Mekanizmat e zakonshëm qelizor dhe molekular në obezitetin dhe varësinë e drogës (2011)

Natyra Shqyrton Neuroscience 12, 638-651 (Nëntor 2011) | doi: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Rreth Autorit

Vetitë hedonike të ushqimit mund të stimulojnë sjelljen e ushqyerjes edhe kur kërkesat e energjisë janë plotësuar, duke kontribuar në shtimin e peshës dhe në trashje. Në mënyrë të ngjashme, efektet hedonike të drogës abuzive mund të motivojnë marrjen e tepërt të tyre, duke kulminuar në varësi. Substrate të zakonshme të trurit rregullojnë vetitë hedonike të ushqimit të pëlqyeshëm dhe drogave problematike, dhe raportet e fundit sugjerojnë se konsumimi i tepërt i ushqimit ose drogës së abuzimit shkakton reagime të ngjashme neuroadaptive në qarkoret e shpërblimit të trurit. Këtu, ne shqyrtojmë prova që sugjerojnë se obeziteti dhe varësia e drogës mund të ndajnë mekanizma të zakonshëm molekularë, qelizorë dhe sisteme.

Një nga funksionet kryesore të trurit gjatë periudhave të ekuilibrit negativ të energjisë është të rigorizizojë prodhimin e sjelljes për të blerë dhe konsumuar ushqim, duke rimbushur kështu dyqanet e energjisë që janë varfëruar nga shpenzimet kalorike. Dihet shumë për qarqet hipotalamike dhe ato të trurit që kontrollojnë homeostazën e energjisë dhe rregullatorët hormonal të urisë dhe ngopjes, si leptina, grrelin (i njohur edhe si hormoni rregullues i oreksit) dhe insulina, në këto qarqe (Fig 1). Përveç këtyre sistemeve të energjisë homeostatike, sistemet e shpërblimeve gjithashtu kanë role kryesore në rregullimin e sjelljes së të ushqyerit. Në veçanti, sistemet e shpërblimit të trurit kontrollojnë të mësuarit rreth vetive hedonike të ushqimit, duke zhvendosur vëmendjen dhe përpjekjen drejt marrjes së shpërblimeve të ushqimit dhe rregullimit të vlerës nxitëse të ushqimit ose stimujve mjedisorë që parashikojnë disponueshmërinë e shpërblimeve të ushqimit. Rregullatorët hormonalë të homeostazës së energjisë mund të veprojnë gjithashtu në qarqet e shpërblimit të trurit, veçanërisht në sistemin e dopaminës mesoaccumbens.1, për të rritur ose ulur vlerën nxitëse të ushqimit në varësi të kërkesave të energjisë. Sidoqoftë, stimulimi elektrik ose kimik i zonave të trurit që rregullojnë shpërblimin e ushqimit mund të shkaktojë një teprim të tepërt edhe në kafshët e ushqyera kohët e fundit në të cilat janë angazhuar sinjale të ngopjes homeostatike2, 3. Kjo sugjeron që marrja e efekteve të këndshme të ushqimit është një forcë e fuqishme motivuese që mund të tejkalojë sinjalet e ngopjes homeostatike, dhe në marrëveshje me këtë, ushqimet që përbëhen nga ushqimi i pëlqyeshëm zakonisht konsumohen me frekuencë më të madhe dhe në madhësi më të madhe porcionale sesa ato që përbëhen nga më pak të pëlqyeshme ushqim4. Si një vakt i vetëm me madhësi të rritur të porcionit mund të shkaktojë rritje të konsumit të ushqimit gjatë disa ditëve5, një përmbysje e tillë hedonike ka të ngjarë të jetë një kontribues i rëndësishëm në rritjen e peshës dhe zhvillimin e mbipeshes.

Figura 1 | Pasqyrë e qarqeve të ushqyerjes homeostatike.

Figura 1: Pasqyrë e qarqeve të ushqyerjes homeostatike. Për fat të keq, ne nuk jemi në gjendje të sigurojmë një tekst alternative të arritshme për këtë. Nëse keni nevojë për ndihmë për të hyrë në këtë imazh, ose për të marrë një përshkrim të tekstit, ju lutemi kontaktoni npg@nature.coma | Rregullatorët hormonalë të urisë, ngopjes dhe dhjamit lirohen nga periferia. Këto përfshijnë leptinë dhe adipokinë të tjerë, dhe gjithashtu citokina inflamatore, nga indi dhjamor. Insulina dhe polipeptidi pankreatik (PP) sekretohet nga pankreasi. Për më tepër, grrelin (i njohur edhe si hormon rregullues i oreksit), peptid pankreatik YY3-36 (PYY3-36), peptidi me glukagon si 1 (GLP1, një produkt i ndarjes së glukagonit) dhe kolecistokinina (CCK) lirohen nga trakti gastrointestinal. Këta rregullatorë hormonalë të ekuilibrit të energjisë veprojnë në faqet e trurit hindbrain dhe hipotalamik për të ndikuar në urinë dhe ngopjen. b | Sinjalet hormonale nga viskera që rregullojnë ekuilibrin e energjisë, dhe futja e nervit vagal që ka të bëjë me distancimin e stomakut pas gllabërimit të vaktit, ndryshojnë aktivitetin neuronal në solitarinus të traktit të bërthamës (NTS). NTS transmeton informacione në lidhje me ekuilibrin e energjisë me qarqet e ushqyerjes homeostatike në hipotalamus. c| Në bërthamën e harkut në hipotalamusin mediobasal, të ashtuquajturat neurone të rendit të parë që përmbajnë peptid të lidhur me agouti (AgRP) dhe neuropeptid Y (NPY) aktivizohen nga sinjalet orexigenic dhe frenojnë të ashtuquajturat neurone të rendit të dytë që shprehin melanocortin 4 receptori (MC4R), dhe kjo tonikisht pengon sjelljen e të ushqyerit. Në të kundërt, sinjalet anoreksigjene aktivizojnë neuronet e rendit të parë që përmbajnë transkript të rregulluar me kokainë dhe amfetaminë (CART) dhe proopiomelanocortin (POMC), i cili stimulon lirimin e hormonit stimulues α-melanocitar (αMSH), një produkt copëtimi i POMC. Kjo rezulton në aktivizimin e neuroneve MC4R dhe pengimin e sjelljes së të ushqyerit.


Ndërsa qarqet e zakonshme të trurit rregullojnë vetitë hedonike të ushqimit të pëlqyeshëm dhe ilaçet e abuzimit, dhe pasi ka ngjashmëri të habitshme fenomenologjike midis mbingarkesës në mbipesha dhe përdorimit të tepruar të drogës në varësi, ndoshta nuk është për t'u habitur që këto çrregullime janë propozuar të ndajnë themelet e përbashkëta mekanizmat neurobiologjikë1. Sidoqoftë, është e rëndësishme të theksohet se ka shumë debate në lidhje me idenë se ushqimi mund të jetë "varës" në të njëjtën kuptim si droga e abuzimit6, 7. Këtu, ne ofrojmë një përmbledhje të sistemeve të trurit që përpunojnë informacione që lidhen me vetitë hedonike dhe vlerën nxitëse të ushqimit të shijshëm dhe diskutojmë se si ilaçet e varur mund të 'rrëmbejnë' këto sisteme. Përveç kësaj, ne nxjerrim në pah mekanizmat e zakonshëm qelizorë dhe molekularë në këto qarqe që mund të kontribuojnë në mbipesha dhe varësinë nga ilaçet.

Sistemet e trurit që kodojnë palatabilitetin e ushqimit

Faktorët gjenetikë luajnë një rol të madh në rregullimin e ndjeshmërisë ndaj mbipeshes, dhe nivelet e dhjamit janë treguar të jenë një tipar shumë i trashëgueshëm (Kutia 1). Në shumë raste, gjenet që shoqërohen me peshë të tepërt të trupit kontribuojnë në mbipesha duke rritur preferencën për ushqimin e pëlqyeshëm. Establishedshtë vërtetuar se ushqimi i shijshëm që është i pasur me yndyrë dhe sheqerna të rafinuar mund të provokojë hyperphagia. Ushqimi me yndyrë të lartë i pëlqyeshëm promovon madhësi më të mëdha të vakteve, ngopje më pak postprandiale dhe konsum më të madh kalorik sesa dietat që janë të larta në karbohidrate por me pak yndyrë8. Prandaj, ndjeshmëria e perceptuar e ushqimit kontribuon në mënyrë të rëndësishme në mbingarkesën dhe shtimin në peshë. Karakteristikat shqisore të ushqimit, veçanërisht shija, erë, cilësi dhe pamja e saj, kanë role kryesore në përcaktimin e pëlqimit të tij. Informacioni ndijor që rrjedh nga gllabërimi i ushqimit të shijshëm është i integruar në kortikulet gastrale parësore dhe sekondare (Fig 2). Neuronet kimosensore në zgavrën me gojë që janë të përfshirë në projektin e zbulimit të shijes tek solitarius i bërthamës së traktit (NTS) në sistemin e trurit9. NTS nga ana e tij projekton në bërthamën talamike të gustatorit (ventroposteromedial (VPM))10, i cili brendëson korteksin primar gustator (PGC) në insulë dhe operculum10. Siç nënkupton edhe emri, PGC është e përfshirë në mënyrë kritike në përpunimin e informacionit në lidhje me shijen e ushqimit dhe vlerësimin e tij hedonic11. Të interesuarit nga projekti PGC në një rajon të lëvore orbitofrontale caudolaterale (OFC) e quajtën korteksin sekondar gustator (SGC). Përveç shijes, modalitetet e tjera të hyrjes shqisore që lidhen me shijen e ushqimit (për shembull, erën, shikimin dhe strukturën) gjithashtu konvergjojnë në PGC dhe SGC10. Projekti PGC dhe SGC në striatum, veçanërisht bërthama e akumulimit (NAc), duke modifikuar kështu aktivitetin neuronal në qarqet striatohipotalamike dhe striatopallidal të lidhura me ushqimin.1. Këto qarqe ushqyese striatale ndikohen nga ana e tyre nga inputet dopaminergjike mesolimbike dhe nigrostriatal1. Establishedshtë vërtetuar se striatumi rregullon konsumin e të dy ushqimeve të shijshme dhe drogave të abuzimit1, 12. Siç përshkruhet në detaje më poshtë, provat e fundit sugjerojnë se përbërës të tjerë të qarkut të trurit që janë të përfshirë në përpunimin e palatabilitetit të ushqimit - veçanërisht NTS, insulat dhe OFC - rregullojnë gjithashtu konsumin e ilaçeve varëse.

Figura 2 | Neurocircuitry kontrollon ushqimin e pëlqyeshëm dhe konsumin e drogës.

Figura 2: neurokirurgjia që kontrollon ushqimin e pëlqyeshëm dhe konsumin e ilaçeve. Për fat të keq, ne nuk jemi në gjendje të sigurojmë një tekst alternative të arritshme për këtë. Nëse keni nevojë për ndihmë për të hyrë në këtë imazh, ose për të marrë një përshkrim të tekstit, ju lutemi kontaktoni npg@nature.comPalatueshmëria e ushqimit është e lidhur me prekjen dhe temperaturën e saj, dhe përpunohet kryesisht nga mekanoreceptorët në zgavrën me gojë që projektojnë në talamusin gustatorik. Teksti gjithashtu kontribuon në palatabilitetin, dhe mund të luajë një rol të rëndësishëm në zbulimin e përmbajtjes së yndyrës në ushqim. Shija luan një rol kryesor në palatabilitetin e ushqimit, me kimoreceptorët që zbulojnë shijet në gjuhë që shfaqin te solitarius i bërthamës së traktit (NTS). Era e ushqimit përpunohet përmes llambës së nuhatjes (OB) dhe korteksit piriform. Shfaqja e ushqimit të pëlqyeshëm përpunohet përmes kortices vizuale (V1, V2 dhe V4) dhe më pas përmes korteksit vizual të përkohshëm të brendshëm (ITVc). Informacioni që lidhet me palatabilitetin e ushqimit nga këto modalitete të ndryshme të hyrjes shqisore konvergojnë në amigdala, lëvore izoluese dhe korteksin orbitofronal (OFC), dhe prej andej në qarqet ushqyese në striatum dhe hipotalamusin lateral (LH). Karakteristikat shqisore të drogave të abuzimit mund të aktivizojnë të njëjtat sistem truri si ushqimi i pëlqyeshëm. Për më tepër, ilaçet e abuzimit depërtojnë në CNS dhe veprojnë drejtpërdrejt në këto sisteme të trurit. Tregohen vendet e veprimit të shumicës së klasave kryesore të ilaçeve varësuese në palatueshmërinë e ushqimit që kontrollojnë neurokirurgji (tregohet nga shigjeta të çara). Për më tepër, NTS ka një rol të spikatur në rregullimin e shpërblimit të opiumit dhe zhvillimin e varësisë.


Nucleus tractus solitarius në shpërblimin e ushqimit dhe ilaçeve

Neuronet që prodhojnë neurotransmetues të katekolaminës janë një klasë kryesore brenda NTS që është e përfshirë në rregullimin e sjelljes së të ushqyerit (Fig 3). NTS merr informacion nga neuronet kimosensore në zgavrën me gojë që përpunojnë shijen e ushqimit, dhe parashikimet në ngjitje transmetojnë këtë informacion në vendet talamike të trurit. Për më tepër, neuronet katekolamine NTS aktivizohen nga aferentë nga trakti gastrointestinal që sinjalizojnë gëlltitje të vaktit ose distancën e stomakut, dhe duke qarkulluar sinjale të ngopjes si kolecistokinina (CCK)13. NTS i transmeton këto informacione viscerale në qendrat e ushqyerjes homeostatike në hipotalamus. Intruditërisht, minjtë ose minjtë që mirëmbahen në një dietë me yndyrë të lartë ose minj që janë gjenetikisht të prirur për të zhvilluar mbipesha tregojnë ulje të përgjegjshmërisë së neuroneve katekolamine NTS ndaj gëlltitjes së lipideve14, 15. Kjo sugjeron që hiperfagia që shoqërohet me konsumimin e ushqimit të yndyrshëm të yndyrosur, mund të jetë i lidhur me përgjigjet adaptive në NTS, duke rezultuar në uljen e ndjeshmërisë ndaj hormoneve të zorrëve që sinjalizojnë ngopjen.

Figura 3 | Solitarius nucleus tractus solitarius në konsumin e ushqimit dhe ilaçeve.

Figura 3: Solitarius nucleus tractus solitarius në konsumin e ushqimit dhe ilaçeve. Për fat të keq, ne nuk jemi në gjendje të sigurojmë një tekst alternative të arritshme për këtë. Nëse keni nevojë për ndihmë për të hyrë në këtë imazh, ose për të marrë një përshkrim të tekstit, ju lutemi kontaktoni npg@nature.comSolitarius nucleus tractus solitarius (NTS) merr hyrje nga trakti gastrointestinal nga nervi vagal, dhe nga ana tjetër projekton në rajone të trurit midbrain, talamik, hipotalamik, limbik dhe kortikal që janë të përfshirë në përpunimin e palatabilitetit të ushqimit, aspektet hedonike të ushqimit dhe ilaçeve të abuzimit , dhe efektet e stresit në konsumin e ushqimit dhe ilaçeve. NTS shpreh popullsi të ndryshme të neuroneve që janë të përfshirë në rregullimin e marrjes së ushqimit dhe ilaçeve, duke përfshirë neuronet katekolaminergjike që shprehin hidroksilazën e tirozinës (enzimë)+), ato që shprehin proopiomelanocortin (POMC) dhe ato që shprehin peptidin glukagon-si 1 (GLP1, një produkt ndarës i glukagonit). BNST, bërthama e shtratit të stria terminalis.


Përveç qendrave të ushqyerit talamik dhe hipotalamik, neuronet kateolaminergjike NTS - konkretisht ato në rajonin A2 të NTS që prodhojnë noradrenalinë - gjithashtu projektojnë dendur në rajone limbike të trurit që janë të përfshira në stresin dhe përpunimin e shpërblimeve, përfshirë rajonin e shell-së NAc, qendrore bërthama e amigdalës (CeA) dhe bërthama e shtratit të stria terminalis (BNST)16 (Fig 3). Këto rajone të njëjta të trurit, kolektivisht pjesë e një grupi më të madh bashkëshortor të strukturave të trurit, të lidhura nga pikëpamja funksionale, strukturore dhe kimike, të quajtur si amigdala e zgjatur, kanë role kryesore në rregullimin e vetive përforcuese akute të barnave të abuzimit dhe zhvillimin e varësisë nga droga gjatë ekspozimit kronik të drogës17 (Shih Kutia 2 për një diskutim të rolit të stresit në mbipesha dhe varësia). Intriguese, nikotina që aplikohet në gjuhën e minjve ngacmon neuronet gustatorike në NTS dhe njëkohësisht zvogëlon reagimin e tyre ndaj një gamë të gjerë të shijuesve18. Kjo sugjeron që veprimet e nikotinës dhe ilaçeve të tjerë të abuzimit në sistemet shqisore periferike konvergjojnë në neuronet NTS19, 20ose veprimet e drejtpërdrejta të këtyre ilaçeve brenda NTS, mund të kontribuojnë në potencialin e tyre për abuzim. Në përputhje me këtë mundësi, vetitë e dobishme të morfinës janë ablatuar plotësisht në minj nokaut dopamine β-hidroksilaza (DBH), të cilat nuk mund të sintetizojnë noradrenalinë21. Sidoqoftë, ri-shprehja e ndërmjetësuar me virusin e DBH në NTS të minjve me nokaut rivendosi ndjeshmërinë e tyre ndaj shpërblimit të morfinës21. Përveç shpërblimit të ilaçeve, NTS gjithashtu luan një rol të rëndësishëm në zhvillimin e varësisë nga droga dhe pasojat aversive të tërheqjes së drogës. Aktiviteti i NTS është rritur në minjtë që i nënshtrohen tërheqjes së opiumit, duke rezultuar në nivele më të larta të transmetimit të noradrenalinës në amigdalën e zgjatur22, e cila kontribuon në shprehjen e aspekteve aversive të tërheqjes22. Aktivizimi i vazhdueshëm i NTS gjatë periudhave të abstinencë e zgjatur e drogës te minjtë e varur gjithashtu rrit ndjeshmërinë ndaj vetive motivuese të barnave varëse dhe rrit ndjeshmërinë ndaj rikthimit të shkaktuar nga sjelljet që kërkojnë ilaçe (d.m.th.16. Ndjeshmëria e shtuar ndaj shpërblimit të ilaçeve te minjtë që kalojnë periudhat e abstenencës së zgjatur shoqërohet me ulje të ndjeshmërisë ndaj shpërblimit të ushqimit23. Si i tillë, ndryshimet afatgjata në funksionin NTS mund të kontribuojnë në rritjen e vetive motivuese të ilaçeve varëse dhe vlerës së zvogëluar të ushqimit dhe natyrave të tjera natyrore. reinforcers që janë të dukshme tek individët e varur nga droga23.

Pasqyrimet kanë filluar të shfaqen në ngjarjet e sinjalizimit molekular në NTS që kontribuojnë në mbipesha dhe varësia e drogës. Për shembull, nervi vagus transmeton informacion që ka të bëjë me distensionin e stomakut në NTS24, dhe aktivizimi i nervit vagal shtyp shtypjen e ushqimit te minjtë25 dhe njerëzit26. Studimet e imazhit të trurit të njeriut kanë treguar se një pajisje e implantueshme që shkakton zgjerimin e stomakut në përgjigje të stimulimit të nervit vagal rrit metabolizmin në zonat e trurit që janë të përfshirë në shpërblimin e ushqimit dhe palatabilitetin, përfshirë OFC, striatum dhe hipokampus27. Intruditërisht, kirurgjia bariatrike tek individët me mbipeshë mund të rrisë përdorimin e alkoolit28. Këto gjetje mbështesin idenë që NTS ndikon në aktivitetin në qarqet e shpërblimit të trurit dhe në këtë mënyrë rregullon marrjen e ushqimit dhe ilaçeve. Tek minjtë, stimulimi i përsëritur i nervit vagal rrit shprehjen e faktorit të transkriptimit ΔFOSB në NTS29. Në mënyrë të ngjashme, zhvillimi i varësisë nga opiumi tek minjtë shoqërohet gjithashtu me rritjen e shprehjes NTS të ΔFOSB30. ΔFOSB është një variant i ndarjes së produktit gjen të plotë FOSB31 dhe dihet se grumbullohet në striatum dhe zona të tjera të trurit të lidhura me shpërblimin tek minjtë dhe minjtë gjatë ekspozimit kronik në klasa të ndryshme të ilaçeve varëse, dhe vazhdon shumë pasi ekspozimi i drogës ka pushuar. Për më tepër, ΔFOSB rrit vetitë motivuese të ilaçeve varëse, me gjasë duke shkaktuar ndryshime strukturore dhe funksionale në qarqet e shpërblimeve që rrisin përgjigjen e tyre ndaj drogave dhe stimujve të lidhur me ilaçet.32. Prandaj, është e mundur që sinjalizimi ΔFOSB në NTS mund të kontribuojë në zhvillimin e mbipeshës. Për më tepër, akumulimi ΔFOSB në NTS mund të përbëjë rritjen e njëkohshme të ndjeshmërisë ndaj shpërblimit të ilaçeve dhe uljes së ndjeshmërisë ndaj shpërblimit të ushqimit, të përshkruar më lart, në kafshët që kalojnë një abstinencë të zgjatur nga ekspozimi kronik i drogës.

Neuropeptidet e bërthamës Nucleus tractus solitarius në shpërblimin e ilaçeve. Përveç neuroneve kateolaminergjike në NTS, një popullatë e veçantë neuronale prodhon neuropeptide të tilla si proopiomelanocortin (POMC) ose peptid të ngjashëm me glukagon 1 (GLP1, një produkt i ndarjes së glukagonit). Në një mënyrë të ngjashme me neuronet që përmbajnë noradrenalin, neuronet NTS POMC aktivizohen nga aferentët vagal nga trakti gastrointestinal dhe sinjalet qarkulluese të ngopjes, dhe ato kontribuojnë në kufizimin e marrjes së ushqimit33. Përmirësimi i transmetimit të POMC në NTS mund të shkaktojë humbje peshe dhe të mbrojë nga mbipesha e shkaktuar nga dieta34. Intriguese, infuzion NTS i opiumeve, i cili dihet se rrit marrjen e ushqimit, frenon neuronet POMC33, duke sugjeruar që këto qeliza mund të luajnë një rol në shpërblimin dhe varësinë e opiumit. GLP1 sintetizohet kryesisht nga qelizat L të zorrëve, dhe shërben për të ulur nivelin e glukozës në gjak dhe stimulon sekretimin e insulinës35. GLP1 prodhohet gjithashtu nga një numër i vogël i neuroneve në NTS që pengojnë marrjen e ushqimit36, veçanërisht në përgjigje të distensionit të stomakut37, stresi dhe sëmundja38. Rregullimi i prodhimit GLP1 në sinjalizimin e receptorit NTS ose GLP1 në tru rezulton në hiperfagji tek minjtë38, duke sugjeruar që overeating mund të shkaktojë deficite në sinjalizimin qendror të receptorit GLP1 që kontribuojnë në mbipeshë. Aktivizimi i receptorëve GLP1 në NTS me siguri zvogëlon marrjen e ushqimit përmes një mekanizmi që përfshin proteina kinazë C (PKC) - ndërhyrje të ndërmjetësuar të njëkohshme të proteinave kinazë të aktivizuar me AMP (AMPK) dhe stimulimin e kaskadave proteinike të aktivizuara me mitogjen (MAPK)39. Deri më tani, rolet e receptorëve GLP1 në tru, dhe AMPK dhe MAPK në NTS, në rregullimin e shpërblimit të drogës dhe varësisë nuk janë hetuar.

Korteksi izolues në mbipesha dhe varësia nga droga

Insula dhe operacioni kryesisht kodojnë dhe ruajnë informacione që lidhen me valencën (oreksin ose dëmshëm) dhe madhësinë e vetive hedonike të ushqimit të pëlqyeshëm1, 10 (Fig 2). Përveç rolit të saj në kujtesën e shijes, insula mund të rregullojë përvojën e nxitjeve dhe dëshirave të vetëdijshme40. Njerëzit ose brejtësit me qasje në ushqimin e pëlqyeshëm tregojnë një rënie të konsiderueshme të konsumit kur ushqimi më pak i pëlqyeshëm nga sa parashikohet është në dispozicion, një fenomen i quajtur kontrast negativ41, 42. Kjo zhvendosje në preferencën ndaj ushqimit më hedonik të disponueshëm, dhe refuzimi i opsioneve më pak të pëlqyeshëm, mund të luajë një rol kryesor në zhvillimin e mbipeshës duke kontribuar në tejkalimin e vazhdueshëm të ushqimit të dendur të energjisë së këndshme41, 42. Më e rëndësishmja, lezionet në insulë heqin efektet e kundërta negative të lidhura nga dieta43. Në mënyrë të ngjashme, një lezion në talamusin gastrues, i cili është i inovuar nga NTS dhe nga ana e tij projektet në insulinë, gjithashtu shfuqizon kontrastin negativ të shoqëruar nga dieta44. Subjektet obezë njerëzorë tregojnë ulje të forcës funksionale të lidhjes në korteksin izolues në kushte pushimi45, mbase duke pasqyruar kontrollin e zvogëluar mbi aktivizimin izolues. Në përputhje me këtë interpretim, individët e trashë shfaqin aktivizim të zgjeruar izolues në përgjigje të ushqimit të shijshëm46. Për më tepër, të rriturit e rinj që janë në rrezik të shfaqin mbipesha (të dy prindërit kishin një indeks të masës trupore (BMI) me score27) treguan aktivizim të shtuar të insulës dhe operculum në përgjigje të shpërblimeve monetare ose ushqimore krahasuar me adoleshentët që kanë një rrezik të ulët të zhvillimit mbipesha (të dy prindërit me një indeks të masës trupore <25)47. Kjo sugjeron që përgjegjësia e rritur në mënyrë induktive e insulinës, e cila mund të kontribuojë në rritjen e ndjeshmërisë ndaj shijes së ushqimit të pëlqyeshëm dhe një zhvendosje në preferencën dietike ndaj ushqimit të tillë, rrit ndjeshmërinë ndaj obezitetit1.

Përveç rolit të saj në kujtesën e shijes dhe preferencën e ushqimit, insula gjithashtu luan një rol kryesor në varësinë e drogës. Lakmia e cigareve të shkaktuara nga abstenenca tek duhanpirësit është shumë e lidhur me aktivizimin e lëvoreve izoluese48. Më e rëndësishmja, dëmtimi i goditur nga goditja në insulën tek duhanpirësit e njeriut mund të rezultojë në një ndërprerje të varësisë së duhanit, e karakterizuar nga ndërprerje spontane e zakonit të pirjes së duhanit dhe një kërkesë e ulët për të pirë duhan pas kësaj49. Tek minjtë ,aktivizimi kimik i insulës, ose prishja e hipokretinës së receptorit tip 1 (e njohur edhe si lloji i receptorit orexin 1) që sinjalizon në këtë strukturë, zvogëlon sjelljen e vetë-administrimit të nikotinës intravenoze.50 dhe sjellje që kërkojnë amfetaminë51. Brenda neuroneve izoluese, trajtimi me kokainë52 ose ekspozimi ndaj shenjave mjedisore që parashikojnë disponueshmërinë e ushqimit të shijshëm53 rritja e shprehjes së gjenit të shpejtë të menjëhershëm dhe rregullatorit transkriptues të proteinës së hershme të përgjigjes së rritjes 1 (e njohur edhe si faktori transkriptimi ZIF268), e cila luan një rol kryesor në plasticitetin neuronal dhe formimin e kujtesës afatgjatë. Kjo sugjeron që ushqimi i shijshëm dhe droga abuzimi mund të shkaktojnë përgjigje të ngjashme adaptive në korteksin izolues. Minjtë që lejohen të konsumojnë ushqim shumë të pëlqyeshëm tregojnë një rritje të dukshme të sinjalizimit MAPK në korteksin izolues54. Për më tepër, kjo rritje në sinjalizimin izolues MAPK, mbase si pasojë e aktivizimit të receptorit 5 të NMDA dhe glutamate metabolotropike55, kontrollon induksionin e një kujtese afatgjatë të shijes56. Dihet pak për efektet e drogave të abuzimit në sinjalizimin e MAPK në insulinë dhe përfshirjen e saj në sjelljet që kërkojnë drogë.

Korteksi orbitofronal në obezitet dhe varësi

Në kontrast me insulën, e cila kodon informacione në lidhje me valencën dhe madhësinë e vetive hedonike të ushqimit, OFC duket se aktualizon vazhdimisht informacione që lidhen me vlerën relative motivuese të ushqimit të palatshëm, bazuar në informacionin nga qarqet metabolike ose hedonike në tru57. Si i tillë, OFC me siguri luan një rol kryesor në zhvillimin e ngopjes specifike shqisore gjatë ngrënies bazuar në vlerën e zvogëluar nxitëse të çdo artikulli ushqimor të dhënë, i pavarur nga ndryshimet në perceptimin e pëlqimit të tij57. Në një studim të kohëve të fundit, vullnetarëve që iu kërkua të imagjinonin vazhdimisht duke ngrënë një lloj të veçantë të ushqimit të dëshirueshëm (çokollatë ose djathë) më pas konsumuan shumë më pak atë ushqim kur ai në të vërtetë ishte i disponueshëm në krahasim me sasitë e ngrira nga individë që imagjinonin të hanin më pak ushqim , ata që parashikonin të hanin një lloj tjetër ushqimi të shijshëm ose ata që nuk e konsideronin fare ushqimin58. Ulja e konsumit të ushqimit nuk lidhej me ndryshimet në vlerën hidonike subjektive, pjesëmarrësit thjesht e dëshiruan atë më pak (d.m.th., ata përjetuan ngopje specifike shqisore pas konsumit të imagjinuar)58. Këto gjetje tregojnë se sa me lehtësi mund të ndahet vlera nxitëse e ushqimit nga vetitë e tij absolute hedonic58, dhe ato tregojnë rëndësinë e qendrave të trurit kortikal të rendit më të lartë që janë të përfshirë në përfaqësime mendore në atribimin e vlerës relative motivuese të çdo artikulli ushqimor të caktuar. Duke marrë parasysh rolin kryesor të OFC në caktimin e vlerës së ushqimit59, këto dhe gjetjet e lidhura sugjerojnë se prishja e funksionit OFC mund të rezultojë në një atribut të papërshtatshëm të vlerës nxitëse ndaj ushqimit, duke rezultuar në shtim në peshë60. Në përputhje me këtë mundësi, mbipesha tek njerëzit shoqërohet me deficite të theksuara në metabolizmin OFC60. Për më tepër, çmenduria frontotemporale që rezulton në atrofi të OFC dhe insulave shkakton shfaqjen e teprimeve të tepërta të ushqimit të pëlqyeshëm te njerëzit61. Kohët e fundit, u tregua se aktivizimi i receptorëve mu opioid në OFC shkakton hiperfaginë tek minjtë62. Kjo sugjeron që transmetimi lokal i receptorëve opioid në OFC62, i cili mund të ndikojë në aktivitetin e qarqeve të ushqyerjes në rrjedhën e poshtme në striatum (shiko më poshtë), kontrollon sjelljen e të ushqyerit.

OFC gjithashtu mund të luajë një rol kryesor në caktimin e vlerës së motivimit të kokainës dhe drogave të tjera të abuzimit. Inaktivizimi kimik i minjve OFC i bëri pandjeshëm ndaj ndryshimeve në vlerën relative përforcuese të dozave të njësive të ndryshme të kokainës që ishin në dispozicion për vetë-administrim intravenoz63. Lezionet e OFC gjithashtu bllokojnë aftësinë e indikatorëve mjedisorë të çiftuar nga ilaçet që parashikojnë ushqim të pëlqyeshëm ose disponueshmëri të drogës për të përzënë sjellje që kërkojnë64, 65, mbase duke prishur cilësinë e shquarjes ndaj shenjave të ushqimit ose ilaçeve të çiftuara66. Një histori e sjelljes së vetë-administrimit intravenoz të kokainës tek minjtë, ose ekspozimi i përsëritur ndaj amfetaminës, shkakton ndryshime strukturore dhe funksionale në OFC të minjve që lidhen me deficitet në performancën njohëse të varur nga OFC67, 68. Bazuar në këto dhe gjetje të ngjashme, është propozuar që rimodelimi i shkaktuar nga droga i OFC mund të kontribuojë në kalimin nga përdorimi i kontrolluar ndaj përdorimit të pakontrolluar të drogës në varësi67, 69. Mekanizmat themelorë molekular që kontribuojnë në mosfunksionimin OFC kanë filluar të shfaqen. Tek minjtë, konsumi vullnetar i kokainës ose alkoolit rrit shprehjen e faktorit të transkriptimit ΔFOSB në OFC70. Kjo rritje e shprehjes ΔFOSB në OFC përkeqëson rritjen e sjelljes impulsive të ngjashme që vërehet gjatë tërheqjes nga vetë-administrimi kronik i kokainës71. Ndërsa rritjet në zgjedhjen impulsive mendohet se rritin ndjeshmërinë ndaj varësisë, rritjet e shkaktuara nga droga në ΔFOSB në OFC mund të shkaktojnë zhvillimin e varësisë. Prandaj do të jetë e rëndësishme të përcaktohet nëse mbingarkesa e ushqimit të shijshëm rrit në mënyrë të ngjashme shprehjen ΔFOSB në OFC, dhe nëse kjo ndikon në prekshmërinë ndaj obezitetit.

Sistemi Mesostriatal në mbipesha dhe varësia

Informacioni në lidhje me vetitë ndijore të ushqimit të shijshëm, i cili përpunohet në OFC dhe struktura të tjera kortikale, transmetohet në qarqet e lidhura me ushqimin në striatum, veçanërisht në të ashtuquajturat 'pika të nxehta hedonike' në rajonin e guaskës së NAc. Njollat ​​e nxehta hedonike në accumbens projektojnë dhe kontrollojnë aktivitetin e vendeve hipotalamike anësore dhe palide të trurit. Këto sisteme striatohypothalamic dhe striatopallidal, të cilat rregullohen lokalisht nga sinjalizimi opioid dhe endocannabinoid dhe gjithashtu nga transmetimi i dopaminës që buron nga mesoaccumbens dhe input nigrostriatal, kontrollojnë reagimin ndaj stimujve mjedisorë që parashikojnë disponueshmërinë dhe shijimin e ushqimit, sjelljet e afrimit dhe atribimin e vlerës stimuluese të ushqimit1.

Përveç vetive shqisore të ushqimit të shijshëm, striatumi gjithashtu luan një rol të rëndësishëm në përgjigjen ndaj efekteve pas marrjes së metabolizmit të ushqimit.72. Konkretisht, lirimi i makronutrientëve nga ushqimi i dendur nga energjia mund të aktivizojë rrugët sinjalizuese metabolike në viskera dhe në këtë mënyrë të stimulojë hyrjet e dopaminës në qarqet ushqyese në striatum, në mënyrë të pavarur nga vetitë shqisore të ushqimit73, 74. Nënfamilja e kanalit të mundshëm të receptorit të përkohshëm funksional Anëtar M anëtar 5 (TRPM5) është i domosdoshëm për zbulimin e shijuesve të ëmbël, të hidhur dhe të aminoacideve (umami)75. Shije-verbër Trpm5 minjtë e nokaut nuk tregojnë përparësi për saharozën mbi ujë kur paraqiten shkurtimisht me një zgjedhje midis të dy zgjidhjeve73, 74, duke konfirmuar paaftësinë e tyre për të zbuluar zgjidhje me shije të ëmbël. Sidoqoftë, kur Trpm5 minjve të knockout u lejuan në mënyrë të përsëritur hyrje më të gjatë në ujë ose hollime të saharozit në vende diskrete në mjedisin e testimit, dhe për këtë arsye të aftë të shoqërojnë efektet pas marrjes së ujit ose saharozës me sjelljen e tyre konsumuese, ata treguan një preferencë të qartë për zgjidhjet e saharozës. Më e rëndësishmja, Trpm5 minjtë e nokautit nuk zhvilluan një preferencë për sakralozën jo-kalorike të ëmbëltuesit në të njëjtat kushte provash, duke demonstruar se efektet kalorike pas marrjes së saharozës ishin përgjegjës për rritjen e preferencës për saharozën në minjtë e knockout73, 74. Sukroza rrit nivelin e dopaminës në NAC dhe striatumin dorsal të Trpm5 miu73, 74, duke sugjeruar se sinjalet metabolike jo-gustatorike në minjtë e knockout ishin të mjaftueshme për të stimuluar neuronet e dopaminës midbrain që drejtojnë preferencën për zgjidhje të dendura kalorikisht. Intriguingly, Trpm5 kanalet në gjuhë rregullojnë gjithashtu përgjigjet e shijes ndaj nikotinës dhe alkoolit, dhe kontribuojnë në konsumin e tyre të vullnetshëm76, 77. Kjo sugjeron që, përveç veprimeve të tyre të drejtpërdrejta në tru, informacioni ndijor që ka të bëjë me droga abuzimi të konsumuar ose oral të konsumuar nga goja, kontribuojnë në marrjen e tyre.

Ngjarjet e sinjalizimit në rrjedhën e poshtme të receptorëve të dopaminës. Ushqimi i palatshëm ose ilaçet e abuzimit, dhe shenjat mjedisore që parashikojnë shpërndarjen e tyre, rrisin transmetimin e dopaminës në striatum, duke ndikuar kështu në qarqet striatohypothalamic dhe striatopallidal që kontrollojnë vetitë hedonike dhe nxitëse të ushqimit dhe drogave të abuzuara1. Rolet e transmetimit striatal të dopaminës në mbipesha, përfshirë kontributet e ndryshimeve konstituive dhe të shkaktuara nga dieta në funksionin e receptorit të dopaminës, është rishikuar në detaje diku tjetër1, 12, 78. Këtu, përqendrimi do të jetë në provat e shfaqura që sugjerojnë se droga abuzimi dhe ushqimi të pëlqyeshëm konvergojnë në kaskadat e sinjalizimit ndërqelizor të zakonshëm në striatum dhe në neuronet dopamine midbrain që projektojnë në striatum, të cilat kontribuojnë në varësinë e drogës dhe mbipesha (Fig 4). Kokaina dhe ilaçet e tjera të abuzimit rrisin shprehjen e ΔFOSB në të gjithë striatumin, veçanërisht në receptorin e dopaminës D1 dhe neuronet e lezetshme të mesme që shprehin dynorfin rrugë e drejtpërdrejtë79. Për më tepër, akumulimi gradual i ΔFOSB në striatum në përgjigje të konsumit të drogës rrit vetitë e tyre të motivimit, i cili mendohet se kontribuon në zhvillimin e varësisë nga droga80. Shtë interesante që minjtë që ishin të ekspozuar ndaj një diete të lartë yndyre gjatë zhvillimit të hershëm pas lindjes (ditët pas lindjes 21-28) për javën 1 kishin rritur preferencën për marrjen e yndyrës dietike në moshën madhore81, dhe kjo preferencë në rritje për ushqim të dendur kalorikisht ishte e lidhur me ndryshimet në dhënësin molekular ndërqelizor të sinjalizimit të receptorit dopaminë81. Në veçanti, nivelet ΔFOSB u rritën në NAC të këtyre minjve81. Në mënyrë të ngjashme, rritja e shprehjes ΔFOSB në striatum është zbuluar në minj të rritur të cilëve u lejohej të hanin dieta me yndyrë të lartë ose saharoze82, 83, 84, dhe ky efekt u shoqërua me motivim të shtuar për të konsumuar dieta të këndshme. Për më tepër, minjtë me qasje të kufizuar në ushqim, dhe që ishin të uritur dhe shumë të motivuar për të konsumuar ushqim, gjithashtu treguan rritje të shprehjes ΔFOSB striatal85.

Figura 4 | Kaskadat sinjalizuese intelelizore në striatum dhe mesoaccumbens rrugë dopamine që rregullojnë marrjen e ushqimit dhe përdorimin e drogës.

Figura 4: Kaskadat sinjalizuese intelelizore në striatum dhe mesoaccumbens rrugën e dopaminës që rregullojnë marrjen e ushqimit dhe përdorimin e drogës. Për fat të keq, ne nuk jemi në gjendje të sigurojmë një tekst alternative të arritshme për këtë. Nëse keni nevojë për ndihmë për të hyrë në këtë imazh, ose për të marrë një përshkrim të tekstit, ju lutemi kontaktoni npg@nature.comReceptorët për leptin, insulinë dhe faktori neurotrofik që rrjedhin nga truri (TRKB) shprehen në zonën e segmenteve ventrale të venave (VTA) dopaminës, ku ato rregullojnë fosfinozidin 3-kinazë (PI3K) -serinë / threonine kinase AKT-gjitarë AKT-Rapamycin ( mTOR) kaskada sinjalizuese. Leptina gjithashtu mund të rregullojë rrugën e sinjalizimit të JAK-STAT (dhënës i sinjalit Janus kinase-dhe aktivizues i transkriptimit). Sinjalizimi i leptinës, insulinës dhe BDNF është i domosdoshëm për të mirëmbajtur homeostazën e dopaminës, me gjasë përmes veprimeve që përfshijnë kaskadën e sinjalizimit PI3K. Barnat e abuzimit si kokaina gjithashtu mund të forcojnë sinjalizimin PI3K-AKT-mTOR në neuronet e dopaminës midbrain. Receptorët e insulinës gjithashtu shprehen me siguri në mënyrë presinaptike në terminalet e dopaminës në bërthamat akumuluese, dhe postynaptically në neuronet e rrëshqitjes së mesme, që shprehin ose receptorët e dopaminës D1 ose D2, të ashtuquajturat neurone të rrugës direkte dhe indirekte, përkatësisht. Receptorët e insulinës në akumulimet promovojnë lëshimin e dopaminës dhe rrisin aktivitetin e transportuesit të dopaminës (DAT), dhe në këtë mënyrë luajnë një rol të rëndësishëm në homeostazën akumiale të dopaminës. Ky veprim ndoshta kontribuon në veprimet e lidhura me ngopjen e insulinës dhe aftësinë e tij për të ulur marrjen e ushqimit të pëlqyeshëm. Në të kundërt, të gjitha ilaçet kryesore të abuzimit stimulojnë lëshimin e dopaminës në akumulimet, një veprim që konsiderohet kritik për vetitë e tyre motivuese. Sinjalizimi i dozamit në akumulon modulon veprimtarinë e ΔFOSB, proteinës lidhëse të elementit ciklik AMP që përgjigjet (CREB), proteina fosfatazë 1 nënndarje rregulluese 1B (DARPP32) dhe kinazës të varur nga ciklina 5 (CDK5) rrugët sinjalizuese në ndikimin e tyre në neuronet vetitë motivuese të ushqimit dhe ilaçeve varëse. Neuropeptidet që prodhohen në hipotalamusin lateral (LH) gjithashtu mund të modulojnë aktivitetin e VTA dopamine dhe neuroneve striatal. Neuronet LH që prodhojnë hipokretinë (të njohur edhe si orexin), projektojnë në VTA dhe rregullojnë neuronet e dopaminës VTA dhe përgjigjen e tyre ndaj ushqimit të lezetshëm dhe ilaçeve Addictive. Neuronet LH që prodhojnë hormonin përqendrues të melaninës (MCH) projektojnë tek akumuluesit dhe kontrollojnë vetitë motivuese të ushqimit dhe ilaçeve Addictive, dhe gjithashtu përgjigjen e neuroneve me pështymë mesatare, përmes receptorëve MCH të shprehur në këtë zonë. Tregohen vendet kryesore të veprimit të shumicës së klasave kryesore të barnave varëse (treguar nga kutitë e kuqe). IRS, substrati i receptorit të insulinës; HCRTR1, lloji i receptorit të hipokretinës 1; S6K, proteina ribosomale S6 kinase β1.


Shfaqja transgjenike e ΔFOSB në striatum, konkretisht në neuronet e rrugës direkte, rezultoi në përgjigje më të mëdha për shpërblimet e ushqimit nën Programet e raporteve fikse dhe progresive të përforcimit, duke sugjeruar që ΔFOSB rrit vetitë motivuese të ushqimit86. Këto gjetje janë në mënyrë të habitshme të ngjashme me përgjigjet e zgjeruara ndaj kokainës nën oraret e përforcimit të raportit fikse dhe progresive që janë shkaktuar nga mbishfaqja striatal e ΔFOSB87. Konsumi i një diete të lezetshme me yndyrë të lartë mund të normalizojë shumë nga deficitet në kaskadat sinjalizuese të lidhura me receptorin e dopaminës në striatumin e minjve që mbizotërojnë ΔFOSB88. Këto defiçite përfshijnë ulje të faktorit transkriptimit të proteinës detyruese të elementit ciklik AMP-përgjegjës (CREB), fosfatazës së proteinave 1 njësia rregulluese 1B (DARPP32) dhe faktorit neurotrofik që rrjedh nga truri (BDNF)88. Për më tepër, shënuesit e prodhimit dhe çlirimit të dopaminës, veçanërisht hidroksilazës tirosine, enzimës kufizuese të normës në prodhimin e dopaminës, dhe proteina e transportuesit të dopaminës (DAT) u ulën në zonën ventrikulare tegmentale (VTA)-aksi striatum i ΔFOSB- minj duke shprehur88, duke sugjeruar që minjtë ΔFOSB-overexpressing kanë ulur prodhimin e dopaminës në sistemet midbrain dhe ulur çlirimin e dopaminës në striatum. Dëshmitë e transmetimit të ndërprerë striatal të dopaminës tek minjtë që mbajnë jashtë mase ΔFOSB u përmirësuan nga qasja në një dietë me yndyrë të lartë për javë 688. Kjo sugjeron që ushqimi i palatueshëm mund të ketë rritur vlerën motivuese në këta minj sepse mund të normalizojë deficitet në sinjalizimin e dopaminës. Të marra së bashku, këto të dhëna sugjerojnë fuqimisht që sinjalizimi striatal ΔFOSB kontrollon vetitë motivuese të ushqimit dhe drogave të abuzimit. Importantshtë e rëndësishme të theksohet, sidoqoftë, që shtimi në peshë është i ngjashëm me minjtë e tipit të egër dhe ΔFOSB që mbajnë jashtë mase me qasje në gjizë standarde ose një dietë me yndyrë të lartë88. Prandaj është një mundësi intriguese që përdorimi kalorik ose aspekte të tjera të metabolizmit të rritet në minj që mbajnë jashtë mase DFOSB për të kompensuar motivimin e tyre të rritur për të kërkuar ushqim, mundësi që akoma nuk është testuar.

Komponentët e tjerë të sinjalizimit të receptorit të dopaminës në striatum rregullojnë edhe vetitë motivuese të dy barnave të abuzimit dhe ushqimit. Për shembull, shprehja e kinazës në varësi të ciklinës 5 (CDK5) në striatum rregullohet nga ΔFOSB dhe kokaina89, 90. Disrregullimi farmakologjik ose gjenetik i sinjalizimit të CDK5 në striatum rrit shpërblimin e kokainës tek minjtë91, 92. Kjo sugjeron që rritjet e shkaktuara nga ilaçet në shprehjen CDK5 në striatum mund të jenë një përgjigje adaptive në qarqet e shpërblimit të trurit për të kundërshtuar efektet e kokainës dhe në këtë mënyrë të mbrohen nga varësia93. Prishja e sinjalizimit të CDK5 në tru rrit edhe vetitë motivuese të ushqimit92, duke sugjeruar përsëri se mekanizmat e zakonshëm biokimikë në striatum rregullojnë vetitë motivuese të ilaçeve dhe ushqimeve Addictive. Së fundmi, aktivizimi i sinjalizimit të receptorit të dopaminës D1 në striatum dihet se shkakton deposforyilimin e DARPP32 në mbetjet serine 97. Zëvendësimi i serinës 97 me një banesë alanine, duke parandaluar kështu rregullimin e ndërmjetësuar nga fosforilimi të DARPP32 përmes kësaj faqe, rezulton në ulje të ndjeshme të ndjeshmërisë ndaj vetive motivuese të kokainës dhe shpërblimeve të ushqimit.94. Të marra së bashku, këto vëzhgime ofrojnë prova bindëse që kaskada të ngjashme sinjalizuese të aktivizuara nga dopamina në striatum kontrollojnë vetitë motivuese të drogave të abuzimit dhe ushqimit, dhe se përçarja e këtyre kaskadave mund të kontribuojë në zhvillimin e mbipeshes ose varësisë.

Neuropeptidi dhe sinjalizimi hormonal

Përveç ngjarjeve sinjalizuese në rrjedhën e poshtme që kanë të bëjnë me aktivizimin e receptorit dopaminë, ushqimi i pëlqyeshëm dhe ilaçet e abuzimit mund të shkaktojnë neuroplasticitet në qarqet e ushqyerjes striatal përmes rregullatorëve hormonalë dhe neuropeptidë të ekuilibrit të energjisë. Dy neuropeptide të mëdha që prodhohen në hipotalamusin lateral dhe që dihet se modulojnë qarqet ushqyese striatale dhe futjen e dopaminës në këto rrugë, janë hormoni përqendrimi i melaninës (MCH) dhe hipokretina (e njohur edhe si orexin). MCH dhe hipokretina prodhohen në hipotalamusin lateral95 - një rajon i trurit që është i përfshirë në rregullimin e sjelljes së të ushqyerit dhe përpunimit të shpërblimeve - dhe rritjet në sinjalizimin e MCH ose hipokretinës stimulojnë sjelljen e të ushqyerit96, 97. Shtë interesante që ablacioni gjenetik i neuroneve të hipokretinës në hipotalamusin lateral çon në mbingarkesë, shtim në peshë dhe trashje te minjtë98, duke sugjeruar që transmetimi i hipokretinës luan një pjesë komplekse në rregullimin e marrjes së ushqimit dhe shtimit të peshës. Receptorët MCH shprehen në NAc, me aktivizimin e këtyre receptorëve stimulues të sjelljes së të ushqyerit99 dhe frenon qitjen neuronale NAc100. Këto efekte ka të ngjarë të përfshijnë një ulje të aktivitetit të adenilil ciklazës, dhe zvogëlimin vijues të aktivitetit të CREB dhe zvogëlimin e shprehjes në sipërfaqe të nënnjësisë së receptorit glutamate të AMPA 1 (GluR1)100. Disrregullimi i sinjalizimit të receptorit MCH në NAC bllokon efektet stimuluese dhe të kushtëzuara të shpërblimit të kokainës tek minjtë101. Për më tepër, ablacioni i sinjalizimit të receptorit MCH në NAc gjithashtu zvogëlon vetë-administrimin intravenoz të kokainës dhe bllokon sjelljen e ngjashme me relapsin101. Projektimi i neuroneve që përmbajnë hipokretinë nga hipotalamusi lateral në VTA, ku lloji i receptorit të hipokretinës 1 (HCRTR1; i njohur edhe si receptori orexin tip 1) luan një rol kryesor në rregullimin e transmetimit të dopaminës mesolimbike dhe vetive shpërblyese të barnave të ndryshme të abuzimit dhe ushqimit, ndoshta përmes rregullimit të kaskadave të sinjalizimit të varura nga PKC102, 103, 104. Si përmbledhje, neuropeptidet e lidhura me ushqimin, si MCH dhe hipokretina, kanë role kryesore në kontrollin e marrjes së ushqimit dhe përdorimit të drogës përmes modifikimit të veprimtarisë së sistemit të shpërblimeve, dhe ndoshta kontribuojnë në zhvillimin e mbipeshes dhe varësisë.

Sinjalizimi i leptinës në zonën e segmentit ventral. Përveç neuropeptideve hipotalamike, rregullatorët hormonalë të oreksit që prodhohen në viskera mund të modulojnë funksionin e shpërblimit të trurit. Për shembull, grrelin, i cili prodhohet në stomak dhe pankreas, mund të rrisë oreksin dhe marrjen e ushqimit. Ghrelin vepron pjesërisht duke stimuluar transmetimin e dopaminës midbrain dhe në këtë mënyrë rrit motivimin për ushqim ose droga abuzimi105. Një rregullator tjetër kryesor hormonal i ekuilibrit të energjisë që modulon veprimtarinë e shpërblimit të trurit është leptina. Mungesa kongjenitale e leptinës rezulton në rritje të aktivizimit striatal në përgjigje të imazheve të ushqimit106, dhe terapia e zëvendësimit të leptinës zbut aktivizimin striatal të pëlqimit të vetë-raportuar të ushqimit në këta individë106. Leptina mund të modulojë përgjigjet striatal ndaj ushqimit duke kontrolluar rrugët mesolimbike të dopaminës. Receptorët e leptinës shprehen në neuronet e dopaminës midbrain107, 108, 109, dhe infuzioni i leptinës në VTA pengon aktivitetin e neuroneve të dopaminës109, zvogëlon marrjen e ushqimit109, 110, 111 dhe shkakton ulje të përgjithësuar në ndjeshmërinë ndaj shpërblimit te minjtë111. Në të kundërt, knockdown e receptorëve leptin në VTA tek minjtë rrit preferencën për ushqim të pëlqyeshëm109 dhe rrit vetitë motivuese të ushqimit112. Në qarqet hipotalamike, kaskada JAK-STAT (dhënësi i sinjalit Janus kinase dhe aktivizues i transkriptimit) është një rrugë kryesore përmes së cilës leptina sinjalizon anorexigenic Efektet113. Infuzion i leptinës në VTA, në doza që ulin sjelljen e të ushqyerit, aktivizon kaskadën JAK-STAT109, 110dhe frenimi i sinjalizimit JAK-STAT në VTA zbut efektet anoreksigjene të leptinës110. Trajtimi kronik me kokainë është treguar duke fuqizuar sinjalizimin JAK-STAT në VTA114. Prandaj është propozuar që amplifikimi i shkaktuar nga kokaina i sinjalizimit JAK-STAT në VTA mund të kontribuojë në përshtatjet afatgjata në qarqet e shpërblimit të trurit që mbështesin varësinë e kokainës. Për më tepër, duke vepruar në një mënyrë të ngjashme me leptin, është e mundur që rritjet e shkaktuara nga kokaina në sinjalizimin JAK-STAT në VTA mund të kontribuojnë në vetitë anoreksigjene të ilaçit.

Sinjalizimi i insulinës në zonën e segmentit ventral. Insulina është një rregullator tjetër hormonal i ekuilibrit të energjisë që mund të ndikojë në marrjen e ushqimit duke moduluar qarqet e ushqimit striatal dhe hyrjen e dopaminës midbrain mbi këto qarqe. Insulina aktivizon receptorin e insulinës dhe një kaskadë sinjalizuese që përfshin substratin e receptorit të insulinës (IRS) aktivizimin e menjëhershëm të fosfoinositidit 3-kinazë (PI3K). PI3K më pas aktivizon kinasinë proteine ​​tirozinë-BTK (e njohur edhe si ATK), e cila më pas aktivizon objektivin e gjitarëve të rapamycin (mTOR) dhe proteinës ribosomale të tij të poshtme të efektit të saj, S6 kinase β1 (S6K1). Receptorët e insulinës shprehen në striatum115 dhe në neuronet dopamine midbrain107. Infuzion i insulinës në VTA zvogëlon marrjen e ushqimit tek minjtë111, 116, dhe anasjelltas, fshirja selektive e receptorëve të insulinës në neuronet e dopaminës midbrain te minjtë rezulton në hiperagji dhe rritje të peshës në krahasim me minjtë e kontrollit117. Këto efekte kanë të bëjnë me një humbje të sinjalizimit PI3K të stimuluar me insulinë në neuronet e dopaminës117. Minjtë diabetikë kanë zvogëluar shumë nivelet e dopaminës në vendet e trurit të mesit dhe striatalit dhe janë më pak të ndjeshëm ndaj vetive shpërblyese të metafetaminës sesa minjtë e kontrollit me nivele fiziologjike të insulinës118, 119, duke demonstruar se sinjalizimi i insulinës është i nevojshëm për të ruajtur transmetimin e dopaminës. Këto të dhëna sugjerojnë se aktivizimi akut i receptorëve të insulinës në VTA mund të zvogëlojë aktivitetin e neuroneve që përmbajnë dopaminë në këtë sit të trurit. Sidoqoftë, insulina duket se vepron në një mënyrë neurotrofike në VTA pasi çrregullimi i sinjalizimit të insulinës sjell deficite në transmetimin e dopaminës.

Disrregullimi i shprehjes BDNF në të gjithë paragrafin, ose konkretisht në VTA, rezulton në hiperagji dhe shtim të peshës tek minjtë, veçanërisht kur lejohet qasja në një dietë të yndyrshme të yndyrshme120, e ngjashme me efektet e trokitjes së receptorëve të insulinës në VTA. Për më tepër, zvogëlimi qendror i BDNF shoqërohet me një deficit të thellë në sinjalizimin e dopaminës në NAC, duke sugjeruar që, ashtu si insulina, BDNF është thelbësore për të ruajtur nivelet e duhura të sinjalizimit të dopaminës mesolimbike.120. Intriguese, përveç efekteve akute frenuese të leptinës në neuronet që përmbajnë dopaminë VTA dhe sjelljen e të ushqyerit që përshkruhen më lart109, 121, hiperagjike ob / ob minjtë, në të cilët sinjalizimi i leptinës është i ndërprerë, kanë nivele më të ulëta të hidroksilazës tirosine në neuronet e dopaminës midbrain, një enzimë kyçe në biosintezën e dopaminës108. ob / ob minjtë gjithashtu kanë zvogëluar çlirimin e evokuar të dopaminës në NAC108 dhe ulur dyqanet vezikulare somatodendritike të dopaminës në VTA122. Këto mangësi në sinjalizimin e dopaminës normalizohen me trajtim me leptinë ekzogjene108. Së bashku, këto zbulime sugjerojnë që insulina, BDNF dhe leptina, të cilat mund të sinjalizojnë të gjithë përmes kaskadës PI3K – serinë / treoninë kinase AKT – mTOR, janë të nevojshme për prodhimin e duhur të dopaminës dhe transmetimin e sinjalit. Deficitet në veprimet e tyre prishin sistemin e mesopacine dopamine dhe rrisin prirjen e kafshës për të konsumuar mbi-ushqim të shijshëm me yndyrë të lartë dhe për të zhvilluar mbipesha. Në ndryshim nga vetitë motivuese të ushqimit të shijshëm dhe shtimi i peshës në minj me insulinë të prishur, BDNF ose sinjalizimi i leptinës në VTA, këta minj shfaqin ndjeshmëri të zvogëluar ndaj efekteve stimuluese motivuese dhe psikomotorike të kokainës dhe amfetaminës108, 117. Për më tepër, përçarja e kaskadës së sinjalizimit të PI3K-AKT-mTOR në VTA, e arritur përmes shprehjes së ndërmjetësuar nga virusi i një substrati negativ mbizotërues të receptorit të insulinës 2 (IRS2) proteinë, zvogëlon vetitë e dobishme të kokainës dhe morfinës në minj123, 124. Kështu, është e mundur që prishja e insulinës, BDNF dhe sinjalizimit të leptinës në VTA jo vetëm që rrit propabilitetin për tu bërë obez, gjë që mund të reflektojë overeating hedonic për të kapërcyer një gjendje negative emocionale të shoqëruar me sinjalizimin e ndërprerë të dopaminës midbrain1, por gjithashtu ul ndjeshmërinë ndaj vetive shpërblyese të ilaçeve varëse si kokaina ose morfina.

Sinjalizimi i insulinës në striatum. Insulina rrit shprehjen DAT dhe funksionin në striatum përmes rrugës kanonike IRS-PI3K125. Për më tepër, insulina forcon efektet frenuese të kokainës në lëshimin e dopaminës nga feta striatal, një efekt i cili bllokohet nga frenimi i PI3K125. Intriguese, infuzion i drejtpërdrejtë i insulinës në NAc përkeqëson shfaqjen e sjelljeve impulsive-si në minjtë që trajtohen me kokainë125, siç matet në një detyrë kohore të reagimit serial me pesë zgjedhje. Nivele të larta të impulsivitetit në këtë detyrë dihet se parashikojnë cenueshmërinë e zhvillimit të sjelljeve që kërkojnë kokainë të detyrueshme në minjtë126, dhe njerëzit me nivele të larta impulsiviteti në përbërje janë në rrezik të rritur të zhvillimit të varësisë nga droga ose mbipesha127. Prandaj, sinjalizimi i insulinës në vend në striatum mund të ndikojë në prekshmërinë ndaj varësisë përmes kaskadës IRS-PI3K-AKT-mTOR. Ideja që kaskada PI3K-AKT-mTOR ka një rol në varësi, gjithashtu mbështetet nga konstatimi se frenimi farmakologjik i sinjalizimit të mTOR duke përdorur rapamycin, veçanërisht në NAC, ul vetitë motivuese të kokainës tek minjtë dhe minjtë128. Së fundmi, rruga PI3K-AKT-mTOR dihet se luan një rol të rëndësishëm në depresionin afatgjatë (LTD)129, procesi me të cilin forca sinaptike midis neuroneve është ulur në mënyrë të qëndrueshme. Striatal LTD varet gjithashtu nga sinjalizimi i glukamamit endokannabinoid dhe metabolotropik i receptorit dhe nënfamilja e kanalit potencial të kationit të receptorit kalimtar nënfamilja e anëtarit V anëtar 1 (TRPV1), të gjitha këto janë të njohura për rregullimin e vetive shpërblyese të ilaçeve Addictive dhe motivimit për të konsumuar ushqim të pëlqyeshëm. Intriguese, tërheqja nga vetë-administrimi i kokainës mund të shkaktojë defiçite në induksionin e LTD në striatum130 dhe ulje të njëkohshme në shprehjen striatal të përbërësve thelbësorë të kaskadës së sinjalizimit PI3K-AKT-mTOR131. Ky deficit në LTD gradualisht rikuperohet gjatë periudhave të zgjatura të abstenencës nga sjellja e vetë-administrimit të kokainës tek minjtë130. Sidoqoftë, dështimi për të rikuperuar striatal LTD pas një periudhe të aksesit të zgjatur në kokainë shoqërohet me shfaqjen e sjelljeve të ngjashme me varësinë130. Më në fund, të ashtuquajturat dieta perëndimore, të cilat janë të pasura me sheqerna dhe yndyra të rafinuara, janë të mangët në acide yndyrore omega 3, dhe si rezultat individët obezë janë shumë shpesh të mangët në këtë lëndë ushqyese thelbësore132. Mungesa e Omega 3 te minjtë shkakton një deficit të mrekullueshëm në LTD në striatum132, duke sugjeruar që deficitet striatalale LTD që vijnë nga mangësitë dietike mund të kontribuojnë në zhvillimin e varësisë nga droga dhe mbipesha.

Inflamacion në mbipesha dhe varësia nga droga

Dëshmitë e reja sugjerojnë që induksioni i LTD i varur nga PI3K-AKT-mTOR në tru varet në mënyrë kritike nga kapspat 3, një molekulë sinjalizimi që është e përfshirë në inflamacion dhe apoptozë. Në mënyrë të veçantë, aktivizimi i receptorëve NMDA në përgjigje të aktivitetit sinaptik rrit nivelin e kalciumit ndërqelizor, i cili aktivizon kalcinurinën e fosfatazës të varur nga kalciumi133. Kjo nga ana tjetër rrit lëshimin e citokromit c nga mitokondria përmes një mekanizmi që varet nga faktorët pro-apoptotikë BCL-XL (antagonisti BCL2 i vdekjes së qelizave), XIAP (proteina 4 e përsëritur që përmbajnë IAP baculoviral IAP) dhe rregullatori i apoptozës BAX133, 134. citokromit c nga ana tjetër aktivizon kasapazën 3, e cila më pas rregullon shprehjen sipërfaqësore të nënndarjeve të receptorit AMPA dhe nxit LTD përmes rrugës AKT133, 134. Me rëndësi, kasapaza 3 luan një pjesë thelbësore në sinjalizimin inflamator në tru, përfshirë vendet e dopaminës striatal dhe midbrain135, 136, duke sugjeruar që rrugët inflamatore në tru gjithashtu mund të kontribuojnë në varësinë e drogës dhe mbipesha.

Sinjalizimi i faktorit bërthamor-kB në mbipesha dhe varësia. Fillimi i kaskadave sinjalizuese inflamatore shkakton aktivizimin e faktorit bërthamor-κB (NF-κB), një faktor transkriptimi që rrit transkriptimin e citokinave proinflamatore dhe gjeneve të tjera që janë të përfshirë në përgjigjet qelizore ndaj dëmtimit, infeksionit dhe stresit (Fig 5). Adipocitet prodhojnë një mori të citokineve inflamatore, dhe mbipesha shoqërohet në përgjithësi me një gjendje kronike të inflamacionit në indet periferike137. Inflamacioni në vendet e trurit që janë të përfshirë në rregullimin e marrjes së ushqimit mund të luajë një rol kryesor në zhvillimin e mbipeshës. Në minj të cilët lejohen të konsumojnë një dietë me yndyrë të lartë dhe në mbipeshë ob / ob minj, frenues i nënfushës NF-κB kinazë-β (IKKB) –NF-κB sinjalizimi është ngritur në mënyrë anormale në neuronet e hipotalamusit mediobasal (MBH)138. Për më tepër, përçarje gjenetike e sinjalizimit të IKKB-NF-kB në MBH, dhe posaçërisht në neuronet e peptidit agupi (AgRP) të lidhura në këtë sit (Fig 1), mbron minjtë nga mbipesha kur lejohet të hanë një dietë me yndyrë të lartë138, ndërsa aktivizimi ekotopik i sinjalizimit të IKKB-NF-κB në MBH shkakton rezistencë qendrore të insulinës dhe leptinës (tiparet kryesore fiziologjike të mbipeshes)138. Fshirja specifike e trurit e MYD88, një proteinë e rëndësishme adapteri përmes së cilës receptorët si-numri (përbërësit kryesorë të sistemit imunitar të lindur) aktivizojnë sinjalizimin NF-κB, gjithashtu mbrojnë minjtë nga shtimi i peshës dhe zhvillimi i rezistencës së leptinës kur konsumoni një dietë me yndyrë të lartë139, duke mbështetur më tej një rol për sinjalizimin inflamator në tru në mbipesha. Përveç overeating, sinjalizimi i përmirësuar NF-κB në hipotalamus, veçanërisht brenda neuroneve POMC në MBH, mund të shkaktojë çrregullime të tjera të lidhura me mbipeshën si hipertensioni140. Obeziteti ishte shoqëruar edhe me inflamacion në vendet ekstrahipotalamike të trurit që janë të përfshirë në aspektet hedonike të sjelljes së të ushqyerit. Duke përdorur MRI, subjektet njerëzore të trashë u treguan se kishin inflamacion kronik të OFC, një vend i rëndësishëm i trurit që është i përfshirë në atribimin e vlerës nxitëse ndaj ushqimit të pëlqyeshëm (shih më lart)141. Bazuar në këtë konstatim, u propozua që inflamacioni në vendet kortikale të trurit, dhe mbase edhe në vendet limfatike, striatal dhe në mes të trurit që janë të përfshirë në rregullimin e konsumit të ushqimit të pëlqyeshëm, mund të kontribuojnë në zhvillimin e mbipeshës.

Figura 5 | Sinjalizimi i faktorit bërthamor-kB dhe rregullimi i tij nga SIRT1.

Figura 5: Sinjalizimi bërthamor i faktorit bërthamor-kB dhe rregullimi i tij nga SIRT1. Për fat të keq, ne nuk jemi në gjendje të sigurojmë një tekst alternative të arritshme për këtë. Nëse keni nevojë për ndihmë për të hyrë në këtë imazh, ose për të marrë një përshkrim të tekstit, ju lutemi kontaktoni npg@nature.comSinjalet imune, inflamatore dhe stresi në striatum konvergojnë në frenuesin e faktorit bërthamor-kB (NF-κB) kinase subunit-β (IKKB). Aktiviteti neuronal që nxitet si përgjigje ndaj kokainës, neurotrofinës ose transmetimit të glutamatit aktivizon gjithashtu IKKB. IKKB më pas fosforilon IκB. IκB është faktori kryesor frenues që mban NF-κB (zakonisht një kompleks dimerik që përfshin nënndarjet p65 dhe p50) në citoplazmë dhe parandalon aktivizimin dhe shndërrimin e tij në bërthamë. Fosforilimi i IκB nga IKKB çon në ubiquitylation të IκB dhe proteolizës, duke e bërë NF-κB të lirë të shndërrohet në bërthamë. IκB mund të fosforilohet edhe nga kinazat e tjera që janë të implikuara në plasticitet sinaptik, varësi të drogës dhe sjellje të të ushqyerit, duke përfshirë serinë proto-onkogjene RAF / proteina kinazë proteine ​​(RAF1), proteina kinazë A (PKA), kazeinë kinazë 2 (CK2), proteinë kinaza C (PKC) dhe proteina kinase e varur nga kalciumi / kalodulinina tip II (CaMKII). Në bërthamë, NF-κB i aktivizuar lidhet me elementët e reagimit në nxitësit e gjeneve të përgjegjshme NF-κB siç janë deacetilazat histone (HDAC), proteina lidhëse CREB (CBP) dhe p300. Receptori i aktivizuar me proliferator peroxizome-γ (PPARγ) ka efekte anti-inflamatore përmes një veprimi frenues mbi aktivitetin NF-κB, me gjasë duke sekuestruar bashkëvepruesit kryesorë transkriptues si p300 dhe CBP. Në mënyrë të ngjashme, deacetilaza sirtuin 1 e varur nga NAD (SIRT1) ka veprime anti-inflamatore përmes aftësisë së tij për të deacetiluar njësinë p65 të NF-κB dhe pengon aktivitetin e saj. Ac, acetil; NEMO, NF-κB modulues thelbësor; Ub, ubiquitin.


Kokaina dhe ilaçet e tjera të abuzimit gjithashtu mund të shkaktojnë përgjigje inflamatore në tru. Në minj, kokaina aktivizon sinjalizimin NF-κB në NAc142, 143, duke çuar në një rritje të niveleve të BDNF dhe ndjeshmëri të shtuar ndaj shpërblimit të kokainës142. Sinjalizimi NF-κB i shkaktuar nga kokaina gjithashtu shkaktoi rimodelimin strukturor në NAC, duke rezultuar në një numër të shtuar të rruazave dendritike në neuronet NAc142, i cili mund të jetë një përgjigje adaptive që rrit ndjeshmërinë ndaj varësisë142. Përveç kokainës, konsumi i alkoolit aktivizon edhe sinjalizimin NF-κB në tru, dhe është sugjeruar që kjo kontribuon në zhvillimin e alkoolizmit144.

SIRT1 në mbipesha dhe varësia. Duke pasur parasysh rëndësinë e sinjalizimit të NF-κB në shtimin e peshës dhe shpërblimin e drogës, mbase nuk është për t'u habitur që proteinat që rregullojnë sinjalizimin NF-κB - siç është deacetilaza e varur nga NAD-1 sirtuin 1 (SIRT1) - janë të implikuara edhe në mbipesha dhe varësia nga droga . SIRT65 ka veprime anti-inflamatore, kryesisht përmes deacetilimit dhe frenimit të nën-njësisë pXNUMX NF-κB145. Variacioni gjenetik në SIRT1 gjen është i shoqëruar me rezultate më të ulëta të BMI te njerëzit145, dhe ablacioni gjenetik i SIRT1 në neuronet POMC hipotalamike rrit ndjeshmërinë e minjve ndaj mbipeshes së shkaktuar nga dieta duke ulur shpenzimet e energjisë146. Kokaina rrit shprehjen e SIRT1 në striatum147 dhe aktivizimi i shkaktuar nga resveratroli i aktivitetit SIRT1 rrit vetitë motivuese të kokainës147. Këto gjetje sugjerojnë që SIRT1 në hipotalamus dhe striatum rregullon përkatësisht konsumimin e ushqimit dhe ilaçeve. Do të jetë interesante të përcaktohet nëse këto veprime kanë të bëjnë me sinjalizimin NF-κB, dhe nëse aktiviteti SIRT1 në striatum rregullon gjithashtu vetitë hedonike të ushqimit të këndshëm.

Vista të reja në studimin e mbipeshës dhe varësisë

Tantalizimi i vëzhgimeve të reja janë duke zbuluar vështrime të sistemeve të reja dhe proceseve biologjike që gjithashtu mund të përfshihen në mbipesha dhe varësia. Për shembull, ritmet cirkiane mund të ndikojnë në ndjeshmërinë e qarqeve të shpërblimit të trurit dhe në këtë mënyrë rregullojnë sjelljen e të ushqyerit dhe përdorimin e drogës. Faktorët e transkriptimit CLOCK dhe BMAL1 janë përbërës thelbësorë të orës master flutur, i cili ndodhet në bërthamën suprachiasmatic (SCN) të hipotalamusit. Minjtë mutantë të CLOCK janë të trashë148, janë më të ndjeshëm ndaj shpërblimit të kokainës sesa minjtë e llojit të egër dhe tregojnë eksitueshmëri të rritur të neuroneve të dopaminës midbrain149. Prandaj do të jetë interesante të përcaktoni se si gjenet e rregulluara nga CLOCK-BMAL ndikojnë në marrjen e ushqimit dhe ilaçeve.

Redaktimi i ARN është një proces pas transkriptimit me anë të të cilit mbetjet e adenozinës redaktohen në inosinë në sekuencën e transkriptimeve të pjekura të mRNA, të cilat mund të rezultojnë në ndryshime në kodin aminoacid të proteinës së përkthyer150. Redaktimi i ARN-së katalizohet nga deaminazat adenozine me ADN me dy nivele (ADAR), dhe mbase transkripti më i njohur i mRNA që i nënshtrohet redaktimit të ARN-së në tru është serotonin 2C (5-HT2C) receptori151. Disrregullimi i aktivitetit ADAR2 te minjtë (ADAR2 dihet se redakton nënnjësitë e receptorëve të glutamatit AMPA dhe kainate) rezulton në hiperfagji dhe mbipesha tek minjtë. Për më tepër, ARN nukleolare e vogël ARN HBII 52 kontrollon redaktimin e 5HT2C receptorët152, dhe mikrodeletionet kromozomale të HBII 85 kontribuojnë në tiparet e çrregullimit neuro-zhvillimor sindromi Prader-Willi153, një simptomë kryesore e së cilës është mbipesha. MikroRNA janë gjithashtu të përfshira në rregullimin pas transkriptimit të shprehjes së gjenit dhe një rol kryesor për mikro ARN-të në rregullimin e vetive motivuese të kokainës tek minjtë dhe minjtë po shfaqet154. Ato gjithashtu janë implikuar shumë në adipogjenezë, metabolizmin e glukozës dhe sinjalizimin e insulinës. Sidoqoftë, shumë pak dihen për rolin në sjelljen e të ushqyerit.

Agonistët e receptorit të aktivizuar me proliferatorin peroxizome-γ (PPARγ), siç është rosiglitazone (Avandia; GlaxoSmithKline plc), përdoren si agjentë sensibilizues të insulinës për të trajtuar diabetin e tipit 2. PPARγ rregullon gjithashtu adipogjenezën dhe një nga efektet anësore kryesore të agonistëve PPARγ është shtimi në peshë, veçanërisht duke synuar PPARγ që shprehet në tru155, 156. PPARγ bashkëvepron me rregullatorët e njohur të marrjes së drogës, përfshirë NF-κB (Fig 5), SIRT1 dhe CDK5, dhe agonistët PPARγ zvogëlojnë konsumin e alkoolit dhe zvogëlojnë sjelljet e ngjashme me relapsin157. Prandaj, do të jetë e rëndësishme të kuptohen mekanizmat e saktë përmes të cilëve PPARγ dhe receptorët e tjerë të hormoneve bërthamore rregullojnë konsumin e ushqimit dhe ilaçeve, dhe të përcaktohet nëse ata veprojnë në të njëjtat rrugë sinjalizimi.

Së fundmi, ilaçet e abuzimit ulin neurogjenezën, procesi me të cilin lindin dhe piqen neuronet e reja, në trurin e brejtësve të rritur158. Në mënyrë të ngjashme, apoptoza e neuroneve të sapolindura në llambën e nuhatjes, një proces që mund të rregullojë kujtesën e lidhur me erën, është rritur në minj gjatë periudhës post-prandiale159. Kjo sugjeron që neurogjeneza në llambën e nuhatjes dhe ndoshta rajone të tjera të trurit mund të kontribuojnë në aspektet e sjelljes së të ushqyerit dhe përdorimit të drogës. Prandaj, do të jetë e rëndësishme të hetohen kontributet e mekanizmave në zhvillim të neuroplasticitetit dhe rregullimit të gjeneve në tru, për aspektet hedonike të sjelljes së të ushqyerit dhe vetitë shpërblyese të barnave varëse.

përmbledhje

Siç u diskutua në këtë Rishikim, shumë nga të njëjtat sisteme të trurit rregullojnë marrjen e ushqimit dhe përdorimin e drogës, dhe përgjigje të ngjashme adaptive mund të shkaktohen në sistemet e shpërblimit të trurit nga ilaçet e abuzimit dhe ushqimi i pëlqyeshëm. Si rezultat, mbipesha tani konceptohet shpesh si një formë e sjelljes konsumuese të detyrueshme shumë si varësia nga droga. Kështu që, të kuptuarit tonë të mekanizmave neurobiologjikë të varësisë nga droga mund të sigurojë një kornizë heuristike për deshifrimin e drejtuesve motivues në obezitet. Së fundmi, shumë theks tani është duke u vendosur në përcaktimin e efekteve të ushqimit të pëlqyeshëm në qarqet e shpërblimit të trurit që janë të implikuar në varësinë e drogës. Sidoqoftë, vlen të merret në konsideratë edhe marrëdhënia e kundërt që ekziston midis qarqeve të ushqyerjes homeostatike në hipotalamus dhe në trurin e trurit në rregullimin e konsumit të barnave varëse. Nikotina dhe ilaçet e tjera të abuzimit mund të stimulojnë qarqet ushqyese hipotalamike dhe në këtë mënyrë të ndikojnë në shtimin e peshës160. Shtë një mundësi intriguese që këto qarqe ushqyese hipotalamike gjithashtu mund të rregullojnë shpërblimin e drogës dhe të kontribuojnë në humbjen e kontrollit mbi përdorimin e drogës që karakterizon varësinë.

më i lartë

Mirënjohje

Autori mbështetet nga grante nga Instituti Kombëtar i SHBA mbi Abuzimin e Drogës (NIDA). Ky është numri dorëshkrim 21309 nga Instituti i Kërkimeve Scriptps.

Deklarata e interesave konkurruese

Autori nuk deklaron interesa financiare konkurruese.

më i lartë

Referencat

  1. Kenny, PJ Shpërblimi i mekanizmave në obezitet: njohuri të reja dhe drejtime të ardhshme. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Mbi reaksionin e kushtëzuar instrumental të shkaktuar nga stimulimi elektrik i hipotalamusit. Shkencë 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, NE & Kelley, AE Karakterizimi farmakologjik i ushqyerjes me yndyrë të lartë i shkaktuar nga stimulimi opioid i striatit ventrikal. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM & Roberts, SB Ndikimet biobeh sjellëse në marrjen e energjisë dhe rritjen e peshës së të rriturve. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Madhësia e rritur e porcionit çon në një rritje të qëndrueshme të konsumit të energjisë mbi 4 d në burra dhe gra me peshë normale dhe mbipeshë. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D. Besueshmëria e varësisë nga sheqeri dhe roli i saj në mbipesha dhe çrregullimet e të ngrënit. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsikë, JA & Pelchat, ML Varësia e ushqimit: e vërtetë apo e rreme? Curr. Mendime. Gastroenterol. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Problemet për shkaqet e hiperfagisë diete me yndyrë të lartë: një diseksion mekanik dhe i sjelljes. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Roli i aferentëve vagal gastrointestinal në kontrollin e marrjes së ushqimit: perspektivat aktuale. Ushqim 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Mekanizmat e trurit që përmbajnë aromën dhe oreksin. Phil. Trans. R Soc. Lond. Seria B 361, 1123 – 1136 (2006).
    Një përmbledhje e shkëlqyer e neurokirurgjive që rregullojnë perceptimin e ndjeshmërisë së ushqimit.

  11. Small, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC & Jones-Gotman, M. Ndryshimet në aktivitetin e trurit që lidhen me ngrënien e çokollatës: nga kënaqësia në neveri. Tru 124, 1720 – 1733 (2001).
    Një punim i rëndësishëm që identifikon sistemet e trurit që janë të përfshirë në zhvillimin e ngopjes dhe vendeve që rekrutohen për të kufizuar konsumin e mëtutjeshëm.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ & Baler, RD Shpërblimi, dopamina dhe kontrolli i marrjes së ushqimit: implikime për mbipeshin. Trendet Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Aferentët viskeralë aktivizojnë drejtpërdrejt neuronet katekolamine në bërthamën e traktit të vetmuar. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Ndjeshmëria e zvogëluar ndaj efektit të ngopjes së oleatit të zorrëve te minjtë e përshtatur në dietën me yndyrë të lartë. Jam. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Aktivizimi i neuroneve indore në përgjigje të lipideve gastrointestinale zbutet nga dieta me yndyrë të lartë, me energji të lartë tek minjtë, të prirur ndaj mbipeshes së shkaktuar nga dieta.. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ & Aston-Jones, G. Transmetimi noradrenergik në amigdalin e zgjeruar: roli në rritjen e kërkimit të drogës dhe rikthim gjatë abstinencës së zgjatur të drogës. Struktura e trurit. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stresi, disregulimi i rrugëve të shpërblimit të drogës dhe kalimi në varësinë e drogës. Jam. J. Psikiatria 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI & Carstens, E. Shtypja nikotine e përgjigjeve gustatorike të neuroneve në bërthamën e traktit të vetmuar. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. I mençur, RA & Kiyatkin, EA Diferencimi i veprimeve të shpejta të kokainës. Natyra Rev. Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Roli kritik i veprimeve periferike të nikotinës intravenoze në ndërmjetësimin e efekteve të saj qendrore. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Një punim i rëndësishëm që demonstron se veprimet jo-tru të nikotinës mund të kontribuojnë në vetitë e tij përforcuese. Sugjeron që ilaçet Addictive mund të veprojnë përmes mekanizmave periferikë për të shkaktuar varësi.

  21. Olson, VG et al. Roli i sinjalizimit të noradrenergjisë nga solitarius nucleus tractus solitari në ndërmjetësimin e shpërblimit të opiumit. Shkencë 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP & Aston-Jones, G. Noradrenalina në pjesën e përparme të ventrikulit është thelbësore për aversionin e shkaktuar nga tërheqja e opiumit. Natyrë 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC & Aston-Jones, G. Aktivizimi në amigdala të zgjatur korrespondon me përpunimin hedonic të ndryshuar gjatë tërheqjes së zgjatur të morfinës. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Projeksione olfaktore dhe viscerale deri te bërthama e traktit të vetmuar. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Stimulimi i nervit vagus i induktuar dhe sjellja e të ushqyerit te minjtë. J. Fiziol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Humbja e peshës e shoqëruar me stimulimin e nervit vagus. neurologji 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Stimulimi i stomakut në subjektet obezë aktivizon hipokampusin dhe rajone të tjera të përfshira në qarkor të shpërblimit të trurit. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Abuzimi dhe varësia e alkoolit para dhe pas operacionit bariatrik: një përmbledhje e literaturës dhe raport i një grupi të ri të të dhënave. Surg. Obes. Marrëdhënieve. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. Induksioni i imunoreaktivitetit cFos dhe ΔFosB në trurin e miut nga stimulimi i nervit Vagal. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C et al. Induksioni i FosB / ΔFosB në strukturat e lidhura me sistemin e stresit të trurit gjatë varësisë morfine dhe tërheqjes. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. Shtrirja alternative e transkripteve të fosB rezulton në mRNA të shprehura në mënyrë të diferencuar që kodojnë proteina funksionale antagoniste. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA & Nestler, EJ Rregullimi i shprehjes së gjenit dhe shpërblimi i kokainës nga CREB dhe ΔFosB. Natyra Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Neuronet Proopiomelanocortin në solitarinus të bërthamës aktivizohen nga aferentët viskeralë: rregullimi nga kolecistokinina dhe opioidet. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Transferimi i gjenit pro-opiomelanocortin në bërthamën e gjurmës së vetmuar, por jo bërthama e harkuar, përmirëson trashje kronike të shkaktuara nga dieta. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Fiziologjia e peptidit glukagon-si 1. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Një rol për peptidin glukagon-si 1 në rregullimin qendror të të ushqyerit. Natyrë 379, 69 – 72 (1996).
    Një letër e rëndësishme që tregon se GLP1 që prodhohet në NTS mund të kontrollojë marrjen e ushqimit. Studime të mëtejshme do të jenë të nevojshme për të përcaktuar nëse GLP1 rregullon edhe marrjen e drogës.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Aktivizimi i receptorit peptide1 në formë glukagonale endogjen endogjen kontribuon në kontrollin e marrjes së ushqimit duke ndërmjetësuar sinjalizimin e ngopjes së stomakut. endokrinologji 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hiperfagia dhe rritja e akumulimit të yndyrës në dy modele të humbjes së funksionit peptide kronike të glukagonit me CNS1. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Sinjalet ndërqelizore që ndërmjetësojnë efektet shtypëse të marrjes së ushqimit të aktivizimit të receptorit peptide të ngjashme me glukagonin, xNUMX. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Paulus, deputet Baza nervore e shpërblimit dhe e mall-një këndvështrim homeostatik. Dialogjet Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, PM & Kenny, PJ Receptorët Dopamine D2 në mosfunksionim shpërblim-si të varësisë dhe ngrënie të detyruar në minjtë e trashë. Natyra Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    Ky punim tregon që konsumi i ushqimit të shijshëm mund të bëhet i detyrueshëm në të njëjtën mënyrë që konsumi i barnave varëse mund të jetë i detyrueshëm. Mbështet hipotezën që mbipesha dhe varësia ndajnë mekanizmat themelorë të përbashkët.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Kontrast negativ parashikues i varur nga opiumi dhe ngrënia e tepërt në minjtë me qasje të kufizuar në ushqim shumë të preferuar. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Ky punim tregon se minjtë do të zhvendosin preferencën e tyre konsumatore ndaj sendit më të pëlqyeshëm në dispozicion dhe do të refuzojnë një alternative më pak të pëlqyeshme, madje edhe atë që ata më parë e konsumuan me lehtësi, pas një periudhe ekspozimi ndaj artikullit më të pëlqyeshëm. Autorët tregojnë se ky i ashtuquajtur efekt kontrast negativ rregullohet nga receptorët opioid.

  43. Lin, JY, Roman, C. & Reilly, S. Korteksi izolues dhe kontrasti konservativ i njëpasnjëshëm negativ në miu. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. & Trifunovic, R. Lezionet eksitotoksike të talamusit gustatorik rezervojnë efekte të njëkohshme të kontrastit, por eliminojnë kontrastin negativ parashikues: prova kundër një deficiti memorie. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Truri i trashë: shoqërimi i indeksit të masës trupore dhe ndjeshmëria ndaj insulinës me lidhjen funksionale të rrjetit shtetëror në pushim. Hum. Brain Mapp. Prill 21 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Lidhja e shpërblimit nga marrja e ushqimit dhe marrja e parashikuar e ushqimit me mbipesha: një studim funksionues i rezonancës magnetike. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Të rinjtë në rrezik nga mbipesha tregojnë aktivizim më të madh të rajoneve striatal dhe somatosensory në ushqim. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Një letër kryesore që tregon se ndryshimet e brendshme në sinjalizimin e trurit mund të predispozojnë njerëzit ndaj mbipeshes.

  48. Wang, Z. et al. Substratet nervore të dëshirave të duhanit të shkaktuara nga abstinenca në duhanpirësit kronikë. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Dëmtimi i insula pengon varësinë nga duhani. Shkencë 315, 531 – 534 (2007).
    Një studim i rëndësishëm që sugjeron që insula mund të përfshihet në varësinë e drogës.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM & Kenny, PJ Transmetimi izolues i hipokretinës rregullon shpërblimin e nikotinës. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Inaktivizimi i insulave interoceptive prish mallin e drogës dhe sëmundjen e shkaktuar nga litiumi. Shkencë 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. & Steiner, H. Regrregullimi i gjatë i shprehjes së gjenit në qarqet kortikostriatal pas trajtimit të përsëritur të kokainës tek minjtë e rritur: efektet në zif 268 dhe homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF & Kelley, AE Shenjat e lidhura me ushqimin ndryshojnë lidhjen funksionale të trurit, siç vlerësohet me gjen të menjëhershëm dhe shprehjen e proenkefalinës. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW & Sweatt, JD Aktivitet i rritur i acetiltransferazës së histonit dhe aktiviteti i acetiltransferazës lizine dhe aktivizimi bisfazik i kaskadës ERK / RSK në korteksin izolues gjatë mësimit të shijes romane. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK & Schachtman, TR Receptori metabotropik i glutamatit 5 në mësimin e kushtëzimit të shmangies së shijes. Neurobiol. Mëso. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Aktivizimi specifik dhe diferencial i kaskadave të proteinave kinazë të aktivizuara me mitogjen me shije të panjohur në korteksin izolues të miut të sjelljes. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Neuroimaging funksionale e shijes umami: çfarë e bën umami të këndshëm? Jam. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE & Vosgerau, J. Mendimi për ushqimin: konsumi i imagjinuar zvogëlon konsumin aktual. Shkencë 330, 1530 – 1533 (2010).
    Një konstatim intrigues që sugjeron që përfaqësimet mendore të konsumimit të një artikulli të veçantë ushqimor mund të jenë të mjaftueshme për të shkaktuar ngopje në mungesë të ngrënies së sendit ushqimor. Gazeta nënvizon rëndësinë e vendeve të trurit kortikal të rendit më të lartë në rregullimin e vlerës relative stimuluese të artikujve të veçantë ushqimorë.

  59. Salzman, CD & Fusi, S. Emocioni, njohja dhe përfaqësimi i gjendjes mendore në amygdala dhe korteksit paraballor. Annu. Rev. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Receptorët e ulët dopamine striatal D2 lidhen me metabolizmin paraballor në subjektet e trashë: faktorët e mundshëm kontribues. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Një punim i rëndësishëm që demonstron se densiteti i ndryshuar i receptorit D2 në striatum është i lidhur me aktivitetin e ndryshuar kortikal tek individët obezë, të cilat mund të ndikojnë në aftësinë e tyre për të kontrolluar marrjen e ushqimit.

  61. Leshi, JD et al. Ushqimi binge shoqërohet me atrofi orbitofrontalaleularstriatal të djathtë në çmendurinë frontotemporale. neurologji 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. & Baldo, BA Induksioni i hiperagjisë dhe marrjes së karbohidrateve nga stimulimi i receptorit mu-opioid në rajone të rrethuara të korteksit frontal. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Roli i korteksit orbitofronal dhe striatum dorsal në rregullimin e efekteve të lidhura me dozën e kokainës të vetë-administruar. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN & Schoenbaum, G. Roli i korteksit orbitofronal në ndjekjen e lumturisë dhe shpërblimeve më specifike. Natyrë 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pears, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ & Roberts, AC Lezione të korteksit parafontal orbitofronal, por jo medial, prishin përforcimin e kushtëzuar në primatët. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM & Everitt, BJ Efektet e lezioneve selektive të lëvore orbitofrontale në përvetësimin dhe performancën e kokainës të kontrolluar nga sugjerimet që kërkojnë te minjtë. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Qasja e zgjeruar në vetë-administrimin e kokainës prodhon dëmtime të kujtesës së varur nga korteksi prefrontal i zgjatur. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Progresi i adaptimeve qelizore në korteksin medial paraballor dhe orbitofrontal në përgjigje të amfetaminës së përsëritur. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Roli i korteksit orbitofronal në varësinë e drogës: një përmbledhje e studimeve preklinike. Biol. psikiatri 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. Induksioni ΔFosB në lëvore orbitofrontale ndërmjetëson tolerancën ndaj mosfunksionimit njohës të shkaktuar nga kokaina. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Impulsivitet i rritur gjatë tërheqjes nga vetë-administrimi i kokainës: roli i ΔFosB në korteksin orbitofronal. Cereb. lëvore 19, 435 – 444 (2009).
    Një demonstrim elegant që përgjigjet adaptive në OFC në përgjigje të drogave të abuzimit mund të ndikojnë në gjendje komplekse të sjelljes, të cilat nga ana tjetër mund të ndikojnë në cenueshmërinë për të zhvilluar sjellje të detyrueshme që kërkojnë ilaçe.

  72. Sclafani, A. Kontrollet pozitive pas marrjes në sjellje ingestive. oreks 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Përzgjedhja e ushqyesve në mungesë të sinjalizimit të receptorit të shijes. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Shpërblimi i ushqimit në mungesë të sinjalizimit të receptorit të shijes. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Një punim seminal që demonstron se efektet pas marrjes së ushqimit të shijshëm, të pavarur nga shija e tyre, mund të mbështesin shpërblimin e ushqimit dhe preferencën e ushqimit që është i lartë në makronutrientë si yndyrnat dhe sheqernat.

  75. Perez, CA et al. Një kanal potencial i receptorit kalimtar i shprehur në qelizat e receptorit të shijes. Natyra Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotina aktivizon rrugët e shijes së pavarur dhe të pavarura nga TRPM5. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Perceptimi i shijes së ëmbël është i rëndësishëm për konsumimin vullnetar të alkoolit në minj. Gjene Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Qarku qendror dopaminergjik që kontrollon marrjen dhe shpërblimin e ushqimit: implikime për rregullimin e mbipeshes. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL & Unterwald, EM Receptorët e dopaminës D1 modulojnë induksionin ΔFosB në striatumin e mijeve pas administrimit të interfinuar të morfinës. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Shqyrtim. Mekanizmat transkriptues të varësisë: roli i ΔFosB. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN & Bale, TL Ekspozimi i hershëm i jetës ndaj një diete të lartë yndyre promovon ndryshime afatgjata në preferencat dietike dhe sinjalizimin qendror të shpërblimit. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christianen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP "Snacking" shkakton zbutje afatgjatë të përgjigjeve të stresit në boshtin HPA dhe përmirësimin e shprehjes FosB / ΔFosB të trurit tek minjtë. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Ndikimi i ΔFosB në bërthamë grumbullohet në sjelljet natyrore të lidhura me shpërblimet. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    Ky punim tregon se një faktor transkriptimi që është i përfshirë në varësi gjithashtu mund të ndikojë në konsumin e shpërblimeve natyrale si ushqimi.

  84. Teegarden, SL & Bale, TL Zvogëlimi i preferencës ushqimore prodhon emocionalitet dhe rrezik për rikthim dietetik. Biol. psikiatri 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM & Robertson, HA Kufizimi i ushqimit rrit nivelet kulmore të kortikosteronit, aktivitetin lokomotor të shkaktuar nga kokaina dhe shprehjen ΔFosB në bërthamën e akumulimeve të miut. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB në bërthamë accumbens rregullon sjelljen dhe motivimin instrumental të përforcuar nga ushqimi. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW Mbivendosja specifike e qelizave striatale e tepërt e ΔFosB rrit stimulimin për kokainë. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Ndryshimet e ndërmjetësuara nga Delta FosB në sinjalizimin e dopaminës normalizohen nga një dietë e këndshme me yndyrë të lartë. Biol. psikiatri 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Efektet e ekspozimit kronik ndaj kokainës rregullohen nga proteina neuronal Cdk5. Natyrë 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Remodeling kromatin është një mekanizëm kyç që bazon plasticitetin e shkaktuar nga kokaina në striatum. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Ndalimi i Cdk5 në bërthamën accumbens rrit efektet e nxitjes së lokomotoreve dhe nxitjen e motivimit të kokainës. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 modulon shpërblimin e kokainës, motivimin dhe ngacmueshmërinë e neuronit striatal. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroscience. Një kinazë për të lagur efektet e kokainës? Shkencë 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovich, A. et al. Një kaskadë fosfatazë me të cilën stimuluesit e dobishëm kontrollojnë përgjigjen nukleozomale. Natyrë 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM & Zamir, N. Lokalizimi imunohistokimik i një peptidi të përqëndruar në hormonin melaninës në trurin e miut. Brain Res. Bull. 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L. et al. Hipokretinat: peptide specifike të hipotalamusit me aktivitet neuroekcitues. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D. et al. Një rol për hormonin që përqendrohet në melanin në rregullimin qendror të sjelljes së të ushqyerit. Natyrë 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Ablacioni gjenetik i neuroneve orexin në minj rezulton në narkolepsi, hipofagji dhe trashje. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Një letër e rëndësishme që tregon se transmetimi i hipokretinës kontrollon marrjen e ushqimit.

  99. Georgescu, D. et al. Hormoni përqendruar i neuropeptidit hipotalamik i melaninës vepron në bërthamë për të moduluar sjelljen e të ushqyerit dhe performancën e notit të detyruar. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Rregullimi i bërthamës akumulon aktivitetin nga hormoni përqendrues i neuropeptidit hipotalamik. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S. et al. Sistemi i hormoneve përqendrues të melaninës modulon shpërblimin e kokainës. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM & Berthoud, HR Sinjalizimi i ureksinës në zonën e segmentit ventral është i nevojshëm për oreksin me yndyrë të lartë të shkaktuar nga stimulimi opioid i bërthamës së akumuluar. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K. et al. Orexina aktivizon fosfolipazën C dhe proteina kinazën Ca të ndërmjetësuar2+ sinjalizimi në neuronet dopamine të zonës së segmentit ventral. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Roli i oreksinës / hipokretinës në kërkimin e shpërblimit dhe varësisë: implikimet për mbipeshin. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA & Dickson, SL Ghrelin drejtpërsëdrejti synon zonën tegmentale të barkut për të rritur motivimin e ushqimit. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptina rregullon rajonet striatal dhe sjelljen e ngrënies njerëzore. Shkencë 317, 1355 (2007).
    Një demonstrim elegant që leptina mund të ndikojë në aktivitetin në sistemet e shpërblimit të trurit dhe në këtë mënyrë mund të kontrollojë marrjen e ushqimit.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. & Baskin, DG Shprehja e receptorëve për insulinë dhe leptinën në zonën e segmentit ventrikal / nigra substanciale (VTA / SN) e miut. Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S. et al. Rregullimi i leptinës në rrugën e dopaminës mesoaccumbens. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Nënshkrimi i receptorit të Leptin në neuronet e dopamenit të midbrain rregullon ushqimin. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. & Figlewicz, DP Veprimi i leptinës në zonën e segmentit ventral për të ulur marrjen e ushqimit varet nga sinjalizimi Jak2. Jam. J. Fiziol. Endocrinol. Metab. 297, e202-e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA & Yamada, H. Efektet e insulinës dhe leptinës në zonën e sektorit të ventrikullit dhe bërthama e hipotalamusit të harkuar në marrjen e ushqimit dhe funksionin e shpërblimit të trurit te minjtë femra. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptina rregullon ekuilibrin e energjisë dhe motivimin përmes veprimit në qarqe nervore të dallueshme. Biol. psikiatri 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C. et al. Aktivizimi i leptinës i Stat3 në hipotalamusin e minjve të tipit të egër dhe ob / ob por jo minj db / db. Gjenet e natyrës. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE & Nestler, EJ Ndikimi i kokainës në shtegun JAK-STAT në sistemin mesolimbik dopaminë. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Karakterizimi dhe rregullimi i receptorëve të insulinës në trurin e miut. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insulina vepron në vende të ndryshme të CNS për të ulur marrjen akute të saharozës dhe vetë-administrimin e saharozës tek minjtë. Jam. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Roli për sinjalizimin e insulinës në neuronet kateolaminergjike në kontrollin e homeostazës së energjisë. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Efektet e diabetit në preferencën e vendit të shkaktuar nga metamfetamina te minjtë. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabeti zvogëlon dopaminën ekstraselulare limfatike te minjtë. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Faktori neurotrofik që rrjedh nga truri rregullon ushqyerjen hedonike duke vepruar në sistemin mesolimbik dopaminë. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Lëshimi i dopaminës bazale dhe të ushqyerit në bërthamën e miut është akumuluar nga leptina. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, Piktor, T., Mark, GP & Williams, JT Ulur dyqanet vezikulare somatodendritike të dopaminës në minj të mangët nga leptina. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Substrati i receptorit të insulinës2 në zonën e segmentit ventral rregullon përgjigjet e sjelljes ndaj kokainës. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. Rruga IRS2-Akt në neuronet dopamine midbrain rregullon përgjigjet e sjelljes dhe qelizave ndaj opiumeve. Natyra Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insulina modulon funksionin e transportuesit monoaminë të ndjeshëm ndaj kokainës dhe sjelljen impulsive. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., Mar., AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Impulsiviteti i lartë parashikon kalimin në marrjen e kokainës së pandreqshme. Shkencë 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Brewer, JA & Potenza, MN Neurobiologjia dhe gjenetika e çrregullimeve të kontrollit të impulsit: marrëdhëniet me varësitë e drogës. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Bërthama grumbullon objektivin kryesor të gjitarëve të rrugës së sinjalizimit të rapamicinës është kritike për rikthimin e shkaktuar nga kokaina që kërkohet te minjtë. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Aktivizimi i fosfoinositidit 3kinaseAktivi i gjitarëve nga rruga e sinjalizimit të rapamicinës është e nevojshme për depresionin afatgjatë të varur nga glutamati metabolotropik.. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Tranzicioni në varësi është i lidhur me një dëmtim të vazhdueshëm në plasticitetin synaptik. Shkencë 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Shprehja e gjenit striatal e rregulluar poshtë për proteinat sinaptike të lidhura me plasticitetin në varësi të kafshëve të prekura dhe relapsa. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M. et al. Mangësia ushqyese omega3 heq funksionet neuronale të ndërmjetësuara nga endokannabinoid. Natyra Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    Ky punim tregon që një acid yndyror që gjendet zakonisht në peshkun me vaj mund të ndikojë në sinjalizimin e endokannabinoidit - një përbërës i rëndësishëm i sistemeve të shpërblimit të trurit.

  133. Jiao, S. & Li, Z. Funksioni nonapoptotic i BAD dhe BAX në depresion afatgjatë të transmetimit sinaptik. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Aktivizimi i Caspase3 përmes mitokondrisë është i nevojshëm për depresion afatgjatë dhe ndërkombëtarizim të receptorëve AMPA. Qelizë 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Sinjalizimi i kaspazës kontrollon aktivizimin e mikroglisë dhe neurotoksicitetin. Natyrë 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Aktivizimi i mediatorëve inflamator striatal dhe kaspaza 3 është thelbësore për dyskinesia orofaciale të shkaktuara nga haloperidol. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Inflamacioni dhe çrregullimet metabolike. Natyrë 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hypothalamic IKKβ / NF-κB dhe ER theksojnë lidhjen e ushqimit të tepërt me pabarazinë e energjisë dhe mbipeshën. Qelizë 135, 61 – 73 (2008).
    Një letër seminale që tregon se citokinat inflamatore që qarkullojnë mund të ndikojnë në funksionin hipotalamik dhe në këtë mënyrë të ndikojnë në marrjen e ushqimit.

  139. Kleinridders, A. et al. Sinjalizimi i MyD88 në CNS është i nevojshëm për zhvillimin e rezistencës së leptinës të shkaktuar nga acidi yndyror dhe mbipesha e shkaktuar nga dieta.. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Lidhja e mekanizmave të mbipeshes dhe hipertensionit duke synuar hipokalamik IKK-β dhe NFκB. Mjekësia e natyrës 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Inflamacioni i ndërmjetësuar nga mbipesha mund të dëmtojë qarkun e trurit që rregullon marrjen e ushqimit. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Sinjalizimi i faktorit bërthamor κ B rregullon morfologjinë neuronale dhe shpërblimin e kokainës. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Një studim i rëndësishëm që tregon se inflamacioni në sistemet e shpërblimit të trurit mund të kontribuojë në varësinë e drogës.

  143. Ang, E. et al. Induksioni i faktorit bërthamor-κB në bërthamë grumbullohet nga administrimi kronik i kokainës. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Crews, FT, Zou, J. & Qin, L. Induksioni i gjeneve imune të lindura në tru krijon neurobiologjinë e varësisë. Brain Behav. Serum. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. Modulimi i transkriptimit NFκBd varur dhe mbijetesa e qelizave nga deacetylaza SIRT1. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G. et al. Deacetilaza SIRT1 në neuronet POMC kërkohet për mbrojtje homeostatike kundër mbipeshes së shkaktuar nga dieta.. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Analiza e gjerë e gjenomit të rregullimit të kromatit nga kokaina zbulon një rol për sirtuins. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Obeziteti dhe sindroma metabolike te minjtë mutantë të Orës cirkiane. Shkencë 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, CA et al. Rregullimi i transmetimit dopaminergjik dhe shpërblimi i kokainës nga gjen i Clock. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Rregullimi i gjenit përmes redaktimit të ARN-së. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Djegiet, CM et al. Rregullimi i bashkimit të proteinave të serotonin-2C Gproteina me anë të redaktimit të ARN-së. Natyrë 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. & Stamm, S. SnoRNA HBII52 rregullon përzierjen alternative të receptorit serotonin 2C. Shkencë 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. Fenotipi Prader-Willi i shkaktuar nga mungesa e babait për kutinë HBII85 C / D të grupit ARN nukleolare të vogël. Gjenet e natyrës. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. MikroRNA striatum kontrollon marrjen e kokainës përmes sinjalizimit CREB. Natyrë 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Një rol për sistemin nervor qendror PPAR-γ në rregullimin e ekuilibrit energjetik. Natyra Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M. et al. Truri PPAR-γ promovon trashje dhe kërkohet për efektin sensibilizues të insulinës të tiazolidinediones. Natyra Med. 17, 618 – 622 (2011).
    Ky punim dhe gjithashtu referenca 156 tregojnë se PPARγ në tru mund të kontrollojë marrjen e ushqimit.

  157. Stopponi, S. et al. Aktivizimi i receptorëve bërthamorë PPARγ nga agjenti antidiabetic pioglitazone ndrydh pirjen e alkoolit dhe relapsin ndaj alkoolit që kërkon. Biol. psikiatri 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC & Eisch, AJ Reduktimi i neurogjenezës hipokampale të të rriturve sjell ndjeshmërinë në një model kafshësh nga varësia e kokainës. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Eleminimi i neuroneve të lindur në të rritur në llambën e nuhatjes promovohet gjatë periudhës postprandial. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mine, YS et al. Nikotina zvogëlon marrjen e ushqimit përmes aktivizimit të neuroneve POMC. Shkencë 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Kisha, C. et al. Shfaqja e tepërt e Fto çon në rritjen e konsumit të ushqimit dhe rezulton në mbipeshë. Gjenet e natyrës. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Ushqimi i nënës me yndyrë të lartë ndryshon metilimin dhe gjenin e gjeneve të dopaminës dhe të opioideve. endokrinologji 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Dieta kronike me yndyrë të lartë drejton rregullimin epigjenetik pas lindjes së receptorit mu-opioid në tru. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Një gjetje shumë e rëndësishme që sugjeron që ndryshimet në metilimin e ADN-së mund të ndikojnë në prekshmërinë ndaj varësisë.

  164. Dunn, GA & Bale, TL Efektet dietë me yndyrë të lartë në dietë në madhësinë e trupit të femrës të gjeneratës së tretë përmes linjës së babait. endokrinologji 152, 2228 – 2236 (2011).
    Ky punim i rëndësishëm sugjeron që dieta mund të shkaktojë ndryshime epigjenetike që mund të ndikojnë në preferencën dietike dhe të transmetohen brez pas brezi.

  165. Dallman, MF et al. Stresi kronik dhe obeziteti: një pikëpamje e re e "ushqimit të ngushëllimit". Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Pambuku, P. et al. Rekrutimi i sistemit CRF ndërmjetëson anën e errët të ngrënies së sëmurë. Proc. Natl Acad. Sci. SHBA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF Roli i peptideve të lidhura me CRF dhe CRF në anën e errët të varësisë. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M. Efektet e vakteve me energji të lartë dhe të ulët në urinë, proceset fiziologjike dhe reagimet ndaj stresit emocional. oreks 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, King, VL & Boggiano, MM Motivimi për ushqim të pëlqyeshëm, pavarësisht nga pasojat në një model të kafshëve të hahet shumë. Int. J. Hani mosmarrëveshje. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Një model i ri i kafshëve të të ngrënit të gjallë: roli kryesor synergistik i kufizimit kalimtar dhe stresit. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

më i lartë

Lidhjet e autorit

  1. Laboratori i Neuroshkencës së Sjelljes dhe Molekulare, Departamenti i Terapeutikës Molekulare, dhe Departamenti i Neuroshkencës, Instituti i Kërkimeve Scripps Florida, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    Email: [email mbrojtur]

Botuar në internet 20 Tetor 2011