore është demonstruar në hulumtimin e kafshëve dhe në studimet njerëzore. Studimet molekulare të imazhit kanë treguar korrelacione negative midis shënuesve striatural DA dhe ndarjes së tiparit të personalitetit, si dhe masave të ndryshme të konformitetit shoqëror dhe statusit të ulët shoqëror.^{33, 34, 35, 36, 37, 38, 39} Kohët e fundit kemi zgjeruar këtë linjë të hulumtimit duke demonstruar një lidhje në mes të dëshirueshmërisë sociale dhe lidhjes D2-R në lobin temporal mesatar të matur duke përdorur [¹¹C] FLB 457.⁴⁰ Në fushën interpersonal, këto tipare të personalitetit mund të shihen për të treguar nënshtrimin shoqëror në krahasim me dominimin social,⁴⁰ dhe rezultatet në këtë mënyrë pasqyrojnë kërkimet mbi brejtësit dhe primatët jo-njerëzorë, ku neurotransmisioni dopaminergjik është lidhur me dimensionin e sjelljes dominuese-nënshtruar.^{41, 42, 43, 44} Me interes të veçantë është studimi nga Morgan et al.,⁴⁴ ku D2-R detyrueshme në majmunët u tregua të ndryshojë si një funksion i gradës hierarkike ashtu si kafshët u zhvendosën nga individi në strehimin social. Vëzhgimi i një marrëdhënie midis ndryshimit në simptomat e D2-R dhe të ankthit social është në përputhje me këto linja të hulumtimit dhe mund të shihet si mbështetje për një lidhje të sugjeruar midis dimensionit dominuese-nënshtruar të sjelljes ndërpersonale dhe SAD.⁴⁵ Korrelacioni nuk ishte i rëndësishëm për LSAS_shmangur, e cila mund të shpjegohet nga natyra më heterogjene e sjelljes shmangëse. Për shembull, shmangia e reduktuar me sjelljet e ruajtura të sigurisë nuk pritet të japë më pak ankth.²¹

Studimet SPECT kanë treguar më parë reduktimin dopamin D2-R në striatum në pacientët 10 me SAD, si dhe në një mostër të 7 me OCD komorbid në krahasim me subjektet e kontrollit.^{1, 2} Në anën presinaptike, lidhja e ulët e transporterit të dopaminit u demonstrua në pacientët 11.³ Në një studim më të fundit duke përdorur PET, nuk ka dallim në disponueshmërinë e D2-R, qoftë në bazë ose pas një sfide të amfetaminës, dhe nuk kishte gjithashtu asnjë ndryshim në lidhje me transportuesin e dopamines (n= 15, 12 dhe 12, respektivisht).⁴ Sidoqoftë, asnjë nga këto studime nuk ka vlerësuar receptorët e dopaminës në rajonet e trurit ekstrakriaturë.

Në studimet e aktivizimit të trurit, një nga zbulimet më të përsëritura është rritja e aktivizimit në amigdale si përgjigje ndaj stimujve të frikshëm shoqëror^{46, 47, 48} por sidomos, gjetjet negative janë raportuar gjithashtu.^{49, 50} Rajonet e tjera që tregojnë aktivizimin e ndryshuar në SAD përfshijnë kortikalët hippokampal dhe paraballor.^{5, 46, 47, 51, 52, 53} Për korteksin mesatar prefrontal, një rol në mënyrë specifike për monitorimin e vlerësimit social është treguar në pacientët e SAD^{51, 52} dhe ky rajon përfshihet gjithashtu në zhdukjen e frikës.^{54, 55} Transmetimi dopaminergjik në hipokampus ka treguar të jetë i përfshirë në funksionin e kujtesës në kërkimin e kafshëve, si dhe në studimet e imazhit molekular.^{56, 57, 58, 59} Të marra së bashku, gjetjet e tanishme të një korrelacioni midis funksionit dopaminergjik në hippocampus dhe rajonet parazitare të kortikalit mund të lidhen me rolin e këtyre rajoneve në mësim dhe vlerësim social.

Kufizimi primar i këtij studimi është madhësia e vogël e mostrës. Edhe pse një total i pacientëve 126 u përfshinë në studimin e trajtimit,¹⁵ për këtë studim ne kemi aplikuar kritere më të rrepta të përfshirjes në mënyrë që të shmangim efektet e ngatërruara në disponueshmërinë e D2-R, për shembull duke përdorur trajtimin farmakologjik shoqëror ose nikotinën. Për më tepër, disa pacientë u humbën për shkak të kufizimeve kohore. Së dyti, ne nuk mund të përcaktojë nëse ndryshimet në BP_ND janë për shkak të ndryshimeve në dendësinë e receptorit ose afinitetit të dukshëm, pasi këto parametra nuk mund të shkëputen bazuar në një matje të vetme PET.³⁰ Ndër faktorët që ndikojnë në afinitetin e dukshëm, nivelet endogjene të dopaminës kanë treguar të kenë ndikim [¹¹C] FLB 457 detyruese,^{60, 61, 62} megjithatë, studimet e tjera kanë qenë negative.^{63, 64} Në brejtësit, ku nivelet e neurotransmetuesit janë më të arritshëm, rritja e lirimit DA është vërejtur në përgjigje të stimujve stresues.^{65, 66} Edhe pse studimet që përdorin ekzaminime të shumëfishta PET me veprimtari të ndryshme specifike të [¹¹C] FLB 457 kanë treguar se dendësia e receptorit përbën pjesën më të madhe të variancës në BP_ND,⁶⁷ nuk mund të përjashtohet që dallimet në nivelet e dopaminës endogjene mund të llogarisin pjesërisht shoqëritë e vëzhguara, për shembull duke reflektuar reaktivitet më të lartë DA gjatë procedurës së ekzaminimit në pacientët me përmirësim më të vogël pas trajtimit.

Në përfundim, rezultatet nga ky studim paraprak tregojnë se ndryshimet plastike në sistemin dopamin mund të jenë në themel të simptomave të reduktuara të ankthit në pacientët SAD pas trajtimit me CBT. Studimi mbështet një rol për sistemin dopaminë në SAD, dhe tregon se krahasimet brenda individuale mund të jenë një qasje premtuese në identifikimin e biomarkuesve të trurit për çrregullime psikiatrike.

Mirënjohje

Studimi u mbështet nga Söderström Königska Stiftelsen, Bordi Kombëtar i Shëndetit dhe Mirëqenies, Këshilli i Qarkut të Stokholmit dhe Psykiatrifonden. Stafi i Qendrës PET Karolinska dhe në Njësinë e Psikiatrisë në Internet në Spitalin Universitar Karolinska Huddinge janë pranuar faleminderit.

Shënimet

Autorët nuk deklarojnë konflikt interesi.

Referencat

Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Niveli i ulët dopamine D (2) potenciali lidhës në fobinë sociale. Am J Psikiatria. 2000;157: 457-459. [PubMed]
Schneier FR, Martinez D, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Simpson HB, Liebowitz MR, et al. Disponueshmëria e Striatal dopamine D (2) në OCD me dhe pa çrregullim ankthi shoqëror komorbid: gjetjet paraprake. Shtypni ankthin. 2008;25: 1-7. [PubMed]
Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamine rimëkëmbjen e dendësive në pacientët me fobi sociale. Am J Psikiatria. 1997;154: 239-242. [PubMed]
Schneier FR, Abi-Dargham A, Martinez D, Slifstein M, Hwang DR, Liebowitz MR, et al. Transporterët e dopamines, receptorët D2, dhe lirimi i dopamines në çrregullimin e përgjithshëm të ankthit social. Shtypni ankthin. 2009;26: 411-418. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Freitas-Ferrari MC, Hallak JEC, Trzesniak C, Filho AS, Machado-de-Sousa JP, Chagas MHN, et al. Neuroimaging në çrregullimin e ankthit social: një rishikim sistematik i literaturës. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2010;34: 565-580. [PubMed]
Farde L, Hall H, Pauli S, Halldin C. Variabiliteti në D2-dopamine receptor densiteti dhe afiniteti: një studim PET me [11C] raclopride në njeri. Synapse. 1995;20: 200-208. [PubMed]
Fedoroff IC, Taylor S. Trajtimet psikologjike dhe farmakologjike të fobisë sociale: meta-analiza. J Clin Psychopharmacol. 2001;21: 311-324. [PubMed]
Jørstad-Stein KE, Heimberg RG. Fobia sociale: një përditësim mbi trajtimin. Psychiatr Clin North Am. 2009;32: 641-663. [PubMed]
Lehto SM, Tolmunen T, Joensuu M, Saarinen PI, Valkonen-Korhonen M, Vanninen R, et al. Ndryshimet në disponueshmërinë e transporterit të serotoninës midbrain në subjektet atypically depresive pas një viti të psikoterapisë. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008;32: 229-237. [PubMed]
Karlsson H, Hirvonen J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen JK, et al. Letër kërkimore: Psikoterapia rrit receptorët e serotoninës së trurit 5-HT1A në pacientët me çrregullime të mëdha depresive. Psychol Med. 2010;40: 523-528. [PubMed]
Hirvonen J, Hietala J, Kajander J, Markkula J, Rasi-Hakala H, Salminen J, et al. Efektet e trajtimit të drogës kundër depresionit dhe psikoterapisë në receptorët striatum dhe talamik dopamin D2 / 3 në çrregullime të mëdha depresive të studiuara me [11C] raclopride PET. J Psychopharmacol. 2010;25: 1329-1336. [PubMed]
Heimberg RG, Becker RE. Terapia e Grupit Njohës-Sjellor për Fobinë Sociale: Mekanizmat Bazë dhe Strategjitë Klinike. Guilford Press: Nju Jork; 2002.
Halldin C, Farde L, Hogberg T, Mohell N, Salla H, Suhara T, et al. Karboni-11-FLB 457: një radioligand për receptorët extramriatal D2 dopamine. J Nucl Med. 1995;36: 1275-1281. [PubMed]
Varrone A, Sjoholm N, Eriksson L, Gulyas B, Halldin C, Farde L. Përparimi në përcaktimin e sasisë së PET duke përdorur rindërtimin e funksionit të përhapjes së pikë të 3D-OP-OSEM me HRRT. Eur J Nucl Med Mol Imazhe. 2009;36: 1639-1650. [PubMed]
Hedman E, Andersson G, Ljótsson B, Andersson E, Ruck C, Mörtberg E, et al. Terapia e sjelljes njohëse me bazë në internet kundrejt grupit të sjelljes njohëse. Terapia për çrregullimin e ankthit social: një gjykim i kontrolluar jo-inferioritetit i kontrolluar rastësisht. PLoS ONE. 2011;6: e18001. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
APA Manual Diagnostik dhe Statistikor të Çrregullimeve Mendore: DSM-IV-TR. American Psychiatric Pub: Uashington, DC; 2000.
Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, Amorimi P, Janavs J, Weiller E, et al. Mini-Intervista Ndërkombëtare Neuropsikiatri (MINI): zhvillimi dhe vlefshmëria e një interviste të strukturuar diagnostike psikiatrike për DSM-IV dhe ICD-10 J Clin Psychiatry 1998. 59(Shtoj 2022-33.33quiz 34-57. [PubMed]
Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, Safren SA, Brown EJ, Schneier FR, et al. Vetitë psikometrike të shkallës së ankthit shoqëror Liebowitz. Psychol Med. 1999;29: 199-212. [PubMed]
Fresco DM, Coles ME, Heimberg RG, Liebowitz MR, Hami S, Stein MB, et al. Shkalla e ankthit shoqëror Liebowitz: një krahasim i vetive të raporteve të vetë-raportimit dhe formateve të administruara nga klinicistët. Psychol Med. 2001;31: 1025-1035. [PubMed]
Andersson G, Carlbring P, Holmström A, Sparthan E, Furmark T, Nilsson-Ihrfelt E, et al. Vetë-ndihmë në internet me reagime terapeutiste dhe in vivo ekspozimi i grupit për fobi sociale: një gjyq i kontrolluar randomisht. J Consult Clin Psychol. 2006;74: 677-686. [PubMed]
Clark DM, Wells A. Një Modeli Njohës i Fobisë SocialeNë: Heimberg RG, Leibowitz M, Hope DA, Schneider FR, (eds). Kapitulli 4. Shtypi i Guilfordit: New York; 1995.
Rapee RM, Heimberg RG. Një model njohës-sjellës i ankthit në fobinë sociale. Behav Res Ther. 1997;35: 741-756. [PubMed]
Sandell J, Langer O, Larsen P, Dolle F, Vaufrey F, Demphel S, et al. Përmirësimi i radioaktivitetit specifik të radioligandit të PET [11C] FLB 457 me përdorimin e MicroTab MicroTech Microtil Microtil MicroTech. J Labeled Comp Radiopharm. 2000;43: 331-338.
Montgomery AJ, Thielemans K, Mehta MA, Turkheimer F, Mustafoviç S, Grasby PM. Korrigjimi i lëvizjes së kokës në studimet PET: krahasimi i metodave. J Nucl Med. 2006;47: 1936-1944. [PubMed]
Roland PE, Graufelds CJ, Wåhlin J, Ingelman L, Andersson M, Ledberg A, et al. Atlas i trurit të njeriut për hartografi funksionale dhe anatomike me rezolucion të lartë. Mapping Trurit të Njeriut. 1994;1: 173-184.
Pruessner JC, Li LM, Serles W, Pruessner M, Collins DL, Kabani N, et al. Volumetria e hippocampus dhe amygdala me MRI rezolutë të lartë dhe software analiza tre-dimensionale: minimizimin e mospërputhjeve midis laboratorëve. Cereb Cortex. 2000;10: 433-442. [PubMed]
Abi-Dargham A, Mawlawi O, Lombardo I, Gil R, Martinez D, Huang Y, et al. Receptorët prefrontal dopamine D1 dhe kujtesën e punës në skizofreninë. J Neurosci. 2002;22: 3708-3719. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Swahn CG, Farde L. Quantifikimi i [11C] FLB 457 që lidhet me receptorët extramriatal dopamin në trurin e njeriut. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab. 1999;19: 1164-1173. [PubMed]
Meltzer CC, Leal JP, Mayberg HS, Wagner HN, Jr, Frost JJ. Korrigjimi i të dhënave të PET për efektet e pjesshme të volumit në lëvore cerebrale të njeriut nga imazhi MR. J Comput Assist Tomogr. 1990;14: 561-570. [PubMed]
Innis RB, Cunningham VJ, Delforge J, Fujita M, Gjedde A, Gunn RN, et al. Nomenklatura e konsensusit për in vivo imazhi i radioligandëve reverzibilisht të detyrueshëm. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab. 2007;27: 1533-1539. [PubMed]
Narendran R, Mason NS, maj MA, Chen CM, Kendro S, Ridler K, et al. Imitim i tomografisë së emitimit të Positronit të dopaminës D / receptorëve në korteksin e njeriut me [¹¹C] FLB 457: Studimet e riprodhueshmërisë. Synapse. 2011;65: 35-40. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
McNab F, Varrone A, Farde L, Jucaite A, Bystritsky P, Forssberg H, et al. Ndryshimet në receptorin cortical dopamine D1 lidhur me trajnimin njohës. Shkenca. 2009;323: 800-802. [PubMed]
Farde L, Gustavsson JP, Jönsson E. D2 receptorët e dopaminës dhe tiparet e personalitetit. Natyra. 1997;385: 590. [PubMed]
Reeves SJ, Mehta MA, Montgomery AJ, Amiras D, Egerton A, Howard RJ, et al. Disponueshmëria e receptorit striatal dopamine (D2) parashikon reagimin shoqërisht të dëshirueshëm. Neuroimage. 2007;34: 1782-1789. [PubMed]
Huang CL, Yang YK, Chu CL, Lee IH, Yeh TL, Chen PS, et al. Shoqata në mes të shkallës së gënjeshtrës së inventarit të personalitetit Maudsley dhe disponueshmërisë së striatal dopamine D2 / D3 të subjekteve të shëndosha të komunitetit kinez. Eur Psikiatria. 2006;21: 62-65. [PubMed]
Egerton A, Rees E, Bose SK, Lappin JM, Stokes PRA, Turkheimer FE, et al. E vërteta, gënjeshtra apo vetë-mashtrimi? Disponueshmëria e receptorit Striatal D (2 / 3) parashikon ndryshimet individuale në përputhshmërinë sociale. Neuroimage. 2010;53: 777-781. [PubMed]
Breier A, Kestler L, Adler C, Elman I, Wiesenfeld N, Malhotra A, et al. Dopamine D2 receptor dendësia dhe shkëputje personale në lëndë të shëndetshme. Am J Psikiatria. 1998;155: 1440-1442. [PubMed]
Laakso A, Wallius E, Kajander J, Bergman J, Eskola O, Solin O, et al. Tiparet e personalitetit dhe kapaciteti i sintezës striatale dopamine në lëndë të shëndetshme. Am J Psikiatria. 2003;160: 904-910. [PubMed]
Martinez D, Orlowska D, Narendran R, Slifstein M, Liu F, Kumar D, et al. Disponueshmëria e receptorit të tipit Dopamine 2 / 3 në striatumin dhe gjendjen sociale në vullnetarët e njeriut. Biol Psikiatria. 2010;67: 275-278. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cervenka S, Gustavsson JP, Halldin C, Shoqata Farde L. ndërmjet lidhjes striatale dhe extrastriatale dopamine D2-receptor dhe dëshirën sociale. Neuroimage. 2010;50: 323-328. [PubMed]
van Erp AM, Miczek KA. Sjellja agresive, rritja e dopaminës akumuluese, dhe ulja e serotoninës kortikale në minjtë. J Neurosci. 2000;20: 9320-9325. [PubMed]
Tidey JW, Miczek KA. Stresi social i humbjes selektivisht ndryshon lirimin mesokortikolimik dopamine: a in vivo studimi i mikrodializës. Brain Res. 1996;721: 140-149. [PubMed]
Mos J, van Valkenburg CF Efekti specifik mbi stresin shoqëror dhe agresionin në metabolizmin rajonal të dopaminës në tru të miut. Neurosci leton. 1979;15: 325-327. [PubMed]
Morgan D, Grant KA, Gage HD, Mach RH, Kaplan JR, Prioleau O, et al. Dominimi social në majmunë: receptorët dopamine D2 dhe vetë-administrimi i kokainës. Nat Neurosci. 2002;5: 169-174. [PubMed]
Ohman A. Nga gjarpërinjtë dhe fytyrat: një perspektivë evolucionare mbi psikologjinë e frikës. Scand J Psychol. 2009;50: 543-552. [PubMed]
Furmark T, Tillfors M, Marteinsdottir I, Fischer H, Pissiota A, Langstrom B, et al. Ndryshime të zakonshme në rrjedhën e gjakut cerebral në pacientët me fobi sociale të trajtuar me citalopram ose terapi kognitive-sjelljeje. Arch Gjeneral Psikiatria. 2002;59: 425-433. [PubMed]
Schneider F, Weiss U, Kessler C, Muller-Gartner HW, Posse S, Salloum JB, et al. Korrelacione nënkortale të kondicionimit diferencues klasik të reaksioneve emocionale në fobi sociale. Biol Psikiatria. 1999;45: 863-871. [PubMed]
Stein MB, Goldin PR, Sareen J, Zorrilla LT, Brown GG. Rritja e aktivizimit të amygdalës në fytyrat e zemëruara dhe përbuzëse në fobinë e përgjithshme sociale. Arch Gjeneral Psikiatria. 2002;59: 1027-1034. [PubMed]
Furmark T, Henningsson S, Appel L, Ahs F, Linnman C, Pisiota A, et al. Diagnoza e gjenotipit në përgjigjen e amigdalës: përpunimi emocional në çrregullimin e ankthit social. J Psikiatria Neurosci. 2009;34: 30-40. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Van Ameringen M, Mancini C, Szechtman H, Nahmias C, Oakman JM, Salla GBC, et al. Një studim provokimi i PET i fobisë së përgjithësuar sociale. Psikiatria Res. 2004;132: 13-18. [PubMed]
Blair K, Geraci M, Devido J, McCaffrey D, Chen G, Vythilingam M, et al. Përgjigje nervore ndaj lavdërimit të vetvetes dhe vlerësimeve të tjera referuese dhe kritikave në fobinë e përgjithësuar sociale. Arch. Gjenerali psikiatrik. 2008;65: 1176-1184. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Blair KS, Geraci M, Hollon N, Otero M, DeVido J, Majestic C, et al. Përpunimi i normave shoqërore në fobinë sociale të rritur: rritja atipike e përgjigjes ndaj atakit frontal të ventromedial ndaj shkeljeve të paqëllimshme (të turpshme). Am J Psikiatria. 2010;167: 1526-1532. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Goldin PR, Manber T, Hakimi S, Canli T, JJ Bruto. Bazat nervore të çrregullimit të ankthit social: reaktiviteti emocional dhe rregullimi kognitiv gjatë kërcënimit social dhe fizik. Arch Gjeneral Psikiatria. 2009;66: 170-180. [PubMed]
Sotres-Bayon F, Kain CK, LeDoux JE. Mekanizmat e trurit të zhdukjes së frikës: perspektivat historike mbi kontributin e korteksit paraballor. Biol Psikiatria. 2006;60: 329-336. [PubMed]
Milad MR, Quirk GJ. Neuronet në kujtesën mesatare të kortezës së korteksit për zhdukjen e frikës. Natyra. 2002;420: 70-74. [PubMed]
Frey U, Schroeder H, Matthies H. Antagonistët dopaminergjik parandalojnë mirëmbajtjen afatgjatë të LTP posttanik në rajonin CA1 të fetë hippocampal të miellit. Brain Res. 1990;522: 69-75. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Hayashi M, Okubo Y, Takano A, Ito H, et al. Funksionet e memories dhe lobës frontale; marrëdhëniet e mundshme me receptorët dopamine D2 në hippocampus. Neuroimage. 2007;34: 1643-1649. [PubMed]
Umegaki H, Munoz J, Meyer RC, Spangler EL, Yoshimura J, Ikari H, et al. Përfshirja e receptorëve dopamin D (2) në mësimin kompleks të labirintit dhe lirimin e acetilkolinës në hippocampus ventral të minjve. Neuroscience. 2001;103: 27-33. [PubMed]
Takahashi H, Kato M, Takano H, Arakawa R, Okumura M, Otsuka T, et al. Kontributet diferenciale të receptorëve prefrontalë dhe hippocampal dopamin D (1) dhe D (2) në funksionet kognitive humane. J Neurosci. 2008;28: 12032-12038. [PubMed]
Aalto S, Bruck A, Laine M, Nagren K, Rinne JO. Shkarkimi frontal dhe temporal dopamine gjatë kujtesës së punës dhe detyrat e vëmendjes tek njerëzit e shëndoshë: një studim i tomografisë së shkarkimit të pozitonit duke përdorur ligandin e receptorit dopamin D2 me lidhje të lartë [11C] FLB 457. J Neurosci. 2005;25: 2471-2477. [PubMed]
Narendran R, Frankle WG, Mason NS, Rabiner EA, Gunn RN, Searle GE, et al. Imazhi i tomografisë së emetimit të Positronit në lirimin e dopamines së shkaktuar nga amfetamina në korteksin e njeriut: një vlerësim krahasues i radiotracerëve të lartë të afinitetit dopamin D2 / 3 [11C] FLB 457 dhe [11C] falspride. Synapse. 2009;63: 447-461. [PubMed]
Montgomery AJ, Asselin MC, Farde L, Kryeministrja Grasby. Matja e ndryshimit të metilfenidateve në përqëndrimin e dopaminit extrastriatal duke përdorur [(11) C] FLB 457 PET. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab. 2006;27: 378-392. [PubMed]
Aalto S, Hirvonen J, Kaasinen V, Hagelberg N, Kajander J, Nagren K, et al. Efektet e d-amfetaminës në receptorët ekstremistë dopamine D2 / D3: një studim PET i randomizuar me dy vakte, i kontrolluar me placebo, me [11C] FLB 457 në lëndë të shëndetshme. Eur J Nucl Med Mol Imazhe. 2009;36: 475-483. [PubMed]
Okauchi T, Suhara T, Maeda J, Kawabe K, Obayashi S, Suzuki K. Efekti i dopamineve endogjene në dopamin endogjen në lidhjen e ekstraktuar [(11) C] FLB 457 të matur me PET. Synapse. 2001;41: 87-95. [PubMed]
Blanc G, Hervé D, Simon H, Lisoprawski A, Glowinski J, Tassin JP. Përgjigje ndaj stresit të neuroneve dopaminergjike mesokortiko-frontale në minjtë pas izolimit afatgjatë. Natyra. 1980;284: 265-267. [PubMed]
Bowling SL, Rowlett JK, Bardo MT. Efekti i pasurimit të mjedisit në amfetaminën-stimuluar aktivitetin lokomotor, sinteza dopamine dhe lirimin dopamine. Neuropharmacology. 1993;32: 885-893. [PubMed]
Olsson H, Halldin C, Farde L. Diferencimi i densitetit dhe afinitetit të receptorit extramriatal dopamin D2 në trurin e njeriut duke përdorur PET. Neuroimage. 2004;22: 794-803. [PubMed]