Shpërblimi i ushqimit, hyperphagia dhe obeziteti (2011)

Hans-Rudolf Berthoud, Natalie R. Lenarddhe Andrew C. Shin

Duke pasur parasysh problemin e trashëguar të trashje, ka rritje të vlerësimit të shprehjeve si "sytë e mi janë më të mëdha se stomaku im", dhe studimet e kohëve të fundit në brejtësit dhe njerëzit sugjerojnë se rrugët shpërblimesh të shpërlarura të trurit mund të kontribuojnë jo vetëm në varësinë e drogës, por gjithashtu në rritjen e konsumit të ushqime të këndshme dhe përfundimisht obeziteti. Pas përshkruar progresin e kohëve të fundit në zbulimin e rrugëve nervore dhe mekanizmave që bazojnë shpërblimin e ushqimit dhe atribuimin e ndjeshmërisë nxitëse nga sinjalet e brendshme të shtetit, ne analizojmë lidhjen potencialisht rrethore midis marrjes së ushqimit të këndshëm, hiperfagisë dhe obezitetit. A ka dallime ekzistuese individuale në funksionet e shpërblimit në një moshë të re dhe a mund të jenë përgjegjës për zhvillimin e obezitetit më vonë në jetë? A ekspozimi i përsëritur ndaj ushqimeve të shijshme ka nisur një kaskadë sensibilizimi si në varësinë nga droga dhe alkooli? A janë funksionet e shpërblimit të ndryshuar nga efektet sekondare të shtetit të dhjamosur, siç është rritja e sinjalizimit nëpërmjet rrugëve të stresit inflamator, oksidativ dhe mitohondrik? Përgjigja ndaj këtyre pyetjeve do të ndikojë ndjeshëm në parandalimin dhe trajtimin e obezitetit dhe komorbiditeteve të tij, si dhe të çrregullimeve të ngrënies dhe të varësisë nga droga dhe alkooli.

Shumë kënaqësi të hahet.

Ushqimi në mënyrë tipike përjetohet si i pëlqyeshëm dhe shpërblyes, dhe është spekuluar se këndshmëria e pandarë e të ngrënit ka evoluar për të siguruar motivimin e nevojshëm për t'u angazhuar në këtë sjellje vendimtare në mjedise të kundërta dhe armiqësore (94). Kështu, ushqimi është një përforcues i fuqishëm natyror që konkurron më shumë sjellje të tjera, veçanërisht kur një individ është i uritur metabolikisht. Sjellja e gripit nuk kufizohet vetëm në aktin e të ngrënit, por përbëhet nga fazat përgatitore, përfundimtare dhe pas konsultuese (15). Vlerësimi Hedonic dhe përpunimi i shpërblimeve kryhen në secilën prej këtyre tri fazave të sjelljes së ushqimit dhe përcaktojnë në mënyrë kritike rezultatin e tyre.

Në fazën përgatitore, para se të bëhet kontakti me gojë me ushqim, pritshmëria e shpërblimeve luan një rol kryesor. Kjo fazë mund të ndahet më tej në një fazë fillestare (kalimi i vëmendjes nga një sjellje tjetër), një fazë e prokurimit (planifikimi, foragimi) dhe një fazë e shijshme (duke parë dhe duke shijuar ushqimin). Faza e fillimit është procesi kryesor në të cilin zgjedhja, përzgjedhja ose vendimi është bërë për të ndjekur një aktivitet të caktuar të drejtuar nga qëllimi dhe jo një tjetër. Procesi vendimmarrës përgjegjës për kalimin e vëmendjes është thelbësor për fushën moderne të neuroekonomi, dhe pritshmëria e shpërblimit është ndoshta faktori kryesor që përcakton rezultatin e këtij procesi. Hulumtimet sugjerojnë se për të bërë këtë zgjedhje, truri përdor përfaqësimet e pritshmërisë së shpërblimit dhe kërkesës për përpjekje / rrezik nga përvojat e mëparshme për të optimizuar koston / përfitimin (76, 111, 118, 139, 148) Kështu, vendimi për të ndjekur këtë qëllim të ri varet kryesisht nga pritja, por jo nga konsumimi i shpërblimit. Periudha kohore ndërmjet marrjes së një vendimi dhe aktualisht në gjendje për të konsumuar shpërblimin është faza e prokurimit. Kjo fazë ka qenë mjaft e gjatë në paraardhësit tanë njerëzorë dhe në kafshët e sotme me jetë të lirë, siç është ilustruar nga dhia malore kanadeze që zbret nga lartësitë më të larta në shtratin e lumit mbi njëqind milje për të kënaqur oreksin e saj të kripës. Pritshmëria e shpërblimit duket të jetë drejtuesi kryesor që duhet të përqendrohet gjatë këtij udhëtimi. Gjatë fazës apetitive, atributet e menjëhershme shqisore të objektit të qëllimit siç janë shikimi, nuhatja dhe përfundimisht prova e kafshimit të parë të ushqimit për të siguruar reagimet e para për vlerën e tij të parashikuar të shpërblimit dhe mund të rrisin fuqimisht fuqinë e tij motivuese. Ky amplifikim i oreksit reflektohet nga gjenerimi i përgjigjeve të fazës cefalike, i njohur anekdotalisht nga francezët si l'appetit vient en mangeant (oreksi rritet me kafshimet e para). Kafshimi i parë është gjithashtu shansi i fundit për të refuzuar ushqimin nëse nuk përmbush parashikimet ose është edhe toksik.

Faza përfundimtare (vakt) fillon kur, bazuar në kafshimin e parë, pritshmëria fillestare e shpërblimit konfirmohet ose tejkalohet. Gjatë ngrënies, kënaqësia e menjëhershme, e drejtpërdrejtë rrjedh nga ndjesi kryesisht gustatory dhe nuhatëse, duke nxitur konsumin gjatë gjithë ngrënies derisa sinjalet e ngopjes mbizotërojnë (166). Gjatësia e fazës së konsumit është shumë e ndryshueshme, pasi zgjat vetëm pak minuta për të gllabëruar një hamburger, por mund të kërkojë orë për të shijuar një vakt me pesë caj. Gjatë ushqimeve të tilla më të gjata, ushqimi i konsumuar gjithnjë e më shumë angazhon proceset e shpërblimit të postorëve që bashkëveprojnë me shpërblimin gojor.

Faza postconsummatory fillon në përfundimin e ushqimit dhe zgjat gjithë rrugës deri në periudhën e ardhshme gëlltitëse. Kjo fazë është ndoshta faza më komplekse dhe më pak e kuptueshme e sjelljes së ushqimit në trajtimin e shpërblimit, edhe pse mekanizmat e ngopjes dhe ngopjes janë studiuar në mënyrë të gjerë dhe janë identifikuar një listë e gjatë e faktorëve të ngopjes. Siç u përmend më sipër, sensorët e lëndëve ushqyese në traktin gastrointestinal dhe gjetkë në trup duket se gjithashtu kontribuojnë në gjenerimin e shpërblimit ushqimor gjatë dhe pas një vakt (153). Receptorët e njëjtë të shijes që gjenden në zgavrën e gojës shprehen gjithashtu në qelizat epiteliale të gutës (144) dhe në hypothalamus (131). Por edhe kur të gjitha përpunimet e shijes eliminohen nga manipulimi gjenetik, minjtë ende mësojnë të preferojnë sheqer mbi ujë, duke sugjeruar gjenerimin e shpërblimit të ushqimit nga proceset e përdorimit të glukozës (44). Në vend se kënaqësia akute e ushqimit të shijshëm në gojë, ekziston një ndjenjë e përgjithshme e kënaqësisë që vazhdon shumë kohë pas përfundimit dhe me shumë gjasa kontribuon në fuqinë përforcuese të një vakt. Për më tepër, tek njerëzit, ushqimi shpesh ngulitet në ndërveprime të këndshme sociale dhe në një ambjent të këndshëm. Së fundi, njohuria që hahet ushqime të veçanta ose reduktimi i konsumit kalorik do të paguhet duke qenë më i shëndetshëm dhe duke jetuar më gjatë mund të krijojë edhe një formë lumturie ose shpërblimi.

Kështu, një shumëllojshmëri e stimujve shqisore dhe ndjenjash emocionale ose ndjenjash me profile shumë të ndryshme të përkohshme përbëjnë përvojën shpërblyese të ngrënies dhe funksionet nervore themelore po fillojnë të kuptohen.

Mekanizmat nervore të funksioneve të shpërblimit të ushqimit: simpati dhe dëshirë.

Ashtu si nuk ka qendër urie, nuk ka qendër kënaqësie në tru. Duke pasur parasysh përfshirjen komplekse të kënaqësisë dhe shpërblimit në sjelljet e nxituara (dhe të tjera) të motivuara siç është përshkruar më sipër, është e qartë se sistemet e shumta nervore janë të përfshira. Sistemet nervore të aktivizuara duke menduar për një pjatë të preferuar, duke shijuar një karamele në gojë ose duke u mbështetur pas një ngrënieje të ngopur, ka gjasa shumë të ndryshme, edhe pse ato mund të përmbajnë elemente të përbashkëta. Për të identifikuar këto dallime dhe elemente të përbashkëta është qëllimi përfundimtar i hulumtuesve në fushën e sjelljes së gëlltitjes.

Ndoshta procesi më i lehtë për t'u përdorur është kënaqësia akute e gjeneruar nga një karamele në gojë. Edhe në fluturimin e frutave me sistemin e tij nervor primitiv, stimulimi i neuroneve gustatory me sheqer aktivizohet, ndërkohë që stimulimi me një substancë të hidhur frenohet, një palë e neuroneve motorike në ganglion nën-esophageal, duke çuar në gëlltitje ose refuzim (68), duke shtuar në dëshminë në rritje që shija evoluar si një sistem hardwired duke u thënë kafshëve që të pranojnë ose refuzojnë disa ushqime. Në minj me shprehje transgjenike të receptorit për një ligand zakonisht të paster në qelizat e receptorit të ëmbël ose të hidhur të receptorit, stimulimi me ligand prodhoi ose tërheqje të fortë ose shmangien e solucioneve të ëmbël, respektivisht (197). Më e mrekullueshme, kinin, një ligand i hidhur i lidhur, prodhoi tërheqje të fortë në minj me shprehjen e një receptori të hidhur në qelizat e receptorit të shijes së ëmbël-sensitiv (114). Këto gjetje sugjerojnë se forma më primitive e pëlqimit dhe mosdëshirimit mund të jetë tashmë e natyrshme për komponentët e shtigjeve periferike gustatory. Siç është demonstruar në ratën e dendur (70) dhe foshnja anencefalo (171), shprehja e fytyrës karakteristike të lumtur kur provon ëmbëlsirat (11, 13) duket të jetë i organizuar neurologjikisht brenda trurit, duke sugjeruar që paragjykimi nuk është i nevojshëm për shprehjen e kësaj forme më primitive të "pëlqimit" thelbësor (13). Në gjitarë, truri i gjirit është ekuivalent i ganglionit nën-esophageal, ku reagimet e drejtpërdrejta shqisore nga gjuha dhe zorrë janë të integruara në modelet motorike themelore të gëlltitjes (166, 179). Kështu, kjo ndërprerje e sistemit të trurit duket të jetë në gjendje të njohë dobinë dhe ndoshta këndshmërinë e stimulit të shijes dhe të iniciojë përgjigjet e duhura të sjelljes.

Sidoqoftë, edhe nëse disa prej kësaj sjellje reflektive primitive të orientuara nga shija organizohen brenda trurit, është e qartë që qarqet e trurit të trurit normalisht nuk veprojnë në izolim, por komunikojnë ngushtë me paragjykimin. Edhe ne Drosophila, qelizat receptor-specifike të shijes nuk synojnë drejtpërdrejtë tek neuronet motorike përgjegjëse për prodhimin e sjelljes të orientuar nga shija (68), duke lënë shumë mundësi për ndikime modulatore nga zona të tjera të sistemit nervor. Është e qartë se, për shkak të ndikimit të plotë shqisor të ushqimit të këndshëm dhe ndjeshmërisë subjektive të kënaqësisë në njerëz, shija është e integruar me modalitetet e tjera ndijore si aroma e gojës në zonat paragjykuese, duke përfshirë amigdalën, si dhe cortikal shqisor primar dhe më të lartë zonat, duke përfshirë edhe lëvore insulare dhe orbitofrontale, për të formuar përfaqësime shqisore të ushqimeve të veçanta (43, 45, 136, 141, 163, 164, 186) Rrugët e sakta nervore përmes të cilave perceptime ose paraqitje të tilla shqisore çojnë në gjenerimin e kënaqësisë subjektive ("pëlqimi" i Berridge, shih fjalor) nuk janë të qarta. Studimet neuroimaging në njerëz sugjerojnë se kënaqësia, e matur sipas vlerësimeve subjektive, llogaritet brenda pjesëve të korteksit orbitofrontal dhe ndoshta insular (13, 99).

Në kafshë, vetëm përbërësit e nënvetëdijes së kënaqësisë ("pëlqimi" thelbësor i Berridge) dhe neveritja janë eksperimentale të arritshme, dhe një nga disa paradigmat specifike të provës është matja e shprehjeve pozitive dhe negative orofaciale kur provoni stimuj të kënaqshëm (tipikisht të ëmbël) ose aversiv11). Duke përdorur këtë metodë, Berridge dhe kolegët (12, 122) kanë demonstruar kufizime të ngushtë, kënaqësi receptor-ndërmjetësuara μ-opioid ("pëlqim") në shell nucleus accumbens dhe pallidum ventral. Ne kohët e fundit kemi demonstruar se injeksioni i bërthamës së akumulatorëve të një antagonisti receptori μ-opioid ka shtypur në mënyrë të përkohshme reaksione orofaciale pozitive pozitive të nxitura nga sukroza (158). Së bashku, gjetjet sugjerojnë se sinjalizimi endogjen μ-opioid në bërthamë accumbens (striatum ventral) është përfshirë në mënyrë kritike në shprehjen e "pëlqimit". Për shkak se prodhimi i matur i sjelljes është i organizuar brenda trurit, hotspot "simpati" striatal ventral duhet disi të komunikojë me këtë qark bazë refleks, por rrugët e komunikimit janë të paqarta.

Një nga pyetjet kyçe është se si motivimi për të marrë një shpërblim përkthehet në veprim (113). Në shumicën e rasteve, motivimi vjen në realizim duke shkuar për diçka që ka gjeneruar kënaqësi në të kaluarën, ose me fjalë të tjera duke dashur atë që pëlqehet. Sinjalizimi i dopamines brenda sistemit të projeksionit mesolimbik dopamin duket të jetë një komponent i rëndësishëm i këtij procesi. Aktiviteti fasik i projeksioneve të neuroneve dopamine nga zona tegmentale e barkut në bërthamën accumbens në striatumin e barkut përfshihen në mënyrë specifike në procesin e vendimmarrjes gjatë fazës përgatitëse (apetitive) të sjelljes së ingestive (26, 148). Përveç kësaj, kur konsumohen ushqime të shijshme siç është saharoza, rritja e qëndrueshme dhe e varur nga ëmbëlsia ndodh në nivelet dhe qarkullimin e dopamines së nucleus accumbens (75, 80, 165). Dopamine sinjalizimi në bërthamë accumbens kështu duket të luajë një rol në të dy fazat përgatitëse dhe konsumuese të një periudhe gëlltitje. Skeleti i bërthamës accumbens është pjesë e një loopi nervor, duke përfshirë hipotalamarin lateral dhe zonën tegmentale të barkut, me rol kyç të neuroneve oreksin (7, 22, 77, 98, 115, 125, 175, 199). Ky lak ka të ngjarë të jetë e rëndësishme për atribuimin e spikatjes së stimujve në objektivat e qëllimit nga sinjalet e gjendjes metabolike të disponueshme në hypothalamus lateral, siç diskutohet më poshtë.

Në përmbledhje, megjithëse ka pasur përpjekje të shkëlqyeshme për të ndarë komponentët e tij, koncepti funksional dhe qarku nervor që mbështesin shpërblimin e ushqimit ende janë të përcaktuara keq. Në mënyrë të veçantë, nuk kuptohet mirë se si shpërblimi, i krijuar gjatë parashikimit, konsumimit dhe ngopjes, llogaritet dhe integrohet. Hulumtimet e ardhshme me teknikat neuroimaging moderne në njerëz dhe analiza neurokemike invazive në kafshë do të jenë të nevojshme për një kuptim më të plotë. Ndoshta hapi më i rëndësishëm i përpunimit në përkthimin e përfaqësimeve të tilla ndijore në veprime është atribuimi i asaj që Berridge e quan "ndjeshmëri nxitëse". Ky mekanizëm lejon që një kafshë e uritur të dijë se ka nevojë për kalori ose një organizëm të varfër për të ditur se ka nevojë për kripë. Modulimi i proceseve hedonike nga gjendja metabolike diskutohet më poshtë.

Modulimi nëpërmjet hipotalamusit.

Brenda hipotalamusit, bërthama harkore me neuronet e saj neuronet dhe neuronet proopiomelanokortinë fillimisht ishte menduar të luanin një rol ekskluziv në integrimin e sinjaleve metabolike. Por në mënyrë të qartë, receptorët e leptinës ndodhen në zona të tjera hipotalamike siç janë bërthamat ventromediale, dorsomediale dhe premammillare, si dhe në zonat anësore dhe periferike, ku ato ka të ngjarë të kontribuojnë në efektet e leptinës në marrjen e ushqimit dhe shpenzimin e energjisë101, 102). Ka kohë që është e njohur se stimulimi elektrik i hypothalamusit lateral shkakton marrjen e ushqimit dhe se minjtë mësojnë shpejt për të vetë-administruar stimulimin elektrik (83, 183). Sinjalet metabolike modulojnë pragun e stimulimit për vetë-stimulimin dhe ushqyerjen hipotalamike lateral (16, 17, 20, 64, 81-83, 89). Hetimet e fundit tregojnë se neuronet hypothalamic lateral shprehur orexin (77, 199) dhe transmetuesit tjerë të tillë si neurotensin (101, 107) sigurojnë hyrje modulatore për neuronet dopamine të midbrain të njohur mirë si lojtarë vendimtar në përkthimin e motivimit në veprim (10, 14, 22, 42, 77, 91, 148, 194, 196). Neuronet e Orexin mund të integrojnë sinjale të ndryshme metabolike shtetërore të tilla si leptin, insulinë dhe glukozë (2, 25, 51, 107, 160). Përveç neuroneve dopamine të midbrain, neuronet e oreksit projektojnë gjerësisht në të dy forebrain dhe hindbrain. Në veçanti, një lak hypothalamic-thalamic-striatal përfshin projeksionet orexin në bërthamë paraventricular e thalamus dhe interneurons striatal cholinergic (93) dhe parashikimet e oreksit drejt zonave motorike oromotore dhe autonome në truallin kaudal (6). Të gjitha këto parashikime strategjike i vendosin neuronet orexin hypothalamic lateral në një pozicion ideal për të lidhur nevojat e brendshme me mundësitë mjedisore për të bërë zgjedhje optimale adaptive.

Modulimi i "dëshirës" përmes sistemit mesolimbik të dopamines.

Janë mbledhur kohët e fundit një evidencë të konsiderueshme për një modulim të drejtpërdrejtë të neuroneve dopamine të midbrain nga sinjalet e gjendjes metabolike. Pas demonstratës fillestare që leptina dhe injeksioni i insulinës drejtpërdrejt në këtë zonë të trurit, shtypën shprehjen e preferencës së vendit me ushqim të kushtëzuar (61), studime të tjera treguan se injeksione të tilla të leptineve zvogëloi aktivitetin e neuronit dopamin dhe marrjen e ushqimit të shtypur në mënyrë akute, ndërkohë që ulja adenovirale e receptorëve të leptinit në mënyrë specifike në zonën tegmentale të barkut (VTA) rezultoi në preferencën e shtuar të sukrozës dhe marrjen e ushqimit të qëndrueshëm84). Në të kundërt, veprimi ghrelin drejtpërdrejt brenda VTA duket të aktivizojë neuronet e dopaminës, të rrisë qarkullimin akumulues dopamin dhe të rrisë marrjen e ushqimit (1, 88, 116). Së bashku, këto gjetje sugjerojnë se një pjesë e lëvizjes oreksigenike të grelelit dhe anorexigenic drive e leptinës arrihet me anë të modulimit të drejtpërdrejtë të funksioneve që kërkojnë shpërblime të ndërmjetuara nga neuronet dopamine të midbrain. Sidoqoftë, ky modulim mund të jetë më kompleks, pasi minjtë e munguar në leptin (mungesa e sinjalizimit të receptorit leptin) shfaqin aktivitetin e neuronit të rritur të dopaminës në vend të rritjes [siç pritet nga eksperimentet e goditjes virale në minjtë (84)], dhe terapia e zëvendësimit të leptinit restauroi aktivitetin normal të neuronit të dopaminës, si dhe sensibilizimin e locomotorëve të shkaktuar nga amfetamina (63). Gjithashtu, në rats normale, leptin promovon aktivitetin e hidroksilazit të tirosinës dhe efektin e dopamines së ndërmjetësuar nga amfetamina në nucleus accumbens (119, 124). Kjo krijon mundësinë interesante që një sistem i sinjalizuar mesolimbik i dopamines (në vend të një aktiviteti) është i lidhur me zhvillimin e hyperphagia kompensuese dhe obezitetit, siç është propozuar nga hipoteza e mungesës së shpërblimit të diskutuar në seksionin tjetër kryesor. Nën këtë skenar, leptina do të pritej të rriste efikasitetin e sinjalizimit të dopaminës në vend që ta shtypte atë.

Modulimi i "pëlqimit" nëpërmjet përpunimit ndijor, përfaqësimit cortikal dhe kontrollit njohës.

Siç është përshkruar më sipër, informacioni i lidhur me ushqimin, nuhatja, gustatoria dhe informacione të tjera konvergojnë në shoqërimin polimodal dhe në fusha të ngjashme, si korteksit orbitofrontal, insula dhe amygdala, ku mendohet të formojë përfaqësime të përvojës me ushqim për të udhëzuar informacionin aktual dhe të ardhshëm sjellje. Studimet e fundit sugjerojnë se ndjeshmëria e këtyre kanaleve shqisore dhe aktiviteti brenda kornizës orbitofrontale, amygdala dhe insula modulohen nga sinjalet metabolike të shtetit.

Në brejtësit, mungesa e leptinës është treguar të rritet dhe shtimi i leptinit për të lagur shijen periferike dhe ndjeshmërinë e nuhatjes (66, 90, 157). Leptini gjithashtu mund të modifikojë përpunimin ndijor në hapat e përpunimit më të lartë të gustatorit dhe nuhatjes, siç tregohet nga prania e receptorëve të leptinit dhe shprehjes Fos të nxitur nga leptina në bërthamën e traktit të vetmuar, bërthamës parabrake, bulbit të nuhatjes dhe korteksave insulare dhe piriforme të brejtësve53, 74, 86, 112, 159).

Në korteksin orbitofrontal dhe amygdala të majmunëve, neuronet individuale që reagojnë ndaj shijes së ushqyesve të veçantë si glukoza, aminoacidet dhe yndyra u moduluan nga uria në një mënyrë sensore-specifike (137, 138, 140, 141). Në mënyrë të ngjashme, këndshmëria subjektive në njerëz u kodua nga aktiviteti nervor në korteksin orbitofrontal mesatar të matur me MRI funksionale (fMRI) dhe u nënshtrua me ngopje ndijor-specifike, një formë e zhvlerësimit të përforcuesit (45, 100, 117, 135).

Gjithashtu me matjen fMRI, u tregua se ndryshimet e shkaktuara nga shenja ne aktivizimin neuronal ndodheshin brenda disa fushave te korteksit insulare dhe orbitofrontale te njeriut dhe preferencialisht ne hemisferen e djathte (164). Duke krahasuar gjendjen e agjëruar ndaj të ushqyerit, deprivimi ushqimor ka rritur aktivizimin e zonave të përpunimit shqisor vizual (korteksit occipitotemporal) dhe gustatory (cortex insulare) nga shikimi dhe shija e ushqimit (181). Në një studim tjetër, fotografitë e ushqimit që nxitën aktivizimin e fortë të korteksit vizual dhe premotor, hippocampus dhe hypothalamus nën kushtet eukalorike, nxitën aktivizimin shumë më të dobët pas 2 ditëve të mbipërmendimit (30). Në një studim të fundit që eksploronte pasojat funksionale neurologjike të dieting në njerëz të trashë, u zbulua se pas një humbjeje të peshës trupore të shkaktuar nga dieta 10, ndryshimet nervore të nxitura nga cues të ushqimit pamor u rritën ndjeshëm në disa fusha të trurit që merren me ndjesi më të lartë të rendit perceptimi dhe përpunimi i kujtesës së punës, duke përfshirë një zonë në gyrus mes të përkohshëm të përfshirë në përpunimin vizual me renditje të lartë (142). Të dyja këto ndryshime të shkaktuara nga humbja e peshës u përmbysën pas trajtimit të leptinit, duke sugjeruar se leptina e ulët sensibilizon zonat e trurit që i përgjigjen cuesve të ushqimit. Aktivizimi nervor në bërthamën e akumuluar të nxitur nga stimujt e ushqimit pamor është shumë i lartë në adoleshentët gjenetikisht të mungesës së leptinës dhe menjëherë kthehet në nivele normale pas administrimit të leptinës (57). Në gjendjen e mungesës së leptinit, aktivizimi i nucleus accumbens ishte pozitivisht i ndërlidhur me vlerësimet e pëlqimit për ushqimin e treguar në imazhe në të dy vendet e agjëruara dhe të ushqyerit. Edhe ushqimet që konsideroheshin të butë në kushte normale (me leptinë në gjendje të ngopur) u pëlqyen shumë në mungesë të sinjalizimit leptin. Pas trajtimit të leptinit në këto pacientë me mungesë leptine, dhe në lëndët normale, aktivizimi i nucleus accumbens ishte i lidhur vetëm me vlerësimet e pëlqimit në gjendjen e agjërimit (57).

Për më tepër, aktiviteti nervor në zonat e trurit që mendohet të përfshihet në përpunimin kognitiv të përfaqësimeve të ushqimit si kompleksi amygdala dhe hippocampal është moduluar nga leptin (78, 79, 105) dhe ghrelin (27, 50, 92, 109, 147, 189). Kështu, është mjaft e qartë se proceset e vlerësimit hedonik nënndërgjegjeshëm dhe përvojën subjektive të këndshme në kafshë dhe njerëz janë të moduluar nga shteti i brendshëm.

Në përmbledhje, sinjalet e gjendjes metabolike godasin pothuajse çdo proces nervor të përfshirë në prokurimin, konsumimin dhe të mësuarit rreth ushqimit. Prandaj është e pamundur që mekanizmat që atribuojnë ndjeshmërinë e stimujve tek stimujt e apetit janë ekskluzivisht me origjinë nga zonat që ndjejnë lëndë ushqyese në hypothalamusin mesbasal. Përkundrazi, ky proces i qëndrueshmërisë së jetës organizohet në mënyrë të tepërt dhe të shpërndarë.

A ndryshojnë gjenetikët dhe dallimet e tjera ekzistuese në funksionet e shpërblimit?

Një premisë themelore këtu është se qasja e pakufizuar për ushqim të këndshëm çon në mbarimin hedonik dhe në fund të trashje, që quhet hipoteza e gluttony për thjeshtësi. Kjo hipotezë mbështetet nga studime të shumta në kafshë që demonstrojnë marrjen e rritur të ushqimeve të shijshme dhe zhvillimin e obezitetit, të ashtuquajturit obezitet të nxitur nga dieta (143, 151, 152, 154, 167, 178, 180, 193, 195). Ka gjithashtu shumë studime njerëzore që tregojnë efektet akute të manipulimit të palatabilitetit, ndryshueshmërisë dhe disponueshmërisë së ushqimit (191, 192), megjithëse disa studime të kontrolluara tregojnë efekte afatgjata në bilancin energjetik (120, 134).

Në formën e saj më të pastër, hipoteza e gluttony nuk kërkon që funksionet e shpërblimit të jenë anormale; ajo vetëm kërkon që kushtet mjedisore të jenë anormale (rritja e aksesit në ushqime të shijshme dhe ekspozimi ndaj cues). Megjithëse presioni mjedisor padyshim i shtyn popullsisë së përgjithshme konsum më të lartë të ushqimit dhe peshës trupore, ky shpjegim i thjeshtë nuk merr parasysh faktin se jo të gjitha subjektet e ekspozuara ndaj të njëjtit mjedis toksik kanë peshë. Kjo sugjeron se dallimet ekzistuese bëjnë disa individë më të prekshëm nga rritja e disponueshmërisë së ushqimeve të këndshme dhe cues të ushqimit, dhe pyetja vendimtare është ajo që mund të jenë këto dallime. Këtu argumentojmë se dallimet në funksionet e shpërblimit janë përgjegjëse, por është po aq e mundur që dallimet në mënyrën se si sistemi homeostatik trajton overeatingin hedonik janë të rëndësishme. Nën këtë skenar, një individ do të tregonte të gjitha shenjat e overeatingit akut hedonik, por rregullatori homeostatik (ose mekanizma të tjerë që shkaktojnë ekuilibër negativ të energjisë) do të ishin në gjendje të kundërshtuan këtë efekt gjatë një periudhe afatgjatë.

Ndryshimet në zhvillim mund të përcaktohen nga ndryshimet gjenetike dhe epigjenetike, dhe nga përvoja e hershme e jetës përmes programimit zhvillimor. Në mesin e 20 ose gjeneve më të mëdha (dëshmi të qarta nga të paktën dy studime të pavarura) të lidhura me zhvillimin e obezitetit (129), asnjë nuk implikohet direkt në mekanizmat e njohur të funksioneve të shpërblimit. Megjithatë, për shkak se efekti i kombinuar i këtyre gjeneve përbën vetëm më pak se ~ 5% të obezitetit njerëzor, ka shumë të ngjarë që shumë gjene të rëndësishme ende nuk janë zbuluar, disa prej të cilave mund të veprojnë brenda sistemit të shpërblimit.

Ekziston një literaturë e konsiderueshme që demonstron dallime në funksionet e shpërblimit midis kafshëve të ligët dhe të trashë dhe njerëzve (40, 162, 173, 174). Dallime të tilla mund të ekzistojnë përpara zhvillimit të obezitetit ose mund të jenë dytësore për shtetin e trashë, por disa studime kanë tentuar të shkëputin këto dy mekanizma. Është gjithashtu e rëndësishme të theksohet se dallimet ekzistuese në funksionet e shpërblimit nuk rezultojnë automatikisht në obezitetin më vonë në jetë.

Krahasimi i subjekteve të varfër dhe të trashë që përmbajnë alela të ndryshme të receptorëve dopamine D2 ose gjeneve të receptorëve μ-opioid zbulon dallimet në përgjigjet e sjelljes dhe nervore ndaj ushqimit të këndshëm (39, 40, 60, 172). Në linjat seleksionuese të minjve të prirur ndaj obezitetit dhe të obezitetit, janë raportuar disa dallime në sinjalizimin mesolimbik të dopaminës (41, 65), por shumica e këtyre studimeve përdorën kafshë të rritura, tashmë të trashë. Në vetëm një studim paraprak ishte një ndryshim i parë në moshë të re (65), kështu që nuk është e qartë nëse dallimet në funksionet e shpërblimit janë para ekzistues dhe gjenetikisht të përcaktuara ose të fituara nga ekspozimi ndaj stimulimeve të shijshme ushqimore dhe / ose të mesme në shtetin e trashë. Për shkak se minjtë e prirur ndaj trashjeje zhvillojnë njëfarë shkalle të obezitetit edhe në dietën e rregullt të ushqimit, nuk është gjithashtu e qartë se deri në çfarë mase dallimi gjenetik varet nga disponueshmëria e dietës së pëlqyeshme kundrejt chow, që do të shprehet fenotipisht (gjenet e ndjeshmërisë). Sinjalizimi mesolimbik i dopaminës është gjithashtu i shtypur ashpër në mungesën e leptinës ob / ob minj dhe të shpëtuar nga zëvendësimi i leptineve sistemike (63). Sidoqoftë, në njerëzit me mungesë gjenetike të leptineve, aktiviteti nervor në bërthamën accumbens të nxjerra nga shikimi i fotografive të ushqimeve të shijshme u ekzagjerua në mungesë të leptinës dhe u hoq pas administrimit të leptinës (57). Për më tepër, neuroimaging PET tregoi disponueshmërinë e reduktuar dopamine D2 receptorit kryesisht në dorsal dhe lateral, por jo barkut, striatum (187). Në bazë të këtij vëzhgimi të fundit, u krijua hipoteza e mungesës së shpërblimit, duke sugjeruar që rritja e konsumimit të ushqimit është një përpjekje për të gjeneruar më shumë shpërblime në kompensimin për sinjalizimin e reduktuar mesolimbik të dopamines (19, 128, 187). Është e qartë se dëshmitë nuk janë të hutuara nga ndryshimet në lëndët dhe metodologjitë e nevojshme për qartësi në kuptimin se si sinjalizimi mesolimbik i dopaminës është i përfshirë në hyperphagia e ushqimit të shijshëm dhe në zhvillimin e obezitetit.

Përveç mekanizmave klasikë gjenetikë, epigenetikë dhe jo-gjenetikë (23, 34, 36, 37, 62, 67, 126, 155, 176, 184) gjithashtu mund të jetë potencialisht përgjegjës për dallimet në rrjetet e shpërblimeve nervore dhe shpërblimin e sjelljeve në një moshë të re, të predispozuar ndaj hyperphagia dhe trashje më vonë në jetë. Efektet e tilla demonstrohen më së miri në minj gjenerikisht identike C57 / BL6J të barkoduara ose binjakë identikë. Në një studim të tillë, vetëm rreth gjysma e minjve meshkuj C57 / BL6J u bënë të trashë në një dietë të shijshme me yndyrë të lartë (55), por nuk u vlerësuan funksionet e shpërblimit.

Në përmbledhje, dallimet në sinjalizimin mesolimbik të dopaminës janë më së shumti të implikuara në sjelljet e ndryshuara ushqimore dhe konsumuese dhe obeziteti. Megjithatë, është ende e paqartë se deri në çfarë mase dallimet ekzistuese dhe / ose efektet dytësore përcaktojnë këto ndryshime të sjelljes dhe shkaktojnë obezitet. Vetëm studimet gjatësore në popullatat e definuara gjenetikisht do të japin përgjigje më bindëse.

A është ekspozimi i përsëritur ndaj ushqimeve problematike duke ndryshuar mekanizmat e shpërblimit dhe duke çuar në një zhvillim të përshpejtuar të trashje?

Ka diskutime të nxehta rreth ngjashmërive midis ushqimit dhe varësisë nga droga (32, 38, 49, 56, 69, 94, 104, 123, 133, 187, 188). Ndërsa fusha e varësisë së drogës ka një traditë të gjatë (p.sh., Refs. 96, 132), koncepti i varësisë ushqimore ende nuk është pranuar përgjithësisht dhe mekanizmat e saj të sjelljes dhe neurologjike mbeten të paqarta. Është e njohur se ekspozimi i përsëritur ndaj drogave të abuzimit shkakton ndryshime neuroadaptive që çojnë në ngritje në pragjet e shpërblimit (zvogëlon shpërblimin) që nxisin futje të përshpejtuar të drogës (4, 87, 96, 97, 110, 145). Pyetja këtu është nëse ekspozimi i përsëritur ndaj ushqimit të këndshëm mund të çojë në ndryshime të ngjashme neuroadaptive në sistemin e shpërblimit ushqimor dhe varësinë e sjelljes (dëshira për ushqime të shijshme dhe simptoma të tërheqjes) dhe nëse kjo është e pavarur nga obeziteti që rezulton zakonisht pas ekspozimit të zgjatur ndaj ushqimeve të shijshme . Informacioni i kufizuar në dispozicion sugjeron që aksesi i përsëritur i saharozës mund të përmirësojë lirimin e dopamines (5) dhe transporter dopamin (9), dhe për të ndryshuar disponueshmërinë e receptorit dopamin D1 dhe D2 (5, 8) në bërthamë accumbens. Këto ndryshime mund të jenë përgjegjëse për përshkallëzimin e vëzhguar të baktereve të saharozës, sensibilizim ndër-aktivitet lokomotor të shkaktuar nga amfetamina, simptoma të tërheqjes, si ankthi në rritje dhe depresioni (5), si dhe zvogëluar efikasitetin e përforcimit të ushqimeve normale (33). Për ushqime të shijshme (zakonisht ushqime me yndyrë të lartë), ka dëshmi më pak bindëse për zhvillimin e varësisë (21, 31), ndonëse qasja e përhershme në vajin e misrit mund të stimulojë lirimin e dopamines në bërthamë accumbens (106).

Në rats Wistar, ekspozimi ndaj një diete të shijshme të kafeterisë çoi në hyperphagia të qëndrueshme gjatë ditëve 40 dhe pragu i vetë-stimulimit elektrik hipotalamik rritur në mënyrë paralele me shtimin e peshës trupore (89). Një pandjeshmëri e ngjashme e sistemit të shpërblimit është parë më parë në minjtë e varur, vetë-administrimin e kokainës intravenoze ose heroinës (4, 110). Për më tepër, shprehja e receptorit dopamin D2 në striatumin dorsal u ul ndjeshëm paralelisht me përkeqësimin e pragut të shpërblimit (89), në nivelet e gjetura në minjtë e kokainës (35). Interesante, pas 14 ditëve të abstinencës nga dieta e shijshme, pragu i shpërblimit nuk u normalizua edhe pse minjtë ishin hipofagikë dhe humbën peshë ~10% të trupit (89). Kjo është në kundërshtim me normalizimin relativisht të shpejtë (~ 48 h) në pragjet e shpërblimit në rats që abstenojnë nga vetë-administrimi i kokainës (110) dhe mund të tregojë praninë e ndryshimeve të pakthyeshme të shkaktuara nga përmbajtja e lartë e yndyrës në dietë (shih seksionin tjetër). Duke pasur parasysh vëzhgimin që personat e varur nga kokaina dhe subjektet e njerëzve të trashë shfaqin disponueshmërinë e ulët të D2R në striatumin dorsal (190), këto rezultate sugjerojnë se plasticiteti i dopaminës për shkak të konsumimit të përsëritur të ushqimit të këndshëm është disi i ngjashëm me atë për shkak të konsumimit të përsëritur të drogave të abuzimit.

Ashtu si me drogën (71, 96, 156) dhe alkoolit (18, 185) variacioni, abstinenca nga saharoza mund të shkaktojë simptome mallkimi dhe tërheqjeje (5), që përfundimisht çon në sjelljen e rikthimit (72, 73). Mendohet se abstinenca inkubon ndryshime neurale dhe molekulare (28, 185), duke lehtësuar rikthimin e evokuar të programeve të sjelljes të automatizuar. Prandaj, sjellja e rikthimit është bërë nën hetim intensiv pasi është çelësi për ndërprerjen e ciklit të varësisë dhe parandalimin e varësisë së mëtejshme spirale (156). Pak dihet se si kjo inkubacion ndikon "pëlqimin" dhe "dëshirën" e ushqimit të këndshëm dhe si ndërvepron me obezitetin dhe diagramin skematik në Fig 3 është një përpjekje për të përshkruar rrugët dhe proceset kryesore.

 

Fig. 3.

Paraqitja konceptuale e mekanizmave në hyperphagia të ushqyeshme të ushqyeshme. Një ambient mjaft i favorizon marrjen e zakonshme të ushqimeve të shijshme që mund të përshpejtohen në një gjendje të ngjashme me varësinë kur përpunimi normal i shpërblimit është i korruptuar nga hiperaktiviteti ...

Në përmbledhje, vëzhgimet e hershme në brejtës sugjerojnë se disa ushqime të shijshme siç është saharoza kanë potencial varësues në disa modele eksperimentale të kafshëve, pasi ato përmbledhin të paktën disa kritere kryesore të vendosura për drogë dhe alkool. Megjithatë, shumë kërkime të mëtejshme janë të nevojshme për të marrë një pasqyrë më të qartë të potencialit të abuzimit të ushqimeve të caktuara dhe rrugëve nervore të përfshira.

A është shteti i trashë që ndryshon mekanizmat e shpërblimit dhe përshpejton procesin?

Obeziteti është i lidhur me sisteme të sinjalizimit të parregulluar, siç është leptina dhe rezistenca e insulinës, si dhe rritja e sinjalizimit përmes citokineve proinflamatore dhe rrugëve të aktivizuara nga stresi oksidativ dhe endoplazmatik i retikulacionit (3). Po bëhet e qartë se mjedisi i brendshëm toksik i nxitur nga trashje nuk kursen tru (24, 46, 48, 52, 59, 95, 121, 127, 177, 182, 198) Rezistenca e insulinës në tru e shkaktuar nga mbipesha besohet të ketë një efekt të drejtpërdrejtë në zhvillimin e sëmundjes Alzheimer që tani quhet edhe diabeti i tipit 3 (46, 47), si dhe sëmundje të tjera neurodegjenerative (161).

Një numër studimesh të kohëve të fundit kanë drejtuar vëmendjen ndaj hipotalamusit, ku dietat me yndyrë të lartë e shqetësojnë marrëdhënien delikate midis qelizave gliale dhe neuroneve nëpërmjet rritjes së retikulit endoplazmatik dhe stresit oksidativ, duke çuar në rrugë të reagimit të stresit me efekte përgjithësisht citotoksike (48, 121, 177, 198). Efektet përfundimtare të këtyre ndryshimeve janë insulina qendrore dhe rezistenca e leptinës dhe rregullimi i parregullt hipotalamik i bilancit të energjisë, duke favorizuar më tej zhvillimin e obezitetit dhe në anën tjetër, neurodegjenerimin. Megjithatë, këto efekte toksike nuk ndalen në nivelin e hipotalamusit, por gjithashtu mund të ndikojnë në zonat e trurit të përfshira në përpunimin e shpërblimeve. Mouseja e trashë dhe e leptinit është shumë më e ndjeshme ndaj neurodegjenerimit të induktuar kimikisht, siç është degjenerimi i terminalit nervor të dopamenit të shkaktuar nga metamfetamina, siç tregohet nga nivelet reduktuese të dopaminës striatum (170). Trashja dhe hipertrigliceridemia prodhojnë dëmtime njohëse në minj, duke përfshirë levën e zvogëluar që ngutet për shpërblimin e ushqimit (59), dhe studimet epidemiologjike tregojnë një shoqatë të indeksit të masës trupore dhe rrezikun e sëmundjes Parkinson dhe rënies njohëse (85). Rats të prirur ndaj obezitetit lejohen të bëhen të trashë në ushqim të rregullt ose ushqehen me sasi të lartë të dietës së yndyrës në mënyrë që të mos fitojnë peshë më të madhe të trupit, shfaqin operues të ndjeshëm të reduktuar (pika progresive e thyerjes së raportit) për sukrozën, preferencën e kushtëzuar të mjedisit të shkaktuar nga amfetamina, dhe qarkullimi dopamin në bërthamë accumbens (41). Këto rezultate sugjerojnë se si obeziteti në vetvete dhe dieta me yndyrë të lartë mund të shkaktojnë ndryshime në sinjalizim mesolimbik dopamina dhe sjellje shpërblimi. Rrugët dhe mekanizmat e mundshëm me anë të të cilave manipulimet dietike dhe obeziteti mund të ndikojnë në qarkoret e shpërblimeve nervore tregohen Fig 4.

 

Fig. 4.

Efektet sekondare të obezitetit në qarkun e shpërblimeve dhe rregullimin e ekuilibrit të energjisë hipotalamike. Ushqimi i shijshëm dhe i yndyrshëm mund të çojë në obezitet me ose pa hyperphagia. Rritja e stresit inflamator, mitochondrial dhe stres oksidativ në brendësi të ...

Në përmbledhje, duket qartë se mjedisi toksik i induktuar nga obeziteti nuk ndalet në nivelin e trurit, dhe brenda trurit nuk ndalet në rrjetin e shpërblimeve. Ashtu si zonat e trurit të përfshira në rregullimin e bilancit të energjisë homeostatik, të tilla si hypothalamus, dhe në kontrollin njohës, të tilla si hippocampus dhe neocortex, circuitry shpërblim në corticolimbic dhe fusha të tjera ka të ngjarë të jetë i prekur nga ndryshimet e indeve të trashje në sinjale periferike në trurit dhe sinjalizimit të trurit lokal përmes rrugëve të stresit inflamator, oksidativ dhe mitohondrik.

Falënderojmë Laurel Patterson dhe Katie Bailey për ndihmë në redaktim dhe Christopher Morrison dhe Heike Muenzberg për shumë diskutime.