BMB Rep. 2013 nëntor; 46 (11): 519-526.
doi: 10.5483 / BMBRep.2013.46.11.207
PMCID: PMC4133846
Informacioni i autorit ► Shënimet e artikullit ► Të drejtat e autorit dhe informacioni i Licencës ►
Ky artikull ka qenë cituar nga artikuj të tjerë në PMC.
Abstrakt
Dopamine (DA) rregullon sjelljen emocionale dhe motivuese përmes shtegut mesolimbik dopaminergjik. Ndryshimet në sinjalizimin DA në neurotransmisionit mesolimbik besohet gjerësisht të modifikojnë sjelljet që lidhen me shpërblimin dhe prandaj janë të lidhur ngushtë me varësinë nga droga. Provat e fundit tani sugjerojnë se si me varësinë e drogës, obeziteti me sjelljet e ngërthyera të ngrënies përfshin rrjeta shpërblimi të trurit, veçanërisht ato që përfshijnë substratet nervore dopaminergike. Sasitë në rritje të të dhënave nga studimet e imazhit të njeriut, së bashku me analizën gjenetike, kanë treguar se personat e trashë dhe të varur nga droga kanë tendencë të tregojnë shprehje të ndryshuara të receptorëve DA D2 në zona specifike të trurit dhe se zona të ngjashme të trurit janë aktivizuar nga ushqimi dhe droga- lidhur me cues. Ky rishikim fokusohet në funksionet e sistemit DA, me fokus të veçantë në interpretimin fiziologjik dhe rolin e sinjalizimit të receptorit DA D2 në varësinë e ushqimit. [Raportet BMB 2013; 46 (11): 519-526]
Keywords: Varësia, dopamina, receptori i dopamines, shpërblimi ushqimor, qarku i shpërblimit
HYRJE
Katekolaminat shpesh kanë qenë të lidhura me patologjinë e sjelljes së një numri çrregullimesh neurologjike dhe psikiatrike si sëmundja e Parkinsonit, sëmundja Huntington, varësia nga ilaçet, depresioni dhe skizofrenia. Dopamina (DA) është katekolamina mbizotëruese në tru dhe sintetizohet nga neuronet mezencefalike në substancën e zezë (SN) dhe zonën tegmentare ventrale (VTA). Neuronet DA projektojnë nga SN dhe VTA në shumë zona të ndryshme të trurit. Këto grupe qelizash dopaminergjike përcaktohen si qeliza të grupit 'A', duke treguar qeliza aminergjike që përmbajnë DA dhe ndahen në grupet qelizore A8 deri A14. Qelizat DA brenda pars compacta (A8) dhe zonat fqinje (grupi A9) i projektit SN tek ganglitë bazale (striatum, globus pallidus dhe bërthamë subthalamic). Ky projeksion përbën rrugën nigrostriaturë, e cila është e përfshirë kryesisht në kontrollin e lëvizjes vullnetare, por edhe në sjelljet e drejtuara nga qëllimi (Fig 1). Nga VTA, grupi qelizor A10 projekton tek nucleus accumbens (NAc), korteksit paraballor dhe zonat e tjera limbike. Kështu, ky grup qelizash quhet rrugët mesolimbike dhe mesokortike (Fig 1). Këto neurone luajnë një rol vendimtar në sjelljet dhe motivimin e shpërblimit. Një tjetër grup i veçantë qelizash përbën shtegun tubo-infundibular. Këto qeliza lindin nga bërthama arkuate (grupi qelizorA12) dhe bërthamë periventrikulare (qeliza grupiA14) të hipotalamusit dhe projekti në hipofizë. Kjo rrugë është e njohur për të kontrolluar lirimin dhe sintezën e hormonit të hipofizës, kryesisht prolaktin (1-4).
Shtigjet DAergic në tru. Janë paraqitur tre shtigjet dopaminergjike kryesore: Së pari, shtegu nigrostriatal ku qelizat DA brenda pars compacta (A8) dhe zona fqinje (grupi A9) nga projekti SN tek striatum, ky projektim është i përfshirë kryesisht në kontrollin ...
Rregullimi i sistemit DA për sjellje të lidhura me shpërblimin ndërmjetësohet nga rrugët mesolimbike dhe mesokortike. Roli i DA në sjellje të lidhura me shpërblimin mori shumë vëmendje për shkak të pasojave të rënda të mosfunksionimit brenda qarqeve mesolimbike dhe mesokortike, të cilat përfshijnë varësinë nga droga dhe depresionin. Kohët e fundit është pranuar se shpërblimi i ushqimit të ndërmjetësuar nga DA është i lidhur me obezitetin, një problem i madh për shëndetin publik.
Është e njohur mirë se një qendër rregullimi homeostatik për sjelljen e ushqyerjes ekziston në tru, veçanërisht hipotalamusi dhe shërben për të integruar sinjale të ndryshme hormonale dhe neuronale që kontrollojnë oreksin dhe energjinë homeostasis në kontrollin e peshës trupore. Kjo rregullore homeostatic e peshës trupore monitoron nivelin e adiposity trupit duke përdorur rregullatorë të ndryshme të tilla si leptin, insulinë, dhe grelin (5). Sidoqoftë, motivimi për ushqim lidhet fuqimisht me shpërblimin dhe përgjigjja ndaj pronave hedonike të ushqimit, siç është sytë, era dhe shija e saj, mund të shoqërohet me cues të kondicionuar. Këto cilësi hedonike mund të anashkalojnë sistemin homeostatik (6). Prandaj, delineating se si ky qark shpërblim ushqim në tru mund të kontrollojnë oreksin dhe sjelljet e hahet në lidhje me sistemin homeostatic të trurit të bilancit të energjisë është e vështirë.
Dëshmitë e konsiderueshme sugjerojnë se modifikimet sinaptike të sistemit mesolimbik DA janë të lidhura në mënyrë kritike me efektet shpërblyese të drogave të abuzimit, si dhe me shpërblimin e ushqimit (7-9). Megjithatë, sinjalizimi shpërblim DA është shumë më kompleks se sa duket, dhe gjithashtu është i implikuar në proceset e mësimit dhe kondicionimit, siç dëshmohet nga studimet që tregojnë se sinjalet shpërblim dopaminergjike janë përfshirë në kodimin e gabimit të parashikimit të shpërblimit në mësimin e sjelljes (10-13). Në varësinë nga droga, dihet mirë se efektet e dobishme të barnave kryesisht nxiten nga rritja e lirimit të DA-së pas përcaktimit të një substrati specifik, siç është transporti DA në rastin e kokainës. Në varësinë e ushqimit, megjithatë, mbetet të sqarohet se si shpërblimi i ushqimit mund të aktivizojë sinjalin e shpërblimit DA në një mënyrë të ngjashme me atë që evokohet nga varësia e drogës. Është e rëndësishme të kuptohen mekanizmat me anë të të cilave këto përbërës shpërblimi nxisin ndryshime adaptive në qarkun DA përgjegjës për këto sjellje varësuese (7-9).
Në këtë rishikim, do të jap një përmbledhje të shkurtër të sinjalizimit dopaminergjik në sjelljet që lidhen me shpërblimin e ushqimit, duke u përqendruar në studimet e fundit mbi rolin e nëntipeve të receptorit DA, veçanërisht receptorët e D2, në këtë proces.
DA D2 RECEPTORS
DA bashkëvepron me receptorët e membranës që i përkasin një familje prej shtatë receptorëve të transmembranit të G-proteinave. Kjo çon në formimin e lajmëtarëve të dytë dhe aktivizimin ose shtypjen e rrugëve specifike të sinjalizimit. Deri më sot, pesë nëntipe të ndryshme të receptorit DA janë klonuar nga lloje të ndryshme. Një nënndarje e përgjithshme në dy grupe është bërë bazuar në pronat e tyre strukturore dhe të G-proteinave: receptorët e ngjashëm me D1, të cilat stimulojnë nivelet intracellular cAMP dhe që përbëjnë D1 (14,15) dhe D5 (16,17) receptorët, dhe receptorët e ngjashëm me D2, të cilat pengojnë nivelet intracellular cAMP dhe përbëjnë D2 (18,19), D3 (20), dhe D4 (21) Receptorët.
Receptorët D1 dhe D2 janë receptorët më të bollshëm DA në tru. Shprehja e receptorëve të D3, D4 dhe D5 në tru është dukshëm më e kufizuar dhe më e dobët se ajo e receptorëve të D1 dhe D2. D2 receptor përfaqësohet nga dy izoformë të gjeneruara nga splicing alternative të njëjtit gjen (18,22). Këto izoforma, dmth. D2L dhe D2S, janë identike me përjashtim të një insert të aminoacideve 29 të pranishme në ciklin e tretë intracellular të D2L, i cili në fakt është i koduar nga eksoni 6 i gjenit të receptorit D2, një fushë intracellulare që mendohet të ketë rol në lidhjen e kësaj klase të receptorit me lajmëtarë të posaçëm të dytë. Izolimi i madh duket të jetë forma mbizotëruese e pranishme në të gjitha rajonet e trurit, edhe pse raporti i saktë i dy izoformave mund të ndryshojë (22). Në fakt, fenotipi i minjve total të eliminimit të receptorit D2 u zbulua si mjaft i ndryshëm nga minjtë e eliminuar me D2L (23-25), duke treguar se këto dy izoforme të receptorit të D2 mund të kenë funksione të ndryshme në vivo. Rezultatet e fundit nga Moyer dhe kolegë mbështesin një funksion diferencial in vivo të dy receptorëve të receptorit D2 në trurin e njeriut. Ata demonstruan se dy variantet e receptorit të receptorit D2 (Drd2), shkaktuar nga splicing alternative receptor receptor D2, posedonin polymorphisms single-nucleotide intronike (SNPs) që ishin të lidhura në mënyrë të diferencuar me abuzimin e kokainës në Caucasians (26,27). D2S dhe D2L nivelet e ARNi u matën në indet nga autopsiet e trurit të njeriut (korteksit prefrontal dhe putamen) të marra nga abuzuesit dhe kontrollet e kokainës dhe u analizua marrëdhënia midis gjenotipit të receptorit të D2, splicing D2S / L dhe abuzimit me kokainë. Rezultatet mbështetën një efekt të fuqishëm të ndryshimit të SNP-ve specifike në uljen e shprehjes relative të D2S tek njerëzit, duke përfaqësuar faktorë të fortë të rrezikut në rastet e mbidozës së kokainës (26). Duke pasur parasysh se këto dy izoformë janë gjeneruar nga splicing alternative të një gjeni të vetëm, do të ishte gjithashtu interesante të shihet nëse raporti i dy izoformave mund të jetë një faktor që kontribuon në një sëmundje të tillë.
Receptorët D2 gjithashtu lokalizohen presinaptikisht, siç tregohet nga eksperimentet që ekzaminojnë receptorin e receptorit dhe faqet e lidhjes në neuronet DA në të gjithë midbrain (28). Këta autoreceptorë të D2 mund të jenë autoreceptorë somatodendritikë, të cilët njihen për të ulur ngacmimin neuronal (29,30), ose autoreceptorë terminalë, të cilët kryesisht reduktojnë sintezën dhe paketimin e DA (31,32) dhe pengojnë lirimin nga DA (33-35). Është sugjeruar që në fazën embrionale, autoreceptori D2 mund të luajë një rol në zhvillimin DA neuronal (36-38).
Bello dhe kolegët gjenerohen së fundmi minj me kushte të mangëta për receptorin D2 në neuronet e midbrain DA (të referuara si minj autoDrd2KO). Këta minj autoDrd2 KO mungonin përgjigjet sinaptike somatodendritike të ndërmjetësuara nga DA dhe ndalimin e lirimit nga DA (39) dhe shfaqi sintezën dhe lirimin e ngritur të DA-së, hyperlocomotion, dhe supersensitivity ndaj efekteve psikomotorike të kokainës. Minj gjithashtu tregoi preferencën e rritur të vendit për kokainën dhe motivimin e shtuar për shpërblimin e ushqimit, duke treguar rëndësinë e autoreceptorëve të D2 në rregullimin e neurotransmetimit DA dhe duke demonstruar se autoreceptorët e D2 janë të rëndësishme për funksionimin normal të motorit, sjelljen e ushqimit dhe ndjeshmërinë ndaj lokomotorit dhe shpërblimin e pronave të kokainës (39). Prandaj, roli kryesor i këtyre autoreceptorëve duket të jetë frenimi dhe modulimi i neurotransmetimit DA. Siç është demonstruar me minjtë me defekte autoreceptor të D2, mund të supozojmë se modulimi i nivelit të ndjeshmërisë ndaj përgjigjes së shpërblimit nëpërmjet receptorit presynaptik D2 mund të jetë vendimtar në përgjigjet motivuese të sjelljes ndaj barërave të varësisë si dhe shpërblimeve ushqimore, edhe pse roli qelizor dhe molekular i këto receptorë Presynaptic D2 mbetet për t'u hetuar më tej.
SIGNALING DOPAMINE NË USHQIMI REWARD
Siç u përmend më lart, drogat e abuzimit mund të ndryshojnë sistemin tonë të shpërblimit të trurit, në veçanti sistemin mesolimbik dopaminergjik. Përveç kësaj, është demonstruar se ushqimi i këndshëm me përmbajtje të lartë të yndyrës dhe sheqerit mund të aktivizojë ndjeshëm skemat e shpërblimit DA. Këto rezultate sugjerojnë që substratat e zakonshme nervore ekzistojnë si për ushqimin dhe varësinë nga droga, dhe që të dyja varen nga qarqet dopaminergike. Për më tepër, studimet e imazhit në tru të njeriut mbështesin fuqishëm një rol për qarqet dopaminergjike në kontrollin e marrjes së ushqimit (40-43).
Drogat e abuzimit shkaktojnë rritje të mëdha në përqendrimet sinaptike DA në sistemin mesolimbik (44). Po ashtu, është raportuar se ushqimi i shpërblyer stimulon transmetimin dopaminergjik në NAc (45-47). Kur DA u mat nga microdialysis në nucleus accumbens të minjtë lëvizur lirshëm në prani të shpërblimeve ushqimore, u vu re se injeksion amfetaminës dhe kokainës rritur DA nivelet në NAc, e cila është aktivizuar normalisht nga të hahet; pra, duke sugjeruar që lirimi i DA duke ngrënë mund të jetë një faktor në varësinë e ushqimit (46). Përveç kësaj, përdorimi i voltammetrisë ciklike të shpejtë në mikroelektroda të karbonit në NAc të minjve të trajnuar për të shtypur një levë për saharozë, Rotiman dhe bashkëpunëtorët kanë treguar se cues sinjalizojnë mundësinë për t'u përgjigjur për shpërblimin e saharozës ose shpërndarjen e papritur të saharozës, evokoi lirimin DA në NAc (47); pra, duke implikuar fort sinjalizimin DA në NAc si një modulator në kohë reale të sjelljes së kërkimit të ushqimit. Megjithatë, disa studime të tjera kanë zbuluar rëndësinë e striatumit dorsal, në vend të NAc, në kontrollin e shpërblimit ushqimor. Për shembull, injektimi i antagonistit DA cis-flupenthixol në striatumin dorsal, por jo NAc, amygdala, ose korteksi frontal i minjve prodhon një rënie në levën e shpërblimit të ushqimit të ngutshme (48). Përveç kësaj, minjtë me defekte DA janë hypophagic, dhe restaurimi viralisht i prodhimit DA në minj DA-deficient reverses aphagia vetëm kur DA sinjalizuar në caudate-putamen dhe striatumas dorsal është restauruar. Në të kundërt, restaurimi i sinjalizimit dopaminergjik tek NAc nuk e përmbysi aphagia, edhe pse përgjigja locomotor në një mjedis të ri apo amfetaminës u rivendos me dërgimin viral tek NAc (49,50).
Në njerëzit, kryesisht striatum dorsal është vërejtur të lidhen me sjelljet e ushqyerit. Për shembull, të vegjlit dhe bashkëpunëtorët përdorën tomografinë e emisioneve të pozicionit (PET) në subjektin njerëzor, tregojnë se rrjedha e gjakut cerebral rajonal matet duke ngrënë çokollata korreluar me vlerësimin e këndshmërisë në kauzën dorsale dhe putamen, por jo në NAc (41). Në një studim të imazhit të PET të subjekteve të shëndosha të njeriut, u vërejt një korrelacion midis zvogëlimit të ligandit DA që lidhet në striatumin dorsal dhe ushqimin (42). Në përputhje me këtë gjetje, shprehja e receptorit striatal D2 u zvogëlua në individë të trashë në raport me indeksin e tyre të trupit (40); kjo çështje do të diskutohet më tej në seksionin në vijim.
D2 receptorët në shpërblimin e ushqimit
Megjithëse rritja e rritjes rritet përqendrimi i ekstraktit DA në bërthamën accumbens në minjtë, (45,46), ashtu si dhe drogat e abuzimit, Depërtimi i DA në NAc në minjtë pas injektimeve bilaterale të agjentit neurotoksik 6-hidroksidopamin (6-OHDA) në bërthamë accumbens vetëm nuk ndryshon ushqyerjen (51). Bllokimi farmakologjik i receptorëve D1 dhe D2 në NAc ndikon në sjelljen motorike dhe frekuencën dhe kohëzgjatjen e ushqimit, por nuk zvogëlon sasinë e ushqimit të konsumuar (52). Një tjetër studim tregoi se kur ekspozohet në të njëjtën dietë me yndyrë të lartë, minjtë me dendësi më të ulët të receptorit D2 në putamen fitojnë më shumë peshë sesa minjtë me dendësi më të lartë receptori D2 (53), duke treguar se sistemi dopaminergjik i përgjigjet ushqimeve të këndshme. Davis dhe bashkëpunëtorët vlerësuan hipotezën se obeziteti i nxitur nga dieta redukton funksionin mesolimbik DA (54). Ata e krahasuan qarkullimin DA në sistemin mesolimbik DA midis ratsve të ushqyer me dietë me yndyrë të lartë dhe atyre që konsumonin një dietë standarde me yndyrë të ulët (54). Rezultatet treguan se kafshët që konsumonin një dietë me yndyrë të lartë, të pavarur nga zhvillimi i obezitetit, shfaqën zvogëlimin e qarkullimit DA në NAc, preferencën e zvogëluar për një sinjal të amfetaminës dhe përgjigjet e zbutura operante për sucrose. Autorët gjithashtu vunë re se obeziteti i shkaktuar për shkak të dietës së lartë të yndyrës, zvogëlon qarkullimin DA mesolimbik në bërthamë accumbens, ndërkohë që nuk kishte dallime në përqendrimin ose qarkullimin DA në korteksin orbitofrontal, duke sugjeruar një efekt specifik të një ushqimi me yndyrë të lartë të kufizuar në NAc (54).
Kohët e fundit, Halpern dhe bashkëpunëtorët shqyrtuan efektin e stimulimit të thellë të trurit (DBS) të shell NAc (55). Meqë kjo procedurë aktualisht është nën hetim tek njerëzit për trajtimin e depresionit të madh, çrregullimeve obsesiv-kompulsive dhe varësisë, ata hypothesizuan se mund të jetë gjithashtu efektive në kufizimin e konsumimit të lehtë. Interesante, DBS e shell NAc u gjet për të reduktuar hahet hahet dhe rritjen e niveleve c-Fos në këtë rajon. Raclopride, një antagonist i receptorit DA D2, zbut efektet e DBS, ndërsa antagonisti i receptorit D1 SCH-23390 ishte i paefektshëm, duke sugjeruar që sinjalizimi DA me receptorët D2 është e nevojshme për efektin e DBS në shell NAc (55). Kur ata ekzaminuan efektin e shell kronik NAc shell DBS në dietë-detyruar obezë obezë, ajo u gjet për të zvogëluar acutely marrjes kalori dhe të shkaktojë humbje peshe dhe, kështu, duke mbështetur përfshirjen e D2 receptor-përmbajnë rrugët DA në shpërblimin e ushqimit që kontribuojnë në trashje , si dhe efikasitetin e shell Dc NAc në modulimin e këtij sistemi (55).
Një studim i kohëve të fundit i kryer nga Johnson dhe Kenny sugjeroi një korrelacion të fortë ndërmjet shprehjes së receptorit D2 dhe sjelljeve të ngëritshme të ngrënies (56). Në këtë studim u vërejt se në kafshët që kanë një "ushqim në kafene", të përbërë nga një përzgjedhje ushqimesh shumë të shijshme dhe me energji të dendur që është në dispozicion në kafeteri për konsum njerëzor, këto kafshë kanë fituar peshë dhe kanë treguar sjellje të ngëritshme të ngrënies (56). Përveç adipositetit të tyre të tepërt dhe ngrënies së sëmurë, minjtë në dietën e kafeterisë kishin zvogëluar shprehjen e receptorit të D2 në striatum. Në një tjetër studim të kohëve të fundit, fshirja selektive e receptorëve të insulinës në neuronet dopaminergjike të midbrain në minj tregoi se ky manipulim rezulton në rritjen e peshës trupore, rritjen e masës së yndyrës dhe hyperphagia (57). Interesante, në këto minj, shprehja e receptorit DA D2 në VTA u ul në krahasim me atë të minjve të kontrollit, duke sugjeruar një disinhibition të mundshëm të qelizave VTA / SN dopaminergike në një mekanizëm të varur nga receptori D2 (57). HGjithsesi, në laboratorin tonë, kemi vërejtur se në krahasim me minj të tipit të egër (WT), minjtë e receptorit D2 të KO kanë një fenotip të dobët dhe shfaqin marrjen e ushqimit të reduktuar dhe peshën e trupit me sinjalizimin e zgjatur të hypothalamic leptin (58). Bazuar në këto gjetje, nuk mund të përjashtojmë që receptori D2 ka një rol në rregullimin homeostatik të metabolizmit në bashkëpunim me rregullatorët homeostatik të bilancit të energjisë, si leptin, përveç rolit të tij në sjelljen e motivimit të ushqimit. Tprandaj, duket se shprehja e receptorit të D2 është e lidhur ngushtë me shpërblimin e ushqimit dhe sjelljet e ngrënies dhe që varësisht nga lokalizimi i receptorëve të D2 në tru, kjo mund të çojë në rezultate të ndryshme në qarqet përkatëse.
DA D2 receptorët në trashje njerëzore
Shumë studime njerëzore kanë treguar rëndësinë e receptorit DA D2 në rregullimin e shpërblimit ushqimor në kontekstin e obezitetit, veçanërisht duke treguar një ndryshim në funksionin dhe shprehjen e receptorit striatal D2 (59,60). Njerëzit e trashë dhe narkotikët kanë tendencë të shfaqin shprehje të reduktuara të receptorëve DA D2 në zonat striatale, dhe studimet e imazhit kanë treguar se zona të ngjashme të trurit janë aktivizuar nga cues lidhur me ushqimin dhe të lidhura me drogën (61,62). Studimet PET tregojnë se disponueshmëria e receptorëve DA D2 është zvogëluar në individë të trashë në proporcion me indeksin e tyre të trupit (40); pra, duke sugjeruar që mungesa e DA në individë të trashë mund të përjetësojë ushqimin patologjik si një mjet për të kompensuar aktivizimin e zvogëluar të qarqeve dopaminergjike të shpërblimit. Një shpjegim alternativ është se individët me numër të vogël receptorësh D2 mund të jenë më të prekshëm ndaj sjelljeve problematike, duke përfshirë marrjen e ushqimit ushqyes, dhe, duke ofruar kështu dëshmi të drejtpërdrejtë të një deficiti në receptorët DA D2 në individë të trashë (40).
Bazuar në disponibilitetin e reduktuar të receptorit D2 në rajonin striatal të personave të trashë, e cila sugjeron një rol të mundshëm për receptorët e D2 në kontrollin frenues të sjelljeve të ngrënies së sëmurë, Volkow dhe bashkëpunëtorët kanë hetuar nëse disponueshmëria e receptorit të D2 në subjektet e trashë do të shoqërohej me metabolizmin në paraballim rajone të tilla si gyrus cingulate (CG), lëvore paralele dorsolaterale (DLPFC) dhe korteksit orbitofrontal, të cilat janë trupa të trurit që janë implikuar në komponente të ndryshme të kontrollit frenues (63). Studimi i tyre zbuloi një lidhje të rëndësishme midis niveleve të receptorit të D2 në striatum dhe aktivitetit në DLPFC, OFC mediale dhe CG në subjektet e trashë. Meqë këto rajone të trurit janë implikuar në kontrollin frenues, atributet e ndarjes dhe reaktivitetin emocional, ky zbulim sugjeron që ndërprerja e këtyre zonave mund të sjellë sjellje impulsive dhe kompulsive dhe se kjo mund të jetë një nga mekanizmat me anë të të cilave nivelet e ulët të receptorit D2 në obezitet kontribuojnë në mbipërdorim dhe obezitet (63).
Lidhja midis gjenotipit të receptorit D2 dhe obezitetit në njerëz është hetuar dhe është sugjeruar që variantet alelike të Taq1A polimorfizmi në gjenin e receptorit të D2 prek shprehjen e receptorit D2 (64,65). Ky polimorfizëm qëndron në 10 kb poshtë valës së rajonit kodues të gjenit dhe bie brenda rajonit të kodimit të proteinave të një fisi fqinjë përsëritja e ankesave dhe domeni i kinazës që përmban 1 (ANKK1). Taq1A polimorfizmi ka tre variante alelike: A1 / A1, A1 / A2, dhe A2 / A2. Studimet e Postmortem dhe PET sugjerojnë që individët me një ose dy kopje të alelës A1 kanë 30-40% më pak receptorë D2 kur krahasohen me ato pa një allel A1 (64) dhe një shoqatë e alelës A1 me alkoolizëm është sugjeruar (64,66). Është interesante që është raportuar se përforcimi i ushqimit ka një efekt të rëndësishëm në marrjen e energjisë, dhe ky efekt është moderuar nga alleli A1 (67,68). Epstein dhe kolegët shqyrtojnë përforcimin e ushqimit, polimorfizmat në receptorin dopamin D2 dhe gjenet transportues DA, si dhe futjen e energjisë në laborator në njerëzit e trashë dhe jo obezë. Përforcimi i ushqimit ishte më i madh në obezitet sesa në individët jo obezë, veçanërisht në individë të trashë me Taqi A1 allele. Futja e energjisë ishte më e madhe për individët me nivele të larta të përforcimit të ushqimit dhe më i madhi në ato që kanë nivele të larta të përforcimit të ushqimit, si dhe Taqi A1 allele (68). Megjithatë, asnjë efekt i genewas transporter DA nuk është vërejtur në këtë studim, duke treguar një lidhje midis polymorphism gjen receptor receptor D2 dhe përforcim ushqim.
Në përputhje me këtë studim, Stice dhe bashkëpunëtorët përdorën imazhe funksionale rezonancë magnetike (fMRI) për të treguar se në individët me alel A1 të TaqIA polimorfizmi në gjenetin e receptorit D2, aktivizimi më i dobët striatal në përgjigje të marrjes së ushqimit ishte dukshëm më i lidhur me masën e trupit aktual dhe fitimin e mëtejshëm në peshë gjatë një ndjekjeje 1-vjeçare, krahasuar me ato që nuk kanë A1 allele (59,69,70). Duke përdorur një paradigmë eksperimentale të ndryshëm të fMRI, Stice dhe kolegët treguan se aktivizimi më i dobët i kortektit ballor, korteksit orbitofrontal lateral dhe striatum në përgjigje të ngrënies së imagjinuar të ushqimeve të shijshme, në krahasim me ushqimin e imagjinuar të ushqimeve më pak të shijshme ose ujit të pijshëm, parashikoi një peshë të ngritur fitim për ata me alel A1 (71). Aktivizimi më i dobët i operculumit ballor, korteksit orbitofrontal lateral dhe striatum në përgjigje të marrjes së imagjinuar të ushqimeve të shijshme parashikoi gjithashtu rritje të ardhshme në masën trupore për ata me Taqia A1 alel i gjenit receptori D2 (71), duke sugjeruar se për ata që nuk kanë këtë alel, përgjegjshmëria më e madhe e këtyre rajoneve të shpërblimeve ushqimore parashikonte rritje të ardhshme në masën trupore.
Interesante, një raport i kohëve të fundit nga Davis dhe kolegët treguan një aspekt tjetër të lidhjes midis sinjaleve të receptorit D2 dhe sjelljeve të ngëritshme të ngrënies (72). Ata treguan se të rriturit e trashë me çrregullime të hahet me qumësht të ndryshëm ndryshojnë biologjikisht nga homologët e tyre të cilët nuk hanë. Në fakt, të rriturit obezë me çrregullim të hahet me qumësht u karakterizuan nga një sinjal i fortë DA në krahasim me homologët e tyre të trashë, por jo-binging, një ndryshim që ishte i lidhur me një polimorfizëm gjenetik të dallueshëm të TaqIA e gjenit receptori D2 (72).
Përveç kësaj, ndërsa D2 receptor sinjalizimi në striatumin dorsal duket se është i implikuar në kontrollin frenues të sjelljeve të ngrënies së sëmurë, Caravaggio dhe bashkëpunëtorët raportuan kohët e fundit një korrelacion pozitiv midis masës së trupit dhe agonistit të receptorit D2 / D3 që lidhet në striatumin e ventralit (NAc) të njerëz jo të trashë, por nuk gjeti asnjë lidhje me lidhjen antagoniste. Këto të dhëna sugjerojnë se në individë jo të trashë, masa më e lartë e trupit mund të shoqërohet me rritjen e prirjeve të receptorit D2 në NAc dhe se kjo prirje e rritur mund të fuqizojë ndjeshmërinë nxitëse të cuesve të ushqimit dhe mund të rrisë motivimin për të konsumuar ushqime të shijshme (73).
Prandaj, edhe pse prova të konsiderueshme tregojnë se nivelet e receptorit të ulët të D2 lidhen me rritjen e marrjes së ushqimit, shtimit të peshës dhe rrezikun për varësinë e ushqimit, siç vërehet tek njerëzit me probleme të abuzimit me substancat (74), do të ishte e vlefshme për të përcaktuar se si shprehja e receptorit D2 dhe sinjalizimi i saj në drejtim të rrymës mund të kontrollojnë këtë shoqatë.
PËRFUNDIME DHE UDHËZIME TË ARDHSHME
Rritja e dëshmive është bërë për të përcaktuar qarkun e trurit që kontrollon rregullimin homeostatik të marrjes së ushqimit. Gjetjet e fundit kanë ndihmuar në shfaqjen e ndërveprimit të shquar midis qarqeve homeostatike dhe shpërblimit të sjelljeve të ushqyerjes. Studimet njerëzore nxjerrin në pah rëndësinë e sistemeve të shpërblimit, në veçanti sistemit DA, në kontrollin e sjelljes së ngrënies dhe të obezitetit. Bazuar në ndjeshmërinë e njohur gjenetike dhe rregullimin e receptorit D2 në studimet e shpërblimeve ushqimore, është e qartë se funksioni i receptorit D2 është kritik për motivimin e ushqimit dhe sinjalizimin e trurit në obezitet. Megjithatë, mbetet e vështirë të përcaktohet një kornizë e qarqeve të përfshira të trurit që përfshin substratat molekulare të rëndësishme për kontrollin e varësisë ushqimore. Studimet e fundit nga laboratori ynë treguan se receptori D2 nuk është i nevojshëm për blerjen e varësisë nga droga, por ajo luan një rol kyç në rregullimin e modifikimeve synaptike të shkaktuara nga përvoja të tilla si stresi. Prandaj, receptori D2 funksionon më tepër si një ndërmjetës i sjelljeve të nxitura nga përvoja, që kërkojnë droga dhe sjelljet e rikthimit (75), duke treguar rolin e saj të veçantë në sjelljet e varësisë.
Sa i përket varësisë nga droga, duket se stimujt e ushqimit aktivizojnë qarkun mesolimbik dopaminergjik VTA-NAc, me rëndësinë fenotipike të sjelljes së ushqyerjes të përkthyer përmes sinjalizimit në putamen caudate dhe striatum dorsal, të cilat bashkëveprojnë me korteksin paraballor për vendimmarrje dhe ekzekutimin e sjelljeve të ngrënies . Rregullatorët homeostatik të lartpërmendur, të tilla si leptina, insulina dhe ghrelin, ndikojnë në sistemin e midbrain DA duke rregulluar lidhjen midis sistemeve homeostatik dhe hedonike të marrjes së ushqimit, (6,9,76) (Fig 2). Nuk ka dyshim se këto linja të hetimit kanë dhënë një bazë për studimet e ardhshme në qarkun nervor të sistemit DA, i cili do të ndihmojë në sqarimin e patofiziologjisë themelore të varësisë ushqimore. Zbulimet e fundit në mjete të tilla si optogenetics dhe DREADDs (receptorët e projekteve ekskluzivisht të aktivizuara nga droga projektuesi) do të lehtësojnë këto studime përmes lejimit të qasjes në qelizat ose qarqet neuronale specifike që kontrollojnë sjelljet specifike të lidhura me shpërblimin.
Qarkullimi i ushqimit që përfshin sistemin DA dhe receptorët e D2. Si variacioni i drogës, duket se stimujt e ushqimit aktivizojnë qark VTA-NAc DA mezolimbic me rëndësi fenotipike të sjelljeve të ushqyerit të përkthyer përmes sinjalizimit në caudate putamen, dorsal ...
Mirënjohje
Kjo punë u mbështet nga granti i Projektit R&D të Teknologjisë Shëndetësore Koreane (A111776) nga Ministria e Shëndetësisë dhe Mirëqenies, dhe pjesërisht nga Programi i Kërkimit të Trurit përmes Fondacionit Kombëtar të Kërkimit të Koresë (NRF) financuar nga Ministria e Shkencës, TIK & Planifikimi i së Ardhmes (2013056101), Republika e Koresë.
Referencat
1. Hornykiewicz O. Dopamine (3-hydroxytyramine) dhe funksioni i trurit. Pharmacol. Rev. (1966); 18: 925-964. [PubMed]
2. Björklund A., Dunnett SB Sistemet neuron ne Dopamine ne tru: nje azhurnim. Trendet Neurosci. (2007); 30: 194-202. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.006. [PubMed] [Cross Ref]
3. Beaulieu JM, Gainetdinov RR Fiziologjia, sinjalizimi dhe farmakologjia e receptorëve të dopaminës. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 182-217. doi: 10.1124 / pr.110.002642. [PubMed] [Cross Ref]
4. Tritsch NX, Sabatini BL Modulimi dopaminergjik i transmetimit sinaptik në korteks dhe striatum. Neuron. (2012); 76: 33-50. doi: 10.1016 / j.neuron.2012.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
5. Morton GJ, Cummings DE, Baskin DG, Barsh GS, Schwartz MW Kontrolli i sistemit nervor qendror të marrjes së ushqimit dhe peshës trupore. Natyrë. (2006); 443: 289-295. doi: 10.1038 / nature05026. [PubMed] [Cross Ref]
6. Palmiter RD A është dopamine një ndërmjetësues fiziologjikisht i rëndësishëm i sjelljes së të ushqyerit? Trendet Neurosci. (2007); 30: 375-381. doi: 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed] [Cross Ref]
7. Nestler EJ, Carlezon WA Jr. Mesolimbic dopamine shpërblim qark në depresion. Biol. Psikiatria. (2006); 59: 1151-1159. doi: 10.1016 / j.biopsych.2005.09.018. [PubMed] [Cross Ref]
8. Steketee JD, Kalivas PW Drogë që dëshiron: sensibilizimin e sjelljes dhe rikthimin në sjelljen e kërkimit të drogës. Pharmacol. Rev. (2011); 63: 348-365. doi: 10.1124 / pr.109.001933. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
9. Kenny PJ Mekanizmat e zakonshëm qelizor dhe molekular në obezitetin dhe varësinë nga droga. Nat. Rev. Neurosci. (2011); 12: 638-651. doi: 10.1038 / nrn3105. [PubMed] [Cross Ref]
10. Schultz W. Sinjal parashikuese parashikuese e neuroneve dopamine. J. Neurophysiol. (1998); 80: 1-27. [PubMed]
11. Schultz W. Sinjale dopamine të sjelljes. Trendet Neurosci. (2007); 30: 203-210. doi: 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed] [Cross Ref]
12. Schultz W. Përditësimi i sinjaleve shpërblim dopamine. Curr. Mendime. Neurobiol. (2012); 23: 229-238. doi: 10.1016 / j.conb.2012.11.012. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
13. Wise RA Dopamine, të mësuarit dhe motivimi. Nat. Rev. Neurosci. (2004); 5: 483-494. doi: 10.1038 / nrn1406. [PubMed] [Cross Ref]
14. Dearer A., Gingrich JA, Falardeau P., Fremeau RT, Jr., Bates MD, Caron MG Cloning molekulare dhe shprehja e gjenit për një receptor D1 dopamine të njeriut. Natyrë. (1990); 347: 72-76. doi: 10.1038 / 347072a0. [PubMed] [Cross Ref]
15. Zhou QY, Grandy DK, Thambi L., Kushner JA, Van Tol HH, Cone R., Pribnow D., Salon J., Bunzow JR, Civelli O. Cloning dhe shprehja e receptorëve dopamine të njeriut dhe rat D1. Natyrë. (1990); 347: 76-80. doi: 10.1038 / 347076a0. [PubMed] [Cross Ref]
16. Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salloni J., Civelli O. Gjenet e receptorit të shumëfishtë D5 të receptorit dopamin: një receptor funksional dhe dy pseudogjenë. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA (1991); 88: 9175-9179. doi: 10.1073 / pnas.88.20.9175. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
17. Cloning i gjenit për një receptor humane të dopaminës D5 me prirje më të lartë për dopamin se D1. Natyrë. (1991); 350: 614-619. doi: 10.1038 / 350614a0. [PubMed] [Cross Ref]
18. Bunzow JR, Van Tol HH, Grandy DK, Albert P., Salloni J., Christie M., Machida CA, Neve KA, Civelli O. Klonimi dhe shprehja e një cDNA receptori dopamine të miut D2. Natyrë. (1988); 336: 783-787. doi: 10.1038 / 336783a0. [PubMed] [Cross Ref]
19. Dal Toso R., Sommer B., Ewert M., Herb A., Pritchett DB, Bach A., Shivers BD, Seeburg PH Përgatitja dopamine D2: dy forma molekulare të krijuara nga splicing alternative. EMBO J. (1989); 8: 4025-4034. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
20. Sokoloff P., Giros B., MP Martres, Bouthenet ML, Schwartz JC Klonimi molekular dhe karakterizimi i një receptori dopamine të re (D3) si një objektiv për neuroleptikët. Natyrë. (1990); 347: 146-151. doi: 10.1038 / 347146a0. [PubMed] [Cross Ref]
21. Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Klonimi i gjenit për një receptor humane të dopaminës D4 me afinitet të lartë për klozapinën antipsikotike. Natyrë. (1991); 350: 610-614. doi: 10.1038 / 350610a0. [PubMed] [Cross Ref]
22. Montmayeur JP, Bausero P., Amlaiky N., Maroteaux L., Hen R., Borrelli E. Shprehja diferenciale e miut D2 receptorët e dopaminës së receptorëve. FEBS Lett. (1991);278:239–243. doi: 10.1016/0014-5793(91)80125-M. [PubMed] [Cross Ref]
23. Baik JH, Picetti R., Saiardi A., Thiriet G., Dierich A., Depaulis A., LeMeur M., Borrelli E. Sëmundja Parkinsonike e ngjashme me lokomotorin në minj që nuk kanë receptor dopamine D2. Natyrë. (1995); 377: 424-428. doi: 10.1038 / 377424a0. [PubMed] [Cross Ref]
24. Usiello A., Baik JH, Rouge-Pont F., Picetti R., Dierich A., LeMeur M., Piazza PV, Borrelli E. Funksione të dallueshme të dy izoformave të receptorëve dopamine D2. Natyrë. (2000); 408: 199-202. doi: 10.1038 / 35041572. [PubMed] [Cross Ref]
25. Wang Y., Xu R., Sasaoka T., Tonegawa S., Kung MP, Sankoorikal EB Dopamine D2, receptorët e mungesës së receptorit të gjatë, shfaqin ndryshime në funksionet e varësisë striatum. J. Neurosci. (2000); 20: 8305-8314. [PubMed]
26. Moyer RA, Wang D., Papp AC, Smith RM, Duque L., Mash DC, Sadee W. Polymorphismet Intronic që ndikojnë në splicing alternative të receptorit dopamine D2 njeriut janë të lidhura me abuzimin e kokainës. Neuropsychopharmacology. (2011); 36: 753-762. doi: 10.1038 / npp.2010.208. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
27. Gorwood P., Le Strat Y., Ramoz N., Dubertret C., Moalic JM, Simonneau M. Gjenetikë e receptorëve të dopaminës dhe varësisë nga droga. Hum Genet. (2012);131:803–822. doi: 10.1007/s00439-012-1145-7. [PubMed] [Cross Ref]
28. Sesack SR, Aoki C., Pickel VM Lokalizimi ultrastrukturor i imunoreaktivitetit të receptor-like të D2 në neuronet dopamine të midbrain dhe objektivat e tyre striatale. J. Neurosci. (1994); 14: 88-106. [PubMed]
29. Chiodo LA, Kapatos G. Vetitë e membranave të neuroneve dopante të identifikuara mesencefalike në kulturën qelizore primare të shkëputur. Synapse. (1992); 11: 294-309. doi: 10.1002 / sin.890110405. [PubMed] [Cross Ref]
30. Lacey MG, Mercuri NB, North RA Dopamine vepron në receptorët D2 për të rritur konduktancën e kaliumit në neuronet e substantia nigra zona compacta. J. Physiol (Lond). (1987); 392: 397-416. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
31. Onali P., Oliansa MC, Bunse B. Dëshmia se adenosina A2 dhe autoreceptorët e dopaminës rregullojnë antagonistik aktivitetin e tirozin hidroksilazës në synaptosomat striatum të miut. Brain. Res. (1988);456:302–309. doi: 10.1016/0006-8993(88)90232-6. [PubMed] [Cross Ref]
32. Pothos E. N, Davila V., Sulzer D. Regjistrimi presinaptik i kuantëve nga neuronet e dopamines së mesit dhe modulimi i madhësisë kameale. J. Neurosci. (1998); 18: 4106-4118. [PubMed]
33. Cass WA, Zahniser NR Blloqet e kanalit të kaliumit pengojnë dopamin D2, por jo A1 adenozinë, ndalimin e receptorit të ndërmjetësimit të lirimit striatal të dopaminës. J. Neurochem. (1991);57:147–152. doi: 10.1111/j.1471-4159.1991.tb02109.x. [PubMed] [Cross Ref]
34. Kennedy RT, Jones SR, Wightman RM Vëzhgimi dinamik i efekteve të autoreceptorit të dopaminës në feta striatake të mirave. J. Neurochem. (1992);59:449–455. doi: 10.1111/j.1471-4159.1992.tb09391.x. [PubMed] [Cross Ref]
35. Congar P., Bergevin A., Trudeau LE D2 receptorët pengojnë procesin sekretor në rrjedhën e poshtme nga fluksi i kalciumit në neuronet dopaminergic: implikimi i kanalit K +. J. Neurophysiol. (2002); 87: 1046-1056. [PubMed]
36. Kim SY, Choi KC, Chang MS, Kim MH, Kim SY, Na YS, Lee JE, Jin BK, Lee BH, Baik JH Përgatitja e dopaminësorit D2 rregullon zhvillimin e neuroneve dopaminergike nëpërmjet kinazës së rregulluar me sinjal jashtë qelizor dhe aktivizimit të Nurr1. J. Neurosci. (2006);26:4567–4576. doi: 10.1523/JNEUROSCI.5236-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
37. Yoon S., Choi MH, Chang MS, Baik JH Wnt5a-dopamine Ndërveprimet e receptorit D2 rregullojnë zhvillimin e neuroneve dopamine nëpërmjet aktivizimit të kinazës së rregulluar me sinjal të jashtëm (ERK). J. Biol. Chem. (2011); 286: 15641-15651. doi: 10.1074 / jbc.M110.188078. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
38. Yoon S., Baik JH Dopamine D2 receptor transaktivimi receptorit me anë të një disintegrine dhe metaloprotease rregullon zhvillimin e neuroneve dopaminergike nëpërmjet aktivizimit kinazë të jashtëm të sinjaleve. J. Biol. Chem. (2013); 288: 28435-28446. doi: 10.1074 / jbc.M113.461202. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
39. Bello EP, Mateo Y., Gelman DM, Noain D., Shin JH, Low MJ, Alvarez VA, Lovinger DM, Supersensitivity Rubinstein M. Cocaine dhe motivimin e rritur për shpërblim në minj që nuk kanë autoreceptorë dopamine D (2). Nat. Neurosci. (2011); 14: 1033-1038. doi: 10.1038 / nn.2862. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
40. Wang GJ, Volkow ND, Logan J., Pappas NR, CT Wong, Zhu W., Netusil N., Fowler JS Brain dopamine dhe obeziteti. Lancet. (2001);357:354–357. doi: 10.1016/S0140-6736(00)03643-6. [PubMed] [Cross Ref]
41. DM i vogël, Zatorre RJ, Dagher A., Evans AC, Jones-Gotman M. Ndryshimet në aktivitetin e trurit që lidhen me ngrënien e çokollatës: nga kënaqësia në neveri. Tru. (2001); 124: 1720-1733. doi: 10.1093 / truri / 124.9.1720. [PubMed] [Cross Ref]
42. DM i vogël, Jones-Gotman M., Dagher A. Lirimi i dopaminit të nxitur nga ushqimi në striatumin dorsal korrespondon me vlerësimet e këndshme të vakteve në vullnetarët e shëndoshë të njeriut. Neuroimage. (2003);19:1709–1715. doi: 10.1016/S1053-8119(03)00253-2. [PubMed] [Cross Ref]
43. Volkow ND, Wang GJ, Baler RD Shpërblim, dopamine dhe kontrolli i marrjes së ushqimit: Implikimet për obezitetin. Trendet Cogn. Sci. (2011); 15: 37-46. doi: 10.1016 / j.tics.2010.11.001. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
44. Di Chiara G., Imperato A. Droga të abuzuara nga njerëzit preferojnë të rrisin përqendrimet synaptike dopamine në sistemin mesolimbik të minjve që lëvizin lirshëm. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA (1988); 85: 5274-5278. doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
45. Bassareo V., Di Chiara G. Ndikimi diferencues i mekanizmave të të mësuarit asociativ dhe joassociativ mbi reagimin e transmetimit prefrontal dhe accumbal dopamin ndaj stimulimeve ushqimore në minjtë të ushqyer me ad libitum. J. Neurosci. (1997); 17: 851-861. [PubMed]
46. Hernandez L., Hoebel BG Shpërblimi i ushqimit dhe kokaina rritin dopaminet extracellulare në bërthamën accumbens të matura me mikrodializë. Life Sci. (1988);42:1705–1712. doi: 10.1016/0024-3205(88)90036-7. [PubMed] [Cross Ref]
47. Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM Dopamine funksionon si një modulator i dytë i kërkimit të ushqimit. J. Neurosci. (2004);24:1265–1271. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3823-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
48. Beninger RJ, Ranaldi R. Microinjections e flupenthixol në caudate-putamen, por jo bërthamë accumbens, amygdala ose korteksit frontale të minjve prodhojnë rënie brenda-seancave në operant shpërblehet ushqim reaguar. Behav. Brain Res. (1993);55:203–212. doi: 10.1016/0166-4328(93)90116-8. [PubMed] [Cross Ref]
49. Szczypka MS, Kwok K., MD Brot, Marck BT, Matsumoto AM, Donahue BA, Palmiter RD Prodhimi i dopamines në putamen kauzë rikthen ushqimin në minjtë me dopaminë të mangët. Neuron. (2001);30:819–828. doi: 10.1016/S0896-6273(01)00319-1. [PubMed] [Cross Ref]
50. Hnasko TS, Perez FA, Scouras AD, Stoll EA, Gale SD, Luquet S., Phillips PE, Kremer EJ, Palmiter RD Cre rekombinase-mediated restaurimin e dopamin nigrostriatal në minj dopamin-deficient reverses hypophagia dhe bradykinesia. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA (2006); 103: 8858-8863. doi: 10.1073 / pnas.0603081103. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
51. Salamone JD, Mahan K., Rogers S. Depletimet striatale ventrolaterale dopamine nuk ndikojnë në ushqimin dhe trajtimin e ushqimit në minjtë. Pharmacol. Biochem. Behav. (1993);44:605–610. doi: 10.1016/0091-3057(93)90174-R. [PubMed] [Cross Ref]
52. Baldo BA, Sadeghian K., Basso AM, Kelley AE Efektet e bllokadës selektive dopamine D1 ose receptorit D2 brenda subregioneve të nucleus accumbens mbi sjelljen e ingestive dhe aktivitetin motorik të lidhur. Behav. Brain Res. (2002);137:165–177. doi: 10.1016/S0166-4328(02)00293-0. [PubMed] [Cross Ref]
53. Huang XF, Zavitsanou K., Huang X., Yu Y., Wang H., Chen F., Lawrence AJ, Deng C. Dopamine transporter dhe D2 receptori lidhës densiteti në minj të prirur ose rezistent ndaj obezitetit të lartë të yndyrës. Behav Brain Res. (2006); 175: 415-419. doi: 10.1016 / j.bbr.2006.08.034. [PubMed] [Cross Ref]
54. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, DJ Clegg, Benoit SC Ekspozimi ndaj niveleve të larta të yndyrës dietike zbut shpërblimin psikostimulues dhe qarkullimin mesolimbik të dopaminës në rat. Behav Neurosci. (2008); 122: 1257-1263. doi: 10.1037 / a0013111. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
55. Halpern CH, Tekriwal A., Santollo J., Keating JG, Wolf JA, Daniels D., Bale TL Ameliorimi i ngrënies që hahet nga bërthama accumbens shell stimulimi i thellë i trurit në minj përfshin modulimin e receptorit D2. J. Neurosci. (2013);33:7122–7129. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3237-12.2013. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
56. Johnson PM, Kenney PJ Dopamine receptorët D2 në mosfunksionim shpërblim të varësisë dhe ngrënie të detyruar në rats obezë. Nat. Neurosci. (2010); 13: 635-641. doi: 10.1038 / nn.2519. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
57. Könner AC, Hess S., Tovar S., Mesaros A., Sánchez-Lasheras C., Evers N., Verhagen LA, Brönneke HS, Kleinridders A., Hampel B., Kloppenburg P., Brüning JC Roli për sinjalizim të insulinës në neuronet katekolaminergjike në kontrollin e homeostasit të energjisë. Cell Metab. (2011); 13: 720-728. doi: 10.1016 / j.cmet.2011.03.021. [PubMed] [Cross Ref]
58. Kim KS, Yoon YR, Lee HJ, Yoon S., Kim SY, Shin SW, Një JJ, Kim MS, Choi SY, Sun W., Baik JH Lancimi i avancuar i leptinës hipotalamike në minj që nuk kanë receptorët dopamine D2. J. Biol. Chem. (2010); 285: 8905-8917. doi: 10.1074 / jbc.M109.079590. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
59. Stice E., Yokum S., Zald D., Dagher A. Përgjegjësia e shpërblimit të bazuar në dopamin, gjenetika, dhe overeating. Curr. Top Behav. Neurosci. (2011); 6: 81-93. [PubMed]
60. Salamone JD, Correa M. Dopamine dhe varësia e ushqimit: leksik aq i nevojshëm. Biol. Psikiatria. (2013); 73: e15-24. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.09.027. [PubMed] [Cross Ref]
61. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS Imazhi i rrugëve të dopaminës së trurit: Implikimet për të kuptuar trashje. J. Addict Med. (2009);3:8–18. doi: 10.1097/ADM.0b013e31819a86f7. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
62. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Baler R., Telang F. Imazhi i rolit të dopaminës në abuzimin me drogat dhe varësinë. Neuropharmacology. (2009); 56: 3-8. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
63. Volkow ND, Wang GJ, Telang F., Fowler JS, Thanos PK, Logan J., Alexoff D., Ding YS, Wong C., Ma Y., Pradhan K. Recetat dopamine të striatumeve D2 të ulëta lidhen me metabolizmin paraballor në obez Subjektet: faktorë të mundshëm kontribues. Neuroimage. (2008); 42: 1537-1543. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
64. Ritchie T., Shoqata Noble EP e shtatë polimorfizmave të gjenit të receptorit dopamine D2 me karakteristikat e lidhjes së receptorit të trurit. Neurochem. Res. (2003); 28: 73-82. doi: 10.1023 / A: 1021648128758. [PubMed] [Cross Ref]
65. Fossella J., Green AE, Fan J. Vlerësimi i një polimorfizmi strukturor në zonën e përsëritur të anketimit dhe domeni i kinazës që përmban 1 (ANKK1) gjenet dhe aktivizimi i rrjeteve të vëmendjes ekzekutive. Cogn. Ndikojnë. Behav. Neurosci. (2006); 6: 71-78. doi: 10.3758 / CABN.6.1.71. [PubMed] [Cross Ref]
66. Noble EP D2 gjen receptor i dopaminës në çrregullime psikiatrike dhe neurologjike dhe fenotipet e saj. Jam. J. Med. Genet. B. Neuropsychiatr. Genet. (2003); 116B: 103-125. doi: 10.1002 / ajmg.b.10005. [PubMed] [Cross Ref]
67. Epstein LH, Wright SM, Paluch RA, Leddy JJ, Hawk LW, Jaroni JL, Saad FG, Crystal-Mansour S., Shields PG, Lerman C. Marrëdhëniet ndërmjet përforcimit të ushqimit dhe gjenotipeve të dopaminës dhe efektin e tij në marrjen e ushqimit në duhanpirës. Jam. J. Clin. Nutr. (2004); 80: 82-88. [PubMed]
68. Epstein LH, Tempulli JL, Neaderhiser BJ, Salis RJ, Erbe RW, Leddy JJ Përforcimi i ushqimit, gjenotipi i receptorit dopamin D2, dhe futja e energjisë në njerëz të trashë dhe joobezë. Behav. Neurosci. (2007);121:877–886. doi: 10.1037/0735-7044.121.5.877. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
69. Stice E., Spoor S, Bohon C., DM i vogël Lidhja midis obezitetit dhe reagimit të shfrenuar striatum ndaj ushqimit është moderuar nga TaqIA A1 allele. Shkencë. (2008); 322: 449-452. doi: 10.1126 / science.1161550. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
70. Stice E., Spoor S., Bohon C., Veldhuizen M., DM i vogël Marrëdhënia e shpërblimit nga marrja e ushqimit dhe futja e parashikuar për obezitetin: një studim funksional i imazhit të rezonancës magnetike. J. Abnorm Psychol. (2008); 117: 924-935. doi: 10.1037 / a0013600. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
71. Stice E., Yokum S., Bohon C., Marti N., Smolen A. Reward Përgjegjësia e qarkut në ushqim parashikon rritje të ardhshme në masën trupore: efektet moderuese të DRD2 dhe DRD4. Neuroimage. (2010); 50: 1618-1625. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2010.01.081. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
72. Davis C., Levitan RD, Yilmaz Z., Kaplan AS, Carter JC, Kennedy JL Binge çrregullim të hahet dhe dopamine D2 receptor: Genotipet dhe nën-fenotipet. Prog. Neuro-psychopharmacol. Biol. psikiatri. (2012); 38: 328-335. doi: 10.1016 / j.pnpbp.2012.05.002. [PubMed] [Cross Ref]
73. Caravaggio F, Raitsin S, Gerretsen P, Nakajima S, Wilson A., Graff-Guerrero A. Veshja e striatumit Ventral të agonistit të receptorit dopamin D2 / 3 por jo antagonist parashikon indeksin normal të trupit. Biol. Psikiatria. (2013) doi:pii:S0006-3223(13)00185-6. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
74. Martinez D., Broft A., Foltin RW, Slifstein M., Hwang DR, Huang Y., Perez A., Frankle WG, Cooper T., Kleber HD, Fischman MW, Laruelle M. Varësia e kokainës dhe disponueshmëria e receptorit d2 në nënndarjet funksionale të striatumit: marrëdhëniet me sjelljen që kërkon kokainë. Neuropsychopharmacology. (2004); 29: 1190-1202. doi: 10.1038 / sj.npp.1300420. [PubMed] [Cross Ref]
75. Sim HR, Choi T. Y, Lee HJ, Kang EY, Yoon S., Han PL, Choi SY, Baik JH Roli i receptorëve dopamine D2 në plasticitetin e sjelljeve të varur nga stresi. Nat Commu. (2013); 4: 1579. doi: 10.1038 / ncomms2598. [PubMed] [Cross Ref]
76. Baik JH Dopamine Sinjalizimi në sjelljet e lidhura me shpërblimin. Front. Nervore. Qarqeve. (2013); 7: 152. doi: 10.3389 / fncir.2013.00152. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
;