Sistemi i Receptorit CRF-CRF1 në Bërthamat Qendrore dhe Basolaterale të Amigdalës ndërmjetëson në mënyrë të diferencuar Ushqimi i tepërt i ushqimit të shijshëm (2013)

Neuropsychopharmacology. 2013 Nov; 38 (12): 2456-2466.

Publikuar në internet 2013 Korrik 10. Parashikuar në internet 2013 Qershor 10. doi: 10.1038 / npp.2013.147

PMCID: PMC3799065

Attilio Iemolo,¹ Angelo Blasio,¹ Stephen A St Cyr,¹ Fanny Jiang,¹ Kenner C Rajs,² Valentina Sabino,¹ Pietro Cottone^1,^*

Abstrakt

Ushqime shumë të shijshme dhe dieting janë faktorët kryesorë që kontribuojnë në zhvillimin e ngrënies së sëmurë në obezitetin dhe çrregullimet e të ngrënit. Ne kemi treguar më parë se qasja e përhershme në ushqim të këndshëm rezulton në faktor lëshues të kortikotropinës-1 (CRF₁) antagonist-sjelljet e kthyeshme, të cilat përfshijnë futje të tepërt të ushqimit, hypophagia e chow rregullt, dhe sjellje ankth-si. Megjithatë, zonat e trurit që ndërmjetësojnë këto efekte janë ende të panjohura. Rats Mashkull Wistar ose ishin ushqyer vazhdimisht për 7 ditë / javë (Chow / Chow grup), ose ushqehen vazhdimisht 5 ditë / javë, pasuar nga një saksoz, dietë e shijshme 2 ditë / javë (Chow / pëlqyeshëm grupi). Pas ndryshimit kronik të dietës, efektet e mikro infuzionit të CRF₁ antagonisti i receptorit R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / ane) ne bërthamën qendrore të amigdalës (CeA), bërthamës basolaterale të amigdalës (BlA) ose bërthamës së shtratit të stria terminalis (BNST) e dietës së këndshme, hipofagisë së qumështit dhe sjelljes së ankthit. Për më tepër, imunizimi i CRF u vlerësua në tru të rats të ciklit të dietë. Intra-CeA R121919 bllokoi të dyja marrjen e tepërt të ushqimit të këndshëm dhe sjellje ankthi në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar në hypophagia chow. Anasjelltas, intra-BlA R121919 reduktoi hypophagia chow në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar në marrjen e tepërt të ushqimit të këndshëm ose sjellje ankthi. Trajtimi intra-BNST nuk kishte efekt. Trajtimet nuk e ndryshuan sjelljen e Chow / Chow rats. Imunohistokimi zbuloi një numër në rritje të qelizave CRF-pozitive në CeA, por jo në BlA ose BNST Chow / pëlqyeshëm rats, gjatë tërheqjes si dhe qasjen e ripërtërirë në dietë të këndshme, krahasuar me kontrollet. Këto rezultate ofrojnë dëshmi funksionale se CRF-CRF₁ receptor në CeA dhe BlA ka një rol diferencial në ndërmjetësimin e sjelljeve maladaptive që rezultojnë nga çiklizmi i shijshëm i dijeve.

Keywords: corticotropin-liruar faktor, BNST, varësisë, ankthi, hypophagia, rat

HYRJE

Besohet se ushqimet me aromë të lartë (p.sh., ushqime të pasura me sheqerna dhe / ose yndyra) janë një faktor kryesor që kontribuon në shfaqjen e ngrënies së sëmurë në forma të caktuara të obezitetit dhe çrregullimeve të ngrëniesCorwin, 2006; yach et al, 2006). Ekzistojnë shumë analogji midis varësisë së drogës dhe konsumit të tepërt të ushqimeve shumë të shijshme, duke përfshirë humbjen e kontrollit mbi drogën / ushqimin, paaftësinë për të ndërprerë përdorimin / overeating pavarësisht nga pasojat negative, ankthi dhe dysphoria kur përpiqen të abstenojnë nga droga / ushqimParylak et al, 2011; Volkow dhe O'Brien, 2007). Këto simptoma të zakonshme janë propozuar që të lindin nga disfunksionet e qarqeve të trurit, të cilat mbivendosen në varësinë nga droga dhe ushqimin e detyruar.

Lloji i faktorit lëshues të kortikotropinës 1 (CRF₁) janë propozuar si pika të reja terapeutike për çrregullime problematike për shkak të aftësisë së tyre për të reduktuar efektet motivuese të tërheqjes (Logrip et al, 2011). CRF është një ndërmjetës kritik i përgjigjeve endokrine, simpatike dhe të sjelljes ndaj stresit (Bakshi dhe Kalin, 2000; luginë et al, 1981). CRF në bërthamën paraventrikulare të hypothalamus kontrollon përgjigjen hypothalamic-hipofizë-adrenale (HPA) ndaj stresit, ndërsa efektet e sjelljes të CRF janë të pavarura dhe ndërmjetësuara nga rajonet trurit ekstrahipothalamike (Koob dhe Heinrichs, 1999). CRF-CRF extrahypothalamic₁ receptori është rekrutuar në varësi të të gjitha drogave të njohura të abuzimit nëpërmjet cikleve të dehjes / tërheqjes dhe kjo hyperactivation konsiderohet një element i përbashkët, duke nxitur marrjen e tepruar të drogës përmes një mekanizmi të përforcuar negativisht (p.sh., marrja e drogës kompulsive të prodhuar nga heqja e tërheqjes- nxiti gjendjen emocionale negative; Heilig dhe Koob, 2007; Koob, 2010; Shalev et al, 2010).

Edhe pse ngjashmëritë në mes të drogës abuzive dhe ushqimit janë studiuar gjerësisht në lidhje me pronat e tyre pozitive përforcuese (p.sh., marrja e tepërt e ushqimit të prodhuar duke marrë një efekt të këndshëm; Avena et al, 2012; Blasio et al, 2013b; Corwin dhe Grigson, 2009; Cottone et al, 2012; Hagan et al, 2003), hipoteza se marrja e tepërt e ushqimit mund të rezultojë si një formë e 'vetë-mjekimit' për të lehtësuar gjendjen negative emocionale që lidhet me tërheqjen nga ushqime shumë të shijshme është relativisht e pa studiuar (Bale, 2005; Cottone et al, 2009a; Shalev et al, 2010).

Ne kemi treguar më parë se tërheqja nga qasja kronike, me ndërprerje në ushqime shumë të shijshme shkakton rekrutimin e sistemit ekstrahipothalamic CRF dhe shfaqjen e CRF₁ sjellje maladaptive të varur nga receptorët, të cilat përfshijnë futje të tepërt të ushqimit pas qasjes së ripërtërirë në dietë shumë të shijshme, hypophagia e dietë ndryshe pranueshme chow, dhe sjellje ankthi gjatë abstinence (Cottone et al, 2009a).

Megjithatë, dëshmi të drejtpërdrejta funksionale në lidhje me zonën e trurit është përgjegjës për CRF₁ përshtatjet e sjelljes të varur nga receptorët e shkaktuara nga çiklizmi i shijshëm dietë mungojnë. Ky studim, pra, kishte për qëllim përcaktimin nëse antagonizmi i faqes-specifike të CRF₁ receptorët brenda bërthamës qendrore të amigdalës (CeA), bërthamës bazolaterale të amigdalës (BlA) ose bërthamës së shtratit të stria terminalis (BNST) ishte në gjendje të bllokonte marrjen e tepruar të ushqimit shumë të këndshëm, hypophagia tërhequr-induced e rregullt chow, dhe sjellje të ngjashme me ankthin. Përveç kësaj, ky studim kishte për qëllim përcaktimin nëse shprehja e CRF në CeA, BlA dhe BNST u rrit në rats të ciklit të dietë krahasuar me kontrollet, duke përdorur imunohistokimi. Megjithëse kemi treguar më parë se tërheqja nga ushqimi i shijshëm është i lidhur me një shprehje të rritur CRF në CeA, si BlA dhe BNST janë prekur nga çiklizmi dietë aktualisht është i panjohur.

MATERIALE DHE METODA

Subjektet

Minjtë Wistar (n= 140, prej të cilëve rats 33 për eksperimentet CeA, rats 46 për eksperimentet BlA, rats 39 për eksperimentet BNST dhe minjtë 22 për eksperimentin e imunohistokemisë; Tabela plotësuese 1), që peshojnë 180-230 g dhe 41-47 ditë të vjetra në momentin e mbërritjes (Charles River, Wilmington, MA, SHBA), ishin të vendosura vetëm në kafaze të mbështjella me tela (27 × 48 × 20 cm) (dritat e ndezura në orët 12), në një avion me avull të miratuar nga AAALAC (1100%) dhe me temperaturë të kontrolluar (60 ° C). Rats kishin ad libitum akses në ushqim me bazë misri (Harlan Teklad LM-485 Ushqimi 7012, 65% kcal karbohidrate, 13% yndyrë, 21% protein, energji metabolizuese 310 cal / 100 g; Harlan, Indianapolis, IN, SHBA) . Procedurat e përdorura në këtë studim u përmbahën Institutit Kombëtar të Shëndetësisë Udhëzues për Kujdesin dhe Përdorimin e Kafshëve të Laboratorit (NNJN 85-23, i rishikuar 1996) dhe Parimet e Kujdesit të Kafshëve Laboratorike, dhe u miratuan nga Universiteti Boston University Medical Campus Institutional Komiteti i Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve

Droga

R121919 (3-[6-(dimethylamino)-4-methyl-pyrid-3-yl]-2,5-dimethyl-N,N-dipropil-pirazolo [2,3-a] pirimidin-7-amine, NBI 30775) është sintetizuar siç përshkruhet në Chen et al (2004). R121919 është një potencial, jo peptid, me një prirje të lartë CRF₁ receptor antagonist (K_i= 2-5 nM), që tregon mbi aktivitetin më të dobët 1000-fish në CRF₂ receptor, CRF-lidhës proteina, ose 70 lloje të tjera receptori (Grigoriadis et al, 2000). R121919 u solubilizua duke përdorur një përzierje 18: 1: 1 të kripës: etanol: kremorf.

Testet e Sjelljes

Ad libitum qasja e shijshme e alternimit të dietës

Qasja në ad libitum alternativa e shijshme e diellit është kryer siç përshkruhet më parë (Cottone et al, 2008, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012). Shkurtimisht, pas aklimatizimit, minjtë u ndanë në dy grupe që përputheshin me marrjen e ushqimit, peshën e trupit dhe efikasitetin e ushqyerjes së ditëve të mëparshme 3-4. Më pas u sigurua një grup ad libitum qasje në një dietë chow (Chow) për 7 ditë në javë (Chow / Chow, grupi i kontrollit të këtij studimi), ndërsa një grup i dytë u sigurua me qasje të lirë në ushqim për 5 ditë në javë, pasuar nga 2 ditë nga ad libitum në një dietë shumë të shijshme, çokollatë, të lartë të saharozës (Palatable; Chow / pëlqyeshëm grupi). Të gjitha testet e sjelljes u kryen te minjtë që kishin qenë në dietë për të paktën 7 javë. Dieta 'chow' ishte ajo e përshkruar më sipër me bazë misri nga Harlan, ndërsa dieta e shijshme ishte një dietë e plotë, me aromë çokollate, me saharoze të lartë (50% kcal), me bazë AIN-76A që është e krahasueshme në makroelemente përmasat dhe dendësia e energjisë ndaj dietës chow (formula me shije çokollate 5TUL: 66.7% kcal karbohidrate, 12.7% yndyrë, 20.6% proteinë, energji e metabolizueshme 344 kcal / 100 g (Test Diet, Richmond, IN, USA) formuluar si 45 mg precizion peletët e ushqimit për të rritur preferueshmërinë e tij). Për shkurtësi, 5 ditët e para (vetëm chow) dhe 2 ditët e fundit (chow ose i shijshëm sipas grupit eksperimental) të çdo jave referohen në të gjitha eksperimentet si C P fazat Dieta e pëlqyeshme u dha në ushqyesit GPF20 'J' (Ancare, Bellmore, NY, USA). Dietat nuk ishin kurrë në dispozicion njëkohësisht.

Eksperimentet e marrjes se ushqimit

Rats u pajisën me ushqime të peshuara para në kafazet e tyre në fillim të ciklit të zi. Trajtimet u dhanë në minjtë që ishin dietë të çiklizuar për të paktën 7 javë pas rinovimit të qasjes në dietë të këndshme (C→P faza), ose në dietën e ushqimit (P→C faza). R121919 ishte microinfused bilaterally brenda CeA, BlA, ose BNST (0, 0.5, dhe 1.5 μg / anësore, 0.5 μl / anësore, 30-min kohë para-trajtimit) duke përdorur randomized brenda-subjekt harton katror latin.

Test kuti të lehta dhe të errëta

Rats u testuan për 10 min në një kuti drejtkëndëshe të lehtë-errët (50 × 100 × 35 cm) në të cilën ndriçimi i lehtë dritë (50 × 70 × 35 cm) u ndriçua nga një dritë 60 lux. Ana e errët (50 × 30 × 35 cm) kishte një mbulesë të errët dhe ~0 lux të dritës. Të dy ndarjet u lidhën me një derë të hapur, e cila i lejoi subjektet të lëviznin lirshëm midis të dyjave. Testimi u zhvillua pas të paktën 7 javë të alternimit të dietës, 5-9 h pas kalimit nga dieta e shijshme në dietën e chow (P→C faza); kjo pikë kohe siguron shfaqjen e sjelljes së ankthit të shkaktuar nga tërheqja nga ushqimi i këndshëm në Chow / pëlqyeshëm rats (Cottone et al, 2009a, 2009b). Rats u mbajtën në aneksin e qetë, të errët për të paktën 2 h para testimit. Zhurma e bardhë ishte e pranishme gjatë zakonit dhe testimit. Në ditën e testimit, minjtë u mikroinfuzuan në mënyrë bilaterale me R121919 brenda CeA, BlA, ose BNST (0, 0.5, dhe 1.5 μg / anësore, 0.5 μl / anësore) 30 min para se të vendoseshin në ndarësen e errët përballë porta dhe sjellja u regjistrua në video për shënimin e mëvonshëm. Trajtimet u dhanë duke përdorur një dizajn midis subjektit. Koha e kaluar në ndarjen e hapur u matur si një indeks i sjelljes së ankthit. Aparati u pastrua me ujë dhe u tha pas çdo lënde.

Kirurgjia intrakranale, procedura e mikroinfuzionit dhe vendosja e kanulave

Operacionet intrakranale

Rats u implantuan stereotaksi me kanulare dypalëshe, intrakranjike siç është përshkruar më parë (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007) Shkurtimisht, kanulat udhëzuese prej çeliku inox (24 vlerësues, Plastics One, Roanoke, VA, USA) u ulën në mënyrë të dyanshme 2.0 mm mbi CeA, BlA ose BNST. Katër vida argjendari prej çeliku të pandryshkshëm u fiksuan në kafkën e miut rreth kanulës. Rrëshirë e mbushur dentare restauruese (Henry Schein, Melville, NY, USA) dhe çimento akrilike u aplikuan, duke formuar një piedestal që ankoronte fort kanilën. Koordinatat e kanulës nga bregma të përdorura për CeA ishin: AP +0.2, ML ± 4.2, DV −7 (nga kafka) me shiritin e prerësit të vendosur 5.0 mm mbi vijën inteurale, sipas atlasit të Pellegrino (1979). Kordinatat e kanulave të përdorura për BlA ishin: AP -2.64, ML ± 4.8, DV -6.5 (nga kafka) me kafkë të sheshtë, sipas Paxinos dhe Watson (2007). Kordinatat e kanulave të përdorura për BNST ishin: AP -0.6, ML ± 3.5, DV-4.8 (nga kafka) me kafkë të sheshtë dhe kënd të animit të 14 °. Një stylet manikyr çelik inox (Plastics One) ruajtur patjencën e kanulës. Pas operacionit, minjve iu lejua një periudhë shërimi në ditën 7, gjatë së cilës ata u trajtuan çdo ditë.

Procedura e mikroinfuzionit

Droga ishte mikro infuzion në trurin e minjve siç përshkruhet më sipër (Blasio et al, 2013b; Dore et al, 2013). Për mikroinfuzionin intrakranial, stilet e bedelave u hoqën nga kanulina udhëzuese dhe u zëvendësuan me një injektues 31-çeliku inox, që projekton 2 mm përtej majës së kanulës udhëzuese; injektori është lidhur përmes tubit PE 20 në një mikrospirinë Hamilton (Hamilton, Reno, Nevada) e drejtuar nga një pompë mikroinfuzioni me shumë shiringa (KD Scientific / Biological Instruments, Holliston, MA, SHBA). Mikrofuzionet u kryen në volum 0.5 μl të shpërndara mbi 2 min; injectors mbetën në vend për 1 minuta shtesë për të minimizuar backflow.

Vendosja e kanulave

Vendosja e kanulave është verifikuar në përfundim të të gjitha testimeve (shih Figura 1). Subjektet u anestezuan (isoflurane, 2-3% në oksigjen) dhe perfshihen transcardially me parafalaldehid (PFA) në ujë (pH 4) me akull të ftohtë dhe mikroinfused me violilën Cresyl (7.4 μl / anë). Trurit pastaj u fikur brenda natës në 0.5% PFA dhe ekuilibruar në 4% sukrozë në PFA. Seksionet koronale të 30 μm janë mbledhur duke përdorur një kriostat (Thermo Scientific HM-40) dhe vendosjet janë verifikuar nën një mikroskop. Dyzet subjekte (525 për CeA, 14 për BlA dhe 16 për BNST) u përjashtuan nga analiza për shkak të vendosjes së gabuar të kanulës. Të dhënat nga vendosjet e pasakta u analizuan për të ndihmuar në interpretimin e veçorisë së vendeve të efekteve.

Figura 1

Vizatimi i fetave të trurit të minjve kurorë. Pikat përfaqësojnë vendet e injektimit në bërthamën qendrore të amigdalës (CeA) (a), bërthamën bazolaterale të amigdalës (BlA) (b) dhe bërthamën e shtratit të terminalit stria (BNST) (c) të përfshira në analizën e të dhënave. ...

Imunohistokimi CRF

Procedura e sjelljes, perfuzionet dhe imunohistokimi

Rats (n= 22) ishin dietë të çiklizuara për javët 7, të anestetizuara dhe të perfunduara 2-4 h pasi u kaluan nga dieta e shijshme në dietën e chow (P→C faza) ose nga dietat e ushqimit në dietë të këndshme (C→P faza). Rats u anestezuan dhe më pas u perfunduan me kripëra + 2% (w / v) nitrat natriumi (pH = 7.4) së pari dhe me 4% paraformaldehyde të zbutur në Borax (pH = 9.5). Rats u dekapituan pastaj dhe trurin mbledhur menjëherë, vendosen në ~ 20 ml të 4% PFA, dhe ruhen në një 30% sukrozë në 4% PFA zgjidhje në 4 ° C deri në ngopje.

Për vizualizimin e CRF, trurin u prenë në seksione kurorale 40 μm duke përdorur një kriostat dhe më pas u ruajtën në një krioprotekant në −20 ° C. Çdo seksion i gjashtë (240 μm larg) i të gjithë CeA, BlA dhe BNST u zgjodh në një mënyrë sistematike të rastësishme dhe u përpunua për imunocitokimi. Seksionet e lundrimit të lirë u lanë në kripë tampon fosfati kaliumi (KPBS). Pas larjes fillestare, seksionet morën inkubacion në tretësirë 0.3% të peroksidit të hidrogjenit KPBS për 30 min për të bllokuar peroksidazat endogjene. Seksionet më pas u lanë përsëri dhe u vendosën në tretësirë bllokuese (3% serum normal dhie, 0.25% Triton X100 dhe 0.1% albuminë serumi të gjedhit) për 2 orë. Seksionet më pas u transferuan në antitrupa primar (hollimi 1: 100, anti-CRF (sc-10718), Santa Cruz Bioteknologji) në tretësirën bllokuese dhe u inkubuan për 72 orë në 4 ° C. Pas një larje shtesë, seksionet u inkubuan në antitrupa sekondarë (hollimi 1: 1000, laboratorë vektorë biotinilues anti-lepuri (BA-1000), Burlingame, California) në bllokimin e solucionit për 2 orë në temperaturën e dhomës. Seksionet u lanë dhe më pas u inkubuan në një solucion avidin – biotinë rrikë peroksidaze ABC (Laboratorë Vektorë) në bllokimin e solucionit për 1 orë. Seksionet më pas u inkubuan duke përdorur një çantë substrate diaminobenzidine (Laboratorë Vektorë) sipas udhëzimeve të prodhuesit dhe sapo reagimi të përfundonte, pjesët u shpëlarë në KPBS, u montuan në rrëshqitje dhe u lanë të thaheshin brenda natës. Ditën tjetër, rrëshqitjet u dehidratuan duke përdorur përqendrime të alkoolit të shkallëzuar dhe mbuluan duke përdorur montuesin DPX (Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA, USA).

Kuantifikimi i trupave qelizorë CRF +

Kuantifikimi i trupave të qelizave CRF + është kryer në përputhje me qasjen stereologjike të paanshme. Seria e seksioneve është analizuar për secilën grumbullim të ngjyrosjes. Seksionet u analizuan duke përdorur një mikroskop BX-51 të Olympus (Center Valley, PA, SHBA) me një videokamera të drejtpërdrejtë Rotiga 2000R (QImaging, Surrey, BC, Kanada), një fazë motorike me tre aks MAC6000 XYZ (Ludl Electronics, Hawthorne, NY, SHBA), dhe një workstation kompjuter personal. Të gjitha numrat e qelizave janë bërë në sllajde të koduara nga një hetues i verbër ndaj kushteve të trajtimit. Secili rajon u përshkrua pothuajse në imazhin e digjitalizuar të secilës pjesë të zgjedhur rastësisht duke përdorur modulin e ndarjes së punës të ndarësit të Stereo Investigator software (MicroBrightField, Williston, VT, SHBA). Të gjitha konturet u vizatuan me zmadhim të ulët duke përdorur një objektiv Olympus PlanApo N 2X me hapje numerike 0.08 dhe të numëruara duke përdorur një objektiv Olympus UPlanFL N 40X me hapje numerike 0.75. Korniza e rrjetës dhe kuadri i numërimit u vendosën në 275 × 160 μm. U përdorën një zonë mbrojtëse e 2 μm dhe një lartësi disektore e 20 μm. Seksionet e ngrira fillimisht u prenë në një trashësi nominale prej 40 μm. Imunostimi dhe rritja rezultojnë në trashësi të ndryshuar të seksionit, i cili u mat në çdo vend të numërimit. Një trashësi mesatare e seksioneve është llogaritur nga softueri dhe përdoret për të llogaritur volumin e përgjithshëm të rajonit të mostrës dhe numrin e përgjithshëm të qelizave CRF +.

Analiza statistikore

Të studentëve ttestet janë përdorur për të analizuar faktorët me dy nivele. ANOVA janë kryer për të analizuar faktorët me më shumë se dy nivele. Pas efektit të rëndësishëm omnibus të ANOVAs (p<0.05), FSD's LSD Post hoc u përdorën teste krahasimi. Testi i Dunnett u përdor për të përcaktuar nëse R121919 normalizonte marrjen e Chow / pëlqyeshëm rats për automjete të trajtuara Chow / Chow-fed nivelet. Paketat softuerike / grafike të përdorura ishin Systat 11.0, SigmaPlot 11.0 (Systat Software, Çikago, IL, SHBA), InStat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA, USA), Statistica 7.0 (Statsoft, Tulsa, OK, Statistikat 18.0 (SPSS, Çikago, IL, SHBA).

REZULTATET

Efektet e mikroinfuzionit të R121919 në CeA

Futje e tepërt e ushqimit të këndshëm

Për të përcaktuar nëse CRF₁ receptorët në CeA ndërmjetësojnë marrjen e tepërt të ushqimit të shijshëm në rats të ciklit të dietë, ne lokacionin e mikroinfuzuar në mënyrë specifike CRF selektiv₁ receptor antagonist R121919 në këtë zonë të trurit dhe marrjes së ushqimit të matur në fillim të P faza. Siç tregohet në Figura 2a, marrja e dietës së ushqyer me ushqim të pëlqyeshëm nga automjeti Chow / pëlqyeshëm minjtë ishin dyfish më të lartë se ato të kontrollit të ngrënshëm Chow / Chow rats. Antagonizmi i CeA CRF₁ receptorët bllokuan plotësisht këtë ngrënie të tepruar të ushqimit të këndshëm në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar marrjen e ushqimit në minjtë e kontrollit (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.72, NS; Chow / pëlqyeshëm, F (2, 14) = 5.02, p Post hoc krahasimi zbuloi se doza më e lartë e R121919 (1.5 μg / side) uli ndjeshëm marrjen e ushqimit të këndshëm krahasuar me automjetin në Chow / pëlqyeshëm rats. Futja e Chow / pëlqyeshëm rats pas mikroinfuzioni i dozës 1.5 μg / anësore nuk ndryshojnë në mënyrë të konsiderueshme nga marrja e trajtimit të automjetit Chow / Chow rats. Konfirmimi i veçorisë së efekteve për CRF₁ receptorët në CeA, asnjë efekt nuk u vërejt në marrjen e ushqimit të subjekteve me kanulë të gabuar (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 2) = 4.32, NS).

Figura 2

Efektet e mikro infuzionit të faktorit selektiv të çlirimit të kortikotropinës-1 (CRF₁) në bërthamën qendrore të amigdalës (CeA) mbi ngrënien e tepërt të ushqimit të këndshëm, hypophagia e rregullt të antagonistit R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / side) ...

Hypophagia e dietë të rregullt chow

Për të përcaktuar nëse CRF₁ receptorët në CeA ndërmjetësojnë hypophagia e dietës chow në rats kalë dietë, ne microinfused R121919 në këtë zonë të trurit dhe matur marrjen e ushqimit në fillim të C faza. Siç tregohet në Figura 2b, marrja e automjetit të trajtuar Chow / pëlqyeshëm rats ishte ~ 1 / 3 e futjes së automjetit të trajtuar Chow / Chow rats (hypophagia). Trajtimi R121919 nuk ndikoi në hypophagia e chow rregullt në Chow / pëlqyeshëm rats (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 12) = 0.14, NS). Konfirmimi i rezultateve të arritura në P faza, mikroinfuzioni R121919 në CeA nuk ndikoi në marrjen e ushqimit në kontroll Chow / Chow rats (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.01, NS).

Tërheqja akute e shkaktuar nga ankthi si sjellja

Për të përcaktuar nëse CeA CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë gjendjen emocionale negative të shkaktuar nga tërheqja e ushqimit të shijshëm në minjtë e çiklizuar, ne kemi mikrofuzuar site-in në mënyrë specifike R121919 në këtë zonë të trurit dhe kemi matur sjelljen e ankthit duke përdorur testin 5 h në dritën e errët të kutisë C faza. Siç tregohet në Figura 2c, rats tërhequr akute nga qasja kronike, me ndërprerje në dietë shumë të shijshme treguan një rënie të ndjeshme në kohën e kaluar në ndarjen e lehtë të kutisë së dritës-errët. Mikrofuzioni i 1.5 μg / anës së R121919 në CeA, doza që zvogëlon efektivisht ngrënien e tepërt të ushqimit të këndshëm, bllokoi plotësisht sjelljen e ankthit duke rritur kohën e kaluar në zonën e lehtë të kutisë në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar në sjelljen në Chow / Chow rats (Doza: F (1, 24) = 4.40, p<0.05). Konfirmimi i specifikës së efekteve për CRF₁ receptorët në CeA, asnjë efekt nuk u vërejt në marrjen e ushqimit të subjekteve me kanulë të gabuar (Doza: F (2, 2) = 4.32, NS).

Efektet e mikroinfuzionit të R121919 në BlA

Futje e tepërt e ushqimit të këndshëm

Për të përcaktuar nëse BlA CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë ngrënien e tepërt të ushqimeve të shijshme në minjtë e ciklit të dietë, ne vendosëm në mënyrë të veçantë mikroskopin R121919 në këtë zonë të trurit dhe marrim matjen e ushqimit në fillim të P faza. Ndryshe nga ajo që është vërejtur pas administrimit të R1219191 në CeA, siç tregohet në Figura 3a mikroinfuzioni dypalësh i CRF selektive₁ receptor antagonist në BlA nuk ka ndikuar ndjeshëm marrjen e ushqimit të këndshëm në Chow / pëlqyeshëm rats (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 26) = 1.56, NS). Në mënyrë të ngjashme, konsumi i rregullt i ushqimit në Chow / Chow rats nuk ishte prekur nga mikroinfuzioni R121919 (Chow / Chow, F (2, 18) = 0.52, NS).

Figura 3

Efektet e mikro infuzionit të faktorit selektiv të çlirimit të kortikotropinës-1 (CRF₁) antagonist i receptorit R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / ane) në bërthamën basolaterale të amigdalës (BlA) në ngrënien e tepërt të ushqimit të këndshëm, hypophagia e rregullt ...

Hypophagia e dietë të rregullt chow

Për të përcaktuar nëse CRF₁ receptorët në BlA ndërmjetësojnë hypophagia e chow në minjtë ciklit, ne microinfused R121919 në këtë zonë të trurit dhe matur marrjen e ushqimit në fillim të C faza. Siç tregohet në Figura 3b, është vërejtur një rritje e konsiderueshme në marrjen e rregullt të ushqimeve me çokollatë pas mikroinfuzionit të CRF₁ antagonist i receptorit në BlA të Chow / pëlqyeshëm rats (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 26) = 4.46, p<0.05). Në të vërtetë, doza më e lartë (1.5 μg) e R121919 mikroinfuzionuar në BlA gjatë C faza në mënyrë të konsiderueshme ka rritur konsumin e dietës së rregullt të ushqimeve me çokollatë nga 221.1 ± 33.1 (M ± SEM) për qind në krahasim me ato të trajtuara me automjete Chow / Chow rats. R121919 zbutur, por nuk bllokuar plotësisht, hypophagia tërhequr-detyruar në dozën më të lartë injektuar. Duke konfirmuar të dhënat e marra në P faza, mikroinfuzioni R121919 nuk ka ndikuar në futjen e rregullt të ushqimit në Chow / Chow rats (Chow / Chow, F (2, 20) = 0.25, NS). Konfirmimi i veçorisë së efekteve për CRF₁ receptorët në BlA, asnjë efekt nuk u vërejt në marrjen e ushqimit të subjekteve me kanulë të gabuar (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 8) = 0.50, NS).

Tërheqja akute e shkaktuar nga ankthi si sjellja

Për të përcaktuar nëse BlA CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë gjendjen emocionale negative të shkaktuar nga tërheqja akute e ushqimeve të shijshme në minjtë e çiklistuar, ne lokacioni mikroinfused në mënyrë specifike R121919 në këtë zonë të trurit dhe matur sjelljen e ankthit si 5 h në C faza. Siç tregohet në Figura 3c, ushqim i këndshëm i tërhequr Chow / pëlqyeshëm minjtë kaluan më pak kohë në ndarjen e dritës në krahasim me Chow / Chow rats (DIET: F (1, 23) = 84.03, p<0.001). R121919, mikroinfuzionuar në BlA, nuk ndikoi në mënyrë të konsiderueshme në kohën e kaluar në zonën e dritës (Doza: F (1, 39) = 0.01, NS).

Efektet e mikroinfuzionit të R121919 në BNST

Futje e tepërt e ushqimit të këndshëm

Për të përcaktuar nëse BNST CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë ngrënien e tepërt të ushqimit të shijshëm në minjtë e ciklit të dietë, R121919 u vendos në mënyrë specifike mikro infuzion në këtë zonë të trurit dhe marrja e ushqimit u mat në fillim të P faza. Siç tregohet në Figura 4b, mikroinfuzioni bilateral i CRF selektive₁ receptor antagonist në BNST nuk ka ndikuar ndjeshëm marrjen e ushqimit të këndshëm në Chow / pëlqyeshëm rats (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 18) = 0.33, NS). Në mënyrë të ngjashme, konsumi i rregullt i ushqimit në Chow / Chow rats nuk ishte prekur nga mikroinfuzioni R121919 (Chow / Chow, F (2, 20) = 1.03, NS).

Figura 4

Efektet e mikro infuzionit të faktorit selektiv të çlirimit të kortikotropinës-1 (CRF₁) antagonisti i receptorit R121919 (0, 0.5, 1.5 μg / ane) në bërthamën e krevatit të stria terminalis (BNST) mbi ngrënien e tepërt të ushqimit të këndshëm, hipofagia e ...

Hypophagia e dietë të rregullt chow

Për të përcaktuar nëse BNST CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë hypophagia e dietës Chow në minjtë e ciklit, ne microinfused R121919 në këtë zonë të trurit dhe matur marrjen e ushqimit në fillim të C faza. Siç tregohet në Figura 4a, Mikroinfuzioni R121919 nuk ka ndikuar në futjen e rregullt të ushqimit në Chow / Chow rats (Chow / Chow, F (2, 14) = 0.03, NS). Në mënyrë të ngjashme, trajtimi R121919 nuk ndikoi në hypophagia e chow rregullt në Chow / pëlqyeshëm rats (Chow / pëlqyeshëm, F (2, 20) = 0.27, NS).

Tërheqja akute e shkaktuar nga ankthi si sjellja

Për të përcaktuar nëse BNST CRF₁ receptorët ndërmjetësojnë gjendjen emocionale negative të shkaktuar nga tërheqja akute e ushqimeve të shijshme në minjtë e çiklizuar, ne lokacioni mikroinfused në mënyrë specifike R121919 në këtë zonë të trurit dhe matur sjelljen e ankthit si 5 h pas kalimit nga P→C faza. Siç tregohet në Figura 4c, ushqim i këndshëm i tërhequr Chow / pëlqyeshëm minjtë kaluan më pak kohë në ndarjen e lehtë krahasuar me kontrollin Chow / Chow rats (DIET: F (1, 17) = 17.11, p<0.01). R121919, mikroinfuzion i dyanshëm në dozën prej 1.5 μg / anë në BNST nuk ndikoi në mënyrë të konsiderueshme në kohën e kaluar në zonën e dritës (Doza: F (1, 33) = 0.47, NS).

Imunohistokimi CRF

Figura 5 ilustron micrographs përfaqësues të CRF + qelizave në CeA, BlA, dhe BNST në Chow / Chow Chow / pëlqyeshëm rats, duke ndjekur ad libitum procedurë e shijshme e alternimit të dietës. Analiza e imunoreaktivitetit CRF të CeA zbuloi se një ndryshim i rëndësishëm midis Chow / pëlqyeshëm Chow / Chow minjtë gjatë të dyjave C dhe P faza (F (2, 19) = 4.19, p<0.05). Asnjë ndryshim i rëndësishëm statistikor midis grupeve nuk u vu re në BlA (F (2, 17) = 1.13, NS) ose BNST (F (2, 19) = 1.16, NS).

Figura 5

Mikrofotografitë përfaqësuese të faktorit të çlirimit të kortikotropinës (CRF) në bërthamën qendrore të amygdalës (CeA) (a-d), bërthamës basolaterale të amigdalës (BlA) (e-h), dhe bërthamës së shtratit të stria terminalis (BNST ) (i-1) ...

DISKUTIMI

Ky studim u hartua për të identifikuar funksionalisht vendin e trurit përgjegjës për marrjen e tepruar të ushqimeve të tepërta të ndërmjetësuara nga CRF në minjtë nën regjimin e alternimit të dietës. Gjetjet tona dëshmojnë një rol të madh për CeA në ndërmjetësimin e ngrënies së tepërt të ushqimeve shumë të shijshme. Përveç kësaj, ne demonstrojmë se sistemi CRF në BlA, ndryshe nga CeA, ka një rol në procesin e zhvlerësimit që ndodh kur zhvendoset në madhësinë e shpërblimit ushqimor.

Ne kemi treguar më parë se ciklet e përsëritura të qasjes dhe tërheqjes akute nga një dietë me sheqer dhe shumë të shijshëm çojnë në ngrënie të tepërt të ushqimit të këndshëm, si dhe në hypophagia akute të varësisë të varur nga dieta e rregullt dhe sjellja ankthi (Blasio et al, 2013a; Cottone et al, 2009a, 2009b). Ushqimi i tepërt i vëzhguar këtu supozohet të jetë i nxitur nga gjendja emocionale negative e shkaktuar nga përsëritja e episodeve të tërheqjes akute nga ushqime shumë të shijshme nëpërmjet një CRF-CRF ekstrahipotalamike₁ mekanizmi i ndërmjetësuar nga sistemi i receptorëve, i cili i ngjan procesit të ngjashëm me 'ndezjen' që qëndron në themel të çrregullimeve të varësisë (Breese et al, 2005; Cottone et al, 2009a; Koob, 2008; Parylak et al, 2011).

Rezultatet e këtij studimi tregojnë se CRF₁ receptorët e CeA dhe BlA ndryshojnë në mënyrë të diferencuar përshtatjet e ushqimit dhe sjelljen ankth-si të rats kronike të ciklit të dietë. Administrimi i CRF selektive₁ antagonisti i receptorit brenda CeA bllokoi si ngrënie të tepruar ashtu edhe sjellje ankthi në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar hypophagia e dietë të rregullt, të pranueshme. Interesante, administrimi i R121919 në BlA, zbutur hypophagia e dietë less appetitive Chow (dmth., Rritja e marrjes së rregullt Chow) në Chow / pëlqyeshëm rats, pa ndikuar në ngrënje të tepruar ose sjellje të ngjashme me ankthin. Kur microinfused në BNST, R121919 nuk ndikoi ndonjë nga variablat e matur në Chow / pëlqyeshëm rats (ngrënie e tepruar e dietës shumë të shijshme, marrja e dietës së rregullt të ushqimit dhe sjellja akute e ankthit të nxitur nga tërheqja). Efektet e vëzhguara farmakologjike ishin selektive për Chow / pëlqyeshëm rats sepse R121919, microinfused brenda CeA, BlA, ose BNST e Chow / Chow kontrollojnë minjtë, nuk kanë efekt. Prandaj, CRF-CRF₁ receptori i CeA dhe BlA duket se ndërmjetësojnë në mënyrë të diferencuar rezultatet e sjelljes që rezultojnë nga çiklizmit kronik i shijshëm dietë. Nga ana tjetër, CRF-CRF₁ receptori i BNST nuk duket të jetë i përfshirë në përshtatjet e sjelljes të shkaktuara nga alternimi i shijshëm i dietit.

Të gjeturat tona të sjelljes dhe farmakologjike u mbështetën nga vëzhgimi që imunoreaktiviteti CRF brenda CeA të Chow / pëlqyeshëm rats u rrit ndjeshëm në krahasim me Chow / Chow rats kontrollit, gjatë tërheqjes nga dhe pas qasjes së ripërtërirë në dietën shumë të shijshme (Cottone et al, 2009a). Interesante, asnjë ndryshim i rëndësishëm në imunoreaktivitetin CRF midis grupeve nuk është vërejtur brenda BlA ose BNST. Vaksinimi i rritur i CRF i vëzhguar në CeA të Chow / pëlqyeshëm rats është në përputhje me gjetjet tona të mëparshme se tërheqja akute nga dieta e shijshme është e lidhur me një rritje të lirimit të CRF në CeA (Cottone et al, 2009a). Megjithatë, ndryshe nga ajo që u tregua më parë, rinovimi i qasjes në dietë të shijshme nuk shkaktoi një kthim të shprehjes CRF në CeA për të kontrolluar nivelet. Mospërputhja midis rezultateve të arritura këtu dhe vëzhgimit të mëparshëm mund të lidhet me pikat e ndryshme kohore të grumbullimit të trurit dhe zgjidhjen e ndryshme anatomike të teknikave të adoptuara për të matur shprehjen CRF. Megjithatë, rritja e vërejtur në shprehjen e CRF në CeA gjatë tërheqjes dhe pas qasjes së ripërtërirë në dietë të këndshme është në përputhje me efektet selektive të bllokimit të sjelljes së ankthit (gjatë tërheqjes) dhe ngrënies së tepruar Chow / pëlqyeshëm rats. Prandaj mospërputhja e dukshme midis dy studimeve mund të interpretohet kolektivisht si më poshtë: gjatë tërheqjes akute të ushqimit të këndshëm, shprehja CRF rritet në CeA të minjve të ciklit të dietë krahasuar me kontrollet dhe është përgjegjës për shfaqjen e një ndikimi negativ. Shprehja CeA CRF mbetet e ndryshuar deri në orët e para të qasjes shumë të shijshme, duke shkaktuar ngrënie të tepruar. Pas konsumimit të tepërt të ushqimeve të shijshme, CRF kthehet përsëri në nivelet e kontrollit (Cottone et al, 2009a).

Rezultatet e sjelljes, farmakologjike dhe molekulare tregojnë mbështetjen e hipotezës se CRF-CRF₁ receptori në CeA ka një rol të rëndësishëm në ndërmjetësimin e gjendjes negative afektive dhe marrjen e tepërt të ushqimit të shijshëm në minjtë e ciklit të dietë, ngjashëm me atë që është treguar gjerësisht për varësinë nga alkooli dhe droga (Koob, 2010). Në të vërtetë, rrotat e varur nga etanoli shfaqin rritje të lirimit ekstracelular të CRF në CeA gjatë tërheqjes dhe administrimi i një antagonisti të receptorit CRF në CeA është në gjendje të bllokojë vetë-administrimin e shkallëzuar të etanolit gjatë tërheqjes (Kam frikë et al, 2006; Merlo Pich et al, 1995). Analogjikisht, kafshët e varura nga opiati tregojnë rritje të shprehjes së CRF në CeA gjatë tërheqjes (maj et al, 2003) dhe bllokadën e receptorëve CRF në CeA, por jo BNST, zvogëlon shenjat e sjelljes së tërheqjes (Heinrichs et al, 1995; McNally dhe Akil, 2002). Një rol kyç për CRF-CRF₁ Sistemi në CeA është demonstruar gjithashtu në varësinë nga nikotina. Në të vërtetë, tërheqja me nikotinë e precipituar me mekylamine është e lidhur me një hyperactivation të CRF-CRF₁ receptorit në CeA (George et al, 2007), dhe brenda CeA, por jo intra-BlA, mikro infuzion i një CRF₁ receptor antagonist redukton ngritjet e varura nga tërheqja e nikotinës në pragun e shpërblimit të trurit (Bruijnzeel et al, 2012). Në rats të varur nga kanabinoidet, tërheqja e precipituar shoqërohet me një lartësi të dukshme në përqendrimin ekstracelular të CRF në CeA (Rodriguez de Fonseca et al, 1997). Krejt, kjo dëshmi mbështet fort hipotezën se CRF-CRF₁ receptori në CeA është një ndërmjetës kyç i ndikimit negativ të nxitur nga tërheqja, së bashku me konsumimin e tepërt të drogës dhe alkoolit gjatë varësisë. Rezultatet tona zgjerojnë këtë njohuri për të ngrënë të tepërt të ushqimit shumë të shijshëm, duke sugjeruar që neuroadaptimet analoge të ndodhin.

Rezultatet e këtij studimi tregojnë se hypophagia e varur nga tërheqja e ushqimit të dietës më pak të shijshme është e zbutur nga mikro infuzion brenda BlA të CRF selektiv₁ receptor antagonist, ndërkohë që sjellja e tepërt dhe sjellja e ankthit nuk u prekën nga trajtimi i drogës intra-BlA. Përfshirja diferenciale e BlA CRF-CRF₁ receptor në rezultatet e dietë-çiklizmit sugjeron se hypophagia e Chow mund të përfaqësojë një proces të sjelljes të pavarur nga sjellja ankth-si. Përkundrazi, këto gjetje janë në përputhje me hipotezën se BlA ndërmjetëson aspektet shqisore dhe nxitëse të ngjarjeve motivuese. Në të vërtetë, ekzistojnë prova të konsiderueshme se BlA është shumë e rëndësishme në ndërmjetësimin e proceseve të zhvlerësimit dhe përgjigjeve ariologjike ndaj reduktimit të shpërblimit (p.sh., efekti Crespi, kontrasti i njëpasnjëshëm negativ, zhvlerësimi i shpërblimit dhe kështu me radhë; Hatfield et al, 1996; Salinas et al, 1996; WELLMAN et al, 2005), dhe për këtë arsye hypophagia rezulton nga kalimi nga dieta shumë i shijshëm në dietën më pak të shijshme Chow mund të përfaqësojë një proces zhvlerësimi hedonik, në vend të një mekanizëm të varur nga homeostasis energjia (p.sh. pavarësisht nga marrja e mëparshme e energjisë apo shtim në peshë trupore ; Cottone et al, 2008, 2009b). Bllokadën e CRF₁ receptorët brenda BlA, prandaj, hipoteza për të zvogëluar hipofaginë chow (dmth., për të rritur marrjen chow) nga attenuating procesin e zhvlerësimit që ndodh kur switching nga ushqimi shumë i shijshëm në chow pak interesante. Rëndësishme për këtë kontekst është edhe mospërputhja e dukshme ndërmjet rezultateve molekulare dhe atyre të sjelljes / farmakologjisë të marra në BlA. Edhe pse CRF₁ receptor antagonist ishte në gjendje për të zvogëluar magnitudën e hypophagia chow kur injektohet brenda BlA, nuk ka dallime të rëndësishme në imunoreaktivitetin CRF janë vërejtur në këtë fushë, kur krahasuar kontrollin dhe rats të ciklit të dietë. Kjo mospërputhje e dukshme mund të shpjegohet duke pasur parasysh se proceset e zhvlerësimit të shpërblimeve alternative të BlA-së të shpërblimeve alternative ndodhin fiziologjikisht dhe kanë një rëndësi të rëndësishme evolucionare në përzgjedhjen e ushqimeve që japin vlerën më të lartë shpërblimi / energji (Murray et al, 2011). Si e tillë, është e diskutueshme që ndërmjetësimi i këtyre proceseve në BlA nuk kërkon neuroadaptime në sistemin CRF (të ngjashme me ato të vërejtura në CeA). Në mbështetje të kësaj hipoteze, ndërsa ngrënia e tepërt kërkon zhvillimin e ciklit dietë kronik, hypophagia e chow alternativë më pak të preferuar ndodh pas kalimit të parë nga dietë shumë i shijshëm përsëri në chow rregullt (Cottone et al, 2008). Përveç kësaj, është e rëndësishme të theksohet se, bazuar në rezultatet e marra nga injektimi i antagonistit të receptorit CRF1 në BlA dhe CeA, CRF₁ Hepofagia e receptorit të varur, e vërejtur këtu duket të jetë një proces i ndryshëm i sjelljes sesa anhedonia e parë në tërheqjen e medikamenteve. Megjithatë, tërheqja akute nga qasja e përhershme në ushqim të shijshëm është demonstruar që të nxisë reagime të tjera hypohedonike, si psh lëvizshmëria e rritur në testin e notave të detyruara dhe ulja e reagimit në një program raporti progresiv të përforcimit (Cottone et al, 2008; Iemolo et al, 2012).

Vlen të përmendet se, edhe pse Chow / pëlqyeshëm rats kanë qenë në dietë kronike cikled, ndryshimet e sjelljes dhe neurochemical treguar këtu ndodhin gjatë një akute, sesa një kronike, tërheqje nga dietë i pëlqyeshëm. Theksimi i këtij aspekti është veçanërisht i rëndësishëm, si në hulumtimet e varësisë, dallimet e thella në pasojat e sjelljes, farmakologjike dhe neurokemikale të akuteve vs janë vërejtur abstinenca të zgjatura (Heilig et al, 2010; Koob dhe Le Moal, 2008). Studimet e ardhshme do të jenë të vlefshme për të përcaktuar se si tërheqja e zgjatur mund të ndikojë në rezultatet e ciklit të dietës.

Një pikë e rëndësishme diskutimi është nëse sjellja e tepërt e shijshme e marrjes së ushqimit që vërejmë në kontekstin e këtij modeli kafshësh mund të konsiderohet 'e detyrueshme'. Në hulumtimin e varësisë paraklinike, termi 'i detyrueshëm' është përdorur gjerësisht për të përshkruar marrjen e tepruar të drogës gjatë tërheqjes, e cila drejtohet nga një gjendje afektive negative dhe lehtësohet me rinovimin e aksesit në ilaç (Ahmed dhe Koob, 2005; Koob dhe Le Moal, 2005) Ky pranim i termit 'kompulsiv' bazohet në kornizën konceptuale që çrregullimet kompulsive karakterizohen nga ankthi dhe stresi para se të kryejnë një sjellje të detyruar dhe çlirimi nga stresi duke kryer sjelljen e detyruar (Koob, 2009; Koob dhe Volkow, 2010) Në kontekstin e modelit të kafshëve të përdorura këtu, sjellja e tepruar e ngrënies mund të interpretohet si një formë e sjelljes 'detyruese' duke pasur parasysh provat e botuara më parë që minjtë me qasje të përhershme në dietën e shijshme tregojnë një gjendje emocionale negative gjatë tërheqjes së ushqimit të shijshëm, e karakterizuar nga sjelljet e ngjashme me ankthin dhe depresionin, të cilat lehtësohen me rinovimin e aksesit (Cottone et al, 2009a, 2009b; Iemolo et al, 2012).

Në përmbledhje, rezultatet e këtij studimi ofrojnë dëshmi kritike funksionale se CRF-CRF₁ receptor i CeA dhe BlA ka një rol diferencial në ndërmjetësimin e sjelljeve maladaptive që rezultojnë nga aksesi i përhershëm në ushqim të këndshëm. Në CeA, CRF-CRF₁ sistemi i receptorëve është një ndërmjetës kryesor i ngrënies së tepërt të ushqimit të shijshëm dhe ndikimit negativ të varur nga tërheqja, ndërsa në BlA ndërmjetëson përgjigjet neveritëse të subjekteve të shkaktuara nga ulja e shpërblimit.

FINANCIMI DHE DISPOZITAT

Autorët nuk deklarojnë konflikt interesi.

Mirënjohje

Ne falënderojmë Duncan Momaney, Aditi R Narayan, Jina Kwak për ndihmën teknike dhe Tamara Zeric për ndihmën teknike dhe editoriale. Ne gjithashtu falënderojmë Elena F Crawford për sugjerimet e dobishme në lidhje me imunohistokiminë e CRF. Ky botim u bë i mundur nga numrat e granteve DA023680, DA030425, MH091945, MH093650 dhe AA016731, nga Instituti Kombëtar i Abuzimit me Drogat (NIDA), Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor (NIMH) dhe Instituti Kombëtar i Abuzimit me Alkoolin dhe Alkoolizmin ( NIAAA), nga Profesoria e Zhvillimit të Karrierës Peter Paul (PC) dhe nga Programi i Mundësive Kërkimore Universitare të Universitetit të Bostonit (UROP). Ky hulumtim u mbështet gjithashtu nga Programet Kërkimore Intramurale të NIH të Institutit Kombëtar të Abuzimit të Drogës dhe Institutit Kombëtar të Abuzimit të Alkoolit dhe Alkoolizmit, NIH, DHHS. Përmbajtja e tij është vetëm përgjegjësi e autorëve dhe nuk përfaqëson domosdoshmërisht pikëpamjet zyrtare të Instituteve Kombëtare të Shëndetit.

Shënimet

Informacione Shtesë shoqëron gazetën në faqen e internetit të Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Materiale plotësuese

Informacione Shtesë

Kliko këtu për skedarë të dhënash shtesë.^{(129K, pdf)}

Referencat

Ahmed SH, Koob GF. Tranzicioni ndaj varësisë nga droga: një model i përforcimit negativ bazuar në një ulje allostatic në funksionin e shpërblimit. Psikofarmakologjia (Berl) 2005; 180: 473-490. [PubMed]
Avena NM, Bocarsly ME, Hoebel BG. Modelet e kafshëve të sheqerit dhe të qumështit të yndyrës: marrëdhëniet me varësinë e ushqimit dhe rritjen e peshës trupore. Metodat Mol Biol. 2012; 829: 351-365. [PubMed]
Bakshi VP, Kalin NH. Hormoni i liruar nga kortikotropina dhe modelet e shtazëve të ankthit: ndërveprimet midis gjeneve dhe mjedisit. Biol Psikiatria. 2000; 48: 1175-1198. [PubMed]
Bale TL. Ndjeshmëria ndaj stresit: rregullimi i rrugëve CRF dhe zhvillimi i sëmundjeve. Horm Behav. 2005; 48: 1-10. [PubMed]
Blasio A, Iemolo A, Sabino V, Petrosino S, Steard L, Rice KC. 2013aRimonabant precipiton ankthin në minjtë e tërhequr nga ushqimi i shijshëm: roli i amygdala qendrore Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.153 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Sistem 2013bPërparimi mesatar i korteksit prefrontal ndërmjetëson hahet si të hahet Addict Bioldoi: 10.1111 / adb.12033 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Breese GR, Overstreet DH, Knapp DJ. Kuadri konceptual për etiologjinë e alkoolizmit: hipoteza e 'ndezjes' / stresit. Psychopharmacology (Berl) 2005; 178: 367-380. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Bruijnzeel AW, Ford J, Rogers JA, Scheick S, Ji Y, Bishnoi M, et al. Bllokadat e receptorëve CRF1 në bërthamën qendrore të amygdala zbehin dysphoria lidhur me tërheqjen e nikotinës në minjtë. Pharmacol Biochem Behav. 2012; 101: 62-68. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Chen C, Wilcoxen KM, Huang CQ, Xie YF, McCarthy JR, Webb TR, et al. Dizajni i marrëdhënieve strukturale dhe strukturale të 2,5-dimethyl-3- (6-dimethyl-4-methylpyridin-3-yl) -7-dipropylaminopyrazolo [1,5-a] pirididine (NBI 30775 / R121919) antagoniste te receptorit te faktorit qe leshon corticotropin aktive. J Med Chem. 2004; 47: 4787-4798. [PubMed]
Corwin RL. Rats bingeing: një model i sjelljes së përhershme të tepruar. Oreks. 2006; 46: 11-15. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Përmbledhja e simpoziumit-varësia e ushqimit: fakt ose fiction. J Nutr. 2009; 139: 617-619. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, EP Zorrilla. Mikrostruktura e ushqyerjes në obezitetin e nxitur nga dieta, rezistente ndaj rats rezistente: efektet qendrore të urokortinës 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2: 487-504. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, et al. Rekrutimi i sistemit CRF ndërmjetëson anën e errët të ngrënies së sëmurë. Proc Natl Acad Sci USA. 2009a; 106: 20016-20020. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steard L, EP Zorrilla. Qasja e përhershme në ushqimin e preferuar redukton efikasitetin përforcues të chow në minjtë. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol. 2008; 295: R1066-R1076. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steard L, EP Zorrilla. Përshtatja, ankesat dhe përshtatjet metabolike në minjtë femra me qasje alternative në ushqimin e preferuar. Psychoneuroendocrinology. 2009b; 34: 38-49. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenca M, Blasio A, Kwak J, et al. Antagonizmi i receptorëve të sigma-1 bllokon ngrënien e detyruar. Neuropsychopharmacology. 2012; 37: 2593-2604. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Dore R, Iemolo A, Smith KL, Wang X, Cottone P, Sabino V. 2013CRF ndërmjetëson efektet anxiogenic dhe anti-rewarding, por jo anorectic të PACAP Neuropsychopharmacologydoi: 10.1038 / npp.2013.113 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. Faktori që çliron kortikotropin brenda bërthamës qendrore të amygdalës ndërmjetëson vetë-administrimin e etanolit të rritur në rats të tërhequr, etanol të varur. J Neurosci. 2006; 26: 11324-11332. [PubMed]
George O, Gbanland S, Azar MR, Cottone P, EP Zorrilla, Parsons LH, et al. Aktivizimi i sistemit CRF-CRF1 ndërmjetëson rritjen e nxitur nga tërheqja në vetë-administrimin e nikotinës në minjtë e varur nga nikotina. Proc Natl Acad Sci USA. 2007; 104: 17198-17203. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Grigoriadis DE, Chen C, Wilcoxen K, Chen T, Lorang MT, Bozigion H, et al. In vitro karakterizimi i R121919: një novel antagonist i receptorit të receptorit të faktorit 1 (CRF1) që çliron kortikotropin pa peptid për trajtimin e mundshëm të depresionit dhe çrregullimeve të lidhura me ankthin. Shoqëria për Neuroscience. 2000; Abstrakt 807: 4-9.
Hagan MM, Chandler PC, Wauford PK, Rybak RJ, Oswald KD. Roli i ushqimit të shijshëm dhe urisë si faktorë të shkaktuar në një model të kafshëve të ngrënies që shkakton stresin. Int J Eat Disord. 2003; 34: 183-197. [PubMed]
Hatfield T, Han JS, Conley M, Gallagher M, Holland P. Lezionet neurotoksike të bazolateralit, por jo qendrore, amygdala ndërhyjnë me kushtëzimin e Pavlovit të dyanshëm dhe efektet e zhvlerësimit të përforcuesit. J Neurosci. 1996; 16: 5256-5265. [PubMed]
Heilig M, Egli M, Crabbe JC, Becker HC. Tërheqja akute, abstinenca e zgjatur dhe ndikimi negativ në alkoolizëm: A janë ato të lidhura? Addict Biol. 2010; 15: 169-184. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Heilig M, Koob GF. Një rol kyç për faktorin që lëshon kortikotropin në varësinë e alkoolit. Trendet Neurosci. 2007; 30: 399-406. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. Shtrëngimi i faktorit lëshues të kortikotropinës në amigdalin zbut pasojat e aversive të tërheqjes morfine. Behav Pharmacol. 1995; 6: 74-80. [PubMed]
Iemolo A, Valenza M, Tozier L, Knapp CM, Kornetsky C, Steard L, et al. Tërheqja nga qasja kronike, e përhershme në një ushqim shumë të shijshëm nxit sjelljen depresive si në minjtë e ngrënshëm të ngrënshëm. Behav Pharmacol. 2012; 23: 593-602. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Koob GF. Një rol për sistemet e stresit të trurit në varësi. Neuron. 2008; 59: 11-34. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Koob GF. Substrate neurobiologjike për anën e errët të compulsivity në varësi. Neuropharmacology. 2009; 56 (Shtoj 1: 18-31. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Koob GF. Roli i CRF dhe CRF lidhur me peptidet në anën e errët të varësisë. Brain Res. 2010; 1314: 3-14. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Koob GF, Heinrichs SC. Një rol për faktorin lëshues të kortikotropinës dhe urocortin në përgjigjet e sjelljes ndaj stresorëve. Brain Res. 1999; 848: 141-152. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Plutueshmëria e neurocircuitry shpërblim dhe 'anën e errët' të varësisë nga droga. Nat Neurosci. 2005; 8: 1442-1444. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Shqyrtimi. Mekanizmat neurobiologjike për proceset motivuese të kundërshtarëve në varësi. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2008; 363: 3113-3123. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Koob GF, Volkow ND. Neurokirkuitry e varësisë. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Logrip ML, Koob GF, EP Zorrilla. Roli i faktorit lëshues të kortikotropinës në varësinë e drogës: potencial për ndërhyrje farmakologjike. CNS Droga. 2011; 25: 271-287. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Maj M, Turchan J, Smialowska M, Przewlocka B. Morfinë dhe ndikimin e kokainës në biosintezën CRF në bërthamën qendrore të amigdalës. Neuropeptides. 2003; 37: 105-110. [PubMed]
McNally GP, Akil H. Roli i hormonit çlirues të kortikotropinës në amygdala dhe bërthamën e shtratit të stria terminalis në sjelljet, modulatorët e dhimbjes dhe pasojat endokrine të tërheqjes së opiumit. Neuroscience. 2002; 112: 605-617. [PubMed]
Merlo Pich E, Lorang M, Yeganeh M, Rodriguez de Fonseca F, Raber J, Koob GF, et al. Rritja e niveleve të imunoreaktivitetit të faktorëve si të lëshuar nga kortikotropina ekstracelulare në amigdalin e minjve të zgjuar gjatë stresit të përmbajtjes dhe tërheqjes së etanolit të matur me mikrodializë. J Neurosci. 1995; 15: 5439-5447. [PubMed]
Murray E, Wise S, Rodos S. 2011Çfarë mund të bëjnë trurin e ndryshëm me shpërblim In Gottfried JA (eds) .Neurobiologjia e ndjesisë dhe shpërblimit, Kapitulli 4 CRC Press: Boca Raton, FL, SHBA [PubMed]
Parylak SL, Koob GF, EP Zorrilla. Ana e errët e varësisë ushqimore. Physiol Behav. 2011; 104: 149-156. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Paxinos G, Watson C. 2007Traeli i Ratit në Koordinatat Stereotoxike6th edn.Academic Press
Pellegrino A. Një Atlas Stereotoksik i Trurit të Rat. Plenumi: Nju Jork; 1979.
Rodriguez de Fonseca F, Carrera MR, Navarro M, Koob GF, Weiss F. Aktivizimi i faktorit lëshues të kortikotropinës në sistemin limbik gjatë tërheqjes së kanabinoidëve. Shkenca. 1997; 276: 2050-2054. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steard L, Schmidhammer H, EP Zorrilla. 14-Methoxymetopon, një agonist shumë i fuqishëm opioid, ndikon në mënyrë të dyfishtë në marrjen e etanolit në rats preferuese të alkoolit sardenjës. Psikofarmakologjia (Berl) 2007; 192: 537-546. [PubMed]
Salinas JA, Prindi MB, McGaugh JL. Lezionet e acidit Ibotenic të kompleksit bazolateral amygdala ose të bërthamës qendrore ndryshojnë në mënyrë të diferencuar reagimin ndaj reduktimeve në shpërblim. Brain Res. 1996; 742: 283-293. [PubMed]
Shalev U, Erb S, Shaham Y. Roli i CRF dhe neuropeptide të tjera në rikthimin e stresit të kërkuar të drogës. Brain Res. 2010; 1314: 15-28. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Vale W, Spiess J, Rivier C, Rivier J. Karakterizimi i një peptidi hipotalamik të mbetjeve 41 që stimulon sekretimin e kortikotropinës dhe beta-endorfine. Shkenca. 1981; 213: 1394-1397. [PubMed]
Volkow ND, O'Brien CP. Çështjet për DSM-V: a duhet të përfshihet mbipesha si një çrregullim i trurit. Psikiatria Am J. 2007; 164: 708–710. [PubMed]
Wellman LL, Gale K, Malkova L. Frenimi i ndërmjetësuar nga GABAA i blloqeve bazolaterale të amigdalës shpërblejnë zhvlerësimin në macak. J Neurosci. 2005; 25: 4577-4586. [PubMed]
Yach D, Stuckler D, Brownell KD. Pasojat epidemiologjike dhe ekonomike të epidemive globale të obezitetit dhe diabetit. Nat Med. 2006; 12: 62-66. [PubMed]