Zvogëlimi i disponueshmërisë së receptorit të tipit dopamin 2 pas operacionit bariatric: gjetjet paraprake (2010)

1. Paraqitje

Kirurgjia bariatric është trajtimi më efektiv për obezitetin. Humbja e suksesshme e peshës për shkak të operacionit rezulton në përmirësimin substancial të bashkë morbiditetit dhe ul vdekshmërinë (Sjostrom et al., 2007). Kjo është në kontrast me terapitë mjekësore në dispozicion të cilat kanë efektivitet të kufizuar (Sjostrom et al., 2004). RYGB është procedura më e zakonshme e humbjes së peshës e kryer në Shtetet e Bashkuara (Santry et al., 2005). RYGB rezulton në humbjen e peshës së tepërt të 60% (Buchwald et al., 2009), dhe pjesa më e madhe e humbjes së peshës mbahet afatgjatë (Sjostrom et al., 2007). Pjesa më e madhe e suksesit të RYGB ndihet të jetë për shkak të një reduktimi të shpejtë të marrjes së ushqimit që mbetet nën nivelet preoperative afatgjata (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. raportoi se në 6 javë pas RYGB, uria zvogëlohet dhe ngopja përmirësohet pavarësisht humbjes së shpejtë të shpejtë të peshës (Morinigo et al., 2006). Procedura kirurgjike vertikale e mushkërive (VSG), e cila rezulton në humbje peshe dhe ulje të urisë dhe ngopje të përmirësuar si ajo me RYGB (Karamanakos et al., 2008b), po kryhet me ritme rritëse për obezitet të avancuar (Iannelli et al., 2008). Mekanizmat me të cilat këto procedura përmirësojnë urinë dhe ngopjen janë kryesisht të panjohura.

Neurotransmisioni dopaminergjik luan një rol të rëndësishëm në motivimin e sjelljeve joshëse dhe në përforcimet e stimulimeve ushqimore që nxisin dëshirën për të ngrënë përtej kërkesave ushqyese (Volkow et al., 2008). Dopamine (DA) nënkupton motivimin për marrjen e ushqimit dhe minjve të brejtësve që nuk sintetizojnë DA vdesin nga uria, përveç nëse DA restaurohet në striatum dorsal (Szczypka et al., 2001). Wang et al. Imazhet PET të përdorura me një lloj dopamine D₂/ D₃ Radioligandi i receptorit (DA D2) për të matur disponueshmërinë e receptorëve DA D2 në subjektet me mbipesha ekstreme (BMI> 40 kg / m²). Ata demonstruan reduktim ne disponibilitetin e receptorit DA D2 ne striatum (Wang et al., 2001a), të ngjashme me atë që kishin parë në studimet e shumta të varësisë nga droga (Volkow et al., 1999). Modele të ndryshme të kafshëve mbështesin zvogëlimin e receptorëve striatal DA D2 në obezitet (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Reagimet e reduktuara striatale DA D2 në obezitetin dhe varësinë ndjehen të shkaktojnë uljen e neurotransmetimit dopaminergjik dhe ndjerjen e shpërblimit, dhe të çojnë në sjelljet kompensuese të marrjes së shtuar të ushqimit ose substancës së abuzimit.

Ne kemi për qëllim të provojmë hipotezën se neurotransmisioni dopaminergik përmirësohet në muajt e hershëm pas operacionit RYGB dhe VSG për trajtimin e obezitetit, duke kontribuar në stimulime më të larta shpërblimi dhe sjellje të përmirësuara të ngrënies. Kuptimi i mekanizmit të përmirësimit të oreksit pas procedurave të suksesshme bariatric do të mbështesë përfundimisht përparimin në terapitë e reja për trajtimin e obezitetit.

2. rezultatet

Pesë femra (46 ± 2 vjeç) me peshën bazë të 118 ± 6kg dhe indeksit të masës trupore (BMI) të 43 ± 3 kg / m² u studiuan para operacionit dhe pas operacionit (Tabela 1). Tabela 1 detajet e të dhënave demografike dhe relevante të historisë mjekësore. Në studimin postoperativ, humbja mesatare e peshës ishte 14 ± 1 kg, ose 12 ± 1% e peshës fillestare të trupit, duke rezultuar në reduktim të ndjeshëm në BMI deri në 38 ± 3 kg / m² (të dy p = 0.043). Inventari i Depresionit të Beck-II (BDI) u përfundua në mënyrë preoperative dhe postoperativisht me rezultatet mesatare të 2 ± 1 dhe 1 ± 1 (p = 0.882), respektivisht. Para dhe pas operacionit, shkalla e uljes së peshës (Sjostrom et al.) Ishte 11 ± 3 dhe 3 ± 2 (p = 0.109), respektivisht.

Tabela 1

subjekt Demografia dhe historia mjekësore

Analiza e matjeve të përsëritura të variancës nuk treguan efektet kryesore të lateralitetit (majtas kundrejt anës së djathtë) ose kirurgjisë (para- pas postoperative) nga ndërveprimi lateral (të gjitha p≥0.152); prandaj të dhënat nga rajonet e djathtë dhe të majtë ishin mesatarisht për analiza të mëtejshme brenda çdo ROI. Disponueshmëria e përgjithshme e DA D2 receptorëve është ulur postoperativisht për individët, siç tregohet në Tabela 2, dhe për grupin, siç tregohet në Tabela 3. Kishte një rënie të konsiderueshme në potencialin lidhës mesatar (BP_ND) në substantia nigra (Figura 1) kur u korrigjuan për krahasime të shumëfishta, dhe reduktimet ishin të rëndësishme në caudate, hypothalamus, talamus medial dhe amygdalae kur vlerat p nuk u korrigjuan për krahasime të shumëfishta (Tabela 3).

Figura 1

Axial [¹⁸F] imazhe parametrike të PB_ND në nivelin e substantia nigra (a) para dhe (b) 7 javë pas operacionit bariatric.

Tabela 2

ndryshimi i përqindjes sipas rajonit ose interesit për individët nga operacioni para operacionit pas operacionit bariatric.

Tabela 3

Potenciali rajonal i lidhjes (Mesatarja ± SEM) para operative dhe pas kirurgjisë bariatric për grupin, përqindja mesatare zvogëlohet pas operacionit dhe niveli i domethënies nga testet e çiftëzuara dhe testet Wilcoxon të shënuara në radhë në kllapa.

Mostrat u mblodhën për hormone të agjërimit para çdo skanimi PET. Dy lëndë, një në bazë dhe një postoperative nuk u agjëruan për të gjithë orët 8 para skanimit PET. Të dhënat e hormoneve për këto subjekte të 2 nuk përfshiheshin në analiza, gjë që rezultoi në uljen e fuqisë statistikore për këto teste. Ne nuk e vlerësuam se shpejtësia e shkurtuar në këto kohë 2 ndikoi në rezultatet e imazhit. Në lëndët 3 me të dhëna të çiftuara, nivelet e insulinës zvogëloheshin nga 34 ± 7 microU / ml para operacionit në 13 ± 1 microU / ml (p = 0.109) pas operacionit. Nivelet e Leptin gjithashtu uleshin me kirurgji, nga 51 ± 7 ng / ml deri në 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Nuk kishte asnjë ndryshim në nivelet totale të greletit (637 ± 248 vs 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. diskutim

Disponueshmëria e receptorit DA D2 u ul në 7 javë pas operacionit bariatric në rajone të shumta të rëndësishme për sjelljet e të ngrënit. Ne interpretojmë uljen e DA D2 receptorëve të zvogëluar për të përfaqësuar nivelet e rritura DA extracellulare që konkurrojnë me radioligandin. Niveli i uljes së disponueshmërisë së receptorit DA D2 të vëzhguar në këtë studim është i krahasueshëm me studimet e tjera ku kemi përdorur agjente farmakologjike për të rritur nivelet e AD jashtëqelizore (Riccardi et al., 2006). Wang et al. zbuloi se në disponueshmërinë e njeriut disponueshmëria e receptorit DA D2 është zvogëluar (Wang et al., 2001b), e cila është në përputhje me studimet preklinike që tregojnë nivele të ulëta të receptorëve DA D2 në modelet e brejtësve të obezitetit (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006). Modelet e brejtësve të obezitetit kanë ofruar gjithashtu dëshmi të zvogëlimit të DA (Thanos et al., 2008), ndonëse ky zbulim nuk është konfirmuar në trashje njerëzore. Interpretimi alternativ i të dhënave tona është se nivelet e receptorit DA D2 zvogëlohen pas operacionit, të cilat pritet të kenë një efekt të dëmshëm në sjelljet e shijshme dhe marrjen e ushqimit dhe të jenë në kundërshtim me ndryshimet klinike të shikuara pas operacionit. Përmirësimet në sjelljet e shijshme pas operacionit RYGB dhe VSG shpjegohen më mirë me rritjen e niveleve të DA që do të shfaqeshin si ulje në disponueshmërinë e receptorëve DA.

Satiety është përmirësuar pas RYGB dhe VSG pavarësisht madhësisë reduktuar vakt (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Të dhënat tona mbështetin rritjen e niveleve të DA në hypothalamus, një rajon kyç në rregullimin e oreksit, të cilat mund të përfshihen në këtë përmirësim pas operacionit. Në brejtësit, infuzion DA në zonën hypothalamic lateral rezulton në uljen e marrjes së ushqimit përmes madhësisë së reduktuar të vakumit (Yang et al., 1997) me gjasë duke nxitur ngopje më të hershme. Hipotalamusi merr kontributin dopaminergjik që ndikon në sjelljen e ngrënies nga substantia nigra (E bardhë, 1986), e cila është ROI ku kemi parë ndryshimin më të madh dhe statistikisht të rëndësishëm. Veprimtaria neuronale e Substantia nigra dopamine është gjithashtu thelbësore për proceset e shpërblimit të striatumit dorsal (putamen dhe caudate) (Nakazato, 2005). Përdorimi i imazhit PET, i vogël et al. tregoi se niveli i lirimit DA nga ushqimi në striatumin dorsal lidhet pozitivisht me vetë-raportimin e kënaqësisë nga marrja e ushqimit (Small et al., 2003). Rritja e kënaqësisë nga ushqimi mund të luajë një rol në atë se si pacientët menjëherë bëjnë ndryshime të menjëhershme dhe dramatike në modelet e tyre të ngrënies pas operacionit.

Ne gjithashtu treguam ulje në disponueshmërinë e receptorit DA D2 në amigdala, një rajon i trurit që cakton vlerën emocionale ndaj stimujve të shpërblyer dhe së bashku me striatumin dhe korteksin paraballor luan një rol vendimtar në kondicionimin (Grimm dhe Shih, 2000). Amygdala dhe striatum ventral, si dhe thalamusi medial (dhe ndoshta substantia nigra), aktivizohen paraprakisht nga cues ushqimorë dhe pritje ushqimore në krahasim me marrjen aktuale të ushqimit (Small et al., 2008). Vëzhgimi që DA rritet në rajone të shumta të trurit që janë të aktivizuara nga cues ushqimi dhe pritje rritë kuptimin tonë se si mjedisi ynë i tanishëm që është i mbushur me cues dhe ekspozime të tepërta ushqimore ndikon në sjelljet negative të hahet në shumë pacientë. Rritjet në nivelet e DA që kemi vërejtur, ka të ngjarë të pasqyrojnë rritjen e aktivitetit DA tonik, duke shërbyer për të zbutur rritjet fasike DA të shoqëruara me ekspozimin ndaj kushteve të shërimit ushqimor që rezultojnë në dëshirën e ushqimit (Volkow et al., 2002). Të marra së bashku, rritja e nivelit të DA në rajonet e përfshira në parashikimin e ushqimit mund të luajë një rol në uljen e dëshirave ushqimore pas operacionit bariatric.

Siç është raportuar nga të tjerët (Faraj et al., 2003), kemi vërejtur se insulina dhe leptina ulen pas operacionit bariatric. Ne supozojmë se këto ndryshime hormonale mund të kontribuojnë gjithashtu në ndryshimet në sinjalizimin dopaminergjik pas operacionit. Në studimet preklinike, marrja e ushqimit të kufizuar rrit nivelet striatale DA dhe ul insulinën dhe leptinën (Thanos et al., 2008), dhe rrit sjelljet e lidhura me shpërblimin. Neuronet dopaminergike përmbajnë insulinë dhe leptin (Figlewicz et al., 2003) dhe trajtimi me insulinë dhe leptin eliminon sjelljet që lidhen me shpërblimin (Figlewicz dhe Benoit, 2009). Insulina rrit aktivitetin e transportuesit dopamin (Figlewicz dhe Benoit, 2009), prandaj shtetet e niveleve të larta të insulinës (të tilla si obeziteti) pritet të çojnë në zvogëlimin e niveleve të DA jashtë shtresës nga futja e shtuar dopamine në terminal. Reduktimet në leptin plazmës pas kirurgjisë bariatric gjithashtu mund të kenë kontribuar në ngritjen e niveleve të DA. Ndërrimi i brejtësve të trashë nga një yndyrë e lartë në një dietë me yndyrë të ulët redukton nivelet e leptinave të plazmës dhe rrit tirozin hidroksilazën (TH, enzimi kufizues i sasisë në sintezën dopamine) shprehja e mRNA në zonën tegmentale të barkut dhe substantia nigraLi et al., 2009). Leptin zvogëlon shkarkimin e neuroneve dopaminergic (Hommel et al., 2006), duke paraqitur një mekanizëm tjetër potencial për atë se si nivelet e DA mund të rriten pas operacionit bariatric.

Është e rëndësishme të theksohet se raporti ynë ndryshon nga studimi i vetëm i vetëm që raporton disponibilitetin e receptorëve të DA D2 pas RYGB (Steele et al., 2009). Steele et al. raportoi një rritje jo të konsiderueshme në disponibilitetin e receptorit DA D2 në 6 javë pas RYGB në pesë femra me BMI preoperative të ngjashme dhe humbje peshe. Disa dallime kyçe janë të pranishme në mes të raportit tonë dhe të tyre. Steele et al. përdorur DA D2 radioligand [¹¹C] raclopride, ndërsa ne kemi përdorur [¹⁸F] fallypride. Përdorimi i radioligandëve të ndryshëm nuk ndihet të kontribuojë në mospërputhjen në rezultate pasi literatura zbulon rezultate të ngjashme me [¹¹C] raclopride (Martinez et al., 2003) dhe [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) në ROI të krahasueshme. Mosha mesatare e kohortës sonë është 14 vite më e vjetër se Steele et al dhe kjo mund të ketë ndikuar në përgjigjen dopaminergjike. Meqë estrogjenet dhe progesteroni, të cilat shënojnë rënie të dukshme në moshën e mesme, janë shoqëruar në studimet preklinike me shprehjen e receptorit DA 2 dhe funksioni mund të jetë e mundur që dallimet e moshës kontribuojnë në dallimet në gjetjet mes të dy studimeve (Bazzett dhe Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Ne mendojmë se një dallim më i rëndësishëm në mes të grupit tonë dhe Steele-s ishte që subjektet e tyre kishin shumë më tepër rezultate pre-operative të BDI-së, të cilat u zvogëluan dukshëm pas operacionit. Në të kundërt, subjektet tona kishin rezultate të ulëta BDI që nuk ndryshonin pas operacionit. Ndërsa rezultatet e BDI mesatare në Steel et al. ishin në vargun e butë dhe jo në përputhje me një diagnozë klinike të depresionit, është e mundur që depresioni preklinik mund të ketë qenë një konfondues. Depresioni është një gjendje e neurotransmetimit të reduktuar dopaminergjik (Dunlop dhe Nemeroff, 2007); megjithatë, marrëdhënia e receptorëve DA D2 me depresionin është e paqartë. Studimet e imazhit janë konfliktuale dhe disa nga konfliktet mund të lindin nga teknikat e ndryshme të përdorura (D'Haenen H dhe Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Më tej, rregullimi i niveleve të DA jashtëqelizor mund të ndryshohet në depresion (Meyer et al., 2001) dhe mund të ndikojnë në disponibilitetin e receptorit DA D2. Duke ditur se depresioni mund të përmirësohet pas kirurgjisë bariatric (Bocchieri et al., 2002), ne përjashtuam subjekte me ndonjë shqetësim për sëmundje edhe preklinike dhe duke pasur parasysh rezultatet shumë të ulëta të baseline dhe pas operacionit të depresionit në kohortën tonë, ndryshimet në depresion nuk ndjehen se kanë ndikuar në rezultatet tona.

Të dy këto studime ishin të kufizuara në madhësinë e mostrës. Ne gjetëm rekrutimin sfidues për shkak të prevalencës së lartë të popullatës kirurgjike bariatric të sëmundjes metabolike dhe psikiatrike dhe përdorimin e tyre të shpeshtë të medikamenteve që veprojnë në nivel qendror (Sears et al., 2008). Një tjetër kufizim është se nuk kemi vlerësuar drejtpërdrejt nivelet DA jashtëqelizore (Riccardi et al., 2007). Teknikat për të vlerësuar nivelet DA jashtëqelizore kërkojnë një ekspozim të rritur rrezatimi dhe ne kemi zgjedhur të marrim një qasje konservative me këtë studim fillestar. Ne imaged katër pacientë RYGB dhe një pacient VSG rritur heterogjenitetin. VSG po rritet në popullaritet dhe ka përmirësim të ngjashëm në oreksin si RYGB; prandaj ne menduam se ishte një mundësi e vlefshme për të imazhuar një pacient që i nënshtrohet kësaj procedure. Interesante, ndryshimet në disponibilitetin e receptorit DA D2 ishin të ngjashme pas VSG (Tabela 2, subjekt 3) në krahasim me RYGB dhe ndryshimet e hershme në hormone të caktuara enteroendokrine që ndikojnë neurotransmetimin dopaminergik ishin të ngjashme pas të dy procedurave (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Megjithatë, të dy procedurat janë të ndryshme dhe duke marrë parasysh numrin tonë të vogël ne po i trajtojmë të gjeturat tona si paraprake. Puna e ardhshme me një grup më të madh, duke përfshirë krahasimin e mëtejshëm të procedurave të ndryshme bariatric është e nevojshme.

Në përmbledhje, ne tregojmë se pas operacionit bariatric DA D2 disponueshmëria e receptorëve zvogëlohet në rajone të shumta të trurit që janë të rëndësishme për sjelljet e të ngrënit dhe e interpretojnë këtë si nivele të rritura DA. Rritja e niveleve të DA-së pritet të ketë një ndikim pozitiv në shpërblim dhe mund të kontribuojë në përmirësimin e sjelljeve të ngrënies që ndodhin pas operacionit RYGB dhe VSG. Hormonet e shumta enteroendokrine ndikojnë neurotransmetimin dopaminergik dhe ndryshohen nga kirurgjia bariatrike. Studimet e ardhshme janë të garantuara për të hetuar rolin e neurotransmisionit dopaminergjik në përfitimet e kirurgjisë bariatrike dhe nëse ndryshimet enteroendokrinike të kirurgjisë janë thelbësore. Kuptimi i mëtejshëm se si përmirësohet neurotransmisioni dopaminergik pas kirurgjisë bariatrike do të japë hua për zhvillimin e terapive më efektive për obezitetin.

4. Procedurat eksperimentale

Procedura kirurgjike 4.2

Të gjitha operacionet u kryen në Qendrën Mjekësore të Universitetit Vanderbilt. Në RYGB krijohet një qese e vogël e stomakut afërsisht 30 ml në vëllim duke e ndarë stomakun e sipërm. Zorrët e vogla pastaj ndahen, dhe fundi i distal është ngritur dhe i lidhur me thasë stomakut. Fundi proksimal i zorrës së hollë të ndarë është reattached distally, duke krijuar një gjymtyrë Roux e 100-150 cm, me gjatësinë e bazuar në indeksin e masës trupore të pacientit (Figura 2a). Në VSG, një pjesë e madhe e stomakut është zhvendosur, duke krijuar një tub gastrik duke e ndarë stomakun përgjatë një dilator francez 34 (Figura 2b).

Figura 2

(a) Procedura RYGB dhe (b) Procedura VSG (Rivlerësimi i mirësjelljes i Ethicon Endo-Surgery, Inc.)

4.4. Analiza e imazhit

Skanimet serike PET u bashkë-regjistroheshin tek njëri-tjetri dhe tek skanimet e hollësishme të skanimit MRI me peshë T1 dhe u bashkë-regjistroheshin duke përdorur një algoritëm të trupit të ngurtë të informacionit (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Imazhet u riorientuan në linjën e mëparshme commissi-posterior commissure (ACPC). Metoda e plotë e rajonit të referencës është përdorur për të llogaritur receptorin rajonal të DA D2 BP_ND (Lammertsma et al., 1996) me cerebellum si rajon referimi.

Rajonet e interesit, duke përfshirë edhe caudate bilaterale, putamen, striatum ventral, amygdalae, substantia nigra dhe thalami mediale u përcaktuan në skanimet MRI të trurit dhe u transferuan në scans bashkë-regjistruar PET si grupi ynë ka publikuar më parë (Kessler et al., 2009; Riccardi et al., 2008a). Grupi ynë ka identifikuar më parë hipotalamusin në analizën parametrike të imazhit (Riccardi et al., 2008b). Ne zgjodhëm hipotalamusin si një a priori rajonin e interesit bazuar në rëndësinë e saj në rregullimin e oreksit (Schwartz et al., 2000). Trupat e mamilla u përjashtuan për shkak të rolit të tyre të kufizuar në peshën e trupit (Tonkiss dhe Rawlins, 1992) sidomos kur krahasohet me zona të tjera hipotalamike dhe për të parandaluar volumin e pjesshëm nga strukturat e trurit në afërsi të fossa interpeduncular përfshirë substantia nigra. Hipotalamusi u përcaktua në pamjen koronare të skanimit MRI, duke kapsuluar pjesën e barkut të barkut të tretë (Figura 3a dhe 3b). Pamja sagittale u përdor për të vendosur kufijtë anatomikë duke përfshirë edhe aeroplanin e terminalit të pllakave dhe buzën e pasme të komesionit të mëparshëm anteriorly dhe trupat mammillary si kufirin e pasme. Si procedurë e prapme, është marrë parasysh forma ortogonale e hipotalamusit (Langevin dhe Iversen, 1980).

Figura 3

Përcaktimi i hipotalamusit. (a) Pamje koronare MRI dhe (b) Pamje koronare PET.

Mirënjohje

Shkurtesat

Shënimet

Referencat e literaturës