BMI modifikon ndryshimet në kalori të varur nga dopamina në Accumbens nga marrja e glukozës (2014)

Citation: Wang GJ, Tomasi D, Convit A, Logan J, Wong CT, et al. (2014) BMI modifikon kalimin e varur nga ndryshimet e dopamines në Accumbens nga futja e glukozës. PLoS ONE 9 (7): e101585. doi: 10.1371 / journal.pone.0101585

Redaktor: Sidney Arthur Simon, Qendra Mjekësore e Universitetit Duke, Shtetet e Bashkuara të Amerikës

marra: Prill 21, 2014; pranuar: Qershor 9, 2014; Publikuar: Korrik 7, 2014

Ky është një artikull i hapur, i lirë nga të gjitha të drejtat e autorit dhe mund të riprodhohet, shpërndahet, transmetohet, modifikohet, ndërtohet ose përdoret ndryshe nga cilido person për ndonjë qëllim të ligjshëm. Puna është vënë në dispozicion nën Creative Commons CC0 përkushtimin e domenit publik.

Disponueshmëria e të dhënave: Autorët konfirmojnë se të gjitha të dhënat që qëndrojnë në themel të gjetjeve janë plotësisht të disponueshme pa kufizime. Të gjitha të dhënat janë brenda dorëshkrimeve.

financimi: Departamenti i Energjisë i SH.B.A.-së: DE-ACO2-76CH00016 për mbështetjen e infrastrukturës së Brookhaven National Laboratory dhe Fundit Royalty GJW. Instituti Kombëtar i Shëndetit: Z01AA000550 në NDV, R01DK064087-09 në AC, K01DA025280 në ES. Financuesit nuk kishin rol në hartimin e studimeve, grumbullimin dhe analizën e të dhënave, vendimin për botimin, ose përgatitjen e dorëshkrimit.

Interesat konkurruese: Autorët kanë deklaruar se nuk dalin asnjë interes konkurrent.

Prezantimi

Brain dopamine (DA) modulon sjelljet e të ngrënit përmes modulimit të saj të shpërblimit dhe të nxitjes [1]. Aktivizimi i DA në bërthamë accumbens (NAc) ndodh me ekspozimin ndaj shpërblimeve të reja të ushqimit, por me ekspozime të përsëritura DA rritet në vend që të zhvendoset në cues që parashikojnë shpërblimin e ushqimit [2]. Sistemi mesolimbik DA është kritik për përforcimin e palatability ushqimore dhe ushqime shumë të shijshme rriten DA në NAc [3], ndërsa antagonistët DA zvogëlojnë vlerën hedonike të saharozës [4]. DA gjithashtu ndërmjetëson efektet shpërblyese të ushqimit që nxiten nga përmbajtja e energjisë [5]. Studimet e brejtësve zbuluan administrimin intragastrik të rritjes së glukozës në NAc [6], e cila ishte një efekt i varur nga përdorimi i glukozës, pasi që administrimi i një analogu anti-metabolik të glukozës uli DA. Kjo tregon se neuronet DA përgjigjen në vlerën energjetike të ushqyesve të pavarur nga shija dhe implikojnë faktorët postingestive në rritjen e DA-së në kalori në NAc. Për më tepër në njerëzit studimet e neuroimaging kanë treguar se zgjidhja e saharozës, por jo një zgjidhje e ëmbël jo kalori, aktivizon midbrain, ku ndodhen neuronet DA [7]. DA neuronet aktivizohen edhe nga stimujt vizualë, auditorë dhe somatosensorë që parashikojnë shpërblimin e ushqimit [8]. Konsumi i tepërt i ushqimit mund të çojë në trashje, e cila, nga ana tjetër, shkakton përshtatje metabolike që më tej përjetësojnë konsum të tepërt të ushqimit. Disa nga këto neuro-adaptime ndodhin në rrugët DA siç dëshmohet nga studimet klinike dhe preklinike që dokumentojnë një reduktim në receptorët DA D2 në striatum me obezitet [9].

Këtu kemi hipotizuar se në obezitet përgjigja ndaj konsumit të kalorive do të zbutet ashtu siç është treguar për konsumin e drogës në varësi [10]-[12]. Për këtë qëllim kemi përdorur tomografinë e emisionit të pozicionit (PET) dhe [¹¹C] raclopride (radiotracer receptori D2 / D3 i ndjeshëm ndaj konkurrencës me DA endogjene) [13] për të vlerësuar nëse rritet DA kalori në striatum ventral (ku ndodhet NAc) varen nga indeksi i masës trupore (BMI). Kjo është e mundur sepse [¹¹Lidhja e C] raclopride me receptorët D2 / D3 është i ndjeshëm ndaj përqendrimit të DA endogjen; të tilla që kur nivelet DA rritin lidhjen specifike të [¹¹C] raclopride zvogëlohet dhe kur nivelet DA zvogëlohen [¹¹C] lidhja specifike e racloprides rritet [12], [14]. Për të kontrolluar efektet e shijes (ëmbëlsisë) së glukozës, ne krahasuam efektet e sukralozës (ëmbëlsues artificial pa kalori) me ato të glukozës. Kështu që kontrasti midis dy tretësirave të ëmbla (një me kalori dhe një pa kalori) na mundësoi të matim ndryshimet në DA që i atribuohen kalorive të pavarura nga shijimi i ushqimit.

Metodat

Ky studim u krye në Laboratorin Kombëtar Brookhaven (BNL) dhe Komiteti i Universitetit Stony Brook për Kërkime që Përfshijnë Subjekte Njerëzore miratoi protokollin. Miratimi me shkrim i informuar u mor nga pjesëmarrësit para fillimit të studimit. Nëntëmbëdhjetë subjekte u përfshinë në studim nëse ishin djathtas, 40-60 vjeç, të shëndetshëm dhe kishin 21≤ BMI ≤35 kg / m². Kriteret e përjashtimit përfshijnë historinë ose praninë e ndonjë gjendjeje mjekësore që mund të ndryshojë funksionin cerebral; diabeti mellitus; historinë e tashme apo të kaluar të një diagnozë të Boshtit I (përfshirë depresionin ose çrregullimin e ankthit) sipas DSM IV; çregullime te ngrenies; abuzimi me alkool ose droga ose varësia (duke përfshirë nikotinën). Subjekteve iu kërkua që të mbaronin darkën e tyre të fundit nga 7 PM në mbrëmje para ditës së vizitave të imazhit dhe u skanuan mes 15 dhe 17 orë pas vaktit të tyre të fundit. Subjekteve u informuan se nivelet e sheqerit në gjak do të kontrolloheshin gjatë studimit për të ndihmuar në sigurimin që ata nuk kishin ngrënë.

Projektimi studimi

Subjektet kishin dy vizita Imaging: në një ditë të studimit (Dita A) subjekti mori një pije 75 gram glukozë (Trutola, VWR, PA); në ditën tjetër (Dita B) subjekti mori një pije me gojë placebo (sukraloza, 0.348 mg / ml [JK Sucralose Inc., NJ] që është e volumit të njëjtë dhe nivelit të ëmbëlsisë ndaj solucionit të glukozës). PET filloi në minutat 10 pas përfundimit të pijeve glukoze / placebo. Scans PET janë drejtuar në një Siemens ECAT HR + dhe [¹¹C] raclopride u përgatit sipas metodave të publikuara më parë [15]. Skanimet u filluan menjëherë pas injektimit të gjurmëve të 8 mCi ose më pak se [¹¹C] raclopride dhe kryhet për një total prej 60 minutash. Mostrat e gjakut për nivelet e glukozës u morën para pijeve, menjëherë pas përfundimit të pijeve glukozë / placebo, pastaj çdo 5 minuta për 30 minuta, në 60, 90 dhe 120 minuta. PET u krye në të njëjtën kohë të përafërt të ditës për të gjithë subjektet. Subjekteve iu kërkua të agjëronin dhe të qëndronin të hidratuar brenda natës (të paktën 12 orë) para fillimit të ndonjë procedure studimore në secilën ditë të studimit të imazhit. Ditët A dhe B u rastitën në të gjithë subjektet. Këto dy ditë skanimi u ndanë midis 2–42 ditë me një mesatare prej 16 ± 10 ditë.

Peshore klinike

Pyetësorët e sjelljes së ngrënies u morën gjatë vizitës së shqyrtimit duke përdorur Inventarin e Ushqyerjes së Pyetësorit (TFEQ-EI) të Tre Faktorëve për të vlerësuar tre dimensione të mëposhtme të sjelljes së ngrënies: proceset njohëse; përshtatjen e sjelljes; dhe kontrollin dhe shkallën e çrregullimit të menjëhershëm të ngrënit (GBEDS) për të parë sjelljen e hahet të hahet dhe psikopatologji shoqëruese [16]. Për të vlerësuar shijshmërinë e pijeve të glukozës dhe sucralozës, subjekteve iu kërkua të vlerësonin cilësinë e ëmbëlsisë, nivelin e ëmbëlsisë dhe ngjashmërinë e ëmbëlsisë duke përdorur vetë-raportime [të vlerësuara nga 1 (më pak) deri në 10 (shumica)] menjëherë pasi ata konsumonin pije. Analiza e regresionit linear është përdorur për të analizuar lidhjen midis këtyre raporteve të vetë-raporteve dhe BMI-së. T-testet e çiftit u përdorën për të krahasuar dallimet në këto vetë-raporte midis glukozës dhe pijeve të sucralozës.

Matja e përqendrimit të glukozës në gjak

Mostrat e plazmës janë analizuar për përqendrimin e glukozës duke përdorur një Analizues Beckman Glucose 2 (Brea, Kaliforni), i cili përcakton glukozën me anë të metodës së normës së oksigjenit që përdor një elektrodë të oksigjenit Beckman. Një vëllim i matur i mostrës pipetohet në një reagent enzimë në një kupë që përmban një elektrodë që reagon dhe raporton përqendrimin e oksigjenit në mg glukozë / 100 ml. Testet e çiftëzuara u përdorën për të analizuar dallimet në nivelet e glukozës në gjak, në mënyrë të pavarur për çdo pikë kohe. Analiza e regresionit linear është përdorur për të vlerësuar lidhjen ndërmjet nivelit të glukozës në gjak dhe BMI.

Analiza e të dhënave

Kthesat e kohës-aktivitetit për përqendrimin e indeve në striatum dhe në tru i vogël së bashku me kthesat e aktivitetit të kohës për [¹¹C] raclopride janë përdorur për të llogaritur vëllimin e shpërndarjes (DV) në piksele për të gjithë imazhin. Konkretisht, ne vlerësuam për secilin voxel DV, i cili korrespondon me matjen e ekuilibrit të raportit të përqendrimit të indit të radiotracerit në atë të përqendrimit plazmatik të tij duke përdorur një teknikë të analizës grafike për sisteme të kthyeshme [17]. Një template Montreal Neurological Instituti i zakonshëm, të cilin e kemi zhvilluar më parë duke përdorur imazhet e vëllimit të shpërndarjes nga lëndët e shëndosha 34 të fituara me [¹¹C] raclopride dhe e njejta sekuence skanimi, u perdor per normalizimin hapësinor te imazheve DV. Për potencialin lidhës (BP_ND) imazhe ne normalizuar DV në çdo voxel të asaj në cerebellum (rajonet e majtë dhe të djathtë-e-interesit), të cilat korrespondojnë me dopamine (DA) D2 / D3 receptor disponueshmërinë [17]. PB_ND imazhet pastaj u zbutën në hapësirë ​​duke përdorur një kernel Gaussian 8-mm për të minimizuar ndryshueshmërinë e anatomisë së trurit në të gjithë subjektet. Dallimet në BP_ND midis glukozës dhe sukralozës janë përdorur për të vlerësuar ndryshimet në DA shkaktuar nga kaloritë.

Analiza statistikore

Analiza e regresionit multilinear u përdor për të analizuar lidhjen midis PB_ND dallimet midis glukozës dhe sukralozës (ΔBP_ND), të cilat pasqyrojnë ndryshimet në DA të mesme në përmbajtjen e kalorive të glukozës. Për këtë qëllim është përdorur Mapping Statistikore Parametrike (SPM8; Wellcome Trust Center për Neuroimaging, London, UK). Rëndësia statistikore ishte vendosur si P_FWE <0.05, korrigjuar për krahasime të shumëfishta në nivelin e voxelit me një gabim familjar dhe korrigjime të vëllimit të vogël brenda një rreze sferike me rreze 10 mm me interes (ROI). Analizat vijuese u kryen në masat mesatare të ROI që u nxorrën duke përdorur koordinatat e marra nga SPM për të vlerësuar efektin e masave të sjelljes (që përmbajnë rezultate të përmbajtjes konjitive të ngrënies, disinhibition dhe urisë duke përdorur TFEQ-EI dhe rezultatin e ngrënies së tepërt duke përdorur GBEDS), nivelet e glukozës në gjak, mosha dhe gjinia. Konkretisht, këto variabla ishin të ndërlidhura me mesataren ΔBP_ND sinjalet në Roi pas kontrollit nga BMI. Rëndësia statistikore për këto analiza të korrelacionit u vendos si P <0.05, e pa korrigjuar.

Rezultatet

Diferenca e përqendrimit të glukozës në gjak nuk ndryshonte si funksion i BMI pas sfidës së sukralozës dhe glukozës (r <0.18, R²<0.03). Nuk kishte dallime midis pijeve të glukozës dhe sukralozës në vetë-raportimet për cilësinë e ëmbëlsisë (glukoza: 5.4 ± 2.6. Sukraloza: 5.4 ± 2.6); niveli i ëmbëlsisë (glukoza: 6.8 ± 2.5. sukraloza: 6.2 ± 2.5) dhe ngjashmëria e ëmbëlsisë (glukoza: 4.7 2.8. sukraloza: 4.8 ± 3.0) dhe këto vetëraportime nuk u ndikuan nga BMI i subjektit. Në të kundërt, ne kemi vërejtur një korrelacion të rëndësishëm midis ndryshimeve të kalorive të shkaktuara nga DA siç vlerësohet nga ΔBP_ND (glukozë - sukralozë) në striatumin e barkut (r = 0.68; P_FWE <0.004, P_FDR <0.05, voxels = 131, Fig. 1a) dhe BMI, të tilla që BMI më e ulët është më e madhe se rritet DA dhe BMI më i lartë është më i madh se DA zvogëlohet në striatumin e ventralit. Korrelacioni mbeti i rëndësishëm pasi u fsheh me diferencën e përqendrimit të glukozës në gjak (glukoza - sukraloza) (Fig.1b).

Shkarko:  

• PPT

  PowerPoint slide

• PNG

  imazh më i madh (475KB)

• TIFF

  imazhi origjinal (606KB)

Figura 1. a: imazhet SPM të ndryshimeve dopamine të trurit.

Grumbuj të rëndësishëm të aktivizuar tregojnë ndryshime të dopaminës (DA) në bërthamën akumbens për marrjen e glukozës së kontrastit> marrjes së sukralozës (ΔBP_ND). Vini re se rritjet në BP_ND reflektojnë DA zvogëlohet (më pak konkurrencë nga DA për [¹¹C] raclopride për t'u lidhur me receptorët D2 / D3) ndërsa zvogëlon BP_ND pasqyrojnë rritjen e DA me glukozë (në krahasim me sukralozën) Imazhet e SPM u mbivendosën mbi imazhet me peshë të ritëm T2 në pamje sagittale (majtas sipërme), koronale (djathtas sipërme) dhe tërthore (më të ulët). Bar tregon ngjyra tvlerat e shenjta. b: Korrelacioni ndërmjet ndryshimeve të BMI dhe ndryshimeve të trurit. Dallimet midis disponueshmërisë DRD2 pas glukozës dhe marrjes së sukralozës (ΔBP_ND) janë krahasuar me BMI (kg / m²). Subjektet më të pakta treguan se DRD2 më i madh zvogëlohet me glukozë në bërthamë accumbens (në përputhje me rritjet DA), ndërsa subjektet më të rënda treguan rritje të DRD2 (në përputhje me zvogëlimin e DA). ΔBP *: korrigjohet për ndryshime në nivelet e glukozës në gjak (glukoza - sukraloza) brenda marrjes së PET (0-60min).

doi: 10.1371 / journal.pone.0101585.g001

Ndryshimet DA në përgjigje të konsumit kalorik (ΔBP_ND) gjithashtu ishin të lidhur në mënyrë të konsiderueshme me rezultatet në masat e sjelljes së të ngrënit. Konkretisht, delta BP_ND në striatum ventral ishte i lidhur në mënyrë të konsiderueshme me masat e sjelljeve të ngrënies rezultatet e TEFQ-EI të disinhibition (r = 0.52, p <0.02) dhe urisë (r = 0.6, p <0.006) dhe rezultatet GBES të ngrënies së tepërt (r = 0.61 , p <0.006), e tillë që subjektet me rezultate më të mëdha në disinhibition, perceptimin e urisë dhe ngrënies së tepërt treguan ulje në DA me marrjen e kalorive. Sidoqoftë, këto korrelacione nuk ishin domethënëse pas bashkëpunimit për BMI dhe seksin.

Diskutim

Në këtë studim, glukoza kundërta me sucralose na lejoi të vlerësojmë efektet e konsumit të kalorive në sinjalizimin striatal të DA pasi kontrollohemi për përgjigjet e shpërblimit që lidhen me palatabilitetin. Thus ndryshimet DA në striatum ventral nga kjo kontrast reflektojnë përgjigjet nga përmbajtja e energjisë e konsumit të glukozës. Modelet e kundërta të përgjigjeve DA në striatumin e barkut në individë të varfër të cilët treguan rritje të DA në kontrast me uljen e DA vërejtur në subjektet e trashë, mund të pasqyrojnë dallimet në mes të pritjes dhe përgjigjes aktuale ndaj marrjes kalorike pasi që përgjigjet e DA-së ndikohen nga shpërndarjet e probabilitetit të shpërblimit [18]. Në mënyrë të veçantë një shpërblim që është më i mirë se parashikuar shkakton një aktivizim të DA neuroneve dhe një shpërblim që është më i keq se sa parashikohet nxit frenimin [19]. Edhe pse përqendrimet e glukozës në gjak ishin të ngjashme midis subjekteve të varfër dhe të dhjamosur, përgjigja ndaj përmbajtjes kalorike në subjektet e trashë do të kishte rezultuar në më pak se përgjigja e parashikuar që rezultoi në ndalimin e DA dhe lirimin e DA të reduktuar pas glukozës. Megjithatë, për shkak se nuk kemi marrë matjen e disponueshmërisë së receptorëve të D2 / D3 pa administrimin e një zgjidhje të ëmbël (masa bazë) nuk mund të përjashtojmë mundësinë që përgjigja jonormale në subjektin e dhjamosur nxitet gjithashtu nga një përgjigje jonormale ndaj ëmbëlsi dhe jo vetëm një përgjigje anormale ndaj kalorive.

Në minj që nuk kanë receptorë funksionalë të ëmbël të shijes, saharoze, por jo një sheqer diabetik artificial, rritet DA në NAc [20], e cila është në përputhje me gjetjet tona duke treguar rritjet DA në striatumin e ventralit të shkaktuar nga gëlltitja e kalorive në individë të ligët. Megjithatë, një përgjigje e tillë nuk u vërejt në individë të trashë që tregonin përçarje të përgjigjeve DA të trurit në përmbajtjen kalorike.

Pikët më të mëdha në disinhibition TEFQ janë të lidhura me kontrollin e dobësuar të marrjes së ushqimit [21] dhe kanë qenë të lidhura me funksionin ekzekutiv më të keq frontal [21], [22]. Ato janë gjithashtu në përputhje me gjetjet tona të mëparshme që tregojnë një korrelacion të rëndësishëm midis pikëve të përmbajtjes ushqimore dhe rritjeve striatake të DA të nxitura nga ekspozimi ndaj cuesve të ushqimit [23], duke mbështetur kështu një lidhje midis sinjalizimit DA striatural të zvogëluar dhe vetëkontrollit të dëmtuar [24]. Korrelacioni i urisë në TFEQ me ndryshimin e DA në NAc me kaloritë ofron prova të mëtejshme për rolin e DA në perceptimin e urisë tek njerëzit [25]. Së fundi, shoqata mes zvogëlimit të DA pas glukozës dhe pikave më të mëdha të hahet hahet kujton uljen e stimuluesve të nxitur nga rritja e DA-së në abuzuesit e kokainës, sjellja e të cilëve karakterizohet nga marrja e kokainës kompulsive [10], [12], [26]. Megjithëse është joshëse që të thirret një reagim hypo-përgjegjës i qarkut të shpërblimit DA në lëndë të trashë, ky është një përshkrues joadekuat; sepse kemi vërejtur në mënyrë specifike një hypo-përgjegjshmëri ndaj konsumit të kalorive, por është e besueshme se ato mund të kenë hiper-përgjegjshmëri ndaj ekspozimit ndaj cuesve të ushqimit. Prandaj, ka më shumë gjasa që një mospërputhje midis një pritjeje të shtuar dhe një përgjigjeje të reduktuar ndaj kalorive të konsumuara në personin e trashë mund të shkaktojë nxitjen për të vazhduar të hahet në mënyrë që të kompensojë këtë deficit.

Mirënjohje

Studimi i PET është kryer në Brookhaven National Laboratory. Falënderojmë J. Rotrosen të Universitetit të Nju Jorkut për referimin e lëndëve; D. Schlyer dhe M. Schueller për operacionet e ciklotronit; D. Warner, D. Alexoff dhe P. Vaska për operacionet e PET; C. Shea, Y. Xu, L. Muench dhe P. King për përgatitjen dhe analizën e radiotracerëve, K. Torres për përgatitjen e protokollit të studimit, dhe B. Hubbard M. Jayne dhe P. Carter për kujdesin e pacientit.

Kontributet e autorëve

Konceptuar dhe projektuar eksperimentet: GJW NDV. Kryen eksperimentet: GJW AC CTW JSF. Analizuar të dhënat: GJW DT JL ES. Kontribuar në shkrimin e dorëshkrimit: GJW NDV.