Rritja e serotoninës dhe dopamin transporterit Lidhja në medikamentet psikotropike Pacientët naivë me çrregullime të përgjithshme të ankthit social të paraqitur nga 123I-β- (4-Iodofenil) -Tropane SPECT (2008)

J Nucl Med mund 2008 fluturimit. 49 nr. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 dhe Herman G. Westenberg1

+ Konfederata e Autorit

1 Departamenti i Psikiatrisë, Rudolf Magnus Instituti i Neurosciences, Universiteti i Mjekësisë Qendrore Utrecht, Utrecht, Holandë; dhe 2 Departamenti i Mjekësisë Bërthamore, Rudolf Magnus Instituti i Neurosciences, Universiteti i Mjekësisë Qendrore Utrecht, Utrecht, Holandë

Për korrespondencën ose rishtypjet kontaktoni: Nic J. van der Wee, Departamenti i Psikiatrisë, Rudolf Magnus Instituti i Neurosciences, HP B01.206, Qendra Mjekësore Universitare Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Holandë. E-mail: [email mbrojtur]

Abstrakt

Në studimin e tanishëm, duke përdorur imazheve SPECT ne kemi ekzaminuar potencialin e lidhjes 123I-β- (4-iodofenil) -transil për serotonin dhe transporterët dopamin në pacientët me një çrregullim ankthi social të përgjithësuar dhe në kontrolle të shëndetshme të moshës dhe seksit.

Metodat: U studiuan dymbëdhjetë pacientë psikotrope me ilaçe me çrregullime ankthi shoqërore, llojin e përgjithësuar (gratë 5 dhe burrat 7) dhe kontrollet e shëndetshme me gjininë dhe moshën e 12. Vëllimi i interesit u ndërtua në skanime SPECT të regjistruara nga MRI. Raportet e detyrueshme u krahasuan duke përdorur testin Mann-Whitney U. Korrelacionet e mundshme midis modeleve të detyrueshme dhe simptomatologjisë u vlerësuan duke përdorur koeficientin e korrelacionit të rangut Spearman.

Rezultatet: Potenciale bindëse dukshëm më të larta u gjetën për serotonin në talamonin e majtë dhe të djathtë të pacientëve. Pacientët kishin gjithashtu një potencial shumë më të lartë lidhës për transportuesin dopamin në striatum.

Përfundim: Ky studim ofroi dëshmi të drejtpërdrejta për anomalitë në sistemet dopaminergjike dhe serotonergjike në pacientët me çrregullim të përgjithshëm të ankthit social.

Prezantimi

Çrregullimi i ankthit social (i njohur edhe si fobi sociale) është një gjendje e paaftë që godet një pjesë të madhe të popullsisë së përgjithshme. Ajo ka tendencë për të drejtuar një kurs kronik dhe të palodhur dhe shpesh çon në zhvillimin e alkoolizmit dhe depresionit. Tipari thelbësor i çrregullimit të ankthit social është frika e vlerësimit nga të tjerët me shpresën se një vlerësim i tillë do të jetë negativ dhe i turpshëm. Çrregullimi i ankthit social është ndarë në nëntipet 2. Nëntipi i parë, i referuar në DSM-IV (1) si fobi sociale e përgjithësuar, përfshin frikën e një grupi të gjerë të situatave sociale. Nëntipi i dytë, i referuar si çrregullim diskrete ose specifike ankthi shoqëror, zakonisht kufizohet në situatat e performancës 1 ose 2, nga të cilat folja publike është më e zakonshme (2). Duke pasur parasysh rëndësinë klinike të çrregullimit të ankthit social, neurobiologjia e kësaj gjendjeje ka marrë pak vëmendje deri më sot.

Studimet e trajtimit që tregojnë se inhibitorët selektivë të rimarrjes së serotoninës (SSRIs) dhe inhibitorët monoamin oksidazë janë efektivë në çrregullimin e ankthit social, duke lënë të kuptohet se rrugët serotonergike dhe katekolaminergjike kanë një rol, por këto gjetje mund të jenë vetëm një udhëzues i përafërt në përcaktimin e neurobiologjisë. Testet e sfidave me fenfluramine dhe m-chlorophenylpiperazine kanë dhënë dëshmi të tjera rrethanore për rolin e serotoninës (5-hydroxytryptamine, ose 5-HT) në çrregullimin e ankthit social (3,4). Një përfshirje e sistemit dopaminergjik në ankthin social u sugjerua nga gjetjet që nivelet e acidit homovanilik në lëngun cerebrospinal kanë tendencë të jenë më të ulëta në pacientët me çrregullime paniku me çrregullim të ankthit shoqëror komorbid se në ato pa (5). Për më tepër, prevalenca e çrregullimit të ankthit social është rritur në pacientët në të cilët zhvillohet sëmundja e Parkinsonit (6). Kohët e fundit, studimet neuroimaging të 2 kanë dhënë dëshmi të drejtpërdrejta se sistemet e dopamines mund të luajnë një rol në neurobiologjinë e çrregullimit të ankthit social. përdorim 123I-etiketuar 2-β-carbomethoxy-3-β- (4-iodophenyl) -tropane (123I-β-CIT) si një shenjëzues dhe SPECT, Tiihonen et al. zbuloi se dendësia e transportuesit dopamin (DAT) në striatum u zvogëlua në pacientët me çrregullim të përgjithësuar të ankthit social (7). Schneier et al, duke përdorur 123I-iodobenzamide SPECT, gjeti një dopamine të reduktuar D2 potenciale të detyrueshme në këtë gjendje psikiatrike (8). Megjithëse studimet e neuroimaging potencialisht gjithashtu mund të ofrojnë dëshmi të drejtpërdrejtë për një rol të sistemeve serotonergic në çrregullimin e ankthit social, në njohurinë tonë vetëm 1 ky studim është botuar deri më sot (9). Në këtë studim, nga Lanzenberger et al., 5-HT receptor 1A detyruese në disa zona limbic dhe paralimbic u gjet të reduktohet në pacientët me çrregullim ankthi social.

123I-β-CIT SPECT mund të përdoret për të vizualizuar si DAT dhe 5-HT transportues (5-HTT) në trurin e njeriut pas një administrimi të vetëm të ligandit. Lidhja e 123I-β-CIT në rajonin striatal është treguar të reflektojë kryesisht të detyrueshme për DAT; lidhës në thalamus, midbrain, dhe pons pasqyron kryesisht lidhur me 5-HTT (10,11). Lidhja me DAT dhe 5-HTT mund të diferencohet më tej duke përdorur diferencën në rrjedhën kohore të 123Marrja e I-β-CIT në rajonet e trurit të pasur me DAT dhe 5-HTT (10). Në këtë studim, ne përdorëm këtë metodë për të hetuar potencialet e lidhjes DAT dhe 5-HTT në pacientët naivë të mjekimit të dobët psikotropik me çrregullim të përgjithësuar të ankthit shoqëror (sipas kritereve të DSM-IV) dhe pa komorbiditet dhe në kontrolle të shëndosha, moshës, gjinisë dhe dorës. Ne prisnim modelin e detyrueshëm të 123I-β-CIT për të pasqyruar anomalitë në nivelin e të dy 5-HTT dhe DAT.

MATERIALE DHE METODA

Subjektet

Studimi u miratua nga komiteti etik i Qendrës Mjekësore Universitare, Utrecht, Holandë, dhe u krye në përputhje me standardet etike të deklaratës së Helsinkit. Pas një përshkrimi të plotë të studimit ishte dhënë për subjektet, pëlqimi me shkrim është marrë. Pacientët erdhën nga referime të drejtpërdrejta të mjekëve në klinikën tonë të specializuar të ankthit ose reaguan ndaj reklamave. Kontrollet e shëndetshme u regjistruan përmes reklamave në fletushka dhe gazeta ose të marra nga një bazë të dhënash ekzistuese. Janë përfshirë vetëm subjektet pa histori të jetës së psikozës, abuzimit të substancave, depresionit të rëndë të përsëritur, çrregullimeve bipolare, çrregullimeve të të ngrënit, çrregullimeve të tjera të ankthit, tikës dhe belbëzimit. Të gjithë pjesëmarrësit nuk kishin histori të sëmundjeve me jetëgjatë me pasoja të mundshme të sistemit nervor qendror dhe ishin në shëndet të mirë fizik, siç konfirmohet nga ekzaminimet fizike dhe laboratorike. Subjektet konsumonin më pak se xhamat 6 të kafesë dhe njësitë 3 të alkoolit në ditë dhe tymosnin më pak se cigare 6 në ditë. Ekzaminimi për psikopatologjinë e tanishme dhe të mëparshme për të rriturit është bërë duke administruar Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, versioni 5.0.0 (13). Diagnostifikimet u konfirmuan nga një klinikant me përvojë. Përveç kësaj, Skalesi i Anxiety Social Liebowitz (LSAS) është përdorur për të vlerësuar ashpërsinë e simptomave të ankthit social në hyrje (14). Dorëzimi është përcaktuar duke administruar Shkallën e Dorëzimit të Edinburgut (15).

Subjektet u përjashtuan kur ata patën një rezultat prej më shumë se 13 në 17-pika Hamilton Depression Rating Scale (16). Subjektet iu nënshtruan imazhit brenda 2 javës pas përfshirjes. Çdo terapi kognitive e sjelljes ishte ndërprerë të paktën 3 mo para studimit.

Dymbëdhjetë pacientë dhe kontrolle të shëndetshme 12 u regjistruan. Të gjitha lëndët përfunduan studimin. Pacientët dhe kontrollet u përputheshin në mënyrë të përkryer për seksin dhe nuk ndryshonin shumë në moshë dhe në dorë. Karakteristikat demografike dhe klinike janë paraqitur në Tabela 1.                                            

TABELA 1 Karakteristikat Demografike dhe Klinike të Popullsisë Studimore

Blerja dhe analiza e imazhit

Imazhet u blenë dhe u analizuan duke përdorur të njëjtat metoda si në studimin tonë të raportuar më parë mbi pacientët me çrregullim obsesiv-kompulsiv (17). Në ditën e parë të skanimit, subjektet morën një injeksion intravenoz të përafërsisht 150 MBq të 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies, pastërtia radionuklidike [125I/123I] së paku 9.5 × 10-3 në kohën e kalibrimit dhe pastërtinë radiokimike së paku 95%). Ne kemi përdorur një kamerë Triple-head γ-Camera (Picker) të Prism 3000 me kolomatorë të rrezeve ultra-rezistente dhe një gjerësi të plotë në maksimum gjysmë afërsisht të 12 mm. Katër orë pas injektimit, u krye skanimi i parë për të vlerësuar lidhjen me 5-HTT. Midis 22 dhe 24 h pas injektimit, u krye skanimi i dytë për të matur lidhjen me DAT (18-20). Subjektet u ndalën nga kafja dhe nikotina në 6-10 h para çdo skanimi SPECT. Menjëherë pas skanimit të parë, subjektet morën 20 mg paroxetine për të zhvendosur 123I-β-CIT nga 5-HTT në mënyrë që lidhja me DAT të mund të përcaktohej më saktë (18). Disa studime kanë demonstruar se në dozimet modeste (p.sh. 10 mg) të paroksetinës dhe të tjera të fuqishme të bllokuesve të rimëkëmbjes 5-HT, okupimi i 5-HTT tashmë është pothuajse maksimal (10,21,22) Për të kontrolluar ndryshimet e mundshme në metabolizëm midis subjekteve, kemi zgjedhur një dozë më të lartë orale prej 20 mg. Doza prej 20 mg e paroksetinës tolerohej mirë nga të gjithë subjektet. Gjatë skanimit, subjektet ishin shtrirë në shpinë, me sytë dhe veshët hapur dhe kokën të fiksuar në një mbajtëse koke. Ne siguruam që pacientët të qëndronin zgjuar dhe të mos lëviznin. Për një përcaktim të saktë të vëllimeve të interesit të secilës subjekt (VOI), të gjitha subjektet gjithashtu iu nënshtruan MRI strukturore (jehona e fushës së shpejtë 3-dimensionale; koha e jehonës / koha e përsëritjes, 4.6 / 30 ms; këndi i rrokullisjes, 30 °; fusha e shikimit, 256 × 256 mm; matrica, 128 × 128 × 130 mm; trashësia e fetë, 2 mm) 2 orë para injektimit të 123I-β-TAK. Skenat MRI u riorientuan në sistemin e koordinuar të standardizuar të trurit standard Montreal (23) VOI janë përcaktuar manualisht në skanimet MRI të riorientuara nga një studiues i cili nuk ishte në dijeni të identitetit dhe diagnozës së subjektit, me anë të softuerit të ekranit nga Brain Imaging Center i Montreal Neuroimaging Institute (24). Meqenëse fokusi i studimit tonë ishte anomalitë e supozuara në nivelin e 5-HTT në çrregullimin e ankthit social, VOIs për 5-HTT përfshinin talamusin e majtë dhe të djathtë dhe rajonin e midbrain / pons, ndërsa ne kufizuam VOI për DAT në të majtë dhe striatum drejtë marrë së bashku. Për më tepër, kjo zgjedhje lejoi një krahasim të drejtpërdrejtë të gjetjeve të DAT me një studim të mëparshëm të Tiihonen et al. (7). Ne kemi planifikuar një analizë post hoc eksploruese në të cilën nën-rajonet e majtë dhe të djathtë do të përvijohen në rastet kur striatumi i ROI tregoi një ndryshim të rëndësishëm në mes të pacientëve dhe kontrollit. Cibali u përdor si një rajon referimi, që përfaqëson lidhjen jo specifike për të 123I-β-TAK.

Për të lejuar regjistrimin e saktë të skanimeve MRI dhe SPECT, ne përdorëm shënjues fiducial. Shënuesit fiducial ishin në formë koni, me këmbë në formë kryqi dhe vendoseshin në urën e hundës dhe preaurikularisht mbi nyjet mandibulare. Pozicioni i secilit shënues u tregua me 4 pika në lëkurën e subjektit për të lejuar rivendosjen e shënuesve menjëherë para skanimeve SPECT. Vitamina A dhe 57Co janë përdorur si agjentë kontrasti për skanimet MRI dhe SPECT, respektivisht. Energjia u vendos në kulmin e 160 keV me një dritare prej 20% për 123I-β-CIT dhe në një kulm të 120 keV me një dritare prej 15% për 57Co Pas përpunimit standard, imazhet SPECT të trurit u ripërcuan në voxels izotropike me përmasa të 2 mm dhe trajtohen më tej si vëllime 3-dimensionale për të regjistruar në kuadër të orientimit 3-dimensionale të skanimit MRI. Koregjimi u krye semiautomatikisht dhe u bazua në pozicionin e shënuesve fiducialë, duke përdorur paketë software multimodaliteti Regjistri dhe softuer shtesë të zhvilluar në Qendrën e Imazheve Brain të Institutit Neurologjik të Montrealit (25). Studiuesi që kryen regjistrimin nuk ishte në dijeni të identitetit dhe diagnozës së subjektit.

Për çdo VOI të veçantë, raporti i lidhjes specifike të 123I-β-CIT për 5-HTT ose DAT është llogaritur sipas metodologjisë së përdorur në botimin e mëparshëm 123Studimet I-β-CIT: numërimi mesatar i radioaktivitetit për voxel për VOI minus numërimin mesatar të radioaktivitetit për voxel në tru i vogël, i ndarë nga numërimi mesatar i radioaktivitetit për voxel në cerebelë.

Analiza statistikore

Mosha u krahasua duke përdorur Studentin t testi. Besueshmëria e interrater dhe intrarater për regjistrimin VOI është vlerësuar duke llogaritur koeficientët e korrelacionit intraclass sipas metodës së botuar nga Bartko dhe Carpenter (26). Raportet specifike detyruese për 123I-β-CIT u krahasuan duke përdorur Mann-Whitney U testi. Për 5-HTT detyrueshme, raportet në rajonin e midbrain / pons dhe në thalamus majtas dhe djathtas u vlerësuan; për DAT detyrueshme, raporti në striatum u vlerësua. Koeficientët e korrelacionit të rangut Spearman janë llogaritur për të vlerësuar korrelacionet midis raporteve specifike të lidhjes dhe rezultateve të LSAS. Rëndësia e dyfishtë raportohet në të gjithë. Korrigjimi Bonferroni për krahasime të shumëfishta (rajonet me interes 4) dhanë një rregullim P vlera më e vogël se 0.0125.

REZULTATET

Koeficientët e ndërlidhjes intraclass për interrater dhe procedura e besueshmërisë intrarater për përcaktimin VOIs ishin midis 0.86 dhe 0.99 (mesatare ± SD, 0.95 ± 0.05) dhe 0.61 dhe 0.98 (mesatare, 0.81 ± 0.14), respektivisht. Në pacientin 1, mund të llogaritet vetëm marrja e 5-HTT; skanimi i fundit SPECT nuk mund të regjistrohej në mënyrë të besueshme në MRI scan për shkak të artefakteve të lëvizjes.

VOI për cerebellum ishin 104,208 ± 16,211 mm3 për pacientët dhe 93,943 ± 11,445 mm3 për kontrollet. VOIs për rajonet midbrain / pons ishin 6,441 ± 1,370 mm3 për pacientët dhe 6,127 ± 1,455 mm3 për kontrollet. VOIs për talamusën e duhur ishin 3,962 ± 855 mm3 për pacientët dhe 4,544 ± 1,678 mm3 për kontrollet, dhe VOIs për talamusin e majtë ishin 4,051 ± 914 për pacientët dhe 4,610 ± 686 mm3 për kontrollet. VOIs për kauboj të drejtë ishin 3,142 ± 519 mm3 për pacientët dhe 2,933 ± 608 mm3 për kontrollet, dhe VOIs për putamen drejtë ishin 2,064 ± 407 mm3 për pacientët dhe 1,990 ± 497 mm3 për kontrollet. VOIs për kordonin e majtë ishin 2,899 ± 598 mm3 për pacientët dhe 3,181 ± 573 mm3 për kontrollet, dhe VOIs për putamen e majtë ishin 2,022 ± 478 mm3 për pacientët dhe 2,064 ± 407 mm3 për kontrollet. Nuk kishte dallime të rëndësishme në madhësitë e VOI-ve të përcaktuara në mes të pacientëve dhe kontrolleve.

Nuk kishte dallime të rëndësishme në lidhjen e normalizuar në rajonin referent midis pacientëve dhe kontrollit; numri i qelizave të normalizuara në 4 h ishte 20.38 ± 3.70 në kontroll dhe 20.90 ± 4.12 në pacientë, dhe në 22-24 h llogaritë ishin 3.75 ± 1.15 në kontroll dhe 3.37 ± 1.02 në pacientë.

Mann-Whitney U test zbuloi se raporti mesatar i lidhjes për 5-HTT në talamusin e majtë dhe të djathtë ishte dukshëm më i lartë në pacientë sesa në kontrollet e shëndetshme të përputhura (P = 0.001) (Fig 1). Nuk ka dallime të konsiderueshme në rajonin e midbrain / pons. Raporti mesatar i lidhjes për DAT në striatum ishte dukshëm më i lartë në pacientë sesa në kontrollet e krahasuara (P = 0.011) (Fig 2). Raportet e detyrueshme për 5-HTT dhe DAT në rajonet me interes për pacientët dhe kontrollet janë përmbledhur në Tabela 2. Nuk ka korelacion të rëndësishëm në mes të rezultatit LSAS dhe potencialit të lidhjes së DAT ose 5-HTT në pacientë.

FIGURA 1. Raportet e detyrueshme për 5-HTT në talamus të majtë dhe të djathtë të pacientëve naivë me ilaçe psikotrope me çrregullim të përgjithshëm të ankthit social (n = 12) dhe kontrollet e moshës dhe gjinisë (n = 12) matur me 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-tailed Mann-Whitney U test.

 
FIGURA 2. B(n = 12) dhe kontrolleve që përputhen me moshën dhe gjininë (n = 12) matur me 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-tailed Mann-Whitney U test.
 
TABELA 2  Potencialet mesatare bindëse për DAT dhe 5-HTT në Popullatën Studimore  

 
Ne kemi kryer një delineation eksploruese post hoc dhe analiza për striatum të djathtë dhe të majtë dhe për putamen majtë dhe të djathtë dhe caudate. Kjo analizë zbuloi se lidhja DAT në putamen e drejtë ishte dukshëm më e lartë në pacientë sesa në kontrollet e shëndetshme të përputhshme, në një nivel të rëndësishëm të pa korrigjuar për krahasime të shumëfishta (P =

DISKUTIMI

Ne kemi gjetur dukshëm më të lartë 123Raportet e detyrueshme I-β-CIT në thalamusin e majtë dhe të djathtë (specifike për 5-HTT) dhe në striatum (specifik për DAT) të pacientëve me ilaçe psikotropike me çrregullim të përgjithësuar social të ankthit pa ndonjë diagnozë komorbide Kontrollet e shëndetshme përputhen në mënyrë të barabartë për moshën, gjininë dhe dorën. Asnjë anomalitë në raportet e detyrueshme në rajonin 5-HTT-rich midbrain / pons nuk u gjetën. Nuk ka korelacion të rëndësishëm në mes të raporteve të lidhjes 5-HTT dhe DAT dhe rezultateve në shkallën e vlerësimit të simptomave (LSAS).

Për njohuritë tona, ky ishte studimi i parë që studioi 123I-β-CIT raportet e detyrueshme si për rajonet e pasura 5-HTT dhe për rajonet e pasura me DAT në pacientë me çrregullim të përgjithshëm të ankthit social. Konstatimi ynë i një potenciali të ndryshuar të 5-HTT në thalamus jep një indikacion të drejtpërdrejtë që 5-HT ka një rol në patofiziologji të çrregullimit të përgjithshëm të ankthit shoqëror. Të dhënat konvergjente kanë implikuar një rrjet të rajoneve të trurit, duke përfshirë korteksin paralëndimor, striatumin, talamusin dhe amigdalën, në patofiziologji të çrregullimit të përgjithshëm të ankthit shoqëror (27,28).

Shumica e rajoneve të këtij rrjeti të përfshirë në mënyrë të konsiderueshme në çrregullimin e ankthit shoqëror janë innervated dendur nga neuronet serotonergic ose dopaminergic. Filtrimi i informatave relevante për vlerësimin shoqëror dhe një kushtueshmëri e tepërt e qarqeve striatale-amigdalale mund të luajë një rol qendror në patofiziologjinë e çrregullimit të ankthit social (29).

Gjetja jonë e potencialeve më të larta lidhëse të 123I-β-CIT për 5-HTT në talamusin e pacientëve me çrregullim ankthi social mund të interpretohet si rezultat i një uljeje të ulur 5-HT jashtë transporterit (duke lejuar 123I-β-CIT për t'u lidhur me densitet më të lartë), nga një densitet i lartë i 5-HTT, ose nga një kombinim i të dyjave.

Nivelet e zvogëluara të 5-HT jashtëqelizore në tru të pacientëve me çrregullim ankthi shoqëror duket të jenë në përputhje me faktin se SSRI-të janë efektive në çrregullimin e ankthit social (30). Në përputhje me këtë nocion, është raportuar se administrimi i përsëritur i SSRIs ndaj vullnetarëve të shëndetshëm mund të rrisë përkatësinë sociale (31). Kohët e fundit, Argyropoulos et al. tregoi se reduktimi i disponueshmërisë së 5-HT në tru përmes zvogëlimit të triptofanit rezultoi në një rritje të konsiderueshme në ankthin e lidhur me sfidat në pacientët e trajtuar me sukses me çrregullim ankthi social (32). Hipoteza e një transmetimi serotonergjik në rënie mbetet në kontrast me raportet e tjera që sugjerojnë se shtimi i neurotransmetimit të 5-HT është anxiogjen. Harmer et al. kohët e fundit raportoi një njohje të dobësuar të shprehjes së frikshme të fytyrës në vullnetarët femra pas shterimit të triptofanit, ndërsa administrimi akut i citalopram SSRI për vullnetarë të shëndetshëm rriti njohjen e fytyrave të frikshme (33,34). Veçanërisht, SSRI shpesh shfaq një efekt akut anxiogjenik që konvertohet në anksiolizë në administrim të përsëritur. Mekanizmi përgjegjës për këtë ndryshim është i panjohur, por mund të shpjegohet me ndryshime adaptive (zbutje) në sistemin serotonergik ose në rrjete të tjera më distale neuronale.

Potenciali i rritur i lidhjes 5-HTT mund gjithashtu të jetë rezultat i densitetit të rritur të 5-HTT në pacientët me çrregullim ankthi social, duke pasqyruar një ton më të lartë homeostatik të sistemit serotonergjik (me dendësi të ulët shoqëruese të receptorëve të 5-HT). Kjo mundësi do të ishte në përputhje me rezultatet e Lanzenberger et al., Të cilët gjetën nivele të reduktuara 5-HT receptor 1A në çrregullimin e ankthit social (9). Së fundmi, potenciali i rritur i 5-HTT mund të përcaktohet gjenetikisht. Arbelle et al. kohët e fundit raportoi një lidhje midis rajonit 5-HTT promovues 44-bazë-palë futje / fshirje dhe drojë në një mostër jo-klinik të fëmijëve të klasës së dytë (35). Hetuesit raportuan një lidhje të rëndësishme në mes të 5-HTT rajonin e nxitësit të 44-bazë të palosjes / fshirjes polimorfizmi dhe drojën në mostrën e tyre. Fëmijët të cilët ishin homozigotë për alelën e gjatë, e cila është treguar të prodhojë transkriptim më të lartë të gjeneve dhe me sa duket një densitet më i lartë i 5-HTT, kishte rezultate shumë më të larta në peshore të dridhjeve (36). Përderisa drojë është një endofenotip për çrregullimin e ankthit shoqëror, dendësia më e lartë 5-HTT mund të interpretohet si një faktor rreziku për zhvillimin e çrregullimit, i cili gjithashtu mund të shpjegojë gjetjen tonë të një potencial të lidhur 5-HTT. Për fat të keq, gjenetika e çrregullimit të ankthit social ende nuk është studiuar në mënyrë adekuate. Interesant, një studim nga van Dyck et al. nuk ka treguar në një shoqatë të drejtpërdrejtë të niveleve më të larta qendrore 5-HTT me polimorfizmin 5-HTT, por sugjeroi një marrëdhënie më komplekse (37).

Potenciali më i lartë i lidhjes së DAT në striatumin e vërejtur në këtë studim është në kundërshtim me të dhënat e raportuara më parë nga Tiihonen et al., Të cilët gjetën një potencial të detyrueshëm të dopaminës striatale në çrregullimin e ankthit social duke përdorur të njejtin gjurmë (7). Dallimi në rezultatin midis studimeve 2 nuk mund të shpjegohet lehtë. Dallimet më të dukshme në mes të studimeve 2 janë vlerësimi ynë më i saktë i VOIs duke përdorur korrigjimin e skanimit MRI dhe përfshirjen e pacientëve naiv të pacientëve me ilaçe psikotrope pa komorbiditet në studimin aktual. Të dy studimet, megjithatë, kishin një numër të vogël të subjekteve - një kufizim që gjithmonë mban një rrezik të rezultateve false-pozitive. Siç u diskutua më lart, kur interpretojmë të dhënat e studimit tonë, duhet të konsiderojmë që ndërveprimi midis radiotracerit dhe transportuesit përcaktohet nga sasia e radiotracerit, sasisë së transportuesit dhe afinitetit të saj, dhe sasisë së ligandeve konkurruese, dmth dopamin endogjen . Kështu, gjetja e tanishme mund të interpretohet ose si një nivel më i ulët dopamine extracellular ose një dendësi të lartë të DAT në pacientët me çrregullim ankthi social ose një kombinim i të dyjave.

Në përgjithësi, studimet e mëparshme që ekzaminojnë sistemin dopaminergjik në çrregullimin e ankthit social duket se tregojnë për një aktivitet të zvogëluar dopaminergjik. Schneier et al. raportoi një më të ulët 123Potenciali I-iodobenzamide i detyrueshëm për dopamin D2 receptorët në pacientët me çrregullim ankthi social. Autorët ia atribuan këtë gjetje një aktiviteti më të ulët dopamine (8). Potenciali më i ulët i lidhjes, megjithatë, do të ishte gjithashtu i pajtueshëm me ose një aktivitet dopaminergjik të zgjeruar ose me nivele të larta (transitore) të dopaminës pranë receptorëve ose një afinitet të ndryshuar të receptorit, siç u diskutua nga Mathew et al. (28). rritur aktiviteti dopaminergjik mund të zvogëlojë dendësinë ose afinitetin e D2 receptorët dhe në të njëjtën kohë të rregullojë densitetin e DAT, ndërsa nivelet e larta të dopaminës mund të konkurrojnë 123I-jodobenzamide për lidhjen e receptorit.

Të dhënat nga modelet e kafshëve kanë treguar se një aktivitet i rritur dopaminergjik në striatum gjatë stresit mund të ulë D2 densiteti i receptorit (38). Në përputhje me nocionin e një aktiviteti të rritur dopaminergjik, Barnett et al. kohët e fundit ka raportuar efekte të dobishme për olanzapin antipsihotik atipik në pacientët me çrregullim ankthi social (39). Të marra së bashku, këto gjetje sugjerojnë se vëzhgimi ynë i një dendësi të rritur të DAT në striatum është ndoshta më së miri i shpjeguar nga një transmetim i rritur dopaminergjik. Interesante, një studim i fundit funksional i MRI duke përdorur një detyrë të nënkuptuar të të mësuarit si një hetim i funksionimit striatural tregoi një aktivizim të reduktuar të detyrave të striatum në pacientët me çrregullim ankthi social (40). Megjithëse disa studime kanë përfshirë striatumin në çrregullime emocionale sezonale, përfshirja e subregioneve striatale specifike është shqyrtuar më pak. Me analizën post hoc tonë eksploruese, ne kemi gjetur rritje të DAT detyrueshme në putamen drejtë në çrregullim emocional sezonal. Megjithatë, kjo rritje ishte e konsiderueshme në një nivel të pakorrektuar për krahasime të shumëfishta dhe përfshirja e putamenit në çrregullimin emocional sezonal duhet të konfirmohet në studime të tjera duke përdorur metodologji të tjera.

Është e qartë se roli i mundshëm i anomalive në sistemet dopaminergjike dhe serotonergjike duhet të sqarohet më tej. Të dy dopamin (përmes D1 dhe D2 receptorët) dhe 5-HT (përmes 5-HT receptorit 2) janë të njohura për të moduluar aktivitetin e neurotransmetuesve stimulues (dmth. glutamat) dhe frenues (p.sh., γ-aminobutirik acid) në striatumin dhe në lidhjet e ndërlidhura corticothalamolimbic. Të dhënat mbi natyrën e saktë të këtyre bashkëveprimeve ende nuk janë bindëse.

Së fundmi, bazuar në rezultatet e studimit të tanishëm, nuk është e mundur që të analizohen nëse anomalitë e gjetura dopaminergjike dhe serotonergjike janë shkakësore ose epifenomenale ndaj çrregullimit të ankthit social. Në studimin tonë, nuk kemi gjetur korrelacione të rëndësishme midis rezultateve në shkallën e vlerësimit klinik dhe anomalitë në sistemet serotonergike dhe dopaminergjike. Në përgjithësi, studimet neuroimaging në psikiatri kanë tendencë të gjejnë korrelacion të dobët ose jo të dobët ndërmjet simptomatologjisë shpesh heterogjene dhe masave neuroimaging. E mëparshmja 123Studimi I-β-CIT për çrregullimin e ankthit social gjithashtu nuk gjeti korrelacione midis raporteve të detyrueshme dhe simptomatologjisë (7). Mungesa e ndonjë korrelacioni në studimin tonë dhe të mëparshëm mund të jetë për shkak të karakteristikave psikometrike të shkallës klinike të përdorur dhe heterogjenitetit të çrregullimit të ankthit social siç përcaktohet nga DSM-IV, por gjithashtu mund të interpretohet duke treguar për faktin se fenomenet e çrregullimi i ankthit social nuk lidhen drejtpërdrejt me anomalitë e gjetura. Është gjithashtu e rëndësishme të vihet në dukje mbivendosja midis modeleve të detyrueshme në pacientët dhe kontrollet, duke sugjeruar që anomalitë e gjetura mund të jenë më të lidhura me cenueshmërinë ose tiparet e personalitetit. Një shpjegim tjetër mund të jetë se anomalitë e gjetura janë pasojë e çrregullimit të ankthit social (dmth. Një hipotezë "mbresë").

Studimi ynë kishte disa pika të forta. Pacientët dhe kontrollet u përputheshin me çifte. Pacientët ishin mjekim psikotropik - naiv dhe nuk kishin diagnoza komorbide në aksin I, dhe shumica nuk kishin marrë psikoterapi paraprake. Për më tepër, të dhënat SPECT janë analizuar duke përdorur skanime MRI të regjistruara, duke lejuar përcaktimin më të saktë të VOIs. Kishte disa kufizime potenciale për studimin aktual. Madhësia e mostrës ishte relativisht e vogël dhe ne kemi përdorur një numër të kufizuar VOIs.

Ne vizualizuam të detyrueshëm për 5-HTT vetëm në 4 h pas administrimit të ligandit. Kjo pikë kohe për vizualizim megjithatë mund të kishte kufizuar mundësinë e gjetjes së anomalive të mëtejshme në nivelin e 5-HTT, siç u ilustrua nga studimi i Willeit et al. në çrregullime emocionale sezonale (20). Në këtë studim, 5-HTT u vizualua në 4 h pas injektimit të 123I-β-CIT dhe gjithashtu në 24 h, kur arrihet një gjendje pseudoequilibrium. Dallimet u gjetën vetëm në blerjet SPECT në 24 h pas injektimit. Kemi ndjekur metodën e përshkruar nga Kuikka et al. dhe përdoret paroxetine, 20 mg, për të zhvendosur krejtësisht 123I-β-CIT nga 5-HTT (18). Administrimi i paroxetine potencialisht mund të çojë në një rritje të simptomave të ankthit (social), por një rritje e tillë (e butë) është raportuar nga vetëm pacienti 1.

Së fundi, ndonëse SPECT është më e lehtë për t'u përdorur, është më pak e shtrenjtë dhe ka një indeks më të lartë të sigurisë sesa PET, gjithashtu përdor teknika gjysmëvantitative dhe ka një zgjidhje më të dobët anatomike.

PËRFUNDIM

Të dhënat tona japin dëshmi të drejtpërdrejta për përfshirjen e sistemeve dopaminergike dhe serotonergike në patofiziologji të çrregullimeve të ankthit social. Këto zbulime duhet të përsëriten dhe të hulumtohen më tej në studimet që analizojnë efektin e farmakoterapisë dhe psikoterapisë si në serotoninergjinë, ashtu edhe në kapacitetin e transportuesit dopaminergjik dhe receptorët-detyrues në çrregullimin e përgjithësuar të ankthit social.

Mirënjohje

Falënderojmë Alice van Dongen, asistente për hulumtim klinik në Departamentin e Mjekësisë Bërthamore, për ndihmën dhe idetë e saj për studimin.

Seksioni i mëparshëmSeksioni tjetër

Referencat

  1. 1.↵
    Shoqata Amerikane e Psikiatrisë. Manual Diagnostik dhe Statistikor të Çrregullimeve Mendore: DSM-IV. 4th ed. Uashington, DC: Shoqata Amerikane e Psikiatrisë; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Natyra e çrregullimit të ankthit social. J Clin Psychiatry. 1998;59 (suppl 17):20-26.
    Medline
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Përgjegjësia e neuroendokrinës ndaj hetimeve të sistemit monoaminergjik në fobinë e përgjithësuar sociale. Ankthi. 1994;1:216-223.
    Medline
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Funksioni serotonergik në fobinë sociale: krahasimi me kontrollin normal dhe subjektet e çrregullimeve obsesive-kompulsive. Psikiatria Res. 1998;79:213-217.
    CrossRefMedline
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, MD Fossey, Ballenger JC. Nivelet e plazmës dhe CSF HVA në pacientët panik me fobinë shoqërore komorbide. Biol Psikiatria. 1994;36:425-427.
    CrossRefMedline
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Çrregullimet e ankthit në pacientët me sëmundjen e Parkinsonit. Am J Psikiatria. 1990;147:217-220.
    Medline
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamine rimëkëmbjen e dendësive në pacientët me fobi sociale. Am J Psikiatria. 1997;154:239-242.
    Medline
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Lartë dopamine D2 potenciali i lidhjes receptor në fobinë sociale. Am J Psikiatria. 2000;157:457-459.
    CrossRefMedline
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Reduktimi i receptorit serotonina-1A në çrregullimin e ankthit social. Biol Psikiatria. 2007;61:1081-1089.
    CrossRefMedline
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S, et al. beta-CIT SPECT demonstron bllokadën e lokacioneve të marrjes së 5HT nga citalopram në trurin e njeriut in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247-256.
    CrossRefMedline
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. Validimi i [123I] beta-CIT SPECT për të vlerësuar transportuesit e serotoninës në vivo tek njerëzit: një studim i dyfishtë i verbër, i kontrolluar me placebo, me një citalopram përzgjedhës serotonin reuptake inhibitor. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996-1005.
    CrossRefMedline
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Imazhe serotonin dhe transporterë dopamine me 123I-beta-CIT SPECT: kinetika e detyrueshme dhe efektet e plakjes normale. J Nucl Med. 2000;41:36-44.
    Abstrakt/FALAS Teksti i plotë
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH, et al. Mini-Intervista Ndërkombëtare Neuropsikiatri (MINI): Zhvillimi dhe vlefshmëria e një interviste të strukturuar diagnostike psikiatrike për DSM-IV dhe ICD-10. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 20):22-33.
    Medline
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR, et al. Vetitë psikometrike të shkallës së ankthit shoqëror Liebowitz. Psychol Med. 1999;29:199-212.
    CrossRefMedline
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Vlerësimi dhe analiza e dorëzimit: inventari i Edinburgut. Neuropsychologia. 1971;9:97-113.
    CrossRefMedline
  16. 16.↵
    Hamilton M. Zhvillimi i një shkalle vlerësimi për sëmundjen primare depresive. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278-296.
    Medline
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA, et al. Dendësia më e madhe e transportuesit dopamin në pacientët psikotropikë-naive me çrregullim obsesiv-kompulsiv të treguar nga [123I] {beta} -CIT SPEKT. Am J Psikiatria. 2004;161:2201-2206.
    CrossRefMedline
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Imazhe të serotoninës dhe transporterëve të dopaminës në trurin e gjallë të njeriut. Eur J Nucl Med. 1995;22:346-350.
    CrossRefMedline
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. Analiza grafike, kinetike dhe ekuilibrit të in vivo [123I] beta-CIT që lidhet me transportuesit dopamin në subjekte të shëndosha njerëzore. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab. 1994;14:982-994.
    Medline
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -Beta-CIT SPECT tregon imunitet të reduktuar të serotoninës së trurit në pacientët me depresion të drogës me çrregullime emocionale sezonale. Biol Psikiatria. 2000;47:482-489.
    CrossRefMedline
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beta-CIT dhe tomografi e vetme e emetimit të fotonit zbulojnë uljen e disponueshmërisë së transporterit të trurit të serotoninës në bulimia nervosa. Biol Psikiatria. 2001;49:326-332.
    CrossRefMedline
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Okupimi i transportuesve të serotoninës nga paroxetina dhe citalopram gjatë trajtimit të depresionit: a [11C] Studimi imazion i DASB PET. Am J Psikiatria. 2001;158:1843-1849.
    CrossRefMedline
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Regjistrimi automatik 3D i intersubjektit të të dhënave volumetrike MR në hapësirën e standardizuar të Talairach. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192-205.
    Medline
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Ekrani: Një Manual Përdoruesish. Montreal, Kanada: Universiteti McGill; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Regjistrohu: Manual për Përdoruesit-Raport Teknik. Montreal, Kanada: Universiteti McGill; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Për metodat dhe teorinë e besueshmërisë. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307-317.
    Medline
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Çrregullimi i ankthit social dhe çrregullimi i përgjithësuar i ankthit: neurocircuitry serotonergic dhe dopaminergic. J Clin Psychiatry. 2002;63(suppl 6):12-19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Mekanizmat neurobiologjike të çrregullimit të ankthit social. Am J Psikiatria. 2001;158:1558-1567.
    CrossRefMedline
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Drejt një kuptimi integrues të fobisë sociale. J Psikiatria Neurosci. 2001;26:190-202.
    Medline
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Deklarata e konsensusit për çrregullimin e ankthit social nga Grupi Ndërkombëtar i Konsensusit për Depresionin dhe Ankthin. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 17):54-60.
    Medline
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW, et al. Ndryshime selektive të personalitetit dhe sjelljes shoqërore nga ndërhyrja serotonergjike. Am J Psikiatria. 1998;155:373-379.
    Medline
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Shterimi i tryptopanës anulon efektin terapeutik të frenuesit selektiv të rimarrjes së serotoninës në çrregullimin e ankthit social. Biol Psikiatria. 2004;56:503-509.
    CrossRefMedline
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Shterimi i triptofanit ul njohjen e frikës në vullnetarët femra. Psikopharmacology (Berl). 2003;167:411-417.
    Medline
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Administrimi akut SSRI ndikon në përpunimin e cues sociale në vullnetarë të shëndetshëm. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148-152.
    CrossRefMedline
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Marrëdhënia e drojën në fëmijët e klasës së shkollës me genotipin për formën e gjatë të polimorfizmit të rajonit të promotorit të serotonin transporter. Am J Psikiatria. 2003;160:671-676.
    CrossRefMedline
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S, et al. Perspektiva gjenetike në transportuesin e serotoninës. Brain Res Bull. 2001;56:487-494.
    CrossRefMedline
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK, et al. Disponueshmëria qendrore e serotoninës transporti matur me [123I] beta-CIT SPECT në lidhje me gjenotipin transporter serotonin. Am J Psikiatria. 2004;161:525-531.
    CrossRefMedline
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA, et al. Efekti i statusit social në karakteristikat e lidhjes striatale dopamine D-2 në majmunët cynomolgus të vlerësuara me tomografi të emisioneve pozron. Synapse. 1998;29:80-83.
    CrossRefMedline
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Efikasiteti i olanzapinës në çrregullimin e ankthit social: një studim pilot. J Psychopharmacol. 2002;16:365-368.
    Abstrakt/FALAS Teksti i plotë
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD, et al. Funksioni striatal në fobinë e përgjithësuar sociale: një studim funksional i imazhit të rezonancës magnetike. Biol Psikiatria. 2007;61:396-404.
    CrossRefMedline
  • Pranuar për publikim Korrik 24, 2007.
  • Pranohet për publikim Janar 16, 2008.