Sensibilizimi i sjelljes nga ushqimi, ndërgjegjësimi i saj ndaj kokainës dhe morfines, bllokimi farmakologjik dhe ndikimi në marrjen e ushqimit (2006)

J Neurosci. 2006 Jul 5;26(27):7163-71.

Le Merrer J1, Stephens DN.

PMID: 16822973

DOI: 10.1523 / JNEUROSCI.5345-05.2006

Abstrakt

Administrimi i përsëritur i barnave të abuzuara sensibilizon efektet e tyre stimuluese dhe rezulton në një mjedis të çiftuar me ilaçe që shkakton aktivitet të kushtëzuar. Ne testuam nëse ushqimi shkakton efekte të ngjashme. Minjve meshkuj të privuar nga ushqimi iu dha ushqim i ri gjatë testeve 30 min në një pistë (grupi FR) që matte aktivitetin lëvizës. Ndërsa aktiviteti i këtij grupi u rrit me testime të përsëritura, ai i një grupi të ekspozuar ndaj pistave por që merrte ushqimin në kafazin e shtëpisë (grupi FH), ose i një grupi të ngopur nga para-ushqyerja para testimit (grupi SAT), u ul. Kur ishin të ekspozuar ndaj pistave në mungesë të ushqimit, grupi i çiftuar ishte më aktiv se grupet e tjera (aktiviteti i kushtëzuar); asnjë ndryshim aktiviteti nuk u pa në një aparat alternativ, pa çiftëzime ushqimore. Aktiviteti i kushtëzuar mbijetoi një periudhë 3-javore pa ekspozim në pistë. Aktiviteti i kushtëzuar u zvogëlua në mënyrë selektive nga naltreksoni i antagonistit të opiumit (10-20 mg / kg) dhe nga antagonisti jo-konkurrues i receptorit AMPA GYKI 52466 [1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-metilenedoksi-5H-2,3, Hidroklorur 5-benzodiazepinë] (10-1 mg / kg). Hidroklorur antagonist D23390 SCH7 [R (+) - 8-kloro-3-hidroksi-1-metil-2,3,4,5-fenil-1-tetrahidro-3H-15-benzazepinë] (30-2 mikrog / kg ) dhe sulpiri antagonist D25 (125-10 mg / kg) zvogëloi aktivitetin në mënyrë jo specifike. Një dozë e vetme intraperitoneale e kokainës (20 mg / kg) ose morfinës (52466 mg / kg) rrit aktivitetin në krahasim me kripur, efekti stimulues është më i madh në grupin FR, duke sugjeruar "ndër-sensibilizimin" e këtyre barnave. Sidoqoftë, para-trajtimi me GYKI XNUMX ose naltrekson në doza që shtypnin aktivitetin e kushtëzuar në kafshët FR shtypën ndër-sensibilizimin ndaj kokainës. Kur lejohej qasja ad libitum në ushqim në pistë, minjtë FR konsumuan më shumë peletë në një provë të kufizuar në kohë. Kështu, shumë nga tiparet e sensibilizimit të sjelljes ndaj ilaçeve mund të demonstrohen duke përdorur shpërblimin e ushqimit dhe mund të kontribuojnë në ngrënien e tepruar.

Prezantimi

Kur jepet në mënyrë të përsëritur, efektet nxitëse të drogave të abuzimit rriten (Eikelboom dhe Stewart, 1982; Robinson dhe Becker, 1986). Ky fenomen njihet si sensibilizimi i sjelljes dhe mund të zgjasë gjatë. Hulumtuesit e varësisë e studiojnë sensibilizimin e sjelljes si një shembull të plasticitetit të sjelljes që shoqërohet me abuzimin e drogës, në pritje që të kuptuarit e mekanizmave nervorë nën këtë formë të plasticitetit mund të ofrojë informata për ngjarjet e tjera plastike që i nënshtrohen abuzimit. Një teori e abuzimit të drogës dhe rikthimit (Robinson dhe Berridge, 1993, 2001) parashtron se sensibilizimi i sjelljes ndodh sepse marrja e përsëritur e drogës sensibilizon transmetimin në rrugët nervore që normalisht i nënshtrojnë proceset e stimujve të kushtëzuar që kërkojnë kërkimin dhe dëshirat e drogës.

Shumë aspekte të sensibilizimit të sjelljes duket se pasqyrojnë krijimin e shoqatave të kushtëzuara midis vetive stimuluese të pakushtëzuara të drogës dhe mjedisin në të cilin është përjetuar droga (Stewart et al., 1984; Vezina dhe Stewart, 1984; Stewart dhe Vezina, 1988; Vezina et al., 1989; Crombag et al., 1996), kështu që mjedisi në të cilin droga është përjetuar vetë rrit aktivitetin edhe kur nuk administrohet asnjë droga (aktiviteti i kushtëzuar) (Stewart, 1983). Është vërtetuar se stimujt e mjedisit të çiftëzuar me përforcuesit primarë të shijshëm nxisin aktivitetin lokomotor (Sheffield dhe Campbell, 1954; Bindra, 1968). Për shkak se droga psikostimuluese dhe opiate janë shpërblime të fuqishme (Volkow dhe Wise, 2005), cues mjedisorë të lidhur me to duhet gjithashtu të rrisin aktivitetin. Kështu, një shpjegim i mundshëm i aktivitetit të kushtëzuar është se ai pasqyron marrëdhënien premtuese-parashikuese të mjedisit ndaj drogës, në vend të marrëdhënies stimuluese-parashikuese. Në këtë drejtim, shpërblimi i drogës nuk pritet të ndryshojë nga shpërblimet natyrore.

Kjo llogari e kondicionimit do të ishte në përputhje me paralelet midis ndjeshmërisë së sjelljes me format e tjera të të mësuarit dhe plasticitetit synaptik. Kështu, marrja e sensibilizimit të sjelljes bllokohet nga trajtimet duke përfshirë antagonistët e NMDA (Wolf dhe Khansa, 1991; Kalivas dhe Alesdatter, 1993; Stewart dhe Druhan, 1993) dhe frenuesit e sintezës së proteinave (Karler et al., 1993) që bllokojnë potencimin dhe të mësuarit afatgjatë. Për më tepër, sepse dopamine nga veprimi i saj në D1 receptorët lehtëson plasticitetin synaptik (Beninger dhe Miller, 1998; Nestler, 2001), rritjet e stimuluara nga psychostimulant në dopamin synaptic mund të lehtësojnë formimin e lidhjeve veçanërisht të fortë të kushtëzuara midis përforcuesit dhe mjedisit.

Qëllimi i këtij studimi ishte për të provuar nëse ushqimi, një shpërblim natyral, mund të mbështesë sensibilizimin e sjelljes në minj. Ne monitoruam veprimtarinë lokomotore të minjve të privuar nga ushqimi në pista në të cilat ata u ekspozoheshin çdo ditë në peleta të ëmbla, dhe e krahasuam me atë të kafshëve të vendosur çdo ditë në pista, por në mungesë të fishekëve (të dhënë më vonë në kafazin e shtëpisë), ose të ekspozuar ndaj fishekëve në pista, por mbushën 30 min para testimit. Shprehja e aktivitetit të kushtëzuar nga ushqimi u testua pastaj për specifikat e kontekstit dhe jetëgjatësinë, dhe u përfshi përfshirja e mekanizmave glutamatergike dopaminergike, opioide dhe AMPA. Testimi i ndërsjellë ndaj efekteve nxitëse të kokainës dhe morfinës, si dhe efektet e naltreksonit, 1- (4-aminofenil) -4-metil-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepin hidrokloride (GYKI 52466), dhe R(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine hydrochloride (SCH23390) në ndër-sensibilizimin ndaj kokainës. Së fundmi, ne vlerësuam aftësinë e një konteksti të çiftëzuar me ushqimin për të nxjerrë marrjen e shtuar të ushqimit në kafshët e kushtëzuara më parë.

Materialet dhe Metodat

Subjektet

Subjektet ishin minj meshkuj (C57BL / 6 × SV129) të edukuar në Departamentin e Psikologjisë në Universitetin e Sussex dhe peshonin 25-30 g në fillim të eksperimenteve. Ata u vendosën në grupe me dy ose tre për kafaz në një cikël 12 h / dritë / të errët (dritat off në 7 PM), në një temperaturë të 19-21 ° C dhe lagështia 50%. Një javë para se të fillonte marrja e sensibilizimit të shkaktuar nga ushqimi, minjtë ishin ushqim të kufizuar për të zvogëluar peshën e trupit të tyre në ~ 90% të peshës së tyre të ushqyerjes së lirë. Uji ishte në dispozicion ad libitum. Të gjitha eksperimentet u miratuan nga komiteti i etikës institucionale dhe u kryen sipas legjislacionit të Mbretërisë së Bashkuar për eksperimentimin e kafshëve [Akti i Kafshëve (Procedurat Shkencore), 1986].

Pajisjet e testimit

Aktiviteti i lokomotoreve u vlerësua në pista rrethore polipropileni (diametri i brendshëm, 11 cm, diametri i jashtëm, 25 cm, lartësi, 25 cm), të pajisur me tetë fotopamje infra të kuqe të ndara në intervale të rregullta dhe të vendosura në lartësi 2 cm mbi dyshemeMead dhe Stephens, 1998). Numri i kalimeve të trarëve pas tre pushimeve të njëpasnjëshme në një drejtim është përdorur si një masë e lokomotivës përpara. Specifikimi i kontekstit është testuar në kuti metalike drejtkëndore [19 cm (gjerësia) × 45 cm (gjatësia) × 20 cm (lartësia)] pajisur me tre rreze infra të kuqe paralele pozicionuar 1 cm mbi dysheme dhe spaced në intervale të rregullta përgjatë boshtit gjatësor. Aktiviteti përpara është shënuar si numri i herë një kafshë theu dy rreze të njëpasnjëshme.

Eksperimenti 1: Përvetësimi i ndjeshmërisë së lokomotoreve me kushte ushqimore

Çdo sesion ditor përbëhej nga një ekzekspozim i drejtuar nga 10 min (drejtuar A), e pasuar nga një pushim i minutave 5 gjatë të cilit kafshët u zëvendësuan në kafazet e tyre. Pastaj minjtë u kthyen në pistat lokomotore për 20 min (drejtuar B). Ky protokoll u krijua për të imituar një protokoll klasik të sensibilizimit të sjelljes ndaj drogës, në të cilin kafshët janë parë të zakonshëm në kafazet / pista të aktivitetit gjatë një vrapimi të parë dhe më pas injektohen me ilaçin ose mjetin e tij dhe kthehen në aparatin e aktivitetit për një kondicionimi i drejtuar.

Janë formuar tri grupe të veçanta të kafshëve 10. Në grupin e parë (ushqim në pista, të uritura: FR), kafshët morën pellgje 20 të ëmbël (20 mg secila; Noyes Precision pellets, Formula P; Dietat kërkimore, New Brunswick, NJ) u shpërndanë në pistë kur u kthyen për në garën B. Në grupin e dytë (ushqimi në kafazin e shtëpisë, i uritur: FH), minjtë u ekspozuan në pista siç përshkruhet për grupin FR, fishekë ishin në dispozicion në aparat. Njëzet fishekë ëmbël për kafshë janë dhënë në kafazin e shtëpisë 45 min pas përfundimit të seancës së sjelljes. Një grup i tretë (ushqimi në pista, i ngopur: SAT) ishte si grupi FR, duke përfshirë edhe disponueshmërinë e fishekëve ëmbël, me përjashtim të se kafshët ishin ngopur 30 min para sesionit të sjelljes duke marrë të njëjtat topa të ëmbël ad libitum në kafazin e tyre të shtëpisë. Të gjitha kafshët u ushqyen me ushqim laboratorik standard në pasdite (në 3-4 PM) në intervale të ndryshme kohore (60-90 min) pas testimit, për të kufizuar lidhjen e mundshme ndërmjet testimit dhe ushqyerjes së ushqimit. Kafshët nuk u përdorën për fishekëve ëmbël para fillimit të eksperimenteve për të shmangur ndërhyrjen në kondicionimin pasues. FR kafshët hanë të gjitha topat në pista pas dy deri tre seancave.

Eksperimenti 2: specifika e konteksit të përgjigjes locomotor të kushtëzuar nga ushqimi

Në fund të fazës së blerjes, kafshët e FR dhe grupet FH u ekspozuan në pista ose në kutitë e aktivitetit drejtkëndor. Protokolli ishte identik si për seancat e marrjes, me përjashtim të asaj që veprimtaria përpara u mat në mungesë të fishekëve të ëmbël (veprimtaria e kushtëzuar). Pas rikuperimit të plotë të nivelit të performancës së tyre (tre deri në katër sesione të blerjes), kafshët u përsëritën me një urdhër të kundërbalanced.

Kohëzgjatja e reagimit të lokomotorëve të kushtëzuar nga ushqimi

Pas 3-4 seancave të blerjes, kafshët FR dhe FH u riaftësuan për aktivitetin e kushtëzuar në pista lokomotore (dita 1). Nuk u dha asnjë fishek ëmbël. Sesioni i ardhshëm ishte një seancë normale e blerjes, fishekëve ëmbël që ishin në dispozicion. Pastaj sesionet ditore u pezulluan për javët 3, kafshët që mbeteshin nën privimin e ushqimit. Në ditën 22, minjtë u riekspozuan në pistat në mungesë të fishekëve ëmbël për të vlerësuar aktivitetin e kushtëzuar.

Eksperimenti 3: efektet e antagonistëve dopaminergikë në shprehjen e aktivitetit të kushtëzuar nga ushqimi

Dy grupe të kafshëve 9-10 naive ishin të përbërë (grupet FR dhe FH). Në fund të fazës së blerjes, këto kafshë u injektuan me D1 receptor antagonist SCH23390 (në 15 ose 30 μg / kg, ip) ose mjet pas një dizajni katror latin; nuk u dha asnjë fishek ëmbël. Kafshët u injektuan 5 min përpara se të drejtoheshin A, për të vlerësuar efektet e mundshme në aktivitetin paraprak. Pas çdo sesioni të testimit të drogës, kafshët iu nënshtruan tre deri në katër seancave normale të blerjes (në dispozicion pelletet e ëmbëlta) për të lejuar rikuperimin e plotë të nivelit të performancës së tyre. Dy FR dhe FH tjera (n = 7-9) janë përbërë nga kafshë naive për të testuar efektet e D2/D3 (25, 75 ose 125 mg / kg) ndaj mjetit, duke përdorur të njëjtin dizajn eksperimental, me përjashtim të se sulpiridit është injektuar 30 min përpara se të ekzekutohet A.

Eksperimenti 4: efektet e antagonistëve të receptorëve të opiumit dhe AMPA në shprehjen e aktivitetit të kushtëzuar nga ushqimi

Kafshët FH dhe FR nga eksperimenti i jetëgjatësisë u injektuan në mënyrë të njëpasnjëshme me naltreksonin (10 dhe 20 mg / kg, ip) ose me mjetin antagonist jo të zgjedhur, por afatgjatë, dhe AMPA antagonisti GYKI 52466 (5 ose 10 mg / kg, ip ) ose automjet, pas një dizajni katror latin; asnjë fishek ëmbël nuk ishte i disponueshëm gjatë afatit B. Naltrexone u administrua 30 min përpara se të drejtohej A; GYKI 52466 u injektua menjëherë para drejtimit A për shkak të gjysmës së tij të shkurtër. Pas çdo sesioni të testimit të drogës, kafshët iu nënshtruan tre deri katër sesioneve të blerjes normale për të lejuar rikuperimin e plotë të nivelit të performancës së tyre.

Eksperimentoni 5: efektet e injekcionit të sfidës me kokainë dhe morfinë

Dy grupe të kafshëve 10 naive ishin të përbërë: një grup FR dhe një grup FH. Në fund të fazës së blerjes, kafshët morën ose një injeksion sfidë të kokainës (10 mg / kg, ip) ose një injektim të mjetit (kripës) menjëherë para se të drejtohej B; nuk u dha asnjë fishek ëmbël. Run B zgjati vetëm 10 min. Pas rikuperimit të plotë të nivelit të performancës së tyre (tre deri në katër sesione), kafshët u përsëritën me një urdhër të kundërbalancuar. Në mënyrë të ngjashme, dy grupe të tjera të tetë FR dhe tetë kafshë FH u krijuan për të testuar efektet e një injeksioni të sfidës morfine. Në fund të fazës së blerjes, kafshët morën morfinë (20 mg / kg, ip) ose injektimin e automjetit (kripur) 15 min para se të drejtohej A; nuk u dha asnjë fishek ëmbël. Run B zgjati 10 min. Pas rikuperimit të plotë të nivelit të tyre të performancës, kafshët u përsëritën në një mënyrë të ekuilibruar.

Modulimi i efekteve të kokainës nga AMPA, opiate, ose dopamine D1 receptor antagonistë

FR dhe FH kafshët e trajtuara më parë me naltrexone dhe GYKI 52466 janë përdorur në këtë eksperiment. Pas tre deri katër sesioneve të blerjes, ata kanë marrë ose GYKI 52466 (10 mg / kg, ip) para se të ekzekutohet A, e ndjekur nga kokaina (10 mg / kg, ip) para se të drejtohej B, ose automjeti (salloni) drejtuar B; nuk u dha asnjë fishek ëmbël. Pas rikuperimit të plotë të nivelit të tyre të performancës, kafshët u përsëritën në një mënyrë të ekuilibruar. Pastaj, ata u përsëritën në të njëjtat kushte, por merrnin ose naltreksonin (20 mg / kg) ose SCH23390 (30 μg / kg) në vend të GYKI 52466. GYKI 52466 dhe SCH23390 u injektuan menjëherë para se të drejtohej A, dhe naltreksoni u administrua 30 min përpara se të ekzekutohej A.

Eksperimentoni 6: aftësia e mjedisit të kombinuar me ushqim për të lehtësuar ngrënien

Kafshët FR dhe FH të trajtuara më parë me sulpirid u testuan në të njëjtat kushte eksperimentale si gjatë seancave të blerjes, përveç që vrapimi B zgjati vetëm 5 min dhe se 80 peletë të ëmbël ishin më pas të disponueshëm. Aktiviteti përpara u monitorua gjatë ekzekutimit A dhe ekzekutimit B. Sasia e peletit në dispozicion për secilin mi u peshua para dhe pas ekzekutimit B (duke marrë parasysh çdo derdhje). Marrja e ushqimit për mi shprehej ose në gram ose si përqindje e peshës trupore të kafshës.

Droga

Hidrokloridi i kokainës, SCH23390, naltrekson (Sigma, Poole, UK) dhe morfina hidrokloride (McFarland Smith, Edinburg, Britani e Madhe) u shpërndanë në kripinë sterile 0.9% dhe injektohen intraperitoneally në një volum 10 ml / kg. (±) Sulpirid (Tocris, Avonmouth, UK) si dhe antagonisti AMPA GYKI 52466 (IDR, Budapest, Hungari) u shpërnda në një vëllim të vogël të acidit klorhidrik (0.1 m), i holluar me kripur 0.9% steril deri në përqendrimin përfundimtar dhe solli në pH 6.5-7 me NaOH (1 m).

Analiza statistikore

Eksperimentoni 1.

Të dhënat u analizuan duke përdorur ANOVA me dy mënyra me grup (FR, FH, SAT) si faktor ndërmjet subjektit dhe seancën si faktor brenda subjektit. Kur u gjet një efekt statistikisht i rëndësishëm, Post hoc analiza u krye duke përdorur testin Student-Newman-Keuls. Më pas ANOVAs njëanëshe me seancë si faktor brenda subjektit u llogaritën për secilin grup për të shqyrtuar ndryshimet në aktivitet gjatë seancave.

Eksperimentoni 2.

Diferencat në aktivitetin lëvizës midis grupeve FR dhe FH në kontekste të ndryshme u analizuan duke përdorur Studentët t provë për mostra të pavarura. Lidhur me eksperimentin e jetëgjatësisë, të dhënat u analizuan duke përdorur ANOVA me dy mënyra me grup si faktor midis subjektit dhe ditës (1 ose 22) si masë e përsëritur.

Eksperimentet 3 dhe 4.

Të dhënat mbi kushte të ndryshme të trajtimit u analizuan duke përdorur ANOVA me dy mënyra me grup (FR, FH) si faktor ndërmjet subjektit dhe dozën si masë e përsëritur. Më pas ANOVA me një drejtim me sesionin si faktor brenda subjektit u përdorën për të shqyrtuar ndryshimet e varura nga doza në aktivitet gjatë seancave.

Eksperimentoni 5.

Të dhënat mbi trajtime të ndryshme u analizuan duke përdorur ANOVA me dy mënyra me grup (FR, FH) si faktor ndërmjet subjektit dhe trajtimin ose para-trajtimin si masë e përsëritur.

Eksperimentoni 6.

Diferencat në marrjen e ushqimit midis grupeve FR dhe FH në kontekste të ndryshme u analizuan duke përdorur një Student t provë për mostra të pavarura.

Rezultatet

Eksperto 1

Mice u lejuan të eksplorojnë pista qarkore për 10 min (drejtuar A) para se të hiqen për një kohë të shkurtër për të lejuar futjen e fishekëve të ëmbël në pistë dhe pastaj u kthyen (drejtuar B). Siç tregohet në Figura 1A, ekspozimi i përsëritur ditor për ushqim në pista gjatë garës B mbi seancat 14 çoi në një nivel të lartë të vazhdueshëm të aktivitetit lokomotor gjatë aktivitetit A (aktiviteti paraprak) në grupin që mori ushqim në pistë ndërsa ishte i uritur (grupi FR), por jo në minj që morën ushqim në kafazin e shtëpisë (FH) ose minj që ishin ngopur me ushqim para se të vendoseshin në pistë (SAT) (efekti i grupit: F(2,26) = 6.53, p <0.01; efekti i seancave: F(13,338) = 3.39, p <0.0001). Gjatë 14 seancave, aktiviteti ishte më i lartë në grupin FR sesa në grupet FH dhe SAT (Post hoc, p <0.01), i atribuohet uljes së konsiderueshme të aktivitetit në të gjithë seancat në FH (F(13,117) = 2.93; p <0.01) dhe SAT (F(13,104) = 2.15; p <0.05) grupet, por jo në grupin FR (F(13,117) = 1.37; NS).

 

Figura 1. 

Blerja e aktivitetit të kushtëzuar nga ushqimi. Ekspozimi i vazhdueshëm i përditshëm (seancat 14) në pista lokomotore rezultoi në një rritje të aktivitetit përpara (mjetet ± SEM) gjatë kohës së drejtuar A (A) dhe të drejtuar B (B) në kafshë të uritura që marrin peleta ëmbël në aparatin (FR) (n = 10) në krahasim me kafshët e uritur që marrin peleta ëmbël në kafazin e tyre të shtëpisë (FH) (n = 10) dhe kafshët e ngopura me peleta ëmbël në dispozicion ad libitum 30 min para testimit (SAT) (n = 10). Shpërndarja e numrit të aktivitetit në kazanët e 5 min gjatë katër sesioneve të fundit (mjetet ± SEM) treguan se aktiviteti lokomotor u rrit në fund të drejtimit B në kafshët FH të ekspozuara në mënyrë të përsëritur në pistat (C), duke justifikuar për një analizë të veçantë të minit 5 të parë të drejtuar B (D) (*p <0.05; **p <0.01, ANOVA e ndjekur nga Newman – Keuls Post hoc Analiza).

 

Në mënyrë të ngjashme, dhënia e fishekëve ëmbël në pista gjithashtu rezultoi në rritjen e aktivitetit të lokomotoreve gjatë brezit B në grupin FR, ndërsa aktiviteti u zvogëlua në grupet FH dhe SAT (efekti i grupit: F(2,26) = 8.00, p <0.01; efekti i seancave: F(13,338) = 3.53, p <0.0001; Ndërveprimi G × S: F(26,338) = 3.99, p <0.0001) (Fig 1B). Gjatë trajnimit, aktiviteti ishte më i lartë në grupin FR se sa në të dy grupet FH dhe SAT (Post hoc rëndësia vs grupi FH: p <0.05; vs grupi SAT: p <0.01), duke pasqyruar një rritje të konsiderueshme në të gjithë seancat në grupin FR (F(13,117) = 3.12; p <0.001), shumica e të cilave ndodhin pas tre deri në pesë seanca, por një rënie në FH (F(13,117) = 6.21; p <0.0001) dhe SAT (F(13,104) = 3.70; p <0.0001) grupet.

Kohëzgjatja e aktivitetit të lokomotoreve gjatë brezit B në kafshë të ekspozuara në mënyrë të përsëritur në pista u vlerësua duke shprehur akuzat e aktivitetit në kazanët e 5 min gjatë katër seancave të fundit (11-14) (Fig 1C). Aktiviteti ishte më i lartë në kafshët FR se sa në kafshët FH dhe SAT (efekti i grupit: F(2,26) = 7.29; p <0.01), me një tendencë të përgjithshme për t'u rritur deri në fund të vrapimit (efekti kohor: F(2,26) = 7.01; p <0.001). Sidoqoftë, një tendencë e tillë arriti rëndësi vetëm tek kafshët FH (F(3,27) = 5.25; p <0.01), dhe jo në FR (F(3,27) = 2.61; NS) dhe as kafshët SAT (F(3,27) = 1.23; NS). Dallimet më të rëndësishme midis grupeve FR dhe FH / SAT janë parë gjatë minutës së parë 5 të B (F(2,26) = 10.28; p <0.0001), pavarësisht nga koha e nevojshme për kafshët FR për të ngrënë peletet e sheqerit (të gjithë peletët janë ngrënë në –3–4 min). Duke marrë parasysh këtë rezultat, ne ngushtuam analizën statistikore në të dhënat nga 5 minutat e para të vrapimit B (Fig 1D). FR kafshët, por jo kafshët FH ose SAT, shfaqën një rritje të konsiderueshme të aktivitetit të tyre lokomotor gjatë seancave 14 (shumica e rritjes që ndodh në tre deri në katër sesione) kur pelletet ëmbël ishin në dispozicion gjatë kandidatit B (efekti i grupit: F(2,26) = 8.52, p <0.01; efekti i seancave: F(13,338) = 5.95, p <0.0001; Ndërveprimi G × S: F(26,338) = 3.80, p <0.0001). Përsëri, aktiviteti ishte më i lartë gjatë 14 seancave në grupin FR sesa në grupet FH dhe SAT (Post hoc rëndësia, p <0.01). ANOVA pasuese e njëanshme tregoi një rritje të konsiderueshme të aktivitetit në grupin FR gjatë seancave (F(13,117) = 4.80; p <0.0001) por një rënie e konsiderueshme në FH (F(13,117) = 4.86; p <0.0001) dhe SAT (F(13,104) = 4.07; p <0.0001) grupet.

Eksperto 2

Kur u testua në pistat rrethore në mungesë të fishekëve ëmbël, kafshët nga grupi FR ishin më aktive se sa kafshët FH gjatë rrugës A (t(18) = 2.72, p <0.05; aktiviteti EM SEM: FH, 33.90 ± 5.84; FR, 80.60 ± 16.25), gjatë vrapimit B (t(18) = 3.39, p <0.01; aktiviteti EM SEM: FH, 28.10 ± 13.86; FR, 152.60 ± 34.02), dhe, më konkretisht, gjatë 5 minutave të para të vrapimit B (t(18) = 4.02; p <0.01) (Fig 2A). Kur u testua në një kontekst tjetër (kuti aktiviteti drejtkëndor) që nuk ishin çiftëzohet më parë me ushqim, dhe në mungesë të fishekëve ëmbël, kafshët FR nuk u dalluan nga kafshët FH në aktivitetin e ardhshëm gjatë kohës A (t(18) <1.63, NS; aktiviteti EM SEM: FH, 24.10 ± 4.25; FR, 44.80 ± 11.77), drejtimi B (t(18) = 1.48, NS; aktiviteti ± SEM: FH, 39.30 ± 8.74; FR, 72.70 ± 20.87) ose gjatë minutës së parë 5 të drejtuar B (t(18) = 1.34, NS) (Fig 2A).

 

Figura 2. 

Specifikiteti i kontekstit dhe jetëgjatësia e aktivitetit të kushtëzuar nga ushqimi (do të thotë + SEM). Kur testohen në pista në mungesë të fishekëve ëmbël, kafshët që prezantojnë përsëritjen e peletave të përsëritura në këtë kontekst (FR) (n = 10) shfaq aktivitetin më të lartë lokomotor sesa kafshët e dhëna pellet në kafazin e tyre të shtëpisë (FH) (n = 10), gjatë minutës së parë 5 të drejtuar B (A, majtas) (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Studentit t test). Kur testohen në një kontekst tjetër (A, djathtas), kafshët FR nuk ishin dukshëm më aktive se kafshët FH. Vini re se peshoret janë të ndryshme. Dallimi i aktivitetit të vërejtur midis FR (n = 9) dhe FH (n = 10) në pista gjatë ditës 1 (D1) vazhdoi gjatë javëve 3 [deri në ditën 22 (D22)] të ndërprerjes në ekspozimin ditor në aparat (B) (*p <0.05; **p <0.01, Studentit t test).

 

Kur trajnimi i pistës u ndërpre për javët e 3, një rritje në aktivitetin e lokomotoreve gjatë kandidaturës A dhe të drejtuar B u vëzhgua në të dy grupet e kafshëve, por kafshët FR vazhduan të ishin më aktivë se kafshët FH (aktiviteti ± SEM: run A, day 1, FH, 43.10 ± 7.98; FR, 80.11 ± 13.08; DITA 22 FH, 64.10 ± 12.93; FR, 156.00 ± 39.74; Drejtimi B, ditë 1, FH, 39.10 ± 13.34, FR, 170.67 ± 43.26; ± 22, FR, 110.40 ± 19.91). ANOVA me dy mënyra me grup dhe ditë testimi si faktorë zbuluan efekt të rëndësishëm kryesor të grupit (F(1,17) = 6.61, p <0.05; F(1,17) = 5.67, p <0.05, përkatësisht) dhe ditën e testimit (F(1,17) = 8.28, p <0.05; F(1,17) = 8.02, p <0.05, përkatësisht) pa ndërveprim të rëndësishëm. Në të kundërt, ndërprerja nuk kishte ndonjë efekt të rëndësishëm në aktivitetin gjatë 5 minutave të para të vrapimit B, kafshët FR mbetën më aktive sesa kafshët FH (efekti i grupit: F(1,17) = 8.19, p <0.05; efekti i ditës së testimit: F(1,17) = 2.17, NS) (Fig 2B).

Eksperto 3

Pretreatment me SCH23390 nuk kishte efekt mbi aktivitetin lokomotor gjatë kandidaturës A (efekti i grupit: F(1,17) = 0.90, NS; efekti i dozës: F(2,34) = 0.86, NS). FR kafshët ishin më aktive se kafshët FH gjatë drejtuar B (efekti grup: F(1,17) = 5.17, p <0.05), një model që nuk u modifikua nga SCH23390 injeksione (efekti i dozës: F(2,34) = 2.06, NS) (Tabela 1). Kjo i atribuohet mungesës së SCH23390 efekti në grupin FR (F(2,16) = 0.32; NS), ndërsa një ulje e aktivitetit u vërejt në grupin FH (F(2,18) = 6.20; p <0.01). Duke u përqëndruar në 5 minutat e para të vrapimit B (Fig 3A), Kafshët FR ishin përsëri më aktive se kafshët FH dhe SCH23390 injeksione dështuan për të shtypur këtë ndryshim (efekti i grupit: F(1,17) = 16.51, p <0.001), megjithëse në dozën më të lartë kishte tendencë për të zvogëluar aktivitetin lëvizës (efekti i dozës: F(2,34) = 3.60, p <0.05). Ky efekt, megjithatë, nuk arriti rëndësi as në FR (F(2,16) = 2.11; NS) ose FH (F(2,16) = 2.65; NS).

 

Tabela 1. 

Efektet e SCH23390, sulpirid, naltrekson dhe GYKI 52466 në aktivitetin e kushtëzuar nga ushqimi (mjetet ± SEM) të matura gjatë drejtimit A dhe të drejtuar B (20 min)

 

 

Figura 3. 

Efektet e SCH23390 (A), sulpirid (B), naltrekson (C), dhe GYKI 52466 (D) në aktivitetin e kushtëzuar nga ushqimi (mjetet ± SEM). SCH23390 dhe sulpiridi nuk arriti të shtypte reagimin me ushqim të kondicionuar gjatë minutës së parë 5 të drejtuar B në kafshë të ekspozuara më parë në pellet e ëmbël në pista (FR) (n = 9 për drogë) në krahasim me kafshët që marrin peleta sheqeri në kafazin e tyre të shtëpisë (FH) (n = 7-10 për drogë). Në të kundërt, hiperaktiviteti i nxitur nga ushqimi u frenua plotësisht pas trajtimit të Naltrexone ose GYKI 52466 në kafshët FR (n = 8-9 për drogë), në doza (20 dhe 10 mg / kg respektivisht) që nuk kishin efekt mbi aktivitetin bazal në kafshët FH (n = 10 për drogë) (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Studentit t provë për të krahasuar grupet FH dhe FR për secilën dozë).

 

Megjithëse rritja e dozave të aktivitetit të reduktuar të sulpiridit në të gjitha minjtë gjatë ekzekutimit A, kafshët FR qëndruan më aktive sesa kafshët FH (efekti i grupit: F(1,14) = 6.02, p <0.05; efekti i dozës: F(3,42) = 8.32, p <0.01). Po kështu, kafshët FR shfaqën aktivitet më të lartë lëvizës gjatë vrapimit B (efekti i grupit: F(1,14) = 11.72, p <0.01), dhe para-trajtimi i sulpiridit, megjithëse zvogëlon aktivitetin me doza në rritje, nuk kishte ndonjë efekt të rëndësishëm në këtë ndryshim (efekti i dozës: F(3,42) = 4.67, p <0.01) (Tabela 1). Së fundmi, gjatë minutës së parë të 5 të drejtuar B, minjtë FR ishin më aktivë se minjtë FH (efekti i grupit: F(1,14) = 7.65, p <0.05), dhe sulpiridi zvogëloi aktivitetin lëvizës në të njëjtën mënyrë në të dy grupet (efekti i dozës: F(3,42) = 4.86, p <0.01) (Fig 3B).

Eksperto 4

Përgatitja paraprake e Naltrexone zvogëloi aktivitetin e lokomotoreve gjatë gjurmëve A, FR duke dështuar të jenë dukshëm më aktive se kafshët FH (efekti i grupit: F(1,16) = 2.02, NS; efekti i dozës: F(2,32) = 6.82, p <0.01). Në të kundërt, kafshët FR shfaqën aktivitet më të lartë sesa kafshët FH gjatë vrapimit B (efekti i grupit: F(1,16) = 7.58, p <0.05), një ndryshim që naltreksoni tentonte të shtypte (efekti i dozës: F(2,32) = 1.72, NS) (Tabela 1). Siç tregohet në Figura 3C, Kafshët FR ishin më aktive se sa kafshët FH gjatë minutës së parë 5 të drejtuar B (efekti i grupit: F(1,16) = 11.36, p <0.01). Naltreksoni në mënyrë specifike zvogëloi aktivitetin e kushtëzuar në kafshët FR, pa ndikuar në aktivitetin lëvizës në kafshët FH (efekti i dozës: F(2,32) = 5.74, p <0.05; Ndërveprimi G × D: F(2,32) = 6.09, p = 0.01). Më pas ANOVA tregoi një ulje të varur të dozës në veprimtarinë në kafshët e FR (F(2,14) = 6.11; p <0.05) por nuk ka efekt në kafshët FH (F(2,18) = 0.90; NS).

Trajtimi me antagonistin AMPA, GYKI 52466, ka tendencë të zvogëlojë aktivitetin lokomotor në të dy grupet gjatë kandidimit A (efekti i dozës: F(2,34) = 3.02, NS), FR dhe FH që shfaqin nivele të ngjashme të aktivitetit (efekti i grupit: F(1,17) = 1.37, NS). GYKI 52466 zvogëloi aktivitetin e lokomotoreve në të dy grupet gjatë drejtimit B, por kjo ulje ishte më e theksuar në FR sesa në kafshët FH (efekti i grupit: F(1,17) = 4.06, NS; efekti i dozës: F(2,34) = 9.10, p <0.001; Ndërveprimi G × D: F(2,34) = 3.73, p <0.05) (Tabela 1). Injeksione GYNI 52466 në mënyrë specifike zvogëloi veprimtarinë e kushtëzuar në kafshët FR gjatë minutës së parë 5 të kandidaturës B (Fig 3D), pa modifikuar aktivitetin lokomotor në kafshët FH (efekti i grupit: F(1,17) = 5.23, p <0.05; efekti i dozës: F(2,34) = 10.30, p <0.001; Ndërveprimi G × D: F(2,34) = 6.43, p <0.01). ANOVA pasuese e njëanshme tregoi një efekt të konsiderueshëm të dozës së GYKI 52466 në kafshët FR (F(2,16) = 8.73; p <0.01) por nuk ka efekt në kafshët FH (F(2,16) = 1.38; NS).

Eksperto 5

Për të provuar nëse ndjeshmëria e sjelljes ndaj ushqimit tregoi ndjeshmëri të ndërlikuar ndaj kokainës, ne kemi injektuar kokainën menjëherë para se të drejtojmë B (Fig 4A). Pas injektimit të kripur dhe në mungesë të fishekëve ëmbël, kafshët nga grupi FR treguan aktivitet të rritur gjatë kandidimit B (10 min) në krahasim me minj FH (aktiviteti i kushtëzuar; t(18) = 2.15, p <0.05); injeksioni i kokainës rriti aktivitetin përpara, kur krahasohet me injeksionin e kripur, në të dy grupet, por rritja e aktivitetit pas kokainës ishte më e lartë në FR sesa grupi FH. Një ANOVA me dy drejtime me grupin (G) dhe ilaçin (D) si faktorë zbuluan efektin domethënës të grupit (F(1,18) = 9.46; p <0.01) dhe trajtimi i ilaçeve (F(1,18) = 23.90; p <0.001), me një ndërveprim domethënës G-D (F(1,18) = 6.18; p <0.05).

 

Figura 4. 

Efektet e sfidës së kokainës (A) ose morfinë (B) injeksion në përgjigjen e kushtëzuar nga ushqimi (do të thotë + SEM). Kokaina u injektua menjëherë para se të drejtohej B; morfina u administrua 15 min para se të drejtohej A. Kokaina dhe morfina rritin aktivitetin lokomotor në të gjitha kafshët; megjithatë, efekti i tyre nxitës u potencua ndjeshëm në kafshët me kushte ushqimore (FR) (n = 8-10), krahasuar me kontrollet (FH) (n = 8-10). Efektet e para-trajtimit me GYKI 52466 (C), naltrekson (D), ose SCH23390 (E) në ndër-sensibilizimin ndaj kokainës. GYKI 52466 injektuar menjëherë para se të kandidojë A ose naltrexone injektuar 30 min para se të drejtuar Një ndër-sensibilizim ndërprerë ndaj kokainës në kafshët FR (n = 9), dhe aktiviteti nuk ishte i ndryshëm nga kafshët FH (n = SCH23390 reduktuar efektet nxitës të kokainës, por nuk arriti të shtypte ndryshimin e aktivitetit midis FR dhe FH kafshëve (*p <0.05, ∗∗p <0.01, Studentit t testi për të krahasuar grupet FR dhe FH në çdo gjendje; †p <0.05, ††p <0.01, †††p <0.001, ANOVA).

 

Ndërgjegjësimi ndër-morfinë u vlerësua duke injektuar morfin 15 min përpara se të drejtohej A (Fig 4B). Aktiviteti i avancuar u rrit me pretrimimin e morfines në FR dhe FH gjatë ekzekutimit A (efekti i drogës: F(1,14) = 10.93, p <0.01), pa asnjë ndryshim midis grupeve (efekti i grupit: F(1,14) = 0.11, NS; kripur FH, 62.62 ± 16.49; FR, 87.50 ± 25.98; morfinë FH, 210.62 ± 40.10; FR, 219.50 ± 80.34). Gjatë kandidimit B, morfina sfidon rritjen e aktivitetit në të dy grupet kur krahasohet me kripur (efekti i drogës: F(1,14) = 5.10, p <0.05), dhe aktiviteti mbeti më i lartë tek kafshët FR sesa tek kafshët FH (efekti i grupit: F(1,14) = 21.55, p <0.001).

Pjesëmarrja e aktivitetit ushqimor të kushtëzuar në ndër-sensibilizimin ndaj efekteve të kokainës u provua duke preteruar kafshët me GYKI 52466 dhe naltrexone, në doza që u treguan për të bllokuar aktivitetin e kushtëzuar në eksperimentet e mëparshme, ose SCH23390, e cila, edhe në një dozë që ul aktivitetin lokomotor global, nuk ishte në gjendje të shtypte aktivitetin e kushtëzuar. Preinjektimi i automjetit ose GYKI 52466 nuk kishte efekt mbi aktivitetin gjatë ekzekutimit të kafshëve A, FR duke dështuar të jenë më aktive sesa kafshët FH (efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 0.23, NS; Efekti i grupit: F(1,16) = 0.23, NS; aktiviteti ± SEM: kripur FH, 38.20 ± 11.01; FR, 63.87 ± 24.44; GYKI 52466 FH, 51.10 ± 5.15; FR, 37.25 ± 7.54). Gjatë ekzekutimit B, para-trajtimi me GYKI 52466 para sfidës së kokainës plotësisht e ndrydhi ndryshimin në aktivitetin e vërejtur pas pretreatmentit të automjeteve midis kafshëve FR dhe FH (Efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 8.52, p = 0.01; Efekti i grupit: F(1,16) = 8.02, p <0.05; Ndërveprimi P × G: F(1,16) = 11.07, p <0.001) (Fig 4). Nuk ka efekte të automjetit kundrejt pretreatmentit të naltreksonit ose FR kundër grupit FH në kafshët gjatë kandidimit A (efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 1.03, NS; Efekti i grupit: F(1,16) = 1.18, NS; aktiviteti ± SEM: kripur FH, 28.20 ± 7.24; FR, 58.50 ± 28.31; naltrekson FH, 27.90 ± 8.91; FR, 33.38 ± 8.31). Gjatë ekzekutimit të B, kafshët FR pretreated me naltrexone para se sfida e kokainës nuk arriti të shfaqte aktivitet më të lartë se sa kafshët FH siç vërehet pas paraburgimit të automjetit (Efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 4.48, p = 0.05; Efekti i grupit: F(1,16) = 7.30, p <0.05; Ndërveprimi P × G: F(1,16) = 7.56, p <0.05) (Fig 4). Së fundi, SCH23390 paraburgimi reduktoi hiperaktivitetin e vëzhguar në kafshët FR krahasuar me kafshët FH gjatë kandidimit A (efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 13.38, p = 0.05; Efekti i grupit: F(1,16) = 4.00, NS; Ndërveprimi P × G: F(1,16) = 5.77, p <0.05; aktiviteti EM SEM: kripur, FH, 38.20 9.05; FR, 111.87 ± 30.67; GYKI 52466 FH, 25.00 ± 4.13; FR, 48.12 ± 25.86). Sidoqoftë, gjatë B, megjithëse SCH23390 reduktuar reagimin lokomotor ndaj kokainës në të dy grupet, nuk arriti të shtypte ndryshimin e aktivitetit të vërejtur midis FR dhe FH kafshëve (Efekti i parapërcaktimit: F(1,16) = 18.46, p <0.001; efekti grupor: F(1,16) = 7.77, p <0.05; Ndërveprimi P × G: F(1,16) = 4.05, NS) (Fig 4).

Eksperto 6

Aftësia e pistave për të nxjerrë marrjen e ushqimit u vlerësua në kafshët FR dhe FH duke u dhënë atyre qasje në pellgjet e ëmbla 80 gjatë një afati minimal 5 B. Aktiviteti gjatë të dy drejtimeve A dhe B u monitorua dhe shuma totale e kokrrave të ëmbël të ngrënë ishte matet. Aktiviteti gjatë drejtuar A ishte më i lartë në kafshët FR se në kafshët FH (t(14) = 2.34, p <0.05; aktiviteti EM SEM: FH, 88.14 12.94; FR, 207.44 ± 49.33). Në të kundërt, aktiviteti gjatë vrapimit B (5 min), kur fishekët e ëmbëlsuar ishin në dispozicion ad libitum, ishte dukshëm më e lartë në minj FH se në minj FR (t(14) = -4.85, p <0.0001; aktiviteti EM SEM: FH, 24.00 3.30; FR, 7.78 1.49) Aktiviteti i ulët në kafshët FR i atribuohej marrjes së tyre dukshëm më të lartë të peletave të ëmbëlsuara se kafshët FH, siç shprehet në gram (t(14) = 2.70, p <0.05; sasia e konsumuar ± SEM: FH, 0.78 ± 0.1; FR, 1.08 0.03) ose si përqindje e peshës së tyre trupore (t(14) = 3.58, p <0.01; raporti i marrjes EM SEM: FH, 3.05 0.45; FR, 4.77 ± 0.17).

Diskutim

Në studimin aktual, minjtë e privuar nga ushqimi, ekspozuar në mënyrë të përsëritur për ushqim të shijshëm në një kontekst të veçantë, shfaqën rritje progresive dhe të vazhdueshme të aktivitetit lokomotor në atë kontekst. Në të kundërt, kafshët që pranonin ushqimin në kafazin e tyre të shtëpisë, apo kafshët në të cilat pronat e dobishme të ushqimit u zhvlerësuan më parë nga ngopja, treguan një rënie në aktivitetin lokomotor pas ekspozimit të përsëritur në të njëjtin kontekst. Këto të dhëna ngjajnë në zhvillimin e sensibilizimit të sjelljes ndaj ekspozimit të përsëritur të përhershëm ndaj drogave të abuzimeve siç është kokaina. Pas sensibilizimit, vendosja e minjve në mjedisin ushqimor, madje edhe në mungesë të ushqimit, rezultoi me një aktivitet të shtuar. Veçanërisht, amplituda e reagimit paraprak (gjatë kandidaturës A) dhe hiperaktiviteti i kushtëzuar ishin më të mëdha kur kafshët FR u vendosën në të njëjtin kontekst si ai në të cilin ata morën çiftimet ushqimore të përsëritura. Asnjë ndryshim i rëndësishëm në aktivitetin midis grupeve nuk u vërejt në një mjedis të ndryshëm dhe të pakushtëzuar.

Sipas njohurive tona, rezultatet tona janë raporti i parë i sensibilizimit të locomotoreve për ushqim të këndshëm në brejtës. Një studim i mëparshëm (Schroeder et al., 2001) nuk arritën të vëzhgonin sensibilizimin në rats të ekspozuar në mënyrë të përsëritur ndaj patateve me çokollatë në kafazet e aktivitetit. Megjithatë, ndryshe nga ky studim, kafshët nuk ishin ushqim të privuar. Bilanci negativ i energjisë mund të jetë kritik në vendosjen e sensibilizimit të lokomotorëve të nxitur nga ushqimi. Kufizimi i ushqimit lehtëson transmetimin dopaminergjik, sidomos në bërthamën accumbens (Cadoni et al., 2003; Carr et al., 2003; Haberny et al., 2004; Lindblom et al., 2006), dhe rrit pronat shpërblyese dhe stimuluese të agonistëve të receptorit dopamin (Carr et al., 2001) dhe droga stimuluese (Deroche et al., 1993; Bell et al., 1997; Cabeza de Vaca et al., 2004). Lehtësimi i transmetimit dopaminergjik në bërthamë accumbens, dhe plasticiteti në rrugët shoqëruese (Haberny et al., 2004; Haberny dhe Carr, 2005) mund të jetë një parakusht për krijimin e sensibilizimit të sjelljes ndaj ushqimit.

Krahasimi i ndjeshmërisë së ushqimit me sensibilizimin e sjelljes ndaj drogave të abuzimit zbulon disa tipare të përbashkëta. Sensibilizimi i sjelljes ndaj drogave problematike vazhdon për muaj të tërë pas ndërprerjes së trajtimit (Paulson et al., 1991; Castner dhe Goldman-Rakic, 1999). Në studimin e tanishëm, si reagimi paraprak dhe hiperaktiviteti i kushtëzuar për shpërblimin e ushqimit vazhduan gjatë një periudhe 3 javë pa ekspozim ndaj mjedisit të kombinuar me ushqim, duke treguar që të dyja këto përgjigje ishin afatgjata. Ne ende nuk kemi testuar periudha më të gjata.

Konstatimi ynë që konteksti i çiftëzuar me ushqim ka fituar aftësinë për të ndezur një përgjigje locomotor të kushtëzuar është në përputhje me vëzhgimet (Bindra, 1968) se stimujt mjedisor të çiftëzuar me përforcuesit primarë stimulojnë aktivitetin e lokomotoreve, një efekt që është konfirmuar në mënyrë të përsëritur (Jones dhe Robbins, 1992; Hayward dhe Low, 2005; Barbano dhe Cador, 2006). Për më tepër, aktiviteti lokomotor i vëzhguar në kafshët e sensibilizuara nga ushqimi, i ekspozuar ndaj kontekstit të çiftëzuar me ushqim, kur ushqimi ishte lënë jashtë, ishte i ngjashëm në amplitudën ndaj aktivitetit të tyre të matur kur ushqimi ishte i disponueshëm. Ky rezultat sugjeron që aktiviteti i lokomotorizuar i sensibilizuar në përgjigje të paraqitjes së ushqimit ishte një përgjigje e kushtëzuar me mjedisin, në vend të atij që nxirret nga ushqimi.

Themelimi i sensibilizimit të sjelljes dhe aktivitetit të kushtëzuar ndaj drogës varet nga mekanizmat që lidhen me ato që i nënshtrohen disa formave të fuqizimit afatgjatë, në atë që këto fenomene bllokohen nga antagonistët e NMDA, inhibitorët e sintezës së proteinave dhe dopamin D1 antagoniste. Mekanizmat e njëjtë nuk kërkohen në mënyrë specifike për shprehjen e sensibilizimit ose aktivitetit të kushtëzuar, që duket se nuk varet në mënyrë kritike nga D1 receptorët (Beninger dhe Hahn, 1983; Cervo dhe Samanin, 1996; McFarland dhe Ettenberg, 1999). Sidoqoftë, paraqitja e cuesve parashikuese për disponueshmërinë e saharozës ngjall lirimin e dopamines në nucleus accumbens (Roitman et al., 2004), duke sugjeruar një rol të mundshëm për receptorët e dopaminës në reagimin e kushtëzuar nga ushqimi. Në këtë studim, as D1 antagonist SCH23390 as D2/D3 antagonisti sulpiride e mbylli në mënyrë të besueshme shprehjen e lokomotivës së kushtëzuar, në doza që tashmë tentonin të ulnin aktivitetin bazal. Kështu, aktivizimi i D1 dhe D2/D3 receptorët mund të luajnë vetëm një rol jo-specifik në shprehjen e aktivitetit ushqimor të kushtëzuar, si me aktivitetin e droguar.

Paraburgimi me antagonistin e opiates naltrexone shfuqizoi aktivitetin ushqimor të kondicionuar në kafshët FR, ndërkohë që kishte pak efekt në veprimtarinë e kontrolleve, duke sugjeruar që receptorët opioidë përfshihen në shprehjen e ndjeshmërisë ushqimore të induktuar. Ne nuk kemi dijeni për të dhënat mbi efektet e bllokimit të opioideve në shprehjen e sensibilizimit të kokainës, megjithëse naltreksoni bllokon shprehjen e sensibilizimit të sjelljes ndaj metamfetaminës (Chiu et al., 2005). Aftësia e një tjetër antagonisti opioid, nalokson, për të ulur operantin që përgjigjet për përforcuesit e ushqimit (Glass et al., 1999) dhe aktiviteti lokomotor me kushte ushqimore në prani të ushqimit (Hayward dhe Low, 2005), si dhe aftësia e morfines μ-agoniste për të nxitur ushqimin e kushtëzuar nga konteksti (Kelley et al., 2000) sugjeron një rol për receptorët e opiates në përgjigjet e ushqimit të kushtëzuar.

Zhvillimi dhe shprehja e sensibilizimit të sjelljes të sjellur nga kokaina shoqërohet me ndryshime në neurotransmetimin glutamatergik (Wolf, 1998; Vanderschuren dhe Kalivas, 2000). Midis receptorëve të glutamateve, receptorët AMPA duket të jenë të përfshirë në mënyrë specifike në kontrollin e shprehjes së aktivitetit të kushtëzuar nga droga (Pierce et al., 1996; Cornish dhe Kalivas, 2001; Carlezon dhe Nestler, 2002; Boudreau dhe Wolf, 2005), dhe antagonistët konkurrues të receptorit AMPA NBQX [2,3-dihidroksi-6-nitro-7-sulfamoilbenzo (F) -quinoxaline] dhe DNQX (6,7-dinitroquinoxaline-2,3-dione) shuajnë aktivitetin e kushtëzuar të amfetaminës dhe kokainës në minj (Cervo dhe Samanin, 1996; Mead dhe Stephens, 1998; Mead et al., 1999). Në rats, antagonisti i receptorit noncompetitive AMPA GYKI 52466 bllokon shprehjen e përgjigjeve të kushtëzuara ndaj kokainës (Hotsenpiller et al., 2001). Në këtë studim, GYKI 52466 shfuqizoi aktivitetin ushqimor të kondicionuar, pa ndikuar në aktivitetin spontan (gjatë minutës së parë 5 të kandidaturës B), duke sugjeruar që shprehja e aktivitetit ushqimor të kushtëzuar, si aktiviteti i droguar, varet nga aktivizimi i AMPA receptorë.

Pasi kafshët janë të ndjeshme ndaj një droge, ato shpesh tregojnë ndjeshmëri të ndërsjellë ndaj barnave të tjera (Vezina et al., 1989) Në studimin aktual, aftësia e kokainës dhe morfinës për të rritur aktivitetin lëvizës u rrit dukshëm në kafshët e ndjeshme ndaj ushqimit, krahasuar me grupin e kontrollit. Megjithëse kjo përgjigje e shtuar mund të përshkruhet si ndër-sensibilizim, një llogari alternative është se aftësia e kokainës ose morfinës për të stimuluar aktivitetin shihej më lehtë nëse kafshët tashmë shfaqnin lëvizje të zgjeruar në mjedisin e çiftuar me ushqim (Stephens dhe Mead, 2004). Megjithatë, për shkak se në eksperimentin e kundërt, ekspozimi i mëparshëm ndaj amfetaminës shkakton sensibilizimin e reagimit lokomotor ndaj stimulimeve të ushqimit (Jones et al., 1990; Avena dhe Hoebel, 2003), mund të jetë që çiftimi i një konteksti me barna ose ushqim rezulton në lehtësimin e sinjalizimit në rrugët e përbashkëta themelore.

Sensibilizimi i sjelljes mund të shihet si rezultat i proceseve të mësimit shoqërues që përfshijnë kondicionimin e drogës dhe mjedisit. Sipas kësaj pikëpamje, administrimi i përsëritur i barnave në të njëjtin ambient lejon që cues kontekstualë të fitojnë pronat e një stimul të kushtëzuar (CS), ndërsa droga vepron si një stimul i pakushtëzuar. Prezantimi i CS vetëm (konteksti) atëherë bëhet i mjaftueshëm për të shkaktuar një përgjigje të kushtëzuar nga droga. Për shkak se shoqërimi i stimujve mjedisorë me shpërblim duhet të mësohet, procesi i mësimit, në vend të efektit të drogës, siguron natyrën rritëse të sensibilizimit të sjelljes (Tilson dhe Rech, 1973; Pert et al., 1990). Zbatuar me fenomenin e ndër-sensibilizimit, kjo llogari parashikon që barnat që parandalojnë shprehjen e aktivitetit të kushtëzuar duhet gjithashtu të shtypin ndër-sensibilizimin për shpërblime të tjera. Ne kemi testuar këtë parashikim në kafshët ushqimore të kushtëzuara, duke administruar GYKI 52466 dhe naltrexone përpara se t'i ekspozojmë ndaj kokainës. Të dyja pretreatmentet shtypën ndër-sensibilizimin ndaj efekteve nxitëse të kokainës. Në të kundërt, pretreatment me SCH23390, e cila nuk arriti të shtypte aktivitetin e kushtëzuar në kafshët e FR, zvogëloi aktivitetin lokomotor në të dy grupet, por nuk arriti të shtypte ndër-sensibilizimin ndaj kokainës. Kështu, ndjeshmëria ndër-sensitizuese ndaj kokainës e vërejtur në kafshët e kushtëzuara nga ushqimi reflekton efektet akute të drogës në shprehjen e reagimit të kushtëzuar në mjedisin e ushqyer me ushqim.

Së bashku, rezultatet e tanishme sugjerojnë se sensibilizimi i sjelljes ndodh jo vetëm për drogat e abuzimit, por edhe për shpërblimin natyror, ushqimin dhe se këto forma të sensibilizimit kanë shumë karakteristika të përbashkëta. Nga njëra anë, të dhënat aktuale tregojnë se aftësia e shpërblimeve natyrore për të mbështetur sensibilizimin e sjelljes dhe aktivitetin e kushtëzuar mund të nënkuptojë një rol për sensibilizimin në motivimin nxitës për ushqim. Nga ana tjetër, ata gjithashtu mund të sugjerojnë se një përgjigje në pyetjen se pse kërkimi i drogës vjen për të dominuar sjelljen, në një mënyrë që kërkimi i shpërblimit konvencional nuk (Robinson dhe Berridge, 1993, 2001), nuk qëndron në aftësinë e barnave për të mbështetur sensibilizimin e sjelljes.

Së fundi, kemi pyetur nëse kushtëzimi i një ambienti për ushqim që rezultoi në rritje mjedisore të aktivitetit, mund të ndikojë gjithashtu në sjelljen e ushqyerjes. Tonin diskrete ose cues të lehta, çiftëzohet me ushqim derisa minjtë janë ushqim të privuar, më pas nxjerrin ushqim (Petrovich et al., 2002; Holland dhe Petrovich, 2005); në mënyrë të ngjashme, minjtë e sensibilizuar në ushqim konsumonin më shumë ushqim në aparatin e kondicionimit sesa një grup kontrolli me ekspozim identik ndaj pistave, por që kishin përjetuar ushqimin e ri në kafazin e shtëpisë. Kështu, ambienti i kushtëzuar rriti konsumin e ushqimit, ndoshta përmes aftësisë së këtyre CS për të aktivizuar rezultatet amygdale në hypothalamus lateral nëpërmjet accumbens dhe korteksit paraballor (Petrovich et al., 2005). Nëse të dy aftësia për të rritur aktivitetin e lokomotoreve dhe për të stimuluar ushqyerin varen nga lidhjet e lidhura, dhe nëse këto janë të njëjta si qarkat e aktivizuar gjatë sensibilizimit të sjelljes ndaj drogës është një pyetje intriguese.

Shënimet

  • Marr dhjetor 15, 2005.
  • Revizioni mori majin 26, 2006.
  • Pranohet Maj 27, 2006.

  • Ne falënderojmë Robin Phillips, Chiara Giuliano dhe Rosie Pyper për ndihmë në drejtimin e eksperimenteve dhe Pete Clifton për komente të dobishme për një draft të këtij dorëshkrimi.

  • Korrespondenca duhet t'i drejtohet David N. Stephens, Departamentit të Psikologjisë, Shkollës së Shkencave të Jetës, Universitetit të Sussex, Falmer, Brighton BN1 9QG, Britani të Madhe. Email: [email mbrojtur]

Referencat

  1. ↵
    Avena NM, Hoebel BG (2003) Një dietë që promovon varësinë e sheqerit shkakton ndjeshmërinë ndërsektoriale të sjelljes në një dozë të ulët të amfetaminës. Neuroscience 122: 17-20.
  2. ↵
    Barbano MF, Cador M (2006) Rregullimi i diferencuar i aspekteve konsumatore, motivuese dhe parashikuese të sjelljes së ushqyerjes nga drogat dopaminergjike dhe opioidergjike. Neuropsychopharmacology 31: 1371-1381.
  3. ↵
    Bell SM, Stewart RB, Thompson SC, Meisch RA (1997) Privimi i ushqimit rrit preferencën e kushteve të kushtëzuara nga kokaina dhe aktivitetin lokomotor në rats. Psikofarmakologjia 131: 1-8.
  4. ↵
    Beninger RJ, Hahn BL (1983) Pimozide bllokon krijimin, por jo shprehjen e kondicionimit të mjedisit specifik të prodhuar nga amfetaminat. Shkenca 220: 1304-1306.
  5. ↵
    Beninger RJ, Miller R (1998) receptorë Dopamine D1-si dhe të mësuarit stimulues lidhur me shpërblimin. Neurosci Biobehav Rev 22: 335-345.
  6. ↵
    Bindra D (1968) Interpretim neuropsihologjik i efekteve të nxitjes dhe nxitjes-motivimit mbi aktivitetin e përgjithshëm dhe sjelljen instrumentale. Psychol Rev 75: 1-22.
  7. ↵
    Boudreau AC, Wolf ME (2005) Sensibilizimi i sjelljes ndaj kokainës është i lidhur me rritjen e shprehjes së receptorit AMPA në bërthamë accumbens. J Neurosci 25: 9144-9151.
  8. ↵
    Cabeza de Vaca S, Krahne LL, Carr KD (2004) Një program progresiv i testimit të vetë-stimulimit në minjtë zbulon shtim të thellë të shpërblimit të d-amfetaminës nga kufizimi i ushqimit, por nuk ka efekt të një regjimi "sensibilizues" të d-amfetaminës. Psikofarmakologjia 175: 106-113.
  9. ↵
    (2003) Sensitization selektive psikostimulant nga kufizimi i ushqimit: ndryshime diferenciale në shell shell dhe thelb dopamine. Eur J Neurosci 18: 2326-2334.
  10. ↵
    Carlezon WA Jr, Nestler EJ (2002) Nivelet e ngritura të GluR1 në midbrain: një shkas për sensibilizimin ndaj drogës të abuzimit? Trendet Neurosci 25: 610-615.
  11. ↵
    Carr KD, Kim GY, Cabeza de Vaca S (2001) Shpërblimi dhe efektet lëvizëse të agonistëve të receptorëve direkt të dopaminës rriten nga kufizimi i ushqimit kronik në minjtë. Psikofarmakologjia 154: 420-428.
  12. ↵
    Carr KD, Tsimberg Y, Berman Y, Yamamoto N (2003) Dëshmia e rritjes së sinjalizimit të receptorit dopamin në rats të ushqimeve të kufizuara. Neuroscience 119: 1157-1167.
  13. ↵
    Castner SA, Goldman-Rakic ​​PS (1999) Pasojat afatgjata psikotomimetike të ekspozimit të përsëritura të amfetaminës me dozë të ulët në majmunë rhesus. Neuropsychopharmacology 20: 10-28.
  14. ↵
    Cervo L, Samanin R (1996) Efektet e antagonistëve dopaminergikë dhe glutamatergik të receptorëve në krijimin dhe shprehjen e locomotionit të kushtëzuar ndaj kokainës në minjtë. Rezistenca e trurit 731: 31-38.
  15. ↵
    Chiu CT, Ma T, Ho IK (2005) Zvogëlimi i sensibilizimit të sjelljes me metamfetamin të detyruar në minj nga administrimi sistematik i naltreksonës. Brain Res Bull 67: 100-109.
  16. ↵
    Cornish JL, Kalivas PW (2001) Ndjeshmëria dhe dëshirat e kokainës: role të ndryshme për dopamin dhe glutamatin në bërthamën accumbens. J Addict Dis 20: 43-54.
  17. ↵
    Crombag HS, Badiani A, Robinson TE (1996) Sinhronet kundrejt amfetaminës intravenozë të panjohur: dallime të mëdha në përgjigjen psikomotore akute dhe sensibilizimin. Rezistenca e trurit 722: 227-231.
  18. ↵
    Deroche V, Piazza PV, Casolini P, Le Moal M, Simon H (1993) Ndjeshmëria ndaj efekteve psikomotorike të amfetaminës dhe morfines të shkaktuar nga kufizimi i ushqimit varet nga sekreti i kortikosteronit. Rezistenca e trurit 611: 352-356.
  19. ↵
    Eikelboom R, Stewart J (1982) Kushtëzimi i përgjigjeve fiziologjike të drogës. Psychol Rev 89: 507-528.
  20. ↵
    Qelqi MJ, Billington CJ, Levine AS (1999) Opioidet dhe marrja e ushqimit: shpërndahen rrugët nervore funksionale? Neuropeptidet 33: 360-368.
  21. ↵
    Haberny SL, Carr KD (2005) Kufizimi i ushqimit rrit NMD receptor-ndërmjetësuar kalcium-calmodulin kinase II dhe NMDA receptor / jashtëqelizor sinjal-rregulluar kinase 1 / 2-ndërmjetësuara AMP ciklike përgjigje element-detyrues proteinave phosphorylation në nucleus accumbens me D-1 dopamine stimulimin e receptorit në minjtë. Neuroscience 132: 1035-1043.
  22. ↵
    Haberny SL, Berman Y, Meller E, Carr KD (2004) Kufizimi i ushqimit kronik shton D-1 receptorin e dopaminës, agonist-shkaktuar nga fosforilimi i kinazës 1 / 2 të rregulluar nga sinjali dhe proteina ciklike e reagimit AMP në kaudat-putamen dhe bërthamë accumbens. Neuroscience 125: 289-298.
  23. ↵
    Hayward MD, Low MJ (2005) Shtypja e Naloxone e aktivitetit lokomotor spontan dhe të kushtëzuar nga ushqimi është zvogëluar te minjtë që nuk kanë ose dopaminë D2 receptor ose enkefalin. Truri i trurit Respekti i trurit i trurit 140: 91-98.
  24. ↵
    PC Holland, Petrovich GD (2005) Një analizë e sistemeve nervore të potencimit të ushqimit nga stimulimet e kushtëzuara. Physiol Behav 86: 747-761.
  25. ↵
    Hotsenpiller G, Giorgetti M, Wolf ME (2001) Ndryshime në sjelljen dhe transmetimin e glutamatit pas paraqitjes së stimujve të lidhur më parë me ekspozimin e kokainës. Eur J Neurosci 14: 1843-1855.
  26. ↵
    Jones GH, Robbins TW (1992) Efektet diferenciale të shterimit mesokortikal, mesolimbik dhe mesostriatal të dopaminës në veprimtarinë locomotore të shkaktuar nga spontan, të kushtëzuar dhe të droguar. Pharmacol Biochem Behav 43: 887-895.
  27. ↵
    Jones GH, Marsden CA, Robbins TW (1990) Rritja e ndjeshmërisë ndaj stimujve të lidhura me amfetaminën dhe shpërblimin pas izolimit social në minjtë: përçarje të mundshme të mekanizmave të varur nga dopamina të bërthamës accumbens. Psikofarmakologjia (Berl) 102: 364-372.
  28. ↵
    Kalivas PW, Alesdatter JE (1993) Përfshirja e stimulimit të receptorit N-methyl-d-aspartat në zonën tegmentale të barkut dhe amygdala në sensibilizimin e sjelljes ndaj kokainës. J Pharmacol Exp Ther 267: 486-495.
  29. ↵
    Karler R, Finnegan KT, Calder LD (1993) Bllokimi i sensibilizimit të sjelljes ndaj kokainës dhe amfetaminës nga frenuesit e sintezës së proteinave. Rezistenca e trurit 603: 19-24.
  30. ↵
    Kelley AE, Bakshi VP, Fleming S, Holahan MR (2000) Një analizë farmakologjike e substrateve nën ushqimin e kushtëzuar të nxitur nga stimulimi i përsëritur opioid i nucleus accumbens. Neuropsychopharmacology 23: 465-467.
     
  31. ↵
    Lindblom J, Johansson A, Holmgren A, Grandin E, Nedergard C, Frederiksson R, Schiöth HB (2006) Rritja e niveleve të ARNi të tirozin hidroksilazës dhe transporter dopamine në VTA të minjve pas kufizimit kronik të ushqimit. Eur J Neurosci 23: 180-186.
  32. ↵
    McFarland K, Ettenberg A (1999) Haloperidoli nuk zbut preferencat e kushteve të kushtëzuara ose aktivizimin e lokomotoreve të prodhuara nga cues diskriminues të ushqimit ose të heroinës. Pharmacol Biochem Behav 62: 631-641.
  33. ↵
    Mead AN, Stephens DN (1998) AMPA-receptorët janë të përfshirë në shprehjen e sensibilizimit të sjelljes të nxitur nga amfetamina, por jo në shprehjen e aktivitetit të kushtëzuar të amfetaminë-të detyruar në minj. Neurofarmakologjia 37: 1131-1138.
  34. ↵
    Mead AN, Vasilaki A, Spyraki C, Duka T, Stephens DN (1999) Përfshirja e receptorit AMPA në c-fos shprehje në korteksin mesoral prefrontal dhe amygdala ndan substratet nervore të aktivitetit të kushtëzuar dhe shpërblimin e kushtëzuar. Eur J Neurosci 11: 4089-4098.
  35. ↵
    Nestler EJ (2001) Baza molekulare e plasticitetit afatgjatë që varet nga varësia. Nat Rev Neurosci 2: 119-128.
  36. ↵
    Paulson PE, Kampi DM, Robinson TE (1991) Kursi kohor i depresionit të sjelljes së përkohshme dhe sensibilizimi i vazhdueshëm i sjelljes në raport me koncentrimet rajonale të monoaminës së trurit gjatë tërheqjes së amfetaminës në minjtë. Psikofarmakologjia (Berl) 103: 480-492.
  37. ↵
    Pert A, Post R, Weiss SR (1990) Kushtëzimi si një përcaktues kritik i sensibilizimit të shkaktuar nga stimuluesit psikomotor. NIDA Rez Monogr 97: 208-241.
  38. ↵
    Petrovich GD, Setlow B, PC Holandë, Gallagher M (2002) Qarku Amygdalo-hipotalamik lejon që cues të mësuar të mbizotërojnë ngopjen dhe të nxisin ushqimin. J Neurosci 22: 8748-8753.
  39. ↵
    Petrovich GD, Holandë PC, Gallagher M (2005) Amygdalar dhe rrugët paragjykuese në hypothalamus lateral janë të aktivizuara nga një sugjerim i mësuar që stimulon të hahet. J Neurosci 25: 8295-8302.
  40. ↵
    Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW (1996) Kokaina e përsëritur rrit transmetimin e aminoacideve në bërthamë vetëm në rats që kanë zhvilluar sensibilizimin e sjelljes. J Neurosci 16: 1550-1560.
  41. ↵
    Robinson TE, Becker JB (1986) Ndryshime të qëndrueshme në tru dhe sjellje të prodhuara nga administrimi kronik i amfetaminës: një rishikim dhe vlerësim i modeleve të kafshëve të psikozës së amfetaminës. Rezistenca e trurit 396: 157-198.
  42. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (1993) Baza nervore e dëshirës së drogës: një teori stimuluese-sensibilizuese e varësisë. Brain Res Respektimi Trurit 18: 247-291.
  43. ↵
    Robinson TE, Berridge KC (2001) Ndjeshmëri-sensibilizimi dhe varësia. Varësia 96: 103-114.
  44. ↵
    Roitman MF, Stuber GD, Phillips PE, Wightman RM, Carelli RM (2004) Dopamina funksionon si një modulator i nënsekuencës për kërkimin e ushqimit. J Neurosci 24: 1265-1271.
  45. ↵
    Shroeder BE, Binzak JM, Kelley AE (2001) Një profil i zakonshëm i aktivizimit kortikal parafillor pas ekspozimit ndaj nikotinës ose të dhënave të lidhura me çokollatën. Neuroscience 105: 535-545.
  46. ↵
    Sheffield FD, Campbell BA (1954) Roli i përvojës në aktivitetin spontan të minjve të uritur. J Kompleksi Physiol Psychol 47: 97-100.
  47. ↵
    Stephens DN, Mead AN (2004) Ndryshimet e detyrueshme të plasticitetit në përgjigjen e drogës. Komentar mbi Badiani dhe Robinson, plasticiteti i neuro-sjelljes së drogës: roli i kontekstit mjedisor. Behav Pharmacol 15: 377-380.
  48. ↵
    Stewart J (1983) Efekte të kushtëzuara dhe të pakushtëzuara të drogës në rikthim në opiat dhe vetë-administrimin stimulues të drogës. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psikiatria 7: 591-597.
  49. ↵
    Stewart J, Druhan JP (1993) Zhvillimi i kondicionimit dhe sensibilizimit të efekteve aktivuese të sjelljes së amfetaminës bllokohet nga antagonisti jo-konkurrues i receptorit NMDA, MK-801. Psikofarmakologjia (Berl) 110: 125-132.
  50. ↵
    Stewart J, Vezina P (1988) Një krahasim i efekteve të injeksioneve intra-accumbens të amfetaminës dhe morfines për rivendosjen e sjelljes intravenoze të heroinës vetë-administrimit. Rezistenca e trurit 457: 287-294.
  51. ↵
    Stewart J, de Wit H, Eikelboom R (1984) Roli i efekteve të pakushtëzuara dhe të kushtëzuara të drogës në vetë-administrimin e opiateve dhe stimuluesve. Psychol Rev 91: 251-268.
  52. ↵
    Tilson HA, Rech RH (1973) Përvoja e mëparshme e drogës dhe efektet e amfetaminës në orar të kontrolluar të sjelljes. Pharmacol Biochem Behav 1: 129-132.
  53. ↵
    Vanderschuren LJ, Kalivas PW (2000) Ndryshime në transmetimin dopaminergik dhe glutamatergik në induksionin dhe shprehjen e sensibilizimit të sjelljes: një rishikim kritik i studimeve preklinike. Psikofarmakologjia (Berl) 151: 99-120.
  54. ↵
    Vezina P, Stewart J (1984) Kondicionimi dhe ndjeshmëria specifike e vendit për rritjen e aktivitetit të shkaktuar nga morfina në VTA. Pharmacol Biochem Behav 20: 925-934.
  55. ↵
    Vezina P, Giovino AA, RA urti, Stewart J (1989) Ndjeshmëria ndër-sensibilizuese e mjedisit në mes të efekteve aktive të locomotorit të morfinës dhe amfetaminës. Pharmacol Biochem Behav 32: 581-584.
  56. ↵
    Volkow ND, Wise RA (2005) Si mund të na ndihmojë droga e drogës të kuptojmë trashje? Nat Neurosci 8: 555-560.
  57. ↵
    Wolf ME (1998) Roli i aminoacideve nxitëse në sensibilizimin e sjelljes ndaj stimuluesve psikomotor. Prog Neurobiol 54: 679-720.
  58. ↵
    Wolf ME, Khansa MR (1991) Administrimi i përsëritur i MK-801 prodhon ndjeshmëri ndaj efekteve të tij stimuluese locomotore, por bllokon ndjeshmërinë ndaj amfetaminës. Rezistenca e trurit 562: 164-168.