Modelet e kafshëve të varësisë nga alkooli dhe droga (2013)

Rev Bra Psiquiatr. 2013;35 Suppl 2:S140-6. doi: 10.1590/1516-4446-2013-1149.

Planeta CS.

Abstrakt

Varësia nga droga ka pasoja të rënda shëndetësore dhe shoqërore. Në vitet e fundit 50, janë zhvilluar një gamë të gjerë teknikash për të modeluar aspektet specifike të sjelljes së drogës dhe kanë kontribuar shumë në kuptimin e bazës neurobiologjike të abuzimit dhe varësisë nga droga. Gjatë dy dekadave të fundit, janë propozuar modele të reja në përpjekje për të kapur aspektet më të sinqerta të sjelljeve të ngjashme me varësinë në kafshët laboratorike. Qëllimi i këtij rishikimi është të sigurojë një pasqyrë të procedurave preklinike të përdorura për të studiuar abuzimin dhe varësinë e drogës dhe të përshkruajnë progresin e fundit që është bërë në studimin e aspekteve më specifike të sjelljes problematike në kafshë.

Fjalët kyçe: Modeli i kafshëve; varësi; varësisë; droga e abuzimit

Prezantimi

Varësia nga droga është një sfidë e madhe shoqërore, jo vetëm për shkak të pasojave të saj shëndetësore, por edhe për shkak të ndikimit të saj socio-ekonomik dhe ligjor në shoqëri. Varësia është një fenomen njerëzor që nuk mund të riprodhohet në një mjedis laboratorik pa kufizime të pashmangshme. Megjithatë, disa nga karakteristikat e sjelljes së këtij sindromi mund të modelohen në mënyrë të kënaqshme në kafshët laboratorike. Në këtë mënyrë, një gamë e gjerë teknikash janë zhvilluar për të modeluar aspektet specifike të sjelljes së drogës. 1,2 Mundësia e studimit të këtyre sjelljeve në kafshë ka kontribuar në kuptimin e bazës neurobiologjike të marrjes së drogës dhe të sistemeve të trurit të përfshira në pronat e shpërblimit të substancave psikoaktive. Megjithatë, qëllimi kryesor i hulumtimit të abuzimit me drogën është zbulimi i mekanizmave të varësisë; prandaj, në dy dekadat e fundit, janë propozuar modele të reja në një përpjekje për të kapur aspektet më të sinqerta të sjelljeve të ngjashme me varësinë në kafshët laboratorike. 2

Qëllimi i këtij rishikimi është të sigurojë një pasqyrë të procedurave preklinike të përdorura për të studiuar abuzimin dhe varësinë e drogës dhe të përshkruajnë progresin e fundit që është bërë në studimin e aspekteve më specifike të sjelljes problematike në kafshë.

Modeli me shishe me zgjedhje të lirë

Modeli i shisheve me zgjedhje të lirë është një metodë jo-operative vetë-administrimi e kufizuar në rrugën e orës së administrimit dhe më shpesh e përdorur në hulumtimin e varësisë alkoolike. Kjo metodë është joinvazive, teknikisht e thjeshtë dhe përdor rrugën e administrimit ku njerëzit konsumojnë etanol. Metodat vetëadministruese të etanolit prezantojnë fytyrën dhe ndërtojnë vlefshmërinë si një model të konsumit të alkoolit njerëzor, pasi që subjektet mund të zgjedhin nëse duhet të pijnë alkool, si dhe sasinë e marrë gjatë kohës së ekspozimit. Ky model mund të përdoret për të hetuar pasojat afatshkurtra ose afatgjata të ekspozimit ndaj etanolit, si dhe mekanizmat neurobiologjike që lidhen me abuzimin me alkoolin dhe varësinë. 1 Përveç kësaj, këto metoda mund të jenë gjithashtu të dobishme për të parashikuar trajtime farmakologjike për parandalimin e konsumimit të tepërt të alkoolit, gjë që tregon për vlefshmërinë e tyre parashikuese. 3

Richter & Campbell, 4 in1940, ishin të parët që raportuan se minjtë laboratorë vullnetarisht konsumojnë etanol. Ata treguan se minjtë shpërndanin pirjen e tyre në mes të një shishe uji dhe një shishe që përmbante një zgjidhje të holluar me etanol, e cila krijoi provën e preferencës me dy shishe. Konsumi i alkoolit nga brejtësit zakonisht vlerësohet nga kjo teknikë, në të cilën zgjidhjet e alkoolit dhe ujit janë në dispozicion në kafazet e tyre, me ushqim në dispozicion ad libitum. Nga ana tjetër, kafshët mund të kenë qasje të njëkohshme në ujë dhe disa shishe të tjera që përmbajnë përqendrime të ndryshme të etanolit. Metoda me zgjedhje të lirë, duke përdorur një ose më shumë shishe për të ofruar etanol, është e dobishme për të vlerësuar marrjen vullnetare dhe spontane, pasi kafsha nuk është e detyruar të pijë lëngun. 5 Në përgjithësi, është treguar se konsumi i alkoolit rritet kur paraqitet një numër më i lartë i zgjidhjeve alternative të alkoolit. 6

Matja e konsumit të etanolit kryhet zakonisht duke peshuar ujë dhe shishe etanoli një herë në çdo orë 24. Preferenca e alkoolit përcaktohet në terma të marrjes së etanolit në g etanol / kg peshë trupore në ditë, dhe përqindja e lëngut total të konsumuar. 7 Megjithatë, efektet e etanolit varen jo vetëm nga sasia totale e etanolit e konsumuar nga një miu ose miu brenda orëve 24, por edhe në kursin e kohës dhe modelin e pirjes, të matur respektivisht nga frekuenca e qasjeve në një zgjidhje etanol dhe nga shuma konsumuar për qasje të pijshëm. 8 Përdorimi i të dy kritereve ka për qëllim eliminimin e paragjykimeve të kafshëve me konsum të dukshëm të alkoolit, për shkak të peshës së trupit të vogël ose konsumit të lartë të lëngjeve. 7

Brejtësit e studiuar nën kushtet e qasjes së vazhdueshme ndaj zgjidhjeve në përgjithësi nuk pijnë sa duhet për të arritur përqendrimet e gjakut të etanolit mbi 80 mg / dL (minjtë) ose 100 mg / dL (minj), të cilat mund të konsiderohen si pirja e tepërt në minjtë dhe minjtë . 9,10 Është treguar se konsumi i etanolit rritet me qasje të përhershme. Modeli i aksesit të përhershëm (çdo periudhë tjetër 24-ore) në etanol në rats çoi në modelet e pirjes së konsumit të lartë të etanolit (9 g / kg / ditë). 11 Shumë dëshmi sugjerojnë se lejimi i qasjes në etanol në baza të përhershme mund të sigurojë një metodë metodologjike për të rritur marrjen. 12

Përqendrimi i alkoolit është një çështje tjetër kritike në këto procedura, meqenëse përqendrimet e ulëta mund të konsumohen për shkak të shijes së tyre të ëmbël dhe koncentrimeve të larta të hedhura poshtë për shkak të shijes së tyre aversive. Kështu, zakonisht konsiderohet se përqendrimet e etanolit nën 4% (v / v) nuk do të krijojnë përqëndrime të gjakut të mjaftueshme për të shkaktuar efekte të rëndësishme farmakologjike dhe se një përqendrim në rangun e 8-12% është një standard i përshtatshëm për konsum nga brejtësit . Meqë shumica e shtameve të brejtësve zakonisht nuk pinë nga zgjidhjet e përqendruara etanol, janë zhvilluar disa procedura për të trajnuar brejtësit për të vetë-administruar me orale shuma farmakologjikisht relevante të alkoolit, duke përfshirë paraqitjen e përqendrimeve në rritje të etanolit dhe kufizimin e një periudhe kohore të detyruar ekspozimi ndaj etanolit. 1,6

Një mënyrë tjetër për të rritur konsumin e etanolit përfshin manipulimin e vlerës nxitëse të zgjidhjes duke rritur anshmërinë e saj; kjo mund të arrihet duke shtuar një agjent aromatizues të ëmbël, të tillë si saharoza ose saharin, në zgjidhjen e etanolit. Përqendrimi i ëmbëlsuesit mund të mbahet i vazhdueshëm ose i zvogëluar në mënyrë progresive gjatë periudhës së ekspozimit. 12

Është e rëndësishme të theksohet se që nga 1940s vonë, llojet e brejtësve janë krijuar nga seleksionimi për preferencë të lartë etanoli. Që atëherë, disa lloje të minjve dhe minjve janë përzgjedhur për preferencën e lartë ose të ulët të etanolit dhe përdoren në qindra botime në fushën e varësisë alkoolike. 13

Dietë të lëngshme

Në studimin klasik të Lieber & DeCarli, 14 etanoli u shtua në përqëndrime të larta në një dietë të lëngshme që ishte burimi i vetëm i të ushqyerit, duke detyruar minjtë apo minjtë të marrin etanolin që përmban dieta. Dieta u krijua në një mënyrë të tillë që vlera ushqyese e saj të mposhtte pronat gustatory aversive të alkoolit dhe të prodhuar alkool intakes deri në 14-16 g / kg / ditë.

Në një studim më të fundit të kryer nga Gilpin et al. 15 rats u lejuan qasje ad libitum në një dietë të etanolit-lëngshme 9.2% (v / v) në të cilën 41% e kalorive diete rrjedh nga etanoli. Autorët treguan se marrja mesatare ditore e dietës alkool-lëngshme 9.2% (v / v) ishte 79.04 ± 3.64 mL gjatë gjithë ditëve të eksperimentit, e cila ishte ekuivalente me marrjen e etanolit të 9.52 ± 0.27 g / kg / ditë. Përqindjet mesatare të alkoolit në gjak ishin 352 mg / dL, matur dy orë pas fillimit të ciklit të errët dhe afër 80 mg / dL 8 orë pas fillimit të ciklit të dritës. Kështu, megjithëse konsumi i dietës së lëngët është më i ulët gjatë fazës së dritës, minjtë janë konsumuar mjaftueshëm për të mbajtur përqendrimet farmakologjikisht relevante të alkoolit në gjak. Marrja e etanolit gjatë ekspozimit të diellit të lëngët ishte gjithashtu në gjendje të rriste alkoolin operues duke reaguar kur testet e minjve u testuan gjatë tërheqjes nga dieta e lëngshme.

Përveç aftësisë për të prodhuar një konstelacion specifik të simptomave të tërheqjes somatike në kafshë ndryshe të shëndetshme, 16,17 dhe duke bërë të mundur studimin e vetive përforcuese dhe motivuese të etanolit, 15 teknika e ushqyerjes së alkoolit si pjesë e një diete të lëngshme çon në nivelet e alkoolit në gjak që imitojnë kushtet klinike dhe lejon dublikime eksperimentale të shumë ndërlikimeve patologjike të shkaktuara nga alkooli, si p.sh. sëmundja e mëlçisë yndyrore alkoolike, ndryshimet metabolike të ndryshme të nxitura nga alkooli dhe bashkëveprimi etanol me tretës industrialë, shumë ilaçe të përdorura zakonisht dhe ushqyesve. 18

Avulli i alkoolit

Modeli i thithjes së avullit të alkoolit u zhvillua në një përpjekje për të nxitur një gjendje të varësisë nga alkooli. 19,20 Protokolli përdor sistemet e thithjes së avullit të alkoolit të cilat janë komercialisht në dispozicion për të ekspozuar minjtë ose minjtë në avull etanol. Thithja e avujve të alkoolit është një procedurë joinvasive që lejon kontrollin e dozës, kohëzgjatjes dhe modelit të ekspozimit siç përcaktohet nga eksperimenti, dhe nuk kufizohet nga predispozita e një kafshe për të konsumuar alkool vullnetarisht. Pas ndërprerjes së ekspozimit të avullit të alkoolit, kafshët shfaqin shenja të tolerancës dhe varësisë fizike dhe mund të testohen për një numër të sjelljeve të lidhura me tërheqjen motivuese, akute dhe të zgjatura të mospërdorimit. 21

Gilpin et al. 15 minjtë e ekspozuar ndaj avullit të alkoolit për orët 4 dhe përqendrimi i matur i alkoolit në dializat e trurit dhe mostrat e gjakut të mbledhura nga vena e bishtit në intervalet 30-minutëshe gjatë ekspozimit në orë 4, si dhe në orë 8 pas përfundimit të ekspozimit të avullit të alkoolit. Ata zbuluan se nivelet maksimale të alkoolit të arritur në gjak dhe tru gjatë ekspozimit të avujve ishin 208 ± 15 mg / dL dhe 215 ± 25 mg / dL përkatësisht. Tetë orë pas ndërprerjes së ekspozimit të avullit të alkoolit, nivelet e gjakut dhe alkoolit të trurit u kthyen në bazën e para-avullit, afërsisht 0%.

Gilpin et al. 15 gjithashtu ekspozohen minjtë në avujt e alkoolit të përhershëm kronik për të modeluar gjendjen njerëzore në të cilën ekspozimi i alkoolit ndodh në një seri të pranimeve të zgjatura pasuar nga periudhat e tërheqjes. Avulli u dërgua në një orar të përhershëm (në 6: 00 pm, jashtë në 8: 00 am) për një periudhë 4 javë. Ekspozimi kronik ndaj avullit të përhershëm nxjerr administrimin më të lartë të alkoolit sesa ekspozimi i vazhdueshëm i avullit. 22 Nivelet e alkoolit në gjak u vlerësuan nëpërmjet marrjes së mostrës së farës dhe vlerat e avulluara të etanolit (ml / h) në dhomën e avullit u rregulluan sipas nevojës për të mbajtur nivelet e gjakut të alkoolit në gamën 125-250 mg / dL. Autorët kanë përdorur procedurat operative për të testuar aspektet motivuese të varësisë alkoolike. Ekspozimi i avullit ka rritur përgjigjet operative për 10% w / v alkool oral kur minjtë janë testuar në orët 6-8 të tërheqjes gjatë ditëve të testimit post-avull. Studimet e mëparshme duke përdorur modelin e avullit të alkoolit me ndërprerje tregojnë se simptomat motivuese të varësisë janë të pranishme në minjtë në momentin e tërheqjes akute, siç dëshmohet nga rritja e sjelljes së ankthit, rritja e alkoolit dhe gatishmëria për të punuar për alkoolin herët gjatë tërheqjes akute, edhe kur kafshët ende kanë alkool në gjakun e tyre nga ekspozimi ndaj avujve. 21-25 Të gjitha modelet e kafshëve të varësisë nga alkooli janë, në fakt, modele të komponentëve të varësisë nga alkooli.

Modeli i ekspozimit të avujve ka vlefshmëri të dobët të fytyrës, pasi që kafshët janë të detyruar të konsumojnë etanol. Aspekti më interesant i këtij modeli është vlefshmëria e tij parashikuese (sa mirë parashikohet modeli i kafshëve mekanizmat dhe trajtimet potenciale për gjendjen njerëzore). Për shembull, acamprosate, një drogë që bllokon pijen e recidivës në alkoolistët e njeriut nëpërmjet shtypjes së dëshirës, ​​në mënyrë efektive shtypet alkooli që pihet nga minjtë që bëhen të varur nga alkooli nëpërmjet inhalacionit të avullit, por jo në kontrolle jo të varura që nuk ishin ekspozuar ndaj avullit të alkoolit. 26

Administrimi i vetë-administratës

Procedura më e drejtpërdrejtë për të vlerësuar vetitë përforcuese të një substance është të provoni nëse kafshët do të punojnë (në përgjithësi, kjo do të thotë të shtypni levën) për të marrë substancën. Përdorimi i modeleve të vetë-administrimit të drogës për të studiuar varësinë bazohet në supozimin se droga vepron si përforcues; domethënë ato rrisin gjasat e sjelljes që rezulton në lindjen e tyre. Kështu, vetë-administrimi i ilaçeve shihet si një përgjigje operative e përforcuar nga efektet e ilaçit dhe është një procedurë e zakonshme për të studiuar marrjen vullnetare të barnave në kafshët laboratorike. Nën këtë procedurë, një kafshë kryen një përgjigje, siç është shtypja e një levë, e cila jep një dozë të një ilaçi. Supozohet se barnat kanë ngjashmëri funksionale me përforcues të tjerë - të tillë si ushqimi - që janë studiuar tradicionalisht në fushën e kondicionimit të operimit nga Skinner në vitet 1930. 27

Kondicionimi i operantit është aplikuar si një model kafshësh i varësisë nga droga që nga 1960s. Weeks 28 përshkroi, në 1962, një teknikë për vetë-administrimin intravenoz të morfines në mi. Që atëherë, vetë-administrimi operant është treguar për heroinë, 29,30 kokainë, 31-33 amfetaminës, 34 nikotina, 35-37 etanol, 38-40 dhe delta-9-THC. 41

Vet-administrimi intravenoz konsiderohet si modeli më i besueshëm dhe parashikues eksperimental për vlerësimin e efekteve të përforcimit të drogës në kafshë. 27 Kjo metodë shfaq fytyrën e lartë dhe vlefshmërinë parashikuese për vlerësimin e vetive përforcuese të drogës. Sidoqoftë, vlerësimi i vlefshmërisë parashikuese të modeleve të vetadministrimit për zbulimin e efekteve të mundshme terapeutike të substancave në trajtimin e varësisë nga droga është e kufizuar nga fakti se shumë pak ilaçe janë në dispozicion për këtë qëllim dhe në të tashmen janë pothuajse plotësisht i kufizuar në alkool ose pirjen e duhanit. 1,27

Aparati i përdorur për kryerjen e një procedure vetëadministruese të operimit të drogës, përbëhet nga dhomat e disponueshme në treg, të njohura si kuti operues ose kuti Skinner. Dhoma ka një panel të pajisur me leva që janë shtypur nga kafsha dhe transmetojnë përgjigjen që do të aktivizojë një pompë infuzionesh dhe do të japë një dozë të drogës. Gjithashtu mund të përdoren sisteme të tjera të bazuara në përgjigje të tjera, të tilla si kërcimi i hundës për minj ose disk-pecking për pëllumba. Dorëzimi i drogës mund të programohet për të përputhur ngjarjen e ngjarjeve të tjera, të tilla si dritat ose tonet, si stimuj diskriminues dhe / ose përforcues dytësorë. Droga zakonisht shpërndahet nëpërmjet një kateteri intravenoz, edhe pse mund të përdoren edhe rrugë të tjera, siç është rruga me gojë për etanol ose inhalimi për nikotinë. 27,36

Vetë-administrimi intravenoz përfshin implantimin kirurgjik të një kateteri në venën jugulare. Kateteri kalohet nën lëkurë në pjesën e prapme të miut, ku ai del përmes një prerjeje të vogël dhe ngjitet në një piedestal plastik që mund të montohet brenda një sistemi mbreh. Pas operacionit, kafshët lejohen të shërohen për disa ditë në kafazet e tyre të shtëpisë, me qasje të lirë në ushqim dhe ujë, para fillimit të procedurës së kondicionimit. Një vrimë në tavanin e dhomës operative lejon kalimin dhe lëvizjen e lirë të kateterit të lidhur, i cili është i lidhur me një kthyeshëm të ekuilibruar dhe një pompë infuzioni. 27,36

Faza e parë e këtij modeli është përvetësimi i sjelljes operative. Për këtë qëllim, kafshët trajnohen në një përforcim të vazhdueshëm, në të cilin çdo përgjigje (shtypja e levës) përforcohet me shpërndarjen e një infuzioni të ilaçit (vetë-administrimi intravenoz) ose një pikë e tretësirës (vetë-administrimi oral). Blerja e vetë-administrimit të ilaçeve është e ndjeshme ndaj manipulimeve mjedisore dhe farmakologjike. Për shembull, Covington & Miczek 42 raportoi se një proporcion ndjeshëm më i madh i minjve të ekspozuar më parë ndaj kokainës (15.0 mg / kg intraperitoneally, një herë në ditë për ditët 10) fitoi vetë-administrimin e kokainës sesa kafshët kontrolluese që morën pretrim me kripur.

Në paradigmën e vetë-administrimit, oraret e raportit progresiv (PR) përdoren për të vlerësuar motivimin për të marrë një ilaç. Një orar PR i përforcimit zbatohet përmes një rritje në numrin e përgjigjeve të kërkuara për të marrë shpërndarjen e infuzionit të ilaçit. Për shembull, Richardson & Roberts 43 propozoi një algoritëm për çdo infuzion të njëpasnjëshëm të kokainës në mënyrë që të prodhojë një seri kërkesash në rritje të përgjigjes që do të fillonin me një raport të një dhe do të përshkallëzohen mjaft shpejt në mënyrë që miu të mos plotësonte një kriter të përgjigjes së njëpasnjëshme brenda 60 minutash, gjatë një 5-orëshe seancë. Progresi i raportit ishte 1, 2, 4, 6, 9, 12, 15, 20, 25, 32, 40, 50, 62, 77, 95, 118, 145, 178 ratio Raporti i fundit i përfunduar, i cili rezulton në finale infuzion, përcaktohet si pika e thyerjes. Në protokollin e vetë-administrimit, pika e thyerjes sipas orareve të PR pasqyron motivimin e kafshës për të vetë-administruar ilaçin.

Kohët e fundit, ne përdorëm orarin e PR për të vlerësuar ngritjet e mundshme në pikën e prishjes për sigurimin e nikotinës intravenoze në kafshë të para-ekspozuara ndaj stresit të ndryshueshëm. Pas fazës së blerjes dhe mirëmbajtjes, u vlerësua vetë-administrimi sipas një plani PR të përforcimit të ilaçeve. Përparimi i kërkesave të përgjigjes ndoqi algoritmin 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26… Minjtë kishin 60 minuta për të përfunduar me sukses çdo kërkesë raporti. Infuzioni përfundimtar i dorëzuar u përcaktua si pika e thyerjes. 36,37 Në studimin tonë, oraret PR zbuluan një rritje të konsiderueshme në pikat e thyerjes në minjtë që ishin të ekspozuar ndaj stresit në lidhje me kontrollet, duke sugjeruar që ekspozimi ndaj stresit mund të rrisë motivimin për vetë-administrimin e nikotinës. Këto të dhëna janë në përputhje me gjetjet e tjera që tregojnë se ekspozimi ndaj katër episodeve të stresit të humbjes rrit pikë e prishjes së kokainës gjatë një raporti PR. 42 Në mënyrë të ngjashme, është demonstruar se minjtë e ekspozuar ndaj stresit të këmbëve të shokut kishin rritur pikët e thyerjes së PR për heroin në krahasim me kontrollet e tyre. 44

Protokolli i vetëadministrimit mund të përdoret gjithashtu për të matur efektet përforcuese të barnave në kushte të qasjes së zgjatur (zakonisht orë 24) në një orar të përforcuar të përforcuar, i cili njihet si kërcim. Rezultatet nga laboratori ynë treguan se para-trajtimi me kokainë rriti marrjen e nikotinës në një seancë të nënvlerësimit 24-të të vetëadminimit intravenoz të nikotinës. 37

Disavantazhi kryesor i procedurave të vetadministrimit është se ato janë kohë dhe relativisht të shtrenjta në krahasim me metodat e tjera. Përveç kësaj, studimet afatgjata që përdorin rrugën intravenoze në brejtës janë të kufizuara nga kohëzgjatja e catheterëve të implantuar. 27

Vendi kondicionuar

Në procedurën e preferencës së kushtëzuar, efektet e drogës, të cilat supozohet të veprojnë kryesisht si stimul i pakushtëzuar (SHBA), përsëriten në mënyrë të përsëritur me një stimul të mëparshëm neutral. Në këtë proces, i cili është Pavlovian në natyrë, stimulimi neutral fiton aftësinë për të vepruar si një stimul i kushtëzuar (CS). Pas kësaj, ky CS do të jetë në gjendje të nxjerrë sjelljen e afrimit kur droga ka prona të apetit. Metodat më të zakonshme të përdorura për të studiuar preferencat e kushtëzuara aplikojnë një stimul mjedisor si CS dhe referohen si preferencë e kushtëzuar e vendit (CPP). Aparatura e testimit për paradigmën CPP zakonisht përbëhet nga kuti me dy ndarje të veçanta, të ndara nga dyert e gijotinëve, të cilat ndryshojnë në përmasat e stimulit. Për shembull, ndarjet mund të ndryshojnë në dysheme, në ngjyrën e murit, në modelin ose në shenjat e nuhatjes. 45 Një ndarje e tretë (neutrale) që nuk do të çiftoset me ilaçin është gjithashtu e zakonshme në aparat. 46

Një protokoll tipik i CPP përbëhet nga tre faza: para-kondicionimi, kondicionimi dhe pas-kondicionimi (test). Në fazën e para kondicionimit, çdo kafshë (miu apo miu) vendoset në ndarjen neutrale me dyert e gijotinëve të hequr për të lejuar hyrjen në të gjithë aparatin për minuta 15 për ditët 3. Në ditën 3, kafsha vendoset në aparat dhe koha e kaluar në secilën ndarje shënohet. Për fazën e kondicionimit, ndarjet janë të izoluara nga dyert gijotinë dhe kafsha e njëjtë merr injeksione alternative të drogës dhe veturës së saj. Injeksioni i drogës është çiftuar me një ndarje specifike dhe injektimin e automjetit me atë alternative. Menjëherë pas çdo injezioni, kafsha është e kufizuar për minuta 30-40 në ndarjen përkatëse. Për testin e kondicionimit, kafsha vendoset në ndarjen neutrale me dyer gijotine të hequr për të lejuar hyrjen në të gjithë aparatin. Koha e kaluar në secilën ndarje shënohet për minuta 15 siç përshkruhet në fazën e para kondicionimit; Testi kryhet në një gjendje të lirë të drogës. 46 Një rritje në kohën e kaluar në ndarjen çiftëzohet me efektin e drogës tregon zhvillimin e CPP dhe, në këtë mënyrë, efektin apetit të drogës.

CPP është raportuar për të gjitha barnat që shkaktojnë varësi tek njerëzit; megjithatë, rezultatet janë më të fuqishme për opiatet dhe psikostimulantët. 45

Studimet e kafshëve të sjelljes problematike

Përdorimi i modeleve të përshkruara më lart ka rritur ndjeshëm kuptimin tonë të bazës neurobiologjike të marrjes së drogës. Megjithatë, qëllimi kryesor i hulumtimit të abuzimit me drogat është që të përqëndrohet në mekanizmat e varësisë. Varësia nuk është vetëm marrja e barnave, por edhe mirëmbajtja e përdorimit të drogës, pavarësisht nga pasojat negative. Humbja e kontrollit rezulton në konsum më të lartë të drogës, në kërkimin e drogës së pandreqshme dhe në pamundësinë për të abstenuar nga përdorimi i tij. Kështu, në vitet e fundit, janë bërë përpjekje të mëdha për të përdorur metodën e vetadministrimit për të modeluar elemente më specifike të sjelljes problematike në krahasim me thjesht të hetojë përforcimin e drogës. Në veçanti, janë bërë përpjekje për të identifikuar nëse kriteret DSM-IV për diagnostikimin e varësisë nga droga mund të modelohen në një kafshë. 2

Studimi historik i Deroche-Gamonet et al. 47 është një shembull i kësaj strategjie të re për hetimin e varësisë nga droga. Autorët përdorën vetë-administrimin intravenoz të kokainës për të hetuar nëse sjelljet e ngjashme me varësinë mund të vëzhgoheshin në brejtës. Ata treguan se sjelljet që i ngjajnë tre kritereve thelbësore diagnostike për varësinë (vështirësia për të ndaluar apo kufizuar marrjen e drogës, motivimi jashtëzakonisht i lartë për të marrë drogën, aktivitete të përqendruara në prokurimin dhe konsumin e saj, dhe përdorimi i vazhdueshëm i substancave pavarësisht nga pasojat e tij të dëmshme) modeluar në minjtë të trajnuar për të vetë-administruar kokainë.

Shkalla e përdorimit të drogës është karakteristikë e kalimit nga përdorimi i rastit i drogës tek varësia. Qasja e zgjatur e gjatë (binge, shih më lart) është përdorur gjerësisht për të demonstruar përshkallëzimin e marrjes së drogës, sidomos të kokainës dhe etanolit. Rats me qasje të zgjeruar në vetëadministrimin e drogës gradualisht rrisin marrjen e tyre gjatë ditëve, në një mënyrë që nuk lidhet drejtpërdrejt me tolerancën. Për shembull, minjtë me akses të zgjatur (6 orë në ditë) në vetë-administrimin e kokainës gradualisht rrisnin marrjen e kokainës gjatë ditëve, ndërsa ata me akses të kufizuar të drogës (1 orë / ditë) mbajtën nivele të qëndrueshme të vetëadministrimit të drogës, edhe pas disa muaj testimi. 48,49 Shkallëzimi i marrjes së kokainës me qasje të zgjeruar në medikamentin e vetëdorur është raportuar në disa raporte. 50-52 Rats që shfaqën vetë-administrimin e përshkallëzuar të kokainës treguan gjithashtu rritje të motivimit të drogës, siç dëshmohet nga pikat më të larta të thyerjes në oraret e PR, 53 që modelon një tjetër karakteristikë sjelljeje të sjelljes problematike.

Përdorimi i drogës së pandershme, pavarësisht nga pasojat negative, është modeluar edhe në studimet preklinike. Në këto studime, sjellja e kërkimit ose marrja e drogës u shoqërua me një stimul negativ. Për shembull, Vanderschuren et al. 54 tregoi se çiftimi i një CS të dëmshëm (kokë këmbë) me vetë-administrimin e kokainës zbutte sjelljen e kërkimit të drogës në rats me përvojë të kufizuar të vetë-administrimit të kokainës, por jo në minjtë që kishin pasur qasje të mëparshme të zgjatur në marrjen e kokainës.

Në studimet që përdorin gëlltitjen me gojë të barnave, sidomos etanol, marrja e një zgjidhjeje që përmban kininë e hidhur provuese përdoret zakonisht si nxitës aversiv. 55 Shtimi i kininës në një zgjidhje etanoli që ishte më parë në dispozicion për minjtë në muajin 3-4, nuk e zvogëlon marrjen e etanolit pavarësisht shijes së hidhur të kininës. 56 Në mënyrë të ngjashme, Lesscher et al. 57 raportoi se minjtë u bënë indiferentë ndaj kininës pas aksesit të zgjatur (javët e 8) në etanol, pasi pinë një sasi të barabartë etanoli nga shishet me dhe pa kininë në një koncentrim aversiv.

Vështirësia në abstenimin nga përdorimi i drogës është gjithashtu karakteristikë e varësisë nga droga; kjo mund të studiohet në kafshët laboratorike duke vlerësuar kërkimin e drogës në modelin e vetadministrimit kur droga nuk është më në përgjigje ndaj një shtypi të levës nga kafsha. Kjo rezistencë ndaj zhdukjes së sjelljes operante është vërejtur në minjtë me një histori të qasjes së zgjeruar ndaj heroinës ose vetë administrimit të kokainës. 47,58

Varësia ka karakteristikat e një çrregullimi kronik të rikthimit. Në të vërtetë, një numër i konsiderueshëm i individëve të varur rikthehen në marrjen e drogës edhe pas një periudhe të zgjatur tërheqjeje; kështu, një model paraklinik për rikthimin është gjithashtu i rëndësishëm në studimin e mekanizmave të varësisë. Në këtë kuptim, de Wit & Stewart 59 raportoi se injeksione jo-kontingjente të kokainës ose ri-ekspozimi ndaj cues me kokainë rikthyen sjelljen e shtypjes së levës pas zhdukjes së reagimit operues. Bazuar në këto rezultate, ata sugjeruan që modeli i tyre i rivendosjes mund të përdoret për të studiuar faktorët e përfshirë në rikthimin e përdorimit të drogës.

Dy modele të kafshëve kanë provuar veçanërisht të dobishme për të studiuar relapsi. 60 Njëra është rivendosja e vetadministrimit. 61,62 Modeli i dytë eksperimental për të studiuar rikthimin në kafshë është rivendosja e CPP. 46,63,64 Në këto modele, kafshët janë të trajnuar së pari për të marrë përgjigjen e kushtëzuar, dhe pastaj i nënshtrohen një procesi të zhdukjes së kësaj sjelljeje. Sapo të shuhet sjellja, manipulimet eksperimentale (p.sh., ekspozimi i kushtëzuar ndaj stresit të drogës ose jo-drogës) vendosen dhe çojnë në rifillimin e një sjelljeje të përforcuar më parë nga droga. Ngjashmëria e dukshme e këtij rezultati dhe rikthimi ka çuar në përdorimin e kësaj procedure si një model i rikthimit dhe si një vlerësim i dëshirës. 60

Një aspekt përkatës i modelit të rivendosjes është vëzhgimi se faktorët që provokojnë rikthim dhe dëshirë në njerëz raportohen gjithashtu të rivendosin kërkimin e drogës në kafshët laboratorike. Këta faktorë përfshijnë ri-ekspozimin ndaj drogës ose cues të lidhura me drogën dhe ekspozimin ndaj stressors. 65,66

Ekspozimi ndaj ngjarjeve stresuese konsiderohet si një faktor kryesor përgjegjës për rikthimin e drogës. 67,68 Studimet preklinike kanë treguar se stresi mund të rivendosë nikotinë, kokainë, heroinë dhe vetë-administrim të etanolit. 69-71 Në mënyrë të ngjashme, disa studime kanë treguar se ekspozimi i stresit shkakton rikthimin e CPP të opioidit, amfetaminës, kokainës dhe nikotinës. 64,71-74

Ekzistojnë dëshmi të arsyeshme për të mbështetur vlefshmërinë e fytyrës të modelit të rivendosjes, por as vlera e saj parashikuese as ekuivalenca e saj funksionale nuk janë vendosur plotësisht. 60

Vërejtjet përfundimtare

Ky rishikim ka përmbledhur disa procedura të përdorura zakonisht për vlerësimin e abuzimit dhe përgjegjësisë së varësisë. Këto modele të kafshëve janë përdorur gjerësisht për të studiuar mekanizmat neurobiologjike dhe molekulare të marrjes së medikamenteve. Për më tepër, përparimet e fundit në modelimin e simptomave të varësisë në studimet e kafshëve, bazuar në kriteret DSM-IV, paraqesin një mundësi emocionuese për studimin e sfondit nervor dhe gjenetik të varësisë nga droga. Këto qasje të reja janë gjithashtu mjete të shkëlqyera për hetimin e agjentëve terapeutikë për të përmirësuar strategjitë e përballimit në pacientin e varur.

Kleopatra S. Planeta është një studiuese e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Referencat

1. Sanchis-Segura C, Spanagel R. Vlerësimi i sjelljes së përforcimit të drogës dhe veçorive varësuese në brejtësit: një vështrim i përgjithshëm. Addict Biol. 2006; 11: 2-38. [ Lidhjet ]

2. Vanderschuren LJ, Ahmed SH. Studimet e kafshëve të sjelljes problematike. Ftohtë Pranvera Harb Perspect Med. 2013, 3: a011932. [ Lidhjet ]

3. Spanagel R, Zieglgansberger W. Komponimet anti-mall për etanol: mjete të reja farmakologjike për të studiuar procese varësie. Trends Pharmacol Sci. 1997; 18: 54-9. [ Lidhjet ]

4. Richter CP, Campbell KH. Kufijtë e Shijes së Shijes së Alkoolit dhe Përqendrimet e Zgjidhjes Preferuar nga Rats. Shkenca. 1940; 9: 507-8. [ Lidhjet ]

5. Tordoff MG, Bachmanov AA. Ndikimi i numrit të shisheve të alkoolit dhe ujit në marrjen e alkoolit murine. Alkooli Clin Exp Res. 2003; 27: 600-6. [ Lidhjet ]

6. Boyle AE, Smith BR, Spivak K, Amit Z. Konsumi vullnetar i etanolit në minjtë: rëndësia e paradigmës së ekspozimit në përcaktimin e rezultatit përfundimtar të marrjes. Behav Pharmacol. 1994; 5: 502-12. [ Lidhjet ]

7. McBride WJ, Li TK. Modelet e kafshëve të alkoolizmit: neurobiologjia e sjelljes së lartë të alkoolit në brejtës. Crit Rev Neurobiol. 1998; 12: 339-69. [ Lidhjet ]

8. Leeman RF, Heilig M, Cunningham CL, Stephens DN, Duka T, O'Malley SS. Konsumi i etanolit: si duhet ta masim atë? Arritja e qëndrueshmërisë midis fenotipave njerëzorë dhe kafshë. Addict Biol. 2010; 15: 109-24. [ Lidhjet ]

9. Bell RL, Rodd ZA, Lumeng L, Murphy JM, McBride WJ. Modelet P dhe të preferuar të alkoolit dhe kafshëve të pijshëm të tepruar të alkoolit. Addict Biol. 2006; 11: 270-88. [ Lidhjet ]

10. Crabbe JC, Metten P, Rhodes JS, Yu CH, Brown LL, Phillips TJ, et al. Një linjë e minjve të përzgjedhur për përqëndrime të etanolit të lartë të gjakut tregon se pihet në errësirë ​​në dehje. Biol Psikiatria. 2009; 65: 662-70. [ Lidhjet ]

11. RA urti. Futje vullnetare e etanolit në minjtë pas ekspozimit ndaj etanolit në orare të ndryshme. Psychopharmacologia. 1973; 29: 203-10. [ Lidhjet ]

12. Crabbe JC, Harris RA, Koob GF. Studimet preklinike të alkoolit që piqen. Ann NY Acad Sci. 2011; 1216: 24-40. [ Lidhjet ]

13. Crabbe JC, Phillips TJ, Belknap JK. Kompleksiteti i pirjes së alkoolit: studime në modelet gjenetike të brejtësve. Behav Genet. 2010; 40: 737-50. [ Lidhjet ]

14. Lieber CS, De Carli LM. Vartësia etanol dhe toleranca: një model eksperimental i kontrolluar nga nutritionally në miun. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1973; 6: 983-91. [ Lidhjet ]

15. Gilpin NW, Smith AD, Cole M, Weiss F, Koob GF, Richardson HN. Sjellja e operës dhe nivelet e alkoolit në gjak dhe truri të rats të varur nga alkooli. Alkooli Clin Exp Res. 2009; 33: 2113-23. [ Lidhjet ]

16. Frye GD, Chapin RE, Vogel RA, Mailman RB, Kilts CD, Mueller RA, et al. Efektet e trajtimit akut dhe kronik 1,3-butanediol në funksionin e sistemit nervor qendror: një krahasim me etanol. J Pharmacol Exp Ther. 1981; 216: 306-14. [ Lidhjet ]

17. Majchrowicz E. Induksioni i varësisë fizike nga etanoli dhe ndryshimet e sjelljes shoqëruese në minjtë. Psychopharmacologia. 1975; 43: 245-54. [ Lidhjet ]

18. Lieber CS, DeCarli LM. Sasitë e rekomanduara të ushqyesve nuk ulin efektet toksike të një doze alkooli që mban nivele të konsiderueshme të etanolit në gjak. J Nutr. 1989; 119: 2038-40. [ Lidhjet ]

19. Goldstein DB, Pal N. Varësia e alkoolit e prodhuar në minj nga inhalimi i etanolit: vlerësimi i reagimit të tërheqjes. Shkenca. 1971; 172: 288-90. [ Lidhjet ]

20. Rogers J, Wiener SG, Bloom FE. Metodat afatgjata të administrimit të etanolit për minjtë: avantazhet e inhalimit mbi intubacionin ose dietat e lëngshme. Behav Neural Biol. 1979; 27: 466-86. [ Lidhjet ]

21. Gilpin NW, Richardson HN, Cole M, Koob GF. Inhalimi i avullit të alkoolit në minjtë. Curr Protoc Neurosci. 2008; Kapitulli 9: Njësia 9.29. [ Lidhjet ]

22. O'Dell LE, Roberts AJ, Smith RT, Koob GF. Vetë-administrim i shtuar i alkoolit pas ekspozimit të përhershëm kundrejt avullit të vazhdueshëm të alkoolit. Alkooli Clin Exp Res. 2004; 28: 1676-82. [ Lidhjet ]

23. Funk CK, Zorrilla EP, Lee MJ, Rice KC, Koob GF. Faktori i çlirimit të kortikotropinës Antagonistët 1 selektivisht zvogëlojnë vetë-administrimin etanol në rats varur etanol. Biol Psikiatria. 2007; 61: 78-86. [ Lidhjet ]

24. Roberts AJ, Cole M, Koob GF. Muscimol intra-amygdala ul vetë-administrimin operant të etanolit në minjtë e varur. Alkooli Clin Exp Res. 1996; 20: 1289-98. [ Lidhjet ]

25. Valdez GR, Roberts AJ, Chan K, Davis H, Brennan M, EP Zorrilla, et al. Rritja e vetë-administrimit të etanolit dhe sjellja e ankthit gjatë tërheqjes akute të etanolit dhe abstinencës së zgjatur: rregullimi me faktor lëshues të kortikotropinës. Alkooli Clin Exp Res. 2002; 26: 1494-501. [ Lidhjet ]

26. Le Magnen J, Tran G, Durlach J, Martin C. Zvogëlimi i dozës të varur nga marrja e alkoolit të lartë të rats kronike të dehiduara nga Ca-acetyl homotaurinate. Alkooli. 1987; 4: 97-102. [ Lidhjet ]

27. Panlilio LV, Goldberg SR. Vetë-administrimi i barnave në kafshë dhe njerëz si një model dhe një mjet hetues. Varësisë. 2007; 102: 1863-70. [ Lidhjet ]

28. Javë JR. Vartësia eksperimentale e morfines: metoda për injeksione intravenoze automatike në minjtë e pakufizuar. Shkenca. 1962; 138: 143-4. [ Lidhjet ]

29. Bonese KF, Wainer BH, Fitch FW, Rothberg RM, Shuster CR. Ndryshimet në vetë-administrimin e heroinës nga një majmun rhesus pas imunizimit të morfinës. Nature. 1974; 252: 708-10. [ Lidhjet ]

30. Pattison LP, McIntosh S, Budygin EA, Hemby SE. Rregullimi diferencues i transmetimit të dopamines akumuluese në minjtë pas vetë-administrimit të kokainës, heroinës dhe shpejtësisë. J Neurochem. 2012; 122: 138-46. [ Lidhjet ]

31. Hill SY, Powell BJ. Vetërisja e kokainës dhe morfines: efektet e rritjes diferenciale. Pharmacol Biochem Behav. 1976; 5: 701-4. [ Lidhjet ]

32. Miczek KA, Mutschler NH. Efektet aktive të stresit social në vetë-administrimin IV të kokainës në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 1996; 128: 256-64. [ Lidhjet ]

33. Cruz FC, Quadros IM, Hogenelst K, Planeta CS, Miczek KA. Stresi social i humbjes në rats: përshkallëzimi i kokainës dhe i "speedball" bingon vetë administrimin, por jo heroinë. Psikopharmacology (Berl). 2011; 215: 165-75. [ Lidhjet ]

34. Pickens R, Harris WC. Vetë-administrimi i d-amfetaminës nga minjtë. Psychopharmacologia. 1968; 12: 158-63. [ Lidhjet ]

35. Goldberg SR, Spealman RD, Goldberg DM. Sjellja e vazhdueshme në nivele të larta të mbajtura nga vetë-administrimi intravenoz të nikotinës. Shkenca. 1981; 214: 573-5. [ Lidhjet ]

36. Leao RM, Cruz FC, Marin MT, Planeta Cda S. Stresi nxit sensibilizimin e sjelljes, rrit sjelljen e kërkimit të nikotinës dhe çon në një rënie të CREB në bërthamë accumbens. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 434-42. [ Lidhjet ]

37. Leao RM, Cruz FC, Carneiro-de-Oliveira PE, Rossetto DB, Valentini SR, Zanelli CF, et al. Sjellja e rritur e nikotinës duke ndjekur para-ekspozimin ndaj kokainës së përsëritur shoqërohet me ndryshime në BDNF në bërthamën accumbens të minjve. Pharmacol Biochem Behav. 2013; 104: 169-76. [ Lidhjet ]

38. Smith SG, Davis WM. Vetë administrimi i vetëqeverisjes intravenoz në mi. Pharmacol Res Commun. 1974; 6: 379-402. [ Lidhjet ]

39. Grant KA, Samson HH. Administrimi oral i etanolit në minjtë me ushqim të lirë. Alkooli. 1985; 2: 317-21. [ Lidhjet ]

40. Roberts AJ, Heyser CJ, Koob GF. Administrimi vetë-administrues i etanolit ëmbël kundrejt eterimit të pangopur: efektet në nivelet e alkoolit në gjak. Alkooli Clin Exp Res. 1999; 23: 1151-7. [ Lidhjet ]

41. Justinova Z, Tanda G, Redhi GH, Goldberg SR. Vetë-administrimi i delta9-tetrahydrocannabinol (THC) nga majmunët e naive të ketrit të drogës. Psikopharmacology (Berl). 2003; 169: 135-40. [ Lidhjet ]

42. Covington 3rd HE, Miczek KA. Stresi i përsëritur social-humbje, kokainë ose morfinë. Efektet në sensibilizimin e sjelljes dhe vetë-administrimin intravenoz të kokainës "binges". Psikopharmacology (Berl). 2001; 158: 388-98. [ Lidhjet ]

43. Richardson NR, Roberts DC. Programe progresive në studimet e vetëadministrimit të drogës në minjtë: një metodë për të vlerësuar efikasitetin e përforcimit. J Neurosci Metodat. 1996; 66: 1-11. [ Lidhjet ]

44. Shaham Y, Stewart J. Ekspozimi ndaj stresit të butë rrit efikasitetin e përforcimit të vetëadministrimit intravenoz të heroinës në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 1994; 114: 523-7. [ Lidhjet ]

45. Bardo MT, Bevins RA. Preferencë në vendin e kushtëzuar: çfarë shton në kuptimin tonë preklinik të shpërblimit të drogës? Psikopharmacology (Berl). 2000; 153: 31-43. [ Lidhjet ]

46. Cruz FC, Leao RM, Marin MT, Planeta CS. Rikthimi i stresit i shkaktuar nga preferencat e vendit të amfetaminës së kushtëzuar dhe ndryshimet në hidroksilazën e tirozinës në bërthamë accumbens në minjtë adoleshentë. Pharmacol Biochem Behav. 2010; 96: 160-5. [ Lidhjet ]

47. Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dëshmi për sjelljen e ngjashme me varësinë në mi. Shkenca. 2004; 305: 1014-7. [ Lidhjet ]

48. Ahmed SH, Koob GF. Tranzicioni nga marrja e medikamenteve në drogë: Ndryshimi në pikën hedonike. Shkenca. 1998; 282: 298-300. [ Lidhjet ]

49. Ahmed SH, Koob GF. Rritje afatgjate në pikën e përcaktuar për vetë-administrimin e kokainës pas përshkallëzimit në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 1999; 146: 303-12. [ Lidhjet ]

50. Ben-Shahar O, Posthumus EJ, Waldroup SA, Ettenberg A. Ngritja e motivimit të kërkimit të drogës duke ndjekur qasjen e përditshme në kokainë të vetë-administruar. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2008; 32: 863-9. [ Lidhjet ]

51. Quadros IM, Miczek KA. Dy mënyra të trazimit të kokainës intensive: rritje e vazhdueshmërisë pas stresit të humbjes sociale dhe rritjes së nivelit të marrjes për shkak të kushteve të zgjeruara të hyrjes në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 2009; 206: 109-20. [ Lidhjet ]

52. Hao Y, Martin-Fardon R, Weiss F. Sjellja dhe funksioni i receptorit metabotropik të glutamatit 2 / 3 dhe receptori metabotropik i glutamatit 5 disregulimi në rats të kokainës-përshkallëzuar: faktor në kalimin në varësi. Biol Psikiatria. 2010; 68: 240-8. [ Lidhjet ]

53. Liu Y, Roberts DC, Morgan D. Efektet e vetë-administrimit të zgjatur dhe deprivimit në pikëpamjet e mbajtura nga kokaina në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 2005; 179: 644-51. [ Lidhjet ]

54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Kërkimi i drogës bëhet i pandreqshëm pas vetë administrimit të gjatë të kokainës. Shkenca. 2004; 305: 1017-9. [ Lidhjet ]

55. Wolffgramm J. Një qasje etofarmacologjike në zhvillimin e varësisë nga droga. Neurosci Biobehav Rev. 1991; 15: 515-9. [ Lidhjet ]

56. Hopf FW, Chang SJ, Sparta DR, Bowers MS, Bonci A. Motivimi për alkoolin bëhet rezistent ndaj falsifikimit të kininës pas 3 deri në 4 muaj të vetë-administrimit me ndërprerje të alkoolit. Alkooli Clin Exp Res. 2010; 34: 1565-73. [ Lidhjet ]

57. Lesscher HMB, Van Kerkhof LWM, Vanderschuren LJMJ. Pirja e papërshtatshme dhe indiferente e alkoolit në minjtë meshkuj. Alkooli Clin Exp Res. 2010; 34: 1219-25. [ Lidhjet ]

58. Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Rritje e vazhdueshme në motivimin për të marrë heroinë në rats me një histori të eskalimit të drogës. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 413-21. [ Lidhjet ]

59. de Wit H, Stewart J. Rivendosja e kokainës-përforcuar duke iu përgjigjur në miu. Psikopharmacology (Berl). 1981; 75: 134-43. [ Lidhjet ]

60. Katz J, Higgins S. Vlefshmëria e modelit të rivendosjes së dëshirës dhe rikthimit të përdorimit të drogës. Psikopharmacology (Berl). 2003; 168: 21-30. [ Lidhjet ]

61. Shaham Y, Rajabi H, Stewart J. Rikthimi i kërkimit të heroinës në minjtë nën mirëmbajtjen e opiumit: efektet e stresit, mbushja e heroinës dhe tërheqja. J Neurosci. 1996; 16: 1957-63. [ Lidhjet ]

62. Shaham Y, Adamson LK, Grocki S, Corrigall WA. Rivendosja dhe rikuperimi spontan i kercimit te nikotinave ne rats. Psikopharmacology (Berl). 1997; 130: 396-403. [ Lidhjet ]

63. Mueller D, Stewart J. Preferencat e vendndodhjes së kushteve të kushtëzuara nga kokaina: rikthimi nga injeksioni i kokainës pas zhdukjes. Behav Brain Res. 2000; 115: 39-47. [ Lidhjet ]

64. Stresi social është aq i efektshëm sa stresi fizik në rivendosjen e preferencës së vendit të detyruar nga morfina në minj. Ribeiro Do Couto B, Aguilar MA, Manzanedo C, Rodriguez-Arias M, Armario A, Minarro J. Psikopharmacology (Berl). 2006; 185: 459-70. [ Lidhjet ]

65. Chiamulera C, Borgo C, Falchetto S, Valerio E, Tessari M. Nikotina rivendosjen e vetë-administrimit të nikotinës pas zhdukjes afatgjate. Psikopharmacology (Berl). 1996; 127: 102-7. [ Lidhjet ]

66. Aguilar MA, Rodriguez-Arias M, Minarro J. Mekanizmat neurobiologjike të rivendosjes së preferencës së vendit të drogës. Brain Res Rev. 2009; 59: 253-77. [ Lidhjet ]

67. Sinha R. Si rrit stresin rrezikun e abuzimit të drogës dhe rikthimit? Psikopharmacology (Berl). 2001; 158: 343-59. [ Lidhjet ]

68. Sinha R, Garcia M, Paliwal P, Kreek MJ, Rounsaville BJ. Dëshira e kokainës e nxitur nga stresi dhe përgjigjet hypothalamic-hipofizë-veshkave janë parashikues për rezultatet e rikthimit të kokainës. Psikiatria e Harkut. 2006; 63: 324-31. [ Lidhjet ]

69. Buczek Y, Le AD, Wang A, Stewart J, Shaham Y. Stresi rivendos kërkimin e nikotinës por jo zgjidhjen e saharozës që kërkon në minjtë. Psikopharmacology (Berl). 1999; 144: 183-8. [ Lidhjet ]

70. Shaham Y, Erb S, Stewart J. Rikthimi i stresit ndaj heroinës dhe kërkimit të kokainës në rats: një rishikim. Brain Res Brain Res. 2000; 33: 13-33. [ Lidhjet ]

71. Schank JR, Pickens CL, Rowe KE, Cheng K, Thorsell A, Rajs KC, et al. Rikthimi i stresit të nxitjes së alkoolit në minjtë është shtypur selektivisht nga antagonisti i neurokinin 1 (NK1) L822429. Psikopharmacology (Berl). 2011; 218: 111-9. [ Lidhjet ]

72. Cruz FC, Marin MT, Planeta CS. Rivendosja e preferencës së vendeve të nxitura nga amfetamina është afatgjatë dhe lidhet me zvogëlimin e shprehjes së receptorëve AMPA në bërthamë accumbens. Neuroscience. 2008; 151: 313-9. [ Lidhjet ]

73. Redila VA, Chavkin C. Rivendosja e stresit të kërkuar të kokainës është ndërmjetësuar nga sistemi opaid kappa. Psikopharmacology (Berl). 2008; 200: 59-70. [ Lidhjet ]

74. Leao RM, Cruz FC, Planeta CS. Ekspozimi ndaj stresit akute të kufizimit rivendos preferencën e vendeve të nxitura nga nikotina në minjtë. Behav Pharmacol. 2009; 20: 109-13. [ Lidhjet ]

Korrespondenca: CleopatraS. Planeta, Rodovia Araraquara-Jaú, km 01, CEP 14801-902, Araraquara, SP, Brazil. E-mail: [email mbrojtur]

Zbulim Autorët raportojnë asnjë konflikt interesi.