Aktivizimi i receptorëve të dopaminës në Nucleus Accumbens nxit sjelljen e përqasjes së cuedit të përforcuar me saharozë (2016)

kafshët

Tetë meshkuj Long-Evans që peshonin 275-300 g u blenë nga Harlan dhe u mbajtën individualisht në një cikël 12 h light / dark. Të gjitha eksperimentet u zhvilluan në fazën e dritës. Kujdesi për kafshët ishte identik me llogaritë e publikuara më parë (Nicola, 2010; du Hoffmann dhe të tjerët, 2011; McGinty et al, 2013; du Hoffmann dhe Nicola, 2014; Morrison dhe Nicola, 2014). Pas mbërritjes, minjve iu dhanë 1 javë pushimi dhe pastaj u habituan për t'u trajtuar nga eksperimentuesi. Pas habituation, kafshët ishin ushqim restriced për ~ 90% të peshës së trupit të ushqyerit të lirë para se të fillonin fazat fillestare të trajnimit. Pas fazave të hershme të trajnimit, kafshëve u është dhënë akses i lirë në ushqim laboratorik standard në kafazin e tyre të shtëpisë. Të gjitha procedurat e kafshëve ishin në përputhje me Institutet Kombëtare të Shëndetit në SHBA Udhëzues për Kujdesin dhe Përdorimin e Kafshëve të Laboratorit dhe u miratuan nga Komiteti Institucional i Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve në Kolegjin Albert Einstein të Mjekësisë.

Dhomat e operimit

Trajnimi i sjelljes u zhvillua në dhomat operante (30 × 25 cm) të blera nga Med Associates. Eksperimentet u zhvilluan në kabinete zhurmës-zbutëse me dritat e shtëpisë blu të ndriçuara. Një zhurmë e vazhdueshme e bardhë (65 dB) u luajt brenda dhomës për të kufizuar distractions nga zhurma e jashtme. Dhomat operative ishin të pajisura me një prizë shpërblimi në një mur. Një photobeam vendosur në të gjithë frontin e enës matur kohën e hyrjes dhe daljes. Një pompë shiringë, e vendosur jashtë dhomës, është përdorur për të ofruar shpërblimin e lëngët të saharozës në prizat e shpërblimit. Vulat e kohës së sjelljes u regjistruan me një rezolutë të 1 ms.

Trajnimi i detyrës 2CS

Kafshët ishin të kufizuara për ushqim gjatë fazave fillestare të trajnimit. Faza e parë e trajnimit kërkonte që kafshët të futeshin në enën e ushqimit, e cila shkaktoi shpërndarjen e 10% saharozës së lëngshme. Pas një vonese prej 10 sekondash për të lejuar konsumin e shpërblimit, kafshët duhej të linin enën dhe ta futnin përsëri në mënyrë që të fitonin shpërblim shtesë. Në fazat pasuese të trajnimit, vonesat prej 20 s dhe më pas 30 s u prezantuan midis disponueshmërisë së shpërblimit. Performanca e kriterit u caktua në 100 shpërblime të fituara në 1 orë. Pasi performanca e kriterit u krijua me një vonesë prej 30 s midis disponueshmërisë së shpërblimit, u prezantuan dy sugjerime dëgjimore që parashikonin ose një shpërblim të vogël ose të madh (150 ose 250 μl të tretësirës së saharozës 10% në ujë). Shenjat e dëgjimit përbëheshin nga një ton i sirenës (i cili cikëlloi me frekuencë nga 4 në 8 kHz mbi 400 ms) dhe një ton me ndërprerje (ton 6 kHz i ndezur për 40 ms, i fikur për 50 ms); shenjat u caktuan për shpërblim të madh dhe të vogël rastësisht për secilin mi dhe marrëdhënia e madhësisë sugjerim-shpërblim mbeti konstante gjatë trajnimit dhe eksperimenteve për një mi të caktuar. Dorëzimi i shpërblimit varej nga fakti që miu hynte në enën e shpërblimit gjatë prezantimit të sinjalit, në të cilën pikë sugjerimi u ndërpre. Shenjat ishin të hapura deri në 5 sekonda. Intervali ndër-provë u zgjodh pseudorandomisht nga një shpërndarje eksponenciale e cunguar me një mesatare prej 30 s. Pasi kafshët iu përgjigjën> 80% të shenjave, kafshët u ushqyen ad libitum në kafazet e tyre të shtëpive nga ajo pikë deri në fund të eksperimenteve. Pas stabilizimit të performancës së detyrave, përqendrimi i saharozës së shpërblimit të lëngët u zvogëlua nga 10% në 3%; vëllimet nuk u ndryshuan. Sjellja u monitorua çdo ditë deri në arritjen e detyrës asimptotike.

Kirurgji

Pas stabilizimit të performancës së sjelljes, kanulet udhëzuese dypalëshe që synonin bërthamën e NAc u futën kronikisht siç përshkruhet më parë (Nicola, 2010; Lardeux et al, 2015). Shkurtimisht, kafshët u anestezuan me izofluoranë dhe u vendosën në një kornizë stereotaksike me kokë të sheshtë. Vrima të vogla janë shpuar dy herë në kafkë në anterior 1.4 mm dhe ± 1.5 mm lateral nga Bregma. Një krahë stereotakulare u përdor për vendosjen e saktë të kanulave në këto vrima dhe pastaj uljen e tyre në tru deri në një thellësi përfundimtare të 6 mm nga maja e kafkës (2 mm mbi NAc). Cannulae u mbajtën në vend me vidë kockash dhe çimento dentare. Dy shtresa filetimi u vendosën vertikalisht në kafkë dhe u ngulën në çimento dentare. Këto postime lidhen me vida në një fazë të kokës që përmban dy LED, të cilat lejonin ndjekjen automatike të videos gjatë eksperimenteve. Kafshët morën enrofloxacin antibiotik para dhe 1 ditë pas operacionit. Pas operacionit, minjve iu dhanë javë 1 për t'u rikuperuar para se të fillonte një periudhë e shkurtër ri-trajnimi pas operacionit në 2CS.

Droga

Droga u ble nga Sigma dhe u shpërndahet fllad në 0.9% kripërat sterile në ditën kur ato ishin përdorur. Dozimet e drogës për anën ishin: "agonisti D1 ulët", 0.1 μg SKF81297; "Agonist D1 lartë," 0.4 μg SKF81297; "Antagonist D1," 1.1 μg Schering 23390; "D2 agonist i ulët", 1 μg quinpirole; "D2 agonist i lartë", 10 μg quinpirole; "Antagonist D2," 2.2 μg raclopride.

Procedura e mikroinjektimit

Siç përshkruhet më parë (Nicola, 2010; Lardeux et al, 2015), rats u kufizuan butësisht me një peshqir, ndërsa injektorët 33 ga u futën në kanulet udhëzuese në mënyrë që injektori të zgjaste 2 mm më tej ventral nga fundi i udhëzuesit, duke arritur në qendër të bërthamës së NAc. Pas 1 min, 0.5 μL e solucionit të barit u injektua mbi 2 min me një pompë shiringash precize. Droga iu dha 1 min për të përhapur, pas së cilës kafshët u vendosën menjëherë në dhomat operante. Rendi i injeksioneve të drogës ishte randomizuar në të gjithë rats. Injeksionet u kryen dy herë në javë (të martën dhe të enjten ose të premten), me një seancë ndërhyrëse të pandotur të drejtuar në ditën para çdo injeksioni për të siguruar që sjellja e rikuperuar nga injektimi i mëparshëm.

Ndjekja e videove

Në ditët e provës, pozicioni i miut u regjistrua duke përdorur një kamera ajrore (30 korniza / s) dhe sistemin e automatizuar të gjurmimit (ose Plexon Cineplex ose Noldus Ethovision). Ky sistem gjurmoi pozicionet x dhe y të LED-ve të kuq dhe jeshil të bashkangjitur në kokën e miut. Siç është përshkruar më parë (Nicola, 2010; McGinty et al, 2013; du Hoffmann dhe Nicola, 2014; Morrison dhe Nicola, 2014), për të përcaktuar pozicionin e miut në dhomën operative ne kemi llogaritur një centroid (pika qendrore) midis LED-ve për secilin kornizë video. Pozicionet e munguara deri në 10 korniza të njëpasnjëshme u interpoluan në mënyrë lineare; nëse mungonin> 10 korniza të njëpasnjëshme, të dhënat hidheshin poshtë. Për secilën kornizë, atëherë kemi llogaritur SD-në e distancave të pozicioneve të centroides brenda një dritare kohore prej 200 ms. Kur log-i transformohet, këto vlera SD u shpërndanë bimodalisht, me majën e poshtme që përfaqësojnë epokat e mos-lëvizjes dhe lëvizjen e majës së sipërme. Ne pastaj u përshtatëm dy funksioneve Gaussiane në këto shpërndarje dhe pragu i lëvizjes u përcaktua si pika ku shpërndarjet e sipërme dhe të poshtme mbivendoseshin më pak. Lëvizja u përcaktua si 8 korniza radhazi mbi këtë prag.

Analiza e të dhënave

Një rat nuk arriti të arrijë nivelin e performancës para operacionit pas implantimit të kanulës dhe kështu nuk iu nënshtrua mikroinjeksioneve. Kanulet nga një miat e dytë u bllokuan dhe rrjedhimisht disa mikroinjections nuk u kryen. Kështu, të dhënat janë marrë nga microinjections 7 për disa eksperimente dhe 6 për të tjerët. Vulëzimet e kohës së sjelljes dhe të dhënat e pozicionit të gjurmimit të videove u eksportuan dhe analiza u krye me rutinat doganore në mjedisin informatikë R (R Core Team, 2013).

Në Shifra 1B-E, ne llogaruam raportin e përgjigjes sugjeruese duke ndarë numrin e cuesve të përgjigjur me numrin e cuesve të paraqitura në 15 min ose 1 h bins dhe i komplotuan ato si mjete ndër-sesionesh. Për të vlerësuar variablat e detyrës që ndikojnë në performancën në çdo drogë, ne kemi përdorur masa të përsëritura ANOVA me raportin e përgjigjes si variabël i varur ndaj dy faktorëve, intervalit kohor (1 dhe 2 h) dhe llojin e sugjerimeve (të mëdha dhe të vogla). Post-hoc dy palë çiftëzohet t-testet u përdorën brenda secilës gjendje të ilaçeve për të provuar nëse koha e seancës dhe lloji i sugjerimit (i madh dhe i vogël) ndikuan ndjeshëm në raportin e përgjigjes. Welch me dy bisht tTestet janë përdorur për të krahasuar raportet e përgjigjeve për çdo medikament në kripur. P vlerat për post hoctestet u korrigjuan duke përdorur procedurën e korrigjimit të krahasimeve të shumta të Sidak. Pragu i rëndësishëm për të gjitha testet statistikore u vendos në p <0.05. Rezultatet nga të gjitha testet statistikore mund të gjenden në Tabelën Table11.

  

Figura 1

Agonistet dhe antagonistet e receptorit D1 dhe D2, respektivisht promovojne dhe zbuten qasjen cued per te shpërblyer. (A) Skema 2CS + detyrë. Koha nuk është për të shkallëzuar. (B, C) Përqindja mesatare e përgjigjes së sesionit (% e cuesve iu përgjigj) në kazanët e minave 15 për cues që ...

  

Tabela 1

Rezultatet statistikore.

Në Shifra 2F, G, shenjat pa përgjigje ishin parë flamur, dhe "pushimet" u përcaktuan si ≥2 prova të njëpasnjëshme pa përgjigje. Gjatësia e pushimit u përcaktua si interval kohor midis cues me përgjigjet. Koha kumulative e kaluar në pushime është përpiluar kundrejt numrit të pauzës (panelet majtas), dhe koha mesatare e kumulimit e kaluar në pushime deri në fund të seancës është treguar në parcelat e bareve (panelet e djathtë). Një ANOVA me një lloj të llojit të drogës si faktor u përdorën për të vlerësuar nëse numri i pushimeve ose koha kumulative e kaluar në pushime ndryshonte midis barnave. Post-hoc Welch-i i korrigjuar nga Sidak me dy bisht t- Testet janë përdorur për të krahasuar numrin e pauzës dhe kohën totale të kaluar në pushime në çdo barna dhe kripur.

  

Figura 2

Agonistët e receptorit D1 dhe D2 zvogëlojnë kohën e kaluar në gjendje jo të përgjegjshme. (A-E) Rastet tregojnë pesë seanca shembuj, një për çdo drogë (vetëm doza të larta). Çdo rresht përfaqëson kohën në të cilën një sugjerim që parashikon shpërblim të madh (të zi) ose të vogël (portokalli) ...

In Shifrat 4A, C, F, H, çdo gjyq t u kodua si një përgjigje (R +) ose dështimi për të nxjerrë një përgjigje (R-). Pastaj llogaruam probabilitetin empirik të shfaqjes së R + ose R- në t+ 1. Kjo procedurë rezulton me masa të probabilitetit 4, secila prej të cilave është e lidhur me një model unik të përgjigjes dhe nuk ka përgjigje në dy gjyqet e njëpasnjëshme, t t+ 1: P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)}, P_(R-R-), P_{(R-R +)}. Kur këto probabilitete janë rregulluar në mënyrë që çdo shtresë që fillon me të njëjtin lloj përgjigjeje (R + ose R-) është në të njëjtën rresht të matricës 2 × 2, secila shumë rresht me një; pra, matrica është e drejtë stokastike. Në Shifrat 4A, C, F, H, kemi komplotuar (veçmas për secilën medikament) probabilitetet mesatare për secilën shtresë me vlerat e rreshtit të këtyre matricave në të njëjtin aks. Për shembull, P_{(R + R +)}, P_{(R + R-)} janë në boshtin vertikal sepse çdo shtresë fillon me një R +. Për shkak se çdo rresht i secilës matricë përmbledh një, vlerat e matricës janë të gjitha pozitive dhe miu mund të kalojë lirshëm nga një gjendje e përgjegjshme (R +) në atë që nuk përgjigjet (R-) dhe anasjelltas, matrica stokastike mund të përshkruajë një Markov zinxhir për të cilin mund të llogaritet një vektor i probabilitetit stacionar π. Këto vektorë të probabilitetit janë vlerësimet e probabilitetit për gjetjen e miut në gjendje të përgjegjshme dhe jo të përgjegjshme në një gjendje të qëndrueshme të zinxhirit Markov (Figura (Figure3) .3). Për të llogaritur komponentët e π, ne kemi transpozuar secilën matricë, kemi gjetur eigenvaluesin e majtë të matricave të transpozuar dhe pastaj i kemi ndarë këto vlera me shumën e tyre (që siguron që komponentët e π sum të 1). Variacioni mesatar i probabilitetit për secilin grup trajtimi është plotted në Figures 4B, D, G, I. Pra, ne kemi dy mënyra unike të karakterizimit të sjelljes: nga matrica stochastic, e cila në mënyrë grafike tregon probabilitetet e tranzicionit mesatar, dhe nga vektori i probabiliteteve stacionare, e cila jep një vlerësim të probabilitetit që miu është në ose të përgjegjshëm ose jo të përgjegjshëm shtet. Për të krahasuar këto vektorë të probabilitetit në të gjithë drogën dhe kohën, ne i zbritëm dy komponentët e π, një qasje që ruan informacionin rreth drejtimit përkatës të dy vlerësimeve të probabilitetit. Në Shifra 4E, J, ne kemi komplotuar mesataren dhe mesataret e mesme të këtyre dallimeve brenda çdo barre veçmas për secilën orë të seancës. Për të përcaktuar për çdo drogë nëse këto vektorë të probabilitetit ndryshojnë ndërmjet orës së parë dhe të dytë të sesioneve, ne i krahasuam dallimet e tyre me testet e radhitura të grupit Wilcoxon. Tjetra, ne kemi kryer testet e radhitura të pa-çiftëzuar Wilcoxon brenda (secilës orë) dhe korrigjuar vlerat 6 p (një për çdo drogë kundrejt kripës) me një korrigjim Sidak.

  

Figura 3

Skematika e një modeli me dy shtete Markov. Në një provë të caktuar, një miu ose mund të qëndrojë në rrethin e përgjegjshëm (rrethi i majtë dhe looping arrow) ose gjendja jo reaguese (rrethi i drejtë dhe shigjeta looping) ose kalimi në shtetin tjetër (shigjetat midis qarqeve). çdo ...

  

Figura 4

Agonistet e receptorit D1 dhe D2 promovojne tranzicionet nga gjendja jo e pergjegjshme ndaj gjendjes pergjegjese. (A, C, F, H). Këto grafikë tregojnë probabilitetet e kalimit të lidhur për të gjithë përgjigjet e mundshme 4 / pa përgjigje, të llogaritur me ekuacionin e dhënë në ...

Në Shifra 5A, B, cues për të cilat u përgjigj kafsha u izoluan së pari. Në Figura Figure5A, 5A, latencat e kafshës për të filluar lëvizjen e drejtuar drejt enës (baret e majtë) dhe për të arritur shpërblimin e shpërblimit (baret e djathtë) u llogaritën dhe komplotuan si mesatare ndër-sesion. Në Figura Figure5B, 5B, ne llogaritëm, për çdo provë, gjatësinë e shtegut (në cm) që kafsha mori në enë nga pozicioni i saj në fillimin e shenjës. Më pas kemi llogaritur raportin e dy vlerave: (A) distanca në vijë të drejtë midis pozicionit të miut në fillimin e shenjës dhe enës dhe (B) gjatësinë e rrugës aktuale të marrë për të arritur enën. Këto raporte A: B quhen vlera "efikasiteti i rrugës"; ato variojnë nga 0 në 1, me vlera afër 1 që tregojnë rrugë më efikase (më pak qarkore). Efikasitetet e rrugës u vizatuan si mjete ndër-seksionesh për secilin lloj të ilaçeve. Për të vlerësuar nëse secila prej këtyre vlerave të vonesës ose masa e efikasitetit të rrugës ndryshonte midis barnave, ne kemi kryer ANOVA me një mënyrë me ilaçin si faktor. Në figurë Figure5C, 5C, për secilën sprovë me një hyrje të shpërbluar, ne numëruam numrin e hyrjeve të enës 5 s para fillimit të fillimit dhe 5 s pas fillimit të sugjerimit. Këto akuza u konvertuan pastaj në norma (shënime për të) duke i përmbledhur ato në të gjitha gjykimet e shpërblimit në seancë dhe duke e ndarë këtë vlerë me numrin e gjyqeve të shpërblimit të shumëzuar me 5 s (gjatësia më e gjatë e mundshme e gjykimit). Normat mesatare të kryqëzimit për secilën medikament tregohen në parcelat e bareve në Figurë Figure5C.5C. Për të krahasuar këto dy nivele, për secilin ilaç, kemi përdorur masa të përsëritura ANOVA me interval kohor (interval para dhe pas cue) si një ndryshore e pavarur. Për të krahasuar normat e hyrjes së enëve midis kripës dhe ilaçeve brenda çdo intervali kohor, kemi kryer Welch-in e korrigjuar të Sidak t-tests. Në Figura Figure5D, 5D, ne renditëm gjyqet me gjatësinë e intervalit ndër-gjykues (ITI), dhe grupuam këto vlera në kazanët e 10-së. Pastaj llogaruam raportet e përgjigjeve për sprovat me ITIs që ra brenda secilës bin dhe llogarisim mesataren ndër-sesion për çdo drogë. Ne përdorëm numrin ITI bin si një faktor në një masë të përsëritur ANOVA për të vlerësuar nëse, në çdo drogë, probabiliteti i përgjigjes ndryshonte gjatë gjithë kohëzgjatjes ITI. Në Figura Figure5E, 5E, për çdo sprovë kemi llogaritur distancën e përgjithshme të udhëtuar (në cm) gjatë ITI para fillimit të fillimit të shënimit. Më pas llogaruam distancën mesatare brenda në seancën e udhëtimit në ITIs që i paraprin cues për të cilën kafsha u përgjigj, dhe ngjashëm për cues të cilëve kafsha nuk u përgjigj. Për të vlerësuar nëse distanca totale e udhëtuar ndryshonte midis sprovave me dhe pa përgjigje të mëvonshme të cued, brenda secilit medikament ne përdorëm masa të përsëritura ANOVA me lloj përgjigjeje si faktor. Tjetra, kemi kryer post-hoc Sidak-i korrigjuar i Welch-it t-testi për të krahasuar gjatësitë mesatare të udhëtimit për çdo lloj përgjigjeje (droga kundrejt kripës).

  

Figura 5

Agonistët e dopamines rrisin locomotion, por rritja e reagimit të cue nuk i atribuohet lokomotacionit në rritje. (A) Grupi i majtë i shufrave tregon efektet e injektimit të agonistëve të kripur, D1 dhe D2 në latente mesatare për të inicuar lëvizjen pas ...

Histologji

Kafshët u anestezuan thellësisht me Euthasol dhe u prenë me gijotinë. Trurit u hoqën shpejt nga kafka dhe pastaj u fiksuan në formalin. Para prerjes me një kriostat, truri u kriomua me zhytje në xNUMX% saharoze për disa ditë. Seksionet (30 μm) u njolluan për substancën Nissl për të vizualizuar kanalet dhe gjurmët e injektorit. Vlerësimet e vendeve të injektimit për secilën kafshë janë paraqitur në Figura Figure66.

  

Figura 6

Rindërtimi histologjik i vendeve të injektimit. Figura përshkruan dy seksionet koronale të trurit të miut që përfshijnë shumicën e shtrirjes anterior-posterior të NAc (0.8-2.8 mm anterior nga Bregma). Pikat e zeza përfaqësojnë vlerësimet e lokacionit ...

Probabiliteti i përgjigjes

Ne trajnuam rats 8 për t'iu përgjigjur cueseve të veçanta auditive që parashikonin një shpërblim të vogël apo të madh të saharozës (Figura (Figure1A) .1A). Edhe pse kafshët nuk ishin të kufizuara për ushqimin, ata iu përgjigjën pothuajse çdo parashikimi të sugjerimit të sukroces së lëngshme 10% (Shifrat 1B, C, linjat e zeza), ndërkohë që nuk dallojnë në mënyrë të konsiderueshme mes madhësisë (Figura (Figure1B) 1B) dhe të vogla (Figura (Figure1C) 1C) disponueshmërinë e shpërblimit. Në të kundërt, që nga dita e parë që përqendrimi i shpërblimeve të saharozës u reduktua nga 10% në 3%, u zbulua një përkeqësim i theksuar i përgjigjeve të cuedit përgjatë 2 h të testimit (Shifrat 1B, C, linja gri). Ka të paktën dy shpjegime të mundshme për këtë efekt. Së pari, mund të jetë për shkak të gjendjes së ngopjes, teksa kafshët rriten me lëndë ushqyese me përgjigje të njëpasnjëshme të sugjerimeve. Megjithatë, kjo nuk ka gjasa për shkak se lënda ushqyese arrin më shpejt me 10% se 3% shpërblimet e saharozës të të njëjtit volum, megjithatë rënia ishte shumë më e theksuar me 3% sukrozë. Mundësia e dytë, që ne favorizojmë, është se ndërsa 10% sukrozë është mjaftueshëm përforcues për të mbajtur përgjigjur gjatë gjithë sesionit, vëllimet ekuivalente të saharozës 3% nuk ​​janë. Cilado qoftë shkaku i saj, efekti i prishur na lejoi të pyesim nëse aktivizimi i receptorëve të dopaminës duke përdorur agonistë ekzogjenë rrit raportin e përgjigjes. Kjo pyetje nuk mund të përgjigjet duke përdorur shpërblimet e saharozës 10% ose kafshëve të kufizuara për ushqim sepse përgjigja bazë është afër 100% në ato kushte dhe kështu nuk mund të rritet.

Nga koha e performancës stabilizuar, 4 ditë pas kalimit në 3% shpërblime saharoze, një ndryshim në përgjigje ndaj cues shpërblimi të mëdha dhe të vogla ishte e dukshme drejt fillimit të seancës (krahasoni Figura Figure1B1B me Figura Figure1C); 1C); ky ndryshim u zvogëlua ndërsa sesioni u përparua dhe reagimi ndaj të dy llojeve të sugjerimeve u zvogëlua. Ky ndryshim i rëndësishëm në mes të reagimit të madh dhe të vogël është gjithashtu evidente në raportin mesatar të reagimit gjatë orës së parë të seancës pas injektimeve të kripës (kontrollit të automjeteve) në NAc: Subjektet iu përgjigjën 54 ± 5% të cueseve të mëdha të shpërblimit 33 ± 3% e shenjave të vogla të lidhura me shpërblimin (Shifrat 1D, E, lanë qarqe të zeza). Mundësia e përgjigjes për të dyja cues ishte më e ulët gjatë orës së dytë; për më tepër, raporti i përgjigjes për cues të mëdha dhe të vogla ishte statistikisht i padallueshëm gjatë kësaj periudhe (Figures 1D, E, qarqet e zeza të drejta; shih tabelën Table11 për rezultatet statistikore). Prandaj, kafshët iu përgjigjën më shumë shenjave që parashikojnë shpërblime të mëdha sesa të vogla vetëm në gjysmën e parë të seancës.

Për të shqyrtuar modelin e përkohshëm të përgjigjes në detaje më të detajuara, ne kemi ndërtuar komplote rastere që tregojnë kohën e çdo paraqitjeje sugjeruese dhe nëse kafsha është përgjigjur (raster i lartë, Figura Figure2A) 2A) ose jo (raster i poshtme). Siç tregohet në një seancë shembull para së cilës ishte injektuar kripësi, të dyja përgjigjet dhe dështimet për t'u përgjigjur zakonisht ndodhën në grupe me disa cues të njëpasnjëshme (Figura (Figure2A) .2A). Kjo sugjeron se ekzistojnë dy shtete që diktojnë probabilitetin e reagimit: të përgjegjshëm dhe jo të përgjegjshëm. Për më tepër, ndërsa sesioni u përparua, zvogëlimi në probabilitetin e përgjigjes ishte për shkak të periudhave më të gjata të kohës së kaluar në gjendje jo të përgjegjshme (Figura (Figure2A, 2A, raster i lartë). Për të përcaktuar kohëzgjatjen e ndryshimit të gjendjeve jo të përgjegjshme, ne kemi komplotuar për secilin sesion kohën kumulative të shpenzuar në shtetin e ndaluar (jo të përgjegjshëm) kundrejt numrit të pauzës në vazhdim. Në thelb të të gjitha sesioneve të injektimit të kripës, këto rreshta u bënë më të mprehta drejt përfundimit të seancës, duke treguar se shtetet individuale jo të përgjegjshme u bënë më të gjata, ndërsa sesionet përparuan (Shifrat 2F, G, linjat e zeza).

Për të vlerësuar kontributin e dopaminës thelbësore të NAc në vendimin për t'iu përgjigjur indikacioneve premtuese-parashikuese, kemi rritur ose zvogëluar farmakologjikisht sinjale D1 ose D2 receptor dopamine duke mikroinjektuar receptorin D1 agonist SKF 81297 ose antagonist SCH23390, ose agonistin receptorin D2 quinpirole ose antagonist raclopride. Ne kemi gjetur se dy agonistë D1 dhe D2 dukshëm janë rritur duke iu përgjigjur cuesve (Figura (Figure1D, 1D, sheshe të lehta të kuqe; figurë Figure1E, 1E, sheshe të lehta blu); në veçanti, doza e ulët e secilit agonist u rrit përgjigjur vetëm në orën e dytë, ndërsa doza të larta u rritën duke iu përgjigjur gjatë gjithë sesionit (Figura (Figure1D, 1D, sheshe të hapura të hapura të kuqe; figurë Figure1E, 1E, sheshe blu të hapura të hapura). Përgjithësisht, reagimi ndaj cuesve të shpërblimeve të mëdha dhe të vogla u rrit në shkallë afërsisht ekuivalente, dhe ky ishte rasti për të dy agonistët e receptorëve të D1 dhe D2 (Shifrat 1D, E dhe Tabela Table11).

Këto rritje në raportin e përgjigjes u shoqëruan nga një model tjetër i përgjigjes në krahasim me kafshët e trajtuara me kripë (Figures 2B, C). Në dallim nga gjendja e kontrollit, ku koha e kaluar në shtetin jo të përgjegjshëm u rrit ndërsa sesioni u përparua, përgjigjet e kafshëve të trajtuara me agonist ishin relativisht të qëndrueshme për të gjithë sesionin, me kalime të shkurtra por relativisht të shpeshta në gjendjen jo të përgjegjshme (Figura (Figure2F, 2F, Agonist D1, vijat e kuqe të lehta; figurë Figure2G, 2G, Agonist D2, linja blu të lehta). Të dy agonistët ulën ndjeshëm kohën kumulative të kaluar në gjendjen pauzë të pauzës dhe penguan në masë të madhe rritjen e kohës kumulative të kaluar në pushimet që ndodhën në orën e dytë të seancës në kafshët e trajtuara me kripë.

Antagonistët ndaj receptorëve D1 dhe D2 kishin efekt të kundërt të agonistëve. Antagonistët reduktuan fuqishëm duke iu përgjigjur cuesve në gjysmën e parë të seancës, duke lënë përgjigjur në gjysmën e dytë të pandryshuar (me gjasë për shkak të efektit të dyshemesë) (Figura (Figure1D) 1D), trekëndëshat e kuqe të errët; (Figura (Figure1E, 1E, trekëndëshat blu të errët). Të dy antagonistët gjithashtu zgjasin dukshëm kohën kumulative të kaluar në gjendjen jo të përgjegjshme (Figures 2D, E, F, G).

Mundësitë e tranzicionit

Rritja e përgjigjeve të shkaktuara nga agjendat D1 dhe D2, si dhe koha më e madhe e shpenzuar në atë që është përgjegjëse sesa gjendja jo-përgjegjëse, mund të shpjegohet ose nga një probabilitet i shtuar i kalimit nga jo-përgjegjës në gjendjen e përgjegjshme, ose anasjelltas, një probabilitet i zvogëluar i tranzicionit nga reagimi ndaj gjendjes jo të përgjegjshme (ose të dyja). Për të përcaktuar se cili nga këto ishte rasti kemi zbatuar një model të thjeshtë të dy shteteve Markov (Figura (Figure3) 3) duke llogaritur matjet e probabilitetit të tranzicionit empirik për palët e mundshme 4 të ngjarjeve të njëpasnjëshme: dy përgjigje të njëpasnjëshme cued (R + R +), një përgjigje ndaj një sugjerimi të pasuar nga një mosgjigje ndaj sugjerës tjetër (R + R-) -përgjigje pasuar nga një përgjigje (R-R +), dhe një jo-përgjigje e ndjekur nga një mos-përgjigje (R-R-). Vini re se R + R + dhe R-R-korrespondojnë me mbetjen në shtetet reaguese dhe jo të përgjegjshme, respektivisht; dhe se R + R- dhe R-R + korrespondojnë me kalimin nga një shtet në tjetrin. Probabiliteti i secilës prej këtyre palëve të rezultateve është llogaritur duke ndarë numrin e kohës që çifti ka ndodhur në një dritare kohore të dhënë (p.sh., ora e parë e seancës) nga numri i herë i anëtarit të parë të palës (p.sh., P_{(R + R-)} = N_{(R + R-)} / N_{(R +)}; shih seksionin Metodat Analiza e të dhënave). Vini re se probabiliteti i tranzicionit nga një shtet është pra 1 minus probabilitetin e mbetjes në një shtet (p.sh., P_{(R + R-)} = 1 - P_{(R + R +)}). Kështu, në figurat 4A, C, F, H, të dhënat në boshtin vertikal të grafikëve të majtë tregojnë mesataren (në të gjithë ratsit) probabilitetin e ruajtjes ose tranzicionit nga gjendja e përgjegjshme, ndërsa të dhënat në boshtin horizontal tregojnë mundësinë e ruajtjes ose të tranzicionit nga gjendja jo e përgjegjshme .

Në orën e parë të testimit të sjelljes, ratsat e trajtuara me kripë të thatë tentonin të grumbullonin reagimin e tyre duke iu përgjigjur: nëse ata reagonin ndaj një sugjerimi, probabiliteti i një përgjigjeje ndaj sugjerimit tjetër ishte më i madh se ai i një mosgjigjejeP_{(R + R +)} > P_{(R + R-)}; figurë Figure4A, 4A, boshti vertikal); anasjelltas, nese ata nuk i pergjigjen nje shenje, probabiliteti i nje mosgjigjeje ndaj sugjerimit te ardhshem ishte me i madh se ai i nje pergjigjeje (P_(R-R-) > P_{(R-R +)}; figurë Figure4A, 4A, boshti horizontal). Trajtimi me agonistin D1 ose D2 nuk ka ndryshuar fort probabilitetin e mbetjes në gjendjen e përgjegjshme (R + R +) [ose, në mënyrë të barabartë, probabilitetin e kalimit në gjendjen jo të përgjegjshme (R + R-)] krahasuar me kripërat injeksione (Figura (Figure4A, 4A, boshti vertikal). Megjithatë, kafshët e trajtuara me agonist kaluan në mënyrë të konsiderueshme më shpesh nga ato që nuk reagojnë ndaj gjendjes reaguese (dhe, në mënyrë të barabartë, mbetën më pak në gjendje jo të përgjegjshme; Figure4A, 4A, boshti horizontal).

Në orën e dytë të seancës, minjtë e trajtuar me kripëra treguan një rënie të dukshme në probabilitetin që ata do të kalonin nga jo-përgjegjës në gjendjen e përgjegjshme krahasuar me orën e parë (Figura (Figure4C4C kundrejt figurës Figure4A, 4A, boshti horizontal). Për më tepër, ata kishin më shumë gjasa të kalonin nga reagimi ndaj gjendjes jo të përgjegjshme në orën e dytë se sa e para (Figura (Figure4C4C kundrejt figurës Figure4A, 4A, boshti vertikal). Prandaj, ndërsa sesioni u përparua, nën kushtet e kontrollit rënia në përgjigje (Figures 1B, D) ishte për shkak të të dyja shteteve më jo të përgjegjshme dhe shteteve më të shkurtra reaguese. Trajtimi me agonistë D1 ose D2 zhvendosën probabilitetet e përgjigjes në orën e dytë përgjatë dy akseve (Figura (Figure4C) .4C). Prandaj, ndërsa në orën e parë agonistët rritën mundësinë e tranzicionit nga gjendja jo-reaguese pa ndikuar në tranzicion nga gjendja e përgjegjshme, në orën e dytë, agonistët rritën tranzicionet jashtë shtetit jo të përgjegjshëm dhe ulen tranzicionet nga gjendja e përgjegjshme-do të thotë se agonistët rritën gjatësinë e shteteve të përgjegjshme dhe ulën gjatësinë e shteteve që nuk reagojnë. Veçanërisht, këto efekte të agonistëve shkaktuan probabilitetet e tranzicionit të orës së dytë që të ngjajnë ato në orën e parë në gjendjen e kontrollit. Kjo është, agonistët penguan rënien në përgjigje në orën e dytë duke parandaluar ndryshimin normal drejt probabiliteteve të tranzicionit që favorizuan gjendjen jo të përgjegjshme.

Dy antagonisti D1 dhe D2 u zhvendosën përgjigjur në orën e parë përgjatë të dy akseve, duke treguar se ata inkurajuan tranzicionet drejt gjendjes jo të përgjegjshme, si dhe ndaluan tranzicionet në gjendjen e përgjegjshme (Figura (Figure4F) .4F). Në mënyrë intriguese, në orën e dytë, probabilitetet e kalimit në antagonist dhe në kripur ishin gati identike (Figura (Figure4H) 4H), dhe probabilitetet e tranzicionit në kafshët e trajtuara antagoniste nuk ishin dukshëm të ndryshme në orën e parë dhe të dytë (Figura (Figure4F4F kundrejt figurës Figure4H) .4H). Këto rezultate tregojnë se antagonistët D1 dhe D2 nxisin, në orën e parë, një sërë probabilitetesh të tranzicionit që janë gati identike me atë që normalisht ndodh në gjysmën e dytë të sesionit në kushtet e kontrollit, që korrespondon me shtrirje të gjata të mosrespektimit ndaj cueseve .

Për të krahasuar statistikisht këto probabilitete të tranzicionit në barna dhe kripur, ne zgjodhëm çdo matricë në vektorë probabilitarë; pra, nga matricat e tranzicionit, probabiliteti i çdo miu në çdo gjendje është në një gjendje të përgjegjshme dhe jo të përgjegjshme në gjendjen e qëndrueshme të një zinxhiri Markov (shih Metodat, analiza e të dhënave të seksionit dhe Figura Figure3) .3). Në Shifra 4B, D, është e qartë se në gjendjen e kontrollit (fiziologjik), shpërndarjet e probabilitetit për gjendjen e përgjegjshme dhe jo të përgjegjshme zhvendosen fuqishëm drejt gjendjes jo të përgjegjshme në orën e dytë. Në të kundërt, këto probabilitete janë relativisht të qëndrueshme në të dy agonistët gjatë gjithë sesionit. Në antagonist (Shifrat 4G, I), shpërndarja e probabiliteteve të çdo shteti është zhvendosur fuqishëm drejt gjendjes jo të përgjegjshme në të dyja orë dhe këto probabilitete janë gati identike me ato të orës së dytë në kafshët e trajtuara me kripë. Në Shifra 4E, J ne zbritëm, për secilën orë të seancës dhe çdo drogë, përbërësit e vektorëve të probabilitetit të paraqitura në figurat 4B, D, G, I. Kështu, vlerat mbi dhe nën zero tregojnë një probabilitet më të madh për të qenë në gjendje të përgjegjshme dhe jo të përgjegjshme, respektivisht. Gjatë orës së parë në kripur, ka pasur një probabilitet të barabartë pothuajse të barabartë për të qenë në gjendje reaguese dhe jo të përgjegjshme. Në orën e dytë, kjo shpërndarje e probabiliteteve të shtetit ndryshoi në mënyrë të konsiderueshme drejt gjendjes jo të përgjegjshme (Figura (Figure4E, 4E, la pika të zeza përkundrejt pikave të zeza të djathtë). Në dozën e lartë të agonistit, ka pasur një rritje të konsiderueshme në probabilitetin e të qenit në gjendje reaguese në orën e parë në krahasim me kripërat (Figura (Figure4E, 4E, pikat e majta) dhe kjo u mbajt në orën e dytë të seancës (Figura (Figure4E, 4E, pikat e drejta). Kështu, aktivizimi konstitutiv i receptorëve të dopaminës është i mjaftueshëm për të promovuar dhe mbajtur gjendjen e përgjegjshme në kushtet e ngopjes normative. Antagonistët kishin efekt të kundërt; ata zhvendosën fort dhe në mënyrë të konsiderueshme shpërndarjet e probabilitetit të shtetit drejt gjendjes jo të përgjegjshme në të dyja seancat e parë dhe të dytë. Për më tepër, nuk kishte asnjë ndryshim statistikisht midis shpërndarjeve të probabilitetit të shtetit në antagonist dhe në kripur gjatë orës së dytë të seancës. Kështu, bllokimi i aktivizimit të receptorit dopamin shkakton një gjendje jo të përgjegjshme me efikasitetin e njëjtë si përvoja e detyrës me kalimin e kohës në gjendjen e kontrollit. Për më tepër, aktivizimi i këtyre receptorëve të njëjtë nxit fuqishëm një kalim në gjendjen e përgjegjshme për cues që parashikojnë shpërblimin e ushqimit edhe në mungesë të nevojës kalorike.

Cody dhe lokomotion uncued

Është e mundur që efektet e agonistit të rezultojnë nga hyrje më të mëdha jo të drejtuara nga recepcioni, për shkak të një rritjeje jo specifike në lokomotion sesa rritjes së përgjigjeve të qasjes së drejtuar nga enë. Për të krahasuar këto hipoteza, kemi përdorur të dhënat e përcjelljes së videos për të shqyrtuar parametrat e lëvizjes post-cue në sprovat ku kafsha iu përgjigj sinjalit. Nuk kishte asnjë ndryshim të rëndësishëm statistikor midis kontrollit dhe sesioneve të trajtuara agonist në latente për të iniciuar lokomotion pas fillimit të sugjerimit (Figura (Figure5A, 5A, bare majtas) ose latente për të arritur në enë (Figura (Figure5A, 5A, shirita e djathtë). Përveç kësaj, efikasiteti i shtegut të lëvizjes së cued (raporti i gjatësisë së vijës së drejtë midis kafshës dhe enës deri në gjatësinë e shtegut të kafshës që pasoi në të vërtetë) nuk u ndryshua nga trajtimet agoniste (Figura (Figure5B) .5B). Për shkak se lëvizjet e drejtpërdrejta të drejtuara në hyrje të enës mund të jenë më pak të drejtpërdrejta (dhe rrjedhimisht më pak efikase) dhe / ose të ndodhin në latente më të gjata, këto vëzhgime sugjerojnë që kafshët e trajtuara me agonistë bënë lëvizje të drejtuara drejt recepcionit të shpërblimit pas cue fillimin në një mënyrë të ngjashme me lëvizjet e tyre cued qasje në kripur.

Ne më pas vlerësuam nëse rritjet e nxitura nga agonistë në hyrjet e cued mund të kishin qenë për shkak të një rritje jo specifike. Duke shqyrtuar vetëm gjykimet me një përgjigje, ne e krahasuam shkallën e hyrjeve të enë në 5 s para fillimit të fillimit të shkallës së hyrjes në 5 s pas fillimit të sugjerimit. Agonistët nuk kanë rritur ndjeshëm normën mesatare të hyrjeve spontane ose të cued (Figura (Figure5C) 5C) që sugjeron se hyrja e enës mbetet nën kontrollin e sugjerimeve në agonist. Së bashku, rezultatet në Shifra 5A-C tregojnë se rritja e probabilitetit të qasjes cued të shkaktuar nga agonistët nuk i atribuohet faktorëve jo-specifik si një rritje në lokomotion jo-drejtuar ose shkalla e hyrjeve unkued receptacle.

Locomotion gjatë ITIs

Megjithëse rritja e agonistit në reagimin ndaj cuedit nuk u atribuohet rritjes së lokomotivës jo të drejtuar, ky përfundim nuk përjashton mundësinë që agonistët të nxisin një rritje të njëkohshme të lokomotivës që nuk drejtohet drejt enës. Për të përcaktuar sasinë e lokomotivës gjatë ITI-së, së pari u pyetëm nëse probabiliteti i një përgjigje sugjeruese ndryshonte si një funksion i gjatësisë ITI. Siç tregohet në Figura Figure5D, 5D, raporti i përgjigjes (i shembur në cues të mëdha dhe të vogla) ishte mjaft konstante në të gjithë gamën e gjatësisë ITI në të dy agonistet dhe kripërat. Tjetra, ne llogaruam distancën mesatare të udhëtuar për secilin nga ITI për secilën nga grupet e trajtimit dhe krahasuam këtë shkallë të lokomotivës nëpër gjykime ku minjtë reaguan dhe nuk iu përgjigjën sugjerimeve të mëvonshme. Në mënyrë intriguese, në gjendjen e kontrollit (kripur), ka patur ndjeshëm më shumë lokomotion gjatë ITIs pasuar nga një qasje e enës së cued (Figura (Figure5E, 5E, bar i djathtë i zi) se kur kafshët nuk arritën të bënin një qasje të mëvonshme të enës së gatimit (Figura (Figure5E, 5E, la bar i zi). Këto rezultate sugjerojnë se lokomotiviteti i zorrëve ndodh me frekuencë më të madhe kur kafsha është në gjendje të përgjegjshme.

Për të përcaktuar nëse ky proces përfshin aktivizimin e receptorit dopamin në NAc, ne vlerësuam efektet e agonistëve të dopaminës në lokomotion gjatë ITI. Agonisti D1 në mënyrë të konsiderueshme ka rritur lokomotivën gjatë ITI-ve si me dhe pa përgjigje të mëvonshme; në mënyrë të ngjashme, agonisti D2 shkaktoi ose një rritje të konsiderueshme (testime pa përgjigje) ose një prirje për një rritje (teste përgjigjeje) (Figura (Figure5E) .5E). Kështu, agonistët dopamine shkaktuan një rritje të përgjithshme të lokomotivës gjatë ITIs. Në prani të agonistëve, kjo locomotion ndodhi në nivele të ngjashme të ngjashme, pavarësisht nëse kafsha u përgjigj më pas, duke sugjeruar që lokomotiva ITI është më e ndjeshme ndaj aktivizimit të receptorit të dopaminës sesa përgjigjja e sugjerimeve. Në mënyrë të përmbledhur, rezultatet e paraqitura në Figura Figure55 sugjerojnë se nëpërmjet një mekanizmi brenda NAc, aktivizimi i receptorit të dopaminës i anashkalon kafshët si drejt probabilitetit më të lartë të përgjigjes ndaj cuesit dhe normave më të larta të locomotivës spontane dhe se edhe pse dopamina ka të dyja këto efekte, probabiliteti më i lartë i reagimit i nxitur nga dopamina nuk është një pasojë e rreme e normave më të larta të locomotivës spontane.

Dopamine AMC është e nevojshme dhe e mjaftueshme për qasje cued taksi

Qasja e theksuar është fort e varur nga projeksioni mesolimbik dopamin nga VTA në NAc vetëm në rrethana shumë të veçanta: ato në të cilat përgjigjja përfshin "qasje fleksibile" (Nicola, 2010) [i quajtur edhe "taksi" (Petrosini et al., 1996) ose "udhëzim" (O'keefe dhe Nadel, 1978) qasja; këtu do të përdoret termi "qasje taksike". Qasja taksike i referohet lëvizjes që drejtohet drejt një objekti të dukshëm nga vendet e fillimit që ndryshojnë në raste të qasjes. E rëndësishmja, qasja taksi kërkon që truri të llogarisë një rrugë të re lëvizjeje për secilën ngjarje të qasjes [ndryshe nga qasja "praksike", "orientimi" ose "jo fleksibile", e cila ndodh kur vendet e fillimit dhe të mbarimit janë konstante në të gjitha ngjarjet e qasjes (O'keefe dhe Nadel, 1978; Petrosini et al., 1996; Nicola, 2010)]. Ky studim shton përfundimin se dopaminat NAc kërkohen për qasje taksike në katër mënyra. Së pari, ndërkaq varësia e qasjes tatimore në dopamin mezolimbic u përcaktua fillimisht duke përdorur një detyrë disiplinore diskriminuese (DS) që kërkonte që kafsha të afrohej me një operand (levë ose hundë) për të marrë shpërblimin e saharozës të dorëzuar në një enë të afërt (Yun et al. , 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010), në detyrën e tanishme, kafshët duhet thjesht t'i afroheshin enës së shpërblimit vetë. Ashtu si në detyrën e DS, shenjat u paraqitën në intervale të gjata dhe të ndryshueshme, duke rezultuar në vende të ndryshme fillestare në fillimin e sinjalit për shkak të lëvizjes së kafshës rreth dhomës gjatë intervalit intertrial (nuk tregohet) - kushtet nën të cilat sjellja e qasjes është domosdoshmërisht taksike. Vëzhgimi ynë që injeksioni i antagonistit të receptorit të dopaminës D1 dhe D2 në bërthamën NAc zvogëloi proporcionin e shenjave ndaj të cilave kafsha u përgjigj paralele vëzhgimeve të mëparshme me detyrën DS (Yun et al., 2004a,b; Ambroggi et al., 2008; Nicola, 2010). Ngjashëm me gjetjet e mëparshme me një detyrë progresive vonesë (Wakabayashi et al., 2004), rezultatet tona konfirmojnë, në një detyrë shumë më të thjeshtë, se përfshirja e një kontingjent operant të qartë në një vend që ndryshon nga vendi i shpërndarjes së shpërblimit nuk është një tipar kritik i detyrës që bën sjelljen e qasjes në taksa të varur nga dopamine të NAc.

Së dyti, ndërsa studimet e mëhershme janë kryer në kafshë ushqimore të kufizuara, puna e tanishme tregon se qasja taksie është e dëmtuar nga injeksioni antagonist dopamina NAc edhe në kafshët e dhëna ad libitum qasja në chow. Varësia e qasjes taksi nga dopamina mezolimbike nuk është një funksion i deficitit të lëndëve ushqyese ose i urisë së subjektit. Në të vërtetë, rezultatet e tanishme mbështesin një rol për dopaminën mezolimbike në promovimin e qasjes së shkaktuar nga ushqimi me shumë kalori edhe në mungesë të një nevoje homeostatike për kalori, duke mbështetur hipotezën se ky qark kontribuon në mbingopje dhe mbipesha (Berridge et al., 2010; Kenny, 2011; Stice et al., 2013; Meja dhe Adani, 2014).

Së treti, ndërsa studimet e mëparshme përdorën antagonistët e dopaminës për të treguar se dopaminat e NAc janë të domosdoshme për qasjen taktike cued, në punën e tanishme ne demonstrojmë që rritja e NAc D1 ose D2 aktivizimit të receptorit të dopaminës nga injektimi i agonistëve të këtyre receptorëve është e mjaftueshme për të rritur probabilitetin që një sugjerimi do të sjellë qasje taksie. Ky eksperiment nuk ishte i mundur në shumicën e studimeve të mëhershme, sepse rats të kufizuara nga ushqimi reagojnë afër 100% të cues që parashikojnë me besueshmëri lëndë ushqyese, duke imponuar një tavan mbi efektet e mundshme agoniste. Sidoqoftë, kur parashikimi i sukrozës u bë më pak i besueshëm në një detyrë "stimuluese probabilitare" (PS) në të cilën PS parashikoi shpërblimin e 10% të saharozës në vetëm 15% të testeve, probabiliteti i përgjigjes ishte më i ulët dhe bllokimi farmakologjik i rimarrjes dopamine rriti këtë probabilitet (Nicola et al., 2005). Në studimin e tanishëm, minjtë ishin ushqyer chow ad libitum dhe shpërblimi për reagimin e sugjerimeve ishte 3% në vend të 10% sukrozës. Nën këto kushte, megjithëse cues parashikonin një shpërblim të besueshëm, kafshët iu përgjigjën një fraksioni më të vogël të shenjave sesa nën kushtet e ushqimeve të kufizuara ose 10% të saharozës, duke eliminuar efektin e tavanit dhe duke na lejuar të vlerësojmë efektet e agonistëve në qasjen taktike cued. Në përputhje me rezultatet nga detyra PS, injeksion agonist dopamine në thelbin e NAc prodhoi një rritje të fuqishme në reagimin e sugjerimeve. Prandaj rezultatet e pranishme përcaktojnë se aktivizimi i receptorit kryesor të dopaminit NAc është i domosdoshëm dhe i mjaftueshëm për të promovuar qasjen tatimore cued, duke mbështetur konkluzionin tonë të mëparshëm se dopamina mesolimbike është pjesë e mekanizmit shkakësor për fillimin e qasjes tatimore (du Hoffmann dhe Nicola, 2014).

Së katërti, vëzhgimi ynë se agonistët D1 dhe D2 kanë efekte shumë të ngjashme që janë të kundërta me efektet e antagonistëve D1 dhe D2 ka implikime të rëndësishme për konkluzione në lidhje me specifikën e efekteve të ilaçeve. Në shumicën e studimeve të mëparshme, antagonistët mikroinjektuar D1 dhe D2 kishin sjellje shumë të ngjashme (Hiroi dhe White, 1991; Ozer et al., 1997; Koch et al., 2000; Yun et al., 2004b; Eiler et al., 2006; Pezze et al., 2007; Lex dhe Hauber, 2008; Liao, 2008; Nicola, 2010; Shin et al., 2010; Haghparast et al., 2012; Steinberg et al., 2014) dhe elektrofiziologjike (du Hoffmann dhe Nicola, 2014) efekte. Për shkak se përqendrimi i antagonistëve të injektuar që kërkohen për të vëzhguar efektet është shumë më e lartë se konstante detyruese të këtyre barnave për receptorët e tyre të synuar, ngjashmëria e efekteve antagoniste të D1 dhe D2 e vë në pikëpyetje specifikat e tyre: është e mundur që barnat ose të lidhen në të njëjtën receptor dopamin, ose në një klasë të tretë të receptorit që nuk është aspak një receptor dopamine. Në rastin e mëparshëm, aktivizimi i një receptori nuk duhet të prodhojë efekt të sjelljes; në rastin e fundit, aktivizimi i asnjërit receptor nuk duhet të prodhojë një efekt sjellës. Megjithatë, ne gjejmë se agonistet D1 dhe D2 prodhojnë të dyja efektet e sjelljes dhe se efektet e tyre janë identike me njëri-tjetrin dhe pikërisht të kundërta me ato të antagonistëve. Do të ishte e mrekullueshme nëse barnat e ndryshme të 4 vepruan në të njëjtin receptor jashtë objektivit. Prandaj, skenari më i mundshëm është që të gjitha drogat veprojnë në mënyrë specifike në receptorët e tyre të synuar.

Efektet e agonistëve dopamin nuk janë për shkak të një rritjeje të përgjithësuar të locomotion

Një ndërlikim i mundshëm me interpretimin që agonistët e dopaminës promovohet duke iu përgjigjur është se efekti mund të ketë qenë për shkak të një rritjeje të përgjithësuar të lokomotivitetit, duke rezultuar në hyrje të enës kimike që do të kishin ndodhur nëse do të ishte paraqitur ose jo një sinjal. Në të vërtetë, në kushtet e kontrollit, të dhënat e gjurmimit të videove të marra gjatë seancës zbuluan se shkalla e lokomotivitetit gjatë intervalit të ndërmjetëm ishte korreluar në bazë të provës sipas provës me probabilitetin e hyrjes në enë gjatë paraqitjes së mëvonshme të sugjerimit. Për më tepër, agonistët rritën dy lokomotivën gjatë intervaleve ndër-gjyqësore dhe probabilitetit të reagimit të sugjerimeve. Një mënyrë për të përjashtuar një efekt motorik të përgjithshëm është përdorimi i një stimulimi parashikuese jo-shpërblim (NS) për të treguar se reagimi ndaj prezantimit NS nuk rritet nga agonistët. Ne nuk kemi përfshirë NS në dizajnin tonë. Ne supozojmë se nëse do ta bënim kështu, ne do të kishim vërejtur një rritje të lokomotivës gjatë NS (siç ndodhi gjatë intervalit ndërtrial), por jo një rritje në hyrjet e enës. Kjo hipotezë bazohet në disa vëzhgime që tregojnë se rritja e probabilitetit të hyrjes pas paraqitjes së sugjerimeve nuk ishte rezultat i rritjes së lokomotivës së përgjithësuar. Së pari, rritja e lokomotivës gjatë intervalit ndër-gjykues të shkaktuar nga agonistët u çkyçua nga rritja e reagimit të sugjerimeve, që ndodh edhe gjatë intervaleve të cilat u pasuan nga një mosndërhyrje ndaj sugjerimit (Figura (Figure5E) .5E). Së dyti, probabiliteti i një hyrjeje unkued të enës gjatë ITI nuk u rrit nga agonistët (Figura (Figure5C) .5C). Së fundi, krahasuar me shënimet e drejtuara, hyrjet që rezultojnë nga një rritje e përgjithësuar e lokomotivës pritet të ndodhin në latente më të gjata pas fillimit të sugjerimit dhe kafsha do të pritej të ndiqte një rrugë më të zhurmshme nga vendndodhja e tij në fillimin e sugjerimit në enën; megjithatë, agonistët as nuk kanë rritur latente hyrëse (Figura (Figure5A) 5A) dhe as ulje e efikasitetit në rrugën e lëvizjes (Figura (Figure5B) .5B). Së bashku, këto rezultate tregojnë se rritja e hyrjeve të enës së enëve të shkaktuara nga agonistët nuk është për shkak të rritjes shoqëruese të lokomotivës. Një shpjegim më i mundshëm është se disa ngjarje spontane lokomotore ishin qasje taksike ndaj objekteve brenda dhomës dhe probabiliteti i qasjeve të tilla u rrit nga agonistët ashtu si u rrit probabiliteti i qasjes taksike në përgjigje të cuesve tona eksplicite.

Mungesa e një dallimi të theksuar në reagimin ndaj cuesve që parashikojnë shpërblim të madh dhe të vogël

Një ndryshim tjetër në mes të detyrës aktuale dhe studimeve tona të mëparshme duke përdorur detyrat DS dhe PS është se ne paraqitëm dy cues parashikuese, të cilat parashikuan vëllime të mëdha dhe të vogla të saharozës, në vend të një sugjerimi shpërblim-parashikuese dhe një stimuli jo-shpërblim-parashikues NS). Ne kemi përfshirë cues të dyfishtë shpërblim-parashikuese në hartimin e detyrës në mënyrë që të vlerësojmë nëse manipulimet e receptorëve të dopamine NAc ndryshojnë në mënyrë të ndryshme sjelljen e shkaktuar nga cues parashikues të madhësive të shpërblimeve të ndryshme. Sidoqoftë, ne nuk mund të bënim një analizë të tillë sepse kafshët nuk dallonin fuqishëm mes dy cues. Kur shpërblimi ishte 10% saharoze, nuk ka pasur dallime të konsiderueshme në raportin e reagimit ndërmjet cues parashikuese të mëdha dhe të vogla; dhe kur shpërblimi ishte 3% sukroze, një diferencë e vogël (~ 20%) është vërejtur vetëm në orën e parë të seancës (Figura (Figure1) .1) Këto vëzhgime janë në kontrast me sjelljen tipike në detyrën DS duke përdorur saktësisht të njëjtat stimuj dëgjimor, në të cilët kafshët përgjigjen> 80% të prezantimeve të DS dhe <10% të prezantimeve të NS (Nicola, 2010) Kohët e fundit, kemi zbuluar se në një detyrë të ngjashme me atë aktuale, duke përdorur të njëjtat dy stimuj të dëgjimit, por me një parashikim të parashikimit të shpërblimit me kusht për hyrjen në enë dhe një NS, përgjigjja ndaj NS ishte mjaft e lartë (> 20%; nuk tregohet ) Kjo përgjigje e lartë (krahasuar me raportin e ulët të përgjigjes së NS në detyrat DS me një kërkesë të qartë operative) ka të ngjarë për shkak të një shkalle të përgjithësimit midis shenjave parashikuese dhe jo parashikuese, si dhe për shkak të mungesës së një kontigjence të përgjigjes operative. Mungesa e një kontigjence të tillë do të thotë që përgjigjja e sugjerimit është më pak e vështirë dhe kërkon më pak përpjekje sesa përgjigjja e sugjerimit në detyrën e DS, duke shpjeguar potencialisht ndryshimin në probabilitetin e përgjigjes së NS. Nëse raportet e përgjigjes> 20% për një NS janë të zakonshme, atëherë ato duhet të jenë edhe më të larta kur sugjerimi parashikon një sasi të vogël shpërblimi, saktësisht siç vërehet në studimin e tanishëm.

Rënia në reagimin në kohë mund të jetë një efekt i zhdukur

Një tipar goditës i sjelljes së vërejtur në tonë ad libitum kafshët e ushqyer me qen ishte një rënie në probabilitetin e reagimit sugjerim gjatë seancës 2 h, e cila ishte shumë më e theksuar kur shpërblimi ishte 3% sukrozë se kur ishte 10% sukrozë. Rats që kanë qasje të lirë në saharozë tregojnë një rënie të ngjashme në nivelin e lëpirjeve që nga fillimi i seancës, e cila i atribuohet ngopjes: mekanizmat e zbulimit të lëndës ushqyese të pas-ingestive sinjalizojnë në tru, duke rezultuar në konsum të reduktuar (Smith, 2001). Megjithatë, ngopja nuk ka gjasa të tregojë për rënien e përgjigjjes sugjerimeve të vërejtura këtu, sepse marrja më e madhe e lëndës ushqyese kur 10% saharoze ishte shpërblimi do të pritej të prodhonte një rënie më të shpejtë në përgjigje se sa kur u dorëzua 3% sukrozë, (Figura (Figure1) .1). Një tjetër shpjegim i mundshëm është se rënia është një efekt i zhdukjes që është për shkak të shpërndarjes së përforcuesve që janë me magnitudë të pamjaftueshme për të mbajtur përgjigje ndaj cuesve në gjykimet pasuese. Megjithëse nuk kemi dëshmi të drejtpërdrejtë se ky është rasti, thjesht ndërprerja e dorëzimit të saharozës gjithashtu rezulton në një rënie në përgjigjen (nuk tregohet). Megjithëse ky efekt i vërtetë i zhdukjes është më i shpejtë se ai i vëzhguar këtu, prirja e ngadaltë e kohës së zhdukjes në rastin e tanishëm do të pritej, pasi një sasi e vogël e saharozë u dorëzua. Për më tepër, kur u dha një koncentrim më i lartë i saharozës (10%), pothuajse asnjë rënie nuk u vërejt, në përputhje me idenë se 3% përforcuesit e saharozës ishin të përmasave të pamjaftueshme për të mbajtur përgjigjen.

Se saharoza e 3% është më pak e përforcuar se 10% nuk ​​është aspak befasuese, duke pasur parasysh jo vetëm se saxtroza 3% është më pak e preferuar për ujë se 10% (Sclafani, 1987), por gjithashtu se 10% sukroze ka të ngjarë të aktivizojë më shumë aktivitetet e pas-ingestive që zbulojnë marrjen e lëndës ushqyese, të cilat mund të kontribuojnë në përforcim edhe në mungesë të shijes (de Araujo et al. 2012; Sclafani dhe Ackroff, 2012; Sclafani, 2013; de Araujo, 2016). Këto procese nxisin sinjalizimin dopamin dhe në fakt duket se janë përgjegjës për aftësinë e përforcuesve të saharozës ushqyese për të mbështetur performancën progresive të detyrave të raportit në një masë shumë më të madhe sesa përforcuesit e ëmbël jo-ushqyes (Beeler et al, 2012). Në të vërtetë, shenjat që parashikuan për saharozë nxisin më shumë lëshimin e dopaminës në NAc se sa cues që parashikojnë jo-ëmbëlsuesin ushqyes (McCutcheon et al. 2012) dhe, në disa kushte, vetë saharoza shkakton më shumë lëshim dopamine se sa ëmbëlsues (Beeler et al., 2012). Këto rezultate sugjerojnë se një sinjal i zbutur i dopaminës gjatë seancave të SUCUCES 3% (kundrejt 10%) mund të jetë përgjegjës për rënien e zhdukjes duke iu përgjigjur kur është përdorur përqendrimi i ulët i saharozës.

Në përputhje me këtë hipotezë, aktivizimi dhe ndalimi i receptorëve të dopaminës kanë ndërvepruar me efektin e zhdukjes. Injeksioni D1 ose D2 i agonistit të receptorit dopaminësor kanë rritur shkallën fillestare (orën e parë) të reagimit dhe ulur ndjeshëm madhësinë e rënies normale në përgjigje nga ora e parë në orën e dytë krahasuar me gjendjen e kontrollit (Figura 1D, E), duke parandaluar në thelb efektin e zhdukjes. Në të kundërt, injeksioni i antagonistit D1 ose D2 ka zvogëluar shkallën e përgjigjes në orën e parë të seancës deri tek vlerat që nuk dallohen nga ato të vërejtura normalisht në orën e dytë, kryesisht duke imituar dhe / ose duke përshpejtuar zhdukjen. Një mundësi është se dopamina thelbësore e NAc është pjesë e mekanizmit përforcues që parandalon zhdukjen. Kjo ide është në përputhje me rolin e propozuar për dopamin si sinjal i gabimit të parashikimit të shpërblimit, i cili mendohet të jetë baza për ndryshimet e mësuara në përfaqësimin nervor të vlerës të parashikuar nga stimujt (Montague et al. 1996; Schultz et al., 1997; Schultz, 1998). Është gjithashtu në përputhje me një rol për dopamin në "reboosting" përfaqësime të tilla të vlerës (Berridge, 2012). Nga ana tjetër, agonistë dopaminës do të pritet të aktivizojnë konstitutivisht receptorët e dopaminës, duke imituar kështu të ashtuquajturën dopamin tonik; edhe pse agonistët do të aktivizonin receptorët e dopaminës në kohën kur shpërblimi do të shpërndahej, ato gjithashtu do të aktivizonin receptorët në një shkallë të ngjashme në të gjitha rastet e tjera. Është e vështirë të konceptohet se si një sinjal i tillë konstant mund të interpretohet si një gabim parashikues ose si një sinjal "reboosting" që shërben për të treguar se ka ndodhur një ngjarje diskrete përforcuese.

Një hipotezë alternative është se droga dopamine nuk ka ndërhyrë me përforcimin, por me një mekanizëm nervor që drejtpërdrejt aktivizon sjelljen e qasjes cued. Ky propozim mbështetet nga studimet tona të mëparshme që tregojnë se një pjesë e madhe (gati gjysma) e neuroneve NAc janë të ngazëllyer nga cues në një detyrë DS (Ambroggi et al. 2008; McGinty et al, 2013; du Hoffmann dhe Nicola, 2014; Morrison dhe Nicola, 2014); Për më tepër, në një detyrë të ngjashme me atë që përdoret këtu (dmth. pa një përgjigje të përgjigjes operante), një pjesë e ngjashme e neuroneve NAc është e ngazëllyer (Caref dhe Nicola, 2014). Duke përdorur ndjekjen e videove, ne kemi vendosur që këto excitations paraprijnë fillimin e locomotion qasjes dhe parashikojnë latente në të cilën do të ndodhë (McGinty et al., 2013; du Hoffmann dhe Nicola, 2014; Morrison dhe Nicola, 2014). Për më tepër, injeksioni i antagonistëve të dopaminës në NAc ka zvogëluar madhësinë e këtyre ngacmimeve duke dëmtuar aftësinë për të filluar cued approach (du Hoffmann dhe Nicola, 2014). Këto rezultate sugjerojnë se dopamina drejtpërdrejt lehtëson excitations evoked nga nxitës i neurons NAc që drive qasje, ndoshta duke i bërë ata më të eksitueshëm në përgjigje të input glutamatergic (Nicola et al, 2000, 2004; Hopf et al., 2003). Kështu, trajtimi i neuroneve NAc me agonistët e receptorit të dopaminës mund të ketë rritur probabilitetin e sjelljes së afrimit me cued duke imituar një efekt nxitës neuromodulues të dopaminës endogjene dhe duke rritur kështu madhësinë e eksitimeve të evokuara nga sugjerimet.

Grumbullimi i modelit të reagimit mund të jetë për shkak të luhatjeve në nivelet tonike dopamine

Një tjetër tipar i performancës së detyrës së kafshëve është se përgjigjet dhe mos-përgjigjet ndaj shenjave nuk ishin shpërndarë rastësisht, por duket se ishin grumbulluar në shpërthime të disa përgjigjeve ose jo-përgjigjeve të njëpasnjëshme. Në kushtet e kontrollit (injektimi i automjetit ose jo injeksioni), grupet e përgjigjes ishin më të gjata dhe më të shpeshta deri në fillim të sesionit, duke u bërë më të shkurtër dhe më pak të shpeshtë drejt fundit të sesionit; dhe domosdoshmërisht anasjelltas për grupe pa përgjigje. Ky model sugjeron që ekzistojnë dy gjendje, të përgjegjshme dhe jo-përgjegjëse (Figura (Figure3) 3), të cilat luhaten me një kurs kohe të minutave dhe të cilat zhvendosen nga një paragjykim fillestar drejt gjendjes së përgjegjshme deri në një paragjykim të mëvonshëm drejt gjendjes jo të përgjegjshme. Injeksioni agonist dopamine nxiti gjendjen e përgjegjshme duke ulur probabilitetin e kalimit në gjendjen jo të përgjegjshme (grumbullimi i zgjerimit të përgjigjes) dhe rritjen e probabilitetit të tranzicionit në gjendjen e përgjegjshme (shkurtimi i klasterëve jo përgjigje), ndërsa antagonistët kishin efekt të kundërt. Pasojat më të spikatura të efekteve agoniste ndodhën në orën e dytë të seancës, kur barnat duket se kanë penguar paragjykim normal në rritje drejt gjendjes jo të përgjegjshme: probabiliteti i tranzicionit të orës së dytë vazhdon t'i ngjajë atyre në orën e parë në vend të duke u zhvendosur drejt favorizimit të shtetit jo të përgjegjshëm. Në të kundërt, antagonistët kishin efektet e tyre më të mëdha në orën e parë, kur ato shkaktuan probabilitetet e tranzicionit për të favorizuar gjendjen jo të përgjegjshme, të ngjashme me probabilitetet e tranzicionit që normalisht ndodhin në orën e dytë.

Efektet e dopamin agonistëve dhe antagonistëve në probabilitetet e tranzicionit janë në përputhje me hipotezën se gjendja e përgjigjes është një funksion i okupimit të receptorit dopamin. Kështu, kur nivelet e dopaminës së NAc arrijnë dhe tejkalojnë një prag, kafsha është në gjendje të përgjegjshme; nën këtë prag, kafsha është në gjendje jo të përgjegjshme. Testimi i kësaj hipoteze do të kërkonte matjen e niveleve tonike dopamine, teksa kafshët kryejnë këtë ose një detyrë të ngjashme; hipoteza parashikon që nivelet e dopaminës duhet të jenë më të larta gjatë grumbujve të reagimit sesa grupet që nuk përgjigjen. Megjithëse për njohuritë tona, studimet e mëparshme të mikrodializës nuk kanë ekzaminuar nëse luhatjet në nivelin dopamin lidhen me probabilitetin lokal të qasjes tatimore, një hetim i mëparshëm zbuloi se nivelet e dopaminës së NAc ishin më të larta kur pelletet ushqimore u hodhën në konteinerë në intervale 45 s ose 4 min (të dyja kushtet që kërkonte qasje tatimore për të marrë ushqimin në secilën sprovë) sesa kur ushqimi ishte në dispozicion të lirë (një situatë që minimizon nevojën për qasje taksie) (McCullough dhe Salamone, 1992). Studimet që kanë kërkesa të ndryshme të reagimit operues kanë prodhuar rezultate disi kontradiktore, ku disa vëzhgojnë një korrelacion pozitiv midis nivelit të reagimit operues dhe nivelit të dopaminës (McCullough et al. 1993; Sokolowski et al, 1998; Kushërinjtë dhe të tjerët, 1999) dhe të tjerët që gjejnë përjashtime nga kjo marrëdhënie e propozuar (Salamone et al. 1994; Kushërinjtë dhe Salamonët, 1996; Ahn dhe Phillips, 2007; Ostlund et al., 2011). Një shpjegim i mundshëm për këtë mosmarrëveshje është se detyrat e ndryshme operuese angazhojnë nevojën për qasje taksike në nivele të ndryshme (Nicola, 2010); korrelacionet me nivelin e dopaminës mund të jenë më të fuqishme për probabilitetin e qasjes tatimore se sa për normën e përgjigjes operante.

Një propozim i lidhur është se nivelet tonike të dopaminës jo vetëm që shkaktojnë norma më të shpejta të reagimit (ose probabilitet më të madh të qasjes taksike), por gjithashtu që nivelet e dopaminës janë vendosur nga shkalla e përforcimit (Niv et al. 2005, 2007), një ide që kohët e fundit ka fituar mbështetje eksperimentale (Hamid et al. 2016). Prandaj, nivelet e dopaminës në kafshët që punojnë për përforcuesit ushqyes duhet të jenë më të ulëta ad libitumse sa në kafshët e uritura [siç është rasti (Ostlund et al., 2011)], dhe më e ulët kur përforcuesi është 3% sukrozë se kur është një vëllim ekuivalent i saharozës së 10%. Nivelet e propozuara të ulëta të dopamines në sukroza 3% mund të rezultojnë në një reaksion zinxhir, me dopaminë të ulët që rezulton në një probabilitet të ulët të përgjigjes ndaj çdo sugjerimi të caktuar; dështimet për t'u përgjigjur nga ana e tyre drejton normën e përforcimit dhe kështu niveli i dopaminës ende është më i ulët, prandaj edhe probabiliteti i përgjigjes në prezantimin e ardhshëm të sugjerimeve gjithashtu bëhet më i ulët. Rezultati do të ishte një reduktim progresiv në shkallën e reagimit të ngjashëm me atë që vërehet këtu.

Përfundime: Qasja taktike Cued është një model për hetimin e rregullimit të dopamin mesolimbic nga shteti lëndë ushqyese

Probabiliteti i ulët i përgjigjes dopamine të varur në ad libitum-kafshët e ushqyera për kafshë të vëzhguara janë në përputhje me shumë studime të kohëve të fundit për rregullimin e neuroneve të dopaminës nga lajmëtarët, të tilla si kolecistokinina, oreksina, grelina, leptina, insulina dhe peptidi 1 i ngjashëm me glukagon, që sinjalizojnë statusin e ushqyesve të trupit të zbuluar përmes mekanizmave të ndryshëm. Në përgjithësi, sinjalet që raportojnë deficit të lëndëve ushqyese rrisin aktivitetin neuronal të dopaminës, ndërsa sinjalet që raportojnë ngopje ose humbje të lëndëve ushqyese e ulin atë (Ladurelle et al., 1997; Helm et al., 2003; Krügel et al., 2003; Abizaid et al, 2006; Fulton et al, 2006; Hommel et al., 2006; Narita et al, 2006; Kawahara et al, 2009; Leinninger et al., 2009; Quarta et al., 2009, 2011; Jerlag dhe të tjerët, 2010; Perry et al., 2010; Domingos et al, 2011; España et al, 2011; Skibicka et al., 2011, 2012a,b, 2013; Davis et al., 2011a,b; Mebel et al., 2012; Patyal et al., 2012; Egecioglu et al, 2013; Cone et al., 2014, 2015; Mietlicki-Baase dhe të tjerët, 2014). Ndjeshmëria e hollë e sinjalizimit mesolimbik të dopaminës në gjendjen e lëndës ushqyese është në përputhje me propozimin që probabiliteti i sjelljes mesolimbike të varur nga dopamine mund të ndryshojë menjëherë si rezultat i vlerës, në raport me gjendjen e lëndës ushqyese, të përforcuesit (Berridge, 2012). Ne vërejmë se përforcuesit me vlera të ulëta që dorëzohen tek kafshët relativisht të ngopura, rezultojnë në luhatje të probabilitetit të përgjigjeve të mbivendosur në një rënie të përgjithshme në probabilitetin e përgjigjes. Këto vëzhgime, së bashku me ndryshimet dramatike në përgjigje dhe probabilitetet e tranzicionit të prodhuara nga injektimi i agonistëve dhe antagonistëve të dopaminës në NAc, sugjerojnë që në kushtet tona, niveli i dopaminës mbahen në nivele të ulëta nga mekanizmat ndjeshëm të lëndëve ushqyese. Kontrolli i niveleve të dopaminës nga këto dhe parametra të tjerë (siç është shkalla e përforcimit të kohëve të fundit) mund të prodhojnë nivele dopamine që luhaten rreth pragut për nxjerrjen e një përgjigjeje, duke shkaktuar përgjigje në përgjigje dhe mosgjigje në grupe. Paradigma e sjelljes që ne përdorim këtu - mesolimbic dopamine të varur nga sukroza-përforcuar qasje cued taksie në ad libitum, është ideale për hulumtime të mëtejshme të rregullimit të dinamikës së dopaminës me anë të gjendjes së lëndës ushqyese, shkallës së përforcimit dhe parametrave të tjerë, si dhe të mekanizmit me të cilin këto variabla ndikojnë në sjelljen e varur nga dopamine të NAc.

Deklarata e konfliktit të interesit

Autorët deklarojnë se hulumtimi është kryer në mungesë të ndonjë marrëdhënie tregtare ose financiare që mund të interpretohet si një konflikt i mundshëm interesi.

Kjo punë u mbështet nga grantet nga NIH (DA019473, DA038412, DA041725), Klarman Family Foundation, dhe NARSAD në SN.

1. Abizaid A., Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M., Borok E., Elsworth JD, et al. . (2006). Ghrelin modulon aktivitetin dhe organizimin e inputeve synaptike të neuroneve dopamine të midbrain ndërsa nxit oreksin. J. Clin. Investoj. 116, 3229-3239. 10.1172 / JCI29867 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
2. Ahn S., Phillips AG (2007). Shterimi i dopamines ne bërthamë accumbens gjatë zhdukjes brenda seancës, nga rezultati i varur, dhe instrumental me bazë zakone që përgjigjet për shpërblimin e ushqimit. Psikofarmakologjia (Berl.) 191, 641-651. 10.1007 / s00213-006-0526-9 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
3. Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Neuronet ambulanore basolaterale lehtësojnë sjelljen e kërkuar shpërblim nga neuronet emocionuese të nucleus accumbens. Neuron 59, 648-661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
4. Beeler JA, Mccutcheon JE, Cao ZF, Murakami M., Alexander E., Roitman MF, et al. . (2012). Shije e shkyçur nga ushqimi nuk arrin të mbështesë vetitë përforcuese të ushqimit. Eur. J. Neurosci. 36, 2533-2546. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08167.x [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
5. Berridge KC (2012). Nga gabimi i parashikimit tek ndikimi nxitës: llogaritja mesolimbike e motivimit të shpërblimit. Eur. J. Neurosci. 35, 1124-1143. 10.1111 / j.1460-9568.2012.07990.x [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
6. Berridge KC, Ho CY, Richard JM, Difeliceantonio AG (2010). Truri i tunduar ha: qarqet e kënaqësisë dhe dëshirës në obezitet dhe çrregullime të ngrënies. Brain Res. 1350, 43-64. 10.1016 / j.brainres.2010.04.003 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
7. Boulos R., Vikre EK, Oppenheimer S., Chang H., Kanarek RB (2012). ObesiTV: si televizioni ndikon në epideminë e obezitetit. Physiol. Behav. 107, 146-153. 10.1016 / j.physbeh.2012.05.022 [PubMed] [Cross Ref]
8. Boyland EJ, Halford JC (2013). Reklama dhe emërtimi televiziv. Efektet në sjelljen e ushqimit dhe preferencat e ushqimit në fëmijë. Oreksi 62, 236-241. 10.1016 / j.appet.2012.01.032 [PubMed] [Cross Ref]
9. Dega SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J., Roy S., Ko D., et al. . (2013). Kufizimi i ushqimit rrit recetën e receptorëve të glutamatit nga qitja e dopingut. J. Neurosci. 33, 13861-13872. 10.1523 / JNEUROSCI.5099-12.2013 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
10. Caref K., Nicola SM (2014). Nucleus accumbens opioidet e drejtojnë qasjen e kushtëzuar në shpërblimin e lartë të kalorive vetëm në mungesë të shtytjes homeostatik, në Takimin Vjetor të Shoqërisë për Neuroscience (Washington, DC).
11. Koni JJ, Mccutcheon JE, Roitman MF (2014). Ghrelin vepron si një ndërfaqe ndërmjet gjendjes fiziologjike dhe sinjalizimit phasic dopamine. J. Neurosci. 34, 4905-4913. 10.1523 / JNEUROSCI.4404-13.2014 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
12. Koni JJ, Roitman JD, Roitman MF (2015). Ghrelin rregullon sinjalizimin phasic dopamine dhe nucleus accumbens shkaktuar nga stimujt ushqyes-parashikues. J. Neurochem. 133, 844-856. 10.1111 / jnc.13080 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Kushërinjtë MS, Salamone JD (1996). Përfshirja e dopamin ventriallateral striatum në fillimin dhe ekzekutimin e lëvizjes: një hetim mikrodializmi dhe sjelljeje. Neuroscience 70, 849-859. 10.1016 / 0306-4522 (95) 00407-6 [PubMed] [Cross Ref]
14. Kushërinjtë MS, Trevitt J., Atherton A., Salamone JD (1999). Funksione të ndryshme të sjelljes së dopaminës në bërthamë accumbens dhe striatum ventrolateral: një microdialysis dhe hetim të sjelljes. Neuroscience 91, 925-934. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00617-4 [PubMed] [Cross Ref]
15. Davis JF, Choi DL, Schurdak JD, Fitzgerald MF, DJ Clegg, Lipton JW, et al. . (2011a). Leptin rregullon balancën e energjisë dhe motivimin nëpërmjet veprimit në qarqe të ndryshme nervore. Biol. Psikiatria 69, 668-674. 10.1016 / j.biopsych.2010.08.028 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
16. Davis JF, Choi DL, Shurdak JD, Krause EG, Fitzgerald MF, Lipton JW, et al. . (2011b). Melanocortins qendrore modulate aktivitetin mesocorticolimbic dhe sjelljen e kërkuar ushqim në miu. Physiol. Behav. 102, 491-495. 10.1016 / j.physbeh.2010.12.017 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. de Araujo IE (2016). Organizimi i qarkut të përforcimit të sheqerit. Physiol. Behav. [Epub para shtypjes]. 10.1016 / j.physbeh.2016.04.041 [PubMed] [Cross Ref]
18. de Araujo IE, Ferreira JG, Tellez LA, Ren X., Yeckel CW (2012). Aksi dopamin i trurit-trurit: një sistem rregullator për marrjen e kalorive. Physiol. Behav. 106, 394-399. 10.1016 / j.physbeh.2012.02.026 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
19. Domingos AI, Vaynshteyn J., Voss HU, Ren X., Gradinaru V., Zang F., et al. . (2011). Leptin rregullon vlerën e shpërblimit të lëndës ushqyese. Nat. Neurosci. 14, 1562-1568. 10.1038 / nn.2977 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
20. du Hoffmann J., Kim JJ, Nicola SM (2011). Një rrjet mikroelektrode i kanalizuar i shtrenjtë i mundshëm për regjistrimin e njëkohshëm të njësisë dhe infuzionin e drogës në të njëjtën bërthamë të trurit të sjelljes së minjve. J. Neurophysiol. 106, 1054-1064. 10.1152 / jn.00349.2011 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
21. du Hoffmann J., Nicola SM (2014). Dopamine forcohet duke kërkuar shpërblimin duke nxitur ngacmimin evokuar në bërthamë accumbens. J. Neurosci. 34, 14349-14364. 10.1523 / JNEUROSCI.3492-14.2014 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
22. Egecioglu E., Engel JA, Jerlhag E. (2013). Piperidoni i ngjashëm me glukagonin 1 analog Exendin-4 zbut stimulimin lokomotor të nxitur nga nikotina, lirimin nga akumulimi i dopamines, preferencën e vendit të kushtëzuar, si dhe shprehjen e sensibilizimit të lokomotoreve në minj. PLoS ONE 8: e77284. 10.1371 / journal.pone.0077284 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
23. Eiler WJ II, Masters, J., Mckay PF, Hardy L., III, Goergen J., Mensah-Zoe B., et al. . (2006). Amfetamina ul pragun e shpërblimit të stimulimit të trurit (BSR) në preferencat e alkoolit (P) dhe -nonpreferring (NP): rregullimi nga receptorët e D-sub-1 dhe D-sub-2 në nucleus accumbens. Exp. Clin. Psychopharmacol. 14, 361-376. 10.1037 / 1064-1297.14.3.361 [PubMed] [Cross Ref]
24. España RA, Melchior JR, Roberts DC, Jones SR (2011). Hypocretin 1 / orexin A në zonën tegmentale të barkut rrit përgjigjet e dopaminës ndaj kokainës dhe promovon vetë-administrimin e kokainës. Psikofarmakologjia (Berl.) 214, 415-426. 10.1007 / s00213-010-2048-8 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
25. Fulton S., Pissios P., Manchon RP, Stiles L., Frank L., Pothos EN, et al. . (2006). Rregullimi i leptinit të rrugës dopamane mesoaccumbens. Neuron 51, 811-822. 10.1016 / j.neuron.2006.09.006 [PubMed] [Cross Ref]
26. Haghparast A., Ghalandari-Shamami M., Hassanpour-Ezatti M. (2012). Bllokadat e receptorëve dopamine D1 / D2 brenda bërthamës accumbens zbutën efektin antinociceptive të agonistit të receptorit kanabinoid në amygdalën bazolaterale. Brain Res. 1471, 23-32. 10.1016 / j.brainres.2012.06.023 [PubMed] [Cross Ref]
27. Hamid AA, Pettibone JR, Mabrouk OS, Hetrick VL, Schmidt R., Vander Weele CM, et al. . (2016). Mesolimbic dopamine sinjalizon vlerën e punës. Nat. Neurosci. 19, 117-126. 10.1038 / nn.4173 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
28. Helm KA, Rada P., Hoebel BG (2003). Cholecystokinin kombinuar me serotonin në kufijtë hypothalamus accumbens lirimin dopamine, ndërsa rritet acetilkolinës: një mekanizëm i mundshëm ngopje. Brain Res. 963, 290-297. 10.1016 / S0006-8993 (02) 04051-9 [PubMed] [Cross Ref]
29. Hiroi N., White NM (1991). Preferenca e vendeve të kushtëzuara nga amfetamina: përfshirja diferenciale e subtipave të receptorit të dopaminës dhe dy zonave terminale dopaminergjike. Brain Res. 552, 141-152. 10.1016 / 0006-8993 (91) 90672-I [PubMed] [Cross Ref]
30. Hommel JD, Trinko R., Sears RM, Georgescu D., Liu ZW, Gao XB, et al. . (2006). Nënshkrimi i receptorit të Leptin në neuronet e dopamenit të midbrain rregullon ushqimin. Neuron 51, 801-810. 10.1016 / j.neuron.2006.08.023 [PubMed] [Cross Ref]
31. Hopf FW, Cascini MG, Gordon AS, Diamant I., Bonci A. (2003). Aktivizimi kooperativ i receptorëve dopamine D1 dhe D2 rrit zjarrin e zjarrit të neuroneve të nucleus accumbens nëpërmjet nën-njësive βγ të G-proteinave. J. Neurosci. 23, 5079-5087. Në dispozicion në internet: http://www.jneurosci.org/content/23/12/5079.long [PubMed]
32. Jerlag E., Egecioglu E., Dikson SL, Engel JA (2010). Antagonizmi i receptorit të Ghrelin zbeh stimulimin lokomotor të nxitur nga kokaina dhe amfetamina, lirimin nga akumulimi i dopamës dhe preferencën e kushtëzuar të vendit. Psikofarmakologjia (Berl.) 211, 415-422. 10.1007 / s00213-010-1907-7 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
33. Kawahara Y., Kawahara H., Kaneko F., Yamada M., Nishi Y., Tanaka E., et al. . (2009). Greleli i administruar periferikisht nxit efektet bimodale në sistemin mesolimbik të dopaminës në varësi të gjendjeve të konsumit ushqimor. Neuroscience 161, 855-864. 10.1016 / j.neuroscience.2009.03.086 [PubMed] [Cross Ref]
34. Kenny PJ (2011). Shpërblimi i mekanizmave në obezitet: njohuri të reja dhe drejtime të ardhshme. Neuron 69, 664-679. 10.1016 / j.neuron.2011.02.016 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
35. Koch M., Schmid A., Schnitzler HU (2000). Roli i muskujve akumulon receptorët dopamine D1 dhe D2 në paradigmat instrumentale dhe Pavloviane të shpërblimit të kushtëzuar. Psikofarmakologjia (Berl.) 152, 67-73. 10.1007 / s002130000505 [PubMed] [Cross Ref]
36. Krügel U., Schraft T., Kittner H., Kiess W., Illes P. (2003). Lirimi i basalit dhe i ushqyerjes së nxitur nga dopamina në bërthamën e bërthamës së miurit është në depresion nga leptina. Eur. J. Pharmacol. 482, 185-187. 10.1016 / j.ejphar.2003.09.047 [PubMed] [Cross Ref]
37. Ladurelle N., Keller G., Blommaert A., Roques PB, Daugje V. (1997). Agonisti CCK-B, BC264, rrit dopaminin në bërthamën accumbens dhe lehtëson motivimin dhe vëmendjen pas injektimit intraperitoneal në minjtë. Eur. J. Neurosci. 9, 1804-1814. 10.1111 / j.1460-9568.1997.tb00747.x [PubMed] [Cross Ref]
38. Lardeux S., Kim JJ, Nicola SM (2015). Konsumi i përhershëm i konsumimit të lëngut të ëmbël me yndyrë të lartë nuk kërkon receptorë opioide ose dopamine në bërthamë accumbens. Behav. Brain Res. 292, 194-208. 10.1016 / j.bbr.2015.06.015 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Leinninger GM, Jo YH, Leshan RL, Louis GW, Yang H., Barrera JG, et al. . (2009). Leptin vepron nëpërmjet receptorëve leptin që shprehin neuronet hipotalamike laterale për të moduluar sistemin mesolimbik të dopaminës dhe për të shtypur ushqimin. Cell Metab. 10, 89-98. 10.1016 / j.cmet.2009.06.011 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Lex A., Hauber W. (2008). Dopamine D1 dhe D2 receptorët në core nucleus accumbens dhe shell ndërmjetësojnë transferimin Pavlovian-instrumental. Mëso. Mem. 15, 483-491. 10.1101 / lm.978708 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
41. Liao RM (2008). Zhvillimi i preferencës së kushteve të kushtëzuara të nxitur nga infuzion intra-akumulues të amfetaminës zbutet me bashkë-infuzion të dopaminës D1 dhe antagonistëve të receptorit D2. Pharmacol. Biochem. Behav. 89, 367-373. 10.1016 / j.pbb.2008.01.009 [PubMed] [Cross Ref]
42. McCullough LD, kushërinjtë MS, Salamone JD (1993). Roli i dopaminit të bërthamës accumbens në përgjigje në një orar operues të përforcimit të vazhdueshëm: një studim neurokimi dhe sjellje. Pharmacol. Biochem. Behav. 46, 581-586. 10.1016 / 0091-3057 (93) 90547-7 [PubMed] [Cross Ref]
43. McCullough LD, Salamone JD (1992). Përfshirja e dopamenit të nucleus accumbens në aktivitetin motorik të shkaktuar nga paraqitja periodike e ushqimit: një studim microdialysis dhe sjelljes. Brain Res. 592, 29-36. 10.1016 / 0006-8993 (92) 91654-W [PubMed] [Cross Ref]
44. McCutcheon JE, Beeler JA, Roitman MF (2012). Sjelljet e saharozës parashikojnë një lëshim më të madh fatal të dopaminës sesa shenjat sakarine-parashikuese. Synapse 66, 346-351. 10.1002 / sin.21519 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. McGinty VB, Lardeux S., Taha SA, Kim JJ, Nicola SM (2013). Vigjilimi i kërkimeve të shpërblimit nga kodimi dhe kodimi i afërsisë në nucleus accumbens. Neuron 78, 910-922. 10.1016 / j.neuron.2013.04.010 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
46. Mebel DM, Wong JC, Dong YJ, Borgland SL (2012). Insulina në zonën tegmentale të barkut redukton ushqyerjen hedonike dhe ndalon përqendrimin dopamin nëpërmjet marrjes së re të rritur. Eur. J. Neurosci. 36, 2336-2346. 10.1111 / j.1460-9568.2012.08168.x [PubMed] [Cross Ref]
47. Meye FJ, Adan RA (2014). Ndjenjat në lidhje me ushqimin: zona tegmentale e barkut në shpërblimin e ushqimit dhe ngrënien emocionale. Trends Pharmacol. Sci. 35, 31-40. 10.1016 / j.tips.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
48. Mietlicki-Baase EG, DJ Reiner, Cone JJ, Olivos DR, Mcgrath LE, DJ Zimmer, et al. . (2014). Amylin modulates sistemin mesolimbic dopamine për të kontrolluar ekuilibrin e energjisë. Neuropsychopharmacology 40, 372-385. 10.1038 / npp.2014.18 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
49. Montague PR, Dayan P., Sejnowski TJ (1996). Një kornizë për sistemet Mesencephalic dopamine bazuar në të mësuarit parashikuese Hebbian. J. Neurosci. 16, 1936-1947. [PubMed]
50. Morrison SE, Nicola SM (2014). Neuronet në bërthamë accumbens promovojnë paragjykimin e përzgjedhjes për objekte më të afërta. J. Neurosci. 34, 14147-14162. 10.1523 / JNEUROSCI.2197-14.2014 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Narita M., Nagumo Y., Hashimoto S., Narita M., Khotib J., Miyatake M., et al. . (2006). Përfshirja e drejtpërdrejtë e sistemeve oreksinergjike në aktivizimin e shtegut mesolimbik të dopaminës dhe sjelljet e lidhura me to nga morfina. J. Neurosci. 26, 398-405. 10.1523 / JNEUROSCI.2761-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
52. Nicola SM (2010). Hipoteza e qasjes fleksibile: unifikimi i përpjekjeve dhe hipotezave të përgjigjshme për rolin e dopamines së nucleus accumbens në aktivizimin e sjelljes së kërkuar shpërblim. J. Neurosci. 30, 16585-16600. 10.1523 / JNEUROSCI.3958-10.2010 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
53. Nicola SM, Hopf FW, Hjelmstad GO (2004). Rritja e kontrastit: një efekt fiziologjik i dopaminës striatale? Tissue Cell Res. 318, 93-106. 10.1007 / s00441-004-0929-z [PubMed] [Cross Ref]
54. Nicola SM, Surmeier J., Malenka RC (2000). Modulimi dopaminergjik i excitability neuronal në striatum dhe nucleus accumbens. Annu. Rev. Neurosci. 23, 185-215. 10.1146 / annurev.neuro.23.1.185 [PubMed] [Cross Ref]
55. Nicola SM, Taha SA, Kim SW, Fushat HL (2005). Nucleus accumbens lirimin dopamine është e nevojshme dhe e mjaftueshme për të nxitur reagimin e sjelljes ndaj cueve shpërblim-parashikues. Neuroscience 135, 1025-1033. 10.1016 / j.neuroscience.2005.06.088 [PubMed] [Cross Ref]
56. Niv Y., Daw N., Dayan P. (2005). Sa shpejt për të punuar: energjia e përgjigjes, motivimi dhe dopamin tonik, në Sistemet e Përpunimit të Informacionit Informal 18, eds Weiss Y., Scholkopf B., Platt J., redaktorë. (Cambridge, MA: MIT Press;), 1019-1026.
57. Niv Y., Daw N., Joel D., Dayan P. (2007). Tonic dopamine: shpenzimet e mundësive dhe kontrollin e forcës reaguese. Psikofarmacologjia 191, 507-520. 10.1007 / s00213-006-0502-4 [PubMed] [Cross Ref]
58. O'keefe J., Nadel L. (1978) Hipokampusi si një hartë njohëse. Oksford: Clarendon.
59. Ostlund SB, Wassum KM, NP Murphy, Balleine BW, NT ditore (2011). Nivelet ekstrakelulare të dopaminës në nënregionet striatare ndjekin ndërrime në motivimin dhe koston e reagimit gjatë kondicionimit instrumental. J. Neurosci. 31, 200-207. 10.1523 / JNEUROSCI.4759-10.2011 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
60. Ozer H., Ekinci AC, Starr MS (1997). Katopeksi i Dopamine D1- dhe D2-varur në miun kërkon receptorë funksional NMDA në striatumin e korpusit, nucleus accumbens dhe substantia nigra pars reticulata. Brain Res. 777, 51-59. 10.1016 / S0006-8993 (97) 00706-3 [PubMed] [Cross Ref]
61. Patyal R., Woo EC, Borgland SL (2012). Hipokretin lokal-1 modulon përqendrimin terminali dopamin në shell shell nucleus. Front. Behav. Neurosci. 6: 82. 10.3389 / fnbeh.2012.00082 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Perry ML, Leinninger GM, Chen R., Luderman KD, Yang H., Gnamen ME, et al. . (2010). Leptin promovon transporterin dopamin dhe aktivitetin e tirozin hidroksilazës në nucleus accumbens të rats Sprague-Dawley. J. Neurochem. 114, 666-674. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06757.x [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Petrosini L., Molinari M., Dell'anna ME (1996). Kontributi i Cerebellar në përpunimin e ngjarjeve hapësinore: labirint uji morris dhe labirint T. Eur J. Neurosci. 8, 1882–1896. 10.1111 / j.1460-9568.1996.tb01332.x [PubMed] [Cross Ref]
64. Pezze MA, Dalley JW, Robbins TW (2007). Rolet diferenciale të receptorëve dopamine D1 dhe D2 në bërthamën accumbens në performancën e vëmendshme në detyrë kohore të reagimit serial me pesë zgjedhje. Neuropsychopharmacology 32, 273-283. 10.1038 / sj.npp.1301073 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
65. Quarta D., Di Francesco C., Melotto S., Mangiarini L., Heidbreder C., Hedou G. (2009). Administrimi sistemik i ghrelin rrit dopamin extracellular në shell, por jo nënndarje thelbësore të nucleus accumbens. Neurochem. Int. 54, 89-94. 10.1016 / j.neuint.2008.12.006 [PubMed] [Cross Ref]
66. Quarta D., Leslie CP, Carletti R., Valerio E., Caberlotto L. (2011). Administrimi qendror i NPY ose një rritje agoniste selektive NPY-Y5 in vivo nivelet e monoaminës ekstracelulare në zonat e projektimit mesokortikolimik. Neurofarmakologjia 60, 328-335. 10.1016 / j.neuropharm.2010.09.016 [PubMed] [Cross Ref]
67. Ekipi R Core (2013). R: Një gjuhë dhe mjedis për informatikë statistikore. Fondacioni për Statistikën Statistikore. Në dispozicion në internet: http://www.R-project.org/ (Qasja 2016).
68. Salamone JD, kushërinjtë MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ (1994). Nucleus accumbens rrit lirimin dopamine gjatë levës instrumentale duke shtypur për ushqim, por jo konsumi i lirë i ushqimit. Pharmacol. Biochem. Behav. 49, 25-31. 10.1016 / 0091-3057 (94) 90452-9 [PubMed] [Cross Ref]
69. Schultz W. (1998). Sinjali parashikuese parashikuese e neuroneve dopamine. J. Neurophysiol. 80, 1-27. [PubMed]
70. Schultz W., Dayan P., Montague PR (1997). Një substancë nervore e parashikimit dhe shpërblimit. Shkenca 275, 1593-1599. 10.1126 / science.275.5306.1593 [PubMed] [Cross Ref]
71. Sclafani A. (1987). Karbohidrate shije, oreks, dhe trashje: një pasqyrë. Neurosci. Biobehav. Rev. 11, 131-153. 10.1016 / S0149-7634 (87) 80019-2 [PubMed] [Cross Ref]
72. Sclafani A. (2013). Sinjalizimi i lëndës ushqyese të Gut-brain. Mblidhje vs ngopje. Oreksi 71, 454-458. 10.1016 / j.appet.2012.05.024 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
73. Sclafani A., Ackroff K. (2012). Roli i ndjeshmërisë së lëndëve ushqyese të zorrëve në stimulimin e oreksit dhe përcaktimit të preferencave të ushqimit. Jam. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 302, R1119-R1133. 10.1152 / ajpregu.00038.2012 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
74. Shin R., Cao J., SM Webb, Ikemoto S. (2010). Administrimi i amfetaminës në striatumin e barkut lehtëson ndërveprimin e sjelljes me sinjale vizuale të pakushtëzuara në minjtë. PLoS ONE 5: e8741. 10.1371 / journal.pone.0008741 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
75. Skibicka KP, Hansson C., Alvarez-Crespo M., Friberg PA, Dikson SL (2011). Ghrelin drejtpërsëdrejti synon zonën tegmentale të barkut për të rritur motivimin e ushqimit. Neuroscience 180, 129-137. 10.1016 / j.neuroscience.2011.02.016 [PubMed] [Cross Ref]
76. Skibicka KP, Hansson C., Egecioglu E., Dikson SL (2012a). Roli i grelenit në shpërblimin e ushqimit: ndikimi i grelelit në vetë-administrimin e saharozës dhe dopamin mesolimbik dhe shprehjen e receptorit të acetilkolinës. Addict. Biol. 17, 95-107. 10.1111 / j.1369-1600.2010.00294.x [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
77. Skibicka KP, Shirazi RH, Hansson C., Dikson SL (2012b). Ghrelin ndërvepron me neuropeptid Y Y1 dhe receptorët opioid për të rritur shpërblimin e ushqimit. Endokrinologjia 153, 1194-1205. 10.1210 / sq.NUMX-2011 [PubMed] [Cross Ref]
78. Skibicka KP, Shirazi RH, Rabasa-Papio C., Alvarez-Crespo M., Neuber C., Vogel H., et al. . (2013) Qarqet divergjente, shpërblimi themelor i ushqimit dhe efektet e marrjes së grelinës: projeksioni dopaminergjik VTA-accumbens ndërmjetëson efektin e grlinit në shpërblimin e ushqimit, por jo marrjen e ushqimit. Neurofarmakologjia 73, 274–283. 10.1016 / j.neuropharm.2013.06.004 [PubMed] [Cross Ref]
79. Smith GP (2001). John Davis dhe kuptimet e shuplaka. Oreksi 36, 84-92. 10.1006 / appe.2000.0371 [PubMed] [Cross Ref]
80. Sokolowski JD, Conlan AN, Salamone JD (1998). Një studim microdialysis i core nucleus accumbens dhe dopamine shell gjatë operant përgjigjur në miu. Neuroscience 86, 1001-1009. 10.1016 / S0306-4522 (98) 00066-9 [PubMed] [Cross Ref]
81. Steinberg EE, Boivin JR, Saunders BT, Witten IB, Deisseroth K., Janak PH (2014). Përforcimi pozitiv i ndërmjetësuar nga neuronet dopamine të midbrain kërkon aktivizimin e receptorit D1 dhe D2 në nucleus accumbens. PLoS ONE 9: e94771. 10.1371 / journal.pone.0094771 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
82. Stice E., Figlewicz DP, Gosnell BA, Levine AS, Pratt WE (2013). Kontributi i qarqeve të shpërblimit të trurit në epideminë e obezitetit. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 2047-2058. 10.1016 / j.neubiorev.2012.12.001 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
83. Wakabayashi KT, Fushat HL, Nicola SM (2004). Shkëputja e rolit të dopamenit të bërthamës accumbens në përgjigje ndaj cuesve shpërblim-parashikuese dhe duke pritur shpërblimin. Behav. Brain Res. 154, 19-30. 10.1016 / j.bbr.2004.01.013 [PubMed] [Cross Ref]
84. Yun IA, Nicola SM, Fushat HL (2004a). Efektet e kundërta të injeksionit të antagonistit të dopamines dhe receptorit të glutamatit në bërthamën e akumulimit sugjerojnë një mekanizëm nervor që qëndron nën sjelljen e drejtuar nga qëllimi i evokuar. Eur. J. Neurosci. 20, 249-263. 10.1111 / j.1460-9568.2004.03476.x [PubMed] [Cross Ref]
85. Yun IA, Wakabayashi KT, Fushat HL, Nicola SM (2004b). Zona tegmentale e barkut është e nevojshme për përgjigjet e qitjes neuronale të sjelljes dhe të bërthamës së akumulimit në cues nxitës. J. Neurosci. 24, 2923-2933. 10.1523 / JNEUROSCI.5282-03.2004 [PubMed] [Cross Ref]