Komente: Minjtë preferuan ëmbëlsinë e fortë të sheqerit dhe sakarinës mbi kokainën. Kjo preferencë vazhdoi edhe kur doza e kokainës u rrit, dhe kur minjtë duhej të punonin më shumë për të marrë shpërblimin e tyre të ëmbël. Marrja është se minjtë preferuan një përforcues natyral (sheqer) mbi një ilaç Addictive. Porno në internet është një zëvendësues superstimulues për një përforcues natyral (seksi i vërtetë), disi si sakarina është një zëvendësim i sheqerit.
Abstract
Sfond
Sheqernat e rafinuara (p.sh., saharoza, fruktoza) mungonin në dietën e shumicës së njerëzve derisa kohët e fundit në historinë njerëzore. Sot, mbi-konsumimi i dietave të pasura me sheqerna kontribuon së bashku me faktorë të tjerë për të nxitur epideminë aktuale të trashje. Supozimi i ushqimeve ose i pijeve me përmbajtje sheqeri fillimisht është i motivuar nga kënaqësia e shijes së ëmbël dhe shpesh krahasohet me varësinë nga droga. Megjithëse ka shumë ngjashmëri biologjike midis dietave të ëmbla dhe drogës së abuzimit, potencialit varësues të ish-të afërmve me të fundit, aktualisht nuk dihet.
Metodologjia / gjetjet kryesore
Këtu ne raportojmë se kur minjtë ishin lejuar të zgjedhin në mënyrë të ndërsjellë ekskluzivisht në mes të ujit të ëmbël me saharinë - një ëmbëlsues i lirë kalori - dhe kokainë intravenoze - një substancë shumë e varur dhe e dëmshme - shumica e kafshëve (94%) preferonin shijen e ëmbël e saharonit. Preferenca për saharinë nuk i atribuohet aftësisë së tij të panatyrshme për të nxitur ëmbëlsi pa kalorive, sepse preferenca e njëjtë ishte vërejtur edhe me saharozë, një sheqer natyral. Përfundimisht, preferenca për saharinë nuk ishte e kapërcueshme duke rritur doza të kokainës dhe është vërejtur pavarësisht nga dehja e kokainës, nga sensibilizimi ose nga shkallëzimi i marrjes - ky i fundit është një shenjë dalluese e varësisë nga droga.
Konkluzione
Gjetjet tona tregojnë qartë se ëmbëlsia intensive mund të kapërcejë shpërblimin e kokainës, madje edhe në individët e sensibilizuar dhe të dhënë nga droga. Ne spekulojmë se potenciali varësues i ëmbëlsisë intensive rezulton nga një mbindjeshmëri e lindur në tastantët e ëmbël. Në shumicën e gjitarëve, duke përfshirë edhe minjtë dhe njerëzit, receptorët e ëmbël evoluan në mjedise stërgjyshore të dobëta në sheqerna dhe kështu nuk janë përshtatur në përqëndrime të larta të tastantëve të ëmbël. Stimulimi supranormal i këtyre receptorëve nga dietat e pasura me sheqer, siç janë ato tani gjerësisht të disponueshme në shoqëritë moderne, do të gjeneronte një sinjal shpërblimi supranormal në tru, me potencialin për të anashkaluar mekanizmat e vetëkontrollit dhe kështu të çonin në varësi.
Financimi: Kjo punë u mbështet nga grantet e Universitetit Victor-Segalen Bordeaux 2, Këshillit Francez të Kërkimeve (CNRS), Regional Aquitaine Conseil, Agjencisë Kombëtare të Kërkimeve (ANR) dhe Fondacionit pour la Recherche Médicale (FRM).
Redaktor akademik: Bernhard Baune, Universiteti James Cook, Australi
Citimi: Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH (2007) Ëmbëlsira intensive tejkalon shpërblimin e kokainës. PLoS ONE 2 (8): e698. doi: 10.1371 / journal.pone.0000698
Perceptimi i ëmbël i shijeve është një kapacitet i lindur që varet nga dy receptorë të subunitit të bashkuar G-protein, T1R2 dhe T1R3, të vendosura në gjuhë [1], [2]. Stimulimi i këtyre receptorëve nga dieta të pasura me shije të ëmbël, siç janë pijet joalkoolike (pijet joalkoolike, colas, pijet frutore), gjeneron një ndjesi që shumica e njerëzve dhe gjitarëve të tjerë, përfshirë brejtësit, gjejnë shumë shpërblyese [3 ] - [6]. Pasi të rezervohet një elitë e vogël, konsumi i dietave shumë të ëmbla tani është shumë i përhapur në vendet e zhvilluara dhe po përshkallëzohet diku tjetër [7], [8]. Megjithëse e vështirë për t'u vlerësuar, ndjesitë e ëmbla të evokuara nga ushqimet dhe pije të sheqerit të ëmbla janë ndoshta një nga kënaqësitë më të hershme, intensive dhe intensive të njerëzve modern [7]. Megjithatë, ndjekja e tanishme e ndjenjave të ëmbla tejkalon nevojat metabolike dhe mendohet të kontribuojë, së bashku me disa faktorë të tjerë [9] - [10], për të nxitur epideminë aktuale të trashje [13], [7].
Supozimi pasiv i dietave me sheqer të ëmbël shpesh është krahasuar me varësinë nga droga, ndonëse kjo paralele u bazua shumë shpejt në dëshmi anekdotike sesa në baza të forta shkencore. Kohët e fundit, provat në rritje nga kërkimet eksperimentale mbi kafshët, sidomos për minjtë, kanë zbuluar ngjashmëri të thellë midis mbitokonsumimit të sheqernave dhe varësisë nga droga [15] - [17]. Së pari, të dyja tastantët e ëmbël [18], [19] dhe drogat e abuzimit [20], [21] stimulojnë sinjalizimin e dopamines në striatumin e ventralit, një rrugë sinjalizuese në trurin e përfshirë në mënyrë kritike në përpunimin dhe mësimin e shpërblimeve [22]. Së dyti, si toleranca e tërthortë [23], [24] dhe ndërvarësia [25] - [26] janë vërejtur midis sheqernave dhe drogave të abuzimit. Për shembull, kafshët me një histori të gjatë konsumimi të saharozës bëhen tolerante ndaj efekteve analgjezike të morfinës [28]. Përveç kësaj, naloksoni-një antagonist i opijatit-precipiton në rats me mbitokonsumim të sheqerit disa nga shenjat e sjelljes dhe neurokimik të tërheqjes së opiumit [25]. Ky vëzhgim i fundit është i rëndësishëm sepse tregon se mbipërdorimi i pijeve të ëmbla nga sheqeri mund të nxisë një gjendje të ngjashme me varësinë. Së fundi, neuroimaging fundit [28], [29].
Në përgjithësi, ka shumë ngjashmëri të sjelljes dhe biologjike midis pijet e sheqerit të ëmbël dhe drogat e abuzimit. Sidoqoftë, potenciali varësues i ish-të afërm me këtë të fundit është shumë më pak i qartë. Hulumtimet e mëparshme treguan se qasja e njëkohshme në ujë të ëmbël (sakarinë plus glukozë) mund të zvogëlojë vetë-administrimin e dozave të ulëta të kokainës në minjtë jo të varur [31], [32], duke sugjeruar që uji i ëmbël mund të kapërcejë shpërblimin e kokainës substanca më e varur dhe e dëmshme aktualisht e njohur [33]. Nëse ky efekt rezulton nga një preferencë e vërtetë për ëmbëlsi të fortë ose faktorë të tjerë (p.sh., përdorimi i një doze suboptimal të kokainës dhe / ose mungesa e varësisë së kokainës) ende nuk është themeluar. Seri e tanishme e eksperimenteve u hartua për të adresuar drejtpërdrejt këtë pyetje. Ne zhvilluam një procedurë zgjedhje diskrete për të matur vlerën e shpërblimit të një shije të ëmbël intensive në lidhje me kokainën intravenoze. Kjo procedurë u testua së pari në rats jo të kufizuara, naive për të përcaktuar se si, pa ndonjë përvojë paraprake me kokainë ose me ëmbëlsi të fortë, kafshët mësojnë të vlerësojnë në mënyrë të diferencuar të dyja llojet e shpërblimeve. Pastaj, e njëjta procedurë u zbatua tek minjtë pas një aksesi të zgjeruar në vetë-administrimin e kokainës. Hulumtimet e mëparshme treguan se me qasje të zgjatur në kokainë, shumica e minjve zhvillojnë shenjat kryesore të varësisë, përfshirë shkallëzimin e marrjes së drogës [34], përpunimin e shpërblimit të trurit të dëmtuar [35] dhe vështirësinë për të ndaluar kërkimin e drogës, pavarësisht pasojave negative [36].
Rezultatet
Rats të drogës naive, pa përvojë paraprake me sheqer të rafinuar ose me sheqer artificiale, u lejuan të zgjedhin 8 herë në ditë midis dy levave reciprokisht ekskluzive (Figura 1a): përgjigjja në një levë (levë C) u shpërblehet me një dozë efektive të sjelljes së kokainës (0.25 mg, iv) duke iu përgjigjur levës tjetër (levë S) është shpërbluar nga një qasje e 20-it në ujë të ëmbël me sakarinë (0.2%) (shih Materialet dhe Metodat). E rëndësishmja, çdo ditë para se të bënin zgjedhjet e tyre, minjtë ishin lejuar që në mënyrë alternative të mostonin çdo levë 2 herë për të mësuar vlerën e tyre përkatëse të shpërblimit (Fig. 1a). Grupe të ndryshme të kafshëve u testuan nën kushtet e shpërblimit 3. Nën kushtet S / C + (N = 30), vetëm duke iu përgjigjur levës C u shpërblen (+) nga dorëzimi i kokainës; përgjigjja në levën S nuk u shpërblodh (-). Nën kushtin S + / C (N = 9), vetëm përgjigjja në levën S u shpërblehej me aksesin e saçarinës; përgjigjja në levë C nuk u shpërblye. Së fundi, nën gjendjen S + / C + (N = 43), të dy levat u shpërblehen me shpërblimet e tyre përkatëse. Ka pasur më shumë minj në gjendjen S / C + ose S + / C + sesa në kushtin S + / C sepse më shumë eksperimente u kryen në këto kushte të mëparshme për të vlerësuar determinantët e zgjedhur midis saharinëve dhe kokainës (dozë, vonesë, përpjekje, anulim , futja e kalorive, etja).
Në ditën 1 dhe pavarësisht nga kushtet e shpërblimit, minjtë ishin indiferentë ndaj të dy levave, duke treguar se nuk kishte asnjë paragjykim ose preferencë para-ekzistuese në mjedisin tonë. Siç pritej, megjithatë, me prova të përsëritura, kushtet e shpërblimit ndikuan ndjeshëm në evolucionin e zgjedhjes së levës [Kushti × Dita: F (28,1106) = 8.71, P <0.01] (Fig. 1b). Nën gjendjen S- / C +, minjtë nuk shfaqën asnjë preferencë deri në ditën 9, kur u zhvendosën drejt levës së preferuar C. Kjo preferencë u bë statistikisht e besueshme në ditën 11. Në mënyrë të ngjashme, nën gjendjen S + / C-, minjtë shpejt fituan një preferencë për levën S i cili u bë i besueshëm statistikisht në ditën 7. Më çuditërisht, nën gjendjen S + / C +, minjtë zhvilluan menjëherë një preferencë të fortë dhe të qëndrueshme për levën S e cila u bë statistikisht e rëndësishme në ditën 2. Kjo preferencë ishte e padallueshme nga ajo e shfaqur nga minjtë në S + / C- gjendje [F (14,700) = 0.41, NS] (Fig. 1b). Përveç kësaj, pas stabilizimit të sjelljes, vonesa për të zgjedhur levën S në gjendjen S + / C + (14.5 ± 5.0 s, do të thotë ± SEM e 3 ditëve të fundit të qëndrueshme) ishte e ngjashme me atë në gjendjen S + / C- (6.5 ±) 2.4 s) [t (50) <1], duke treguar se minjtë zgjodhën sakarinë mbi kokainë pa hezitim, sikur leva C të mos shpërblehej nga kokaina.
Preferenca e fortë për sakarinën nën gjendjen S + / C + nuk ishte për shkak të dështimit për të mësuar vlerën e levës C. Në të vërtetë, nga dita e 7-të e tutje, minjtë morën mostrën e levës C pothuajse maksimalisht, edhe pse pak më pak se leva S, përpara se të lejoheshin të bëjnë zgjedhjet e tyre (Fig. 1c). Kështu, pavarësisht nga marrja e mostrave maksimale të kokainës, minjtë nën gjendjen S + / C + fituan një preferencë për levën S aq shpejt sa minjtë nën gjendjen S + / C-. Ky zbulim tregon gjithashtu se kokaina nuk kishte asnjë ndikim pozitiv ose negativ në pranimin dhe / ose preferencën e sakarinës në zgjedhjen aktuale. Më në fund, pas stabilizimit të sjelljes, latente për të provuar levën C (48.5 ± 10.2 s, do të thotë ± SEM e 3 ditëve të fundit të qëndrueshme) ishte dukshëm më e madhe se latente për të provuar levën S (5.6 ± 1.7 s) [F (1,42, 17.44) = 0.01, P <XNUMX]. Ky ndryshim tregon se kafshët kanë mësuar në mënyrë efektive se secila levë shoqërohet me një rezultat të ndryshëm.
Është e rëndësishme të theksohet se preferenca për saharinë nuk mund t'i atribuohet etjes apo sjelljes së pirjes në vetvete sepse minjtë preferonin kokainë mbi ujë të thjeshtë (Fig.2). Përfundimisht, preferenca për saharinë nuk ishte për shkak të aftësisë së saj të panatyrshme për të nxitur ëmbëlsi pa kalorive, sepse e njëjta preferencë u vërejt me një përqendrim të barabartë të saharozës (4%) (Fig.2).
Për të vlerësuar drejtpërdrejt efikasitetin e sjelljes së kokainës në procedurën e zgjedhjes së provave diskrete, ne matëm aftësinë e vetë-injeksionit të parë të kokainës të ditës për të nxitur lëvizjen në ditën 1, 5 dhe 15. Siç pritej, në minjtë që fituan një preferencë për levën C nën gjendjen S- / C +, kokaina nxiti një rritje të shpejtë të lëvizjes e cila arriti kulmin 1 min pas injeksionit dhe më pas u kthye gradualisht në vijën fillestare brenda intervalit 10-minutësh të provës (Fig. 3a). Ky efekt psikomotor u rrit edhe më shumë pas ekspozimit të përsëritur të kokainës [Intervalet e ditës:: F (40,1160) = 5.06, P <0.01], një fenomen i vendosur mirë, i quajtur sensibilizim i sjelljes.
Sensibilizimi ndaj kokainës ishte maksimal sa më shpejt që në ditën e 5-të dhe mbeti i qëndrueshëm deri në fund të eksperimentit, megjithë ekspozimin shtesë të kokainës (Fig. 3a). E rëndësishmja, një sensibilizim i sjelljes me një madhësi të ngjashme u vu re gjithashtu në minjtë të cilët fituan një preferencë të fortë për levën S nën gjendjen S + / C + [Intervalet e ditës:: F (40,1680) = 6.57, P <0.01] (Fig. 3b ) Për të provuar kontributin specifik të konsumit të sakarinës në induksionin e sensibilizimit në gjendjen S + / C +, minjtë e testuar fillimisht nën gjendjen S + / C- u testuan nën gjendjen S + / C + në ditën 16. Këta minj ishin shumë më pak të ndjeshëm ndaj kokainës sesa minjtë e stërvitur fillimisht nën gjendjen S + / C + [Grupi × Intervalet: F (20, 1000) = 1.66, P <0.05] (Fig. 3c). Ky vëzhgim tregon qartë se konsumi i sakarinës në vetvete ka pak ndikim në sensibilizimin nën gjendjen S + / C + dhe kështu që shumë pak doza të kokainës së konsumuar në gjendjen S + / C + (kryesisht gjatë marrjes së mostrave) ishin të mjaftueshme në vetvete për të nxitur përgjigjen e sensibilizuar. Kështu, minjtë preferuan sakarinën mbi kokainën pavarësisht se ishin plotësisht të përgjegjshëm dhe të sensibilizuar ndaj (dhe nga) kokainës.
Possibleshtë e mundur që megjithëse e efektshme në nxitjen e lëvizjes dhe sensibilizimit, doza e kokainës ishte sidoqoftë shumë e ulët për të tejkaluar efektet shpërblyese të sakarinës. Për të adresuar këtë pyetje, një nëngrup minjsh (N = 11) të stërvitur nën gjendjen S + / C + u testua me rritjen e dozave të IV të kokainës (0.25-1.5 mg). Doza më e lartë ishte afër, por më e ulët se doza konvulsive (dmth. 3 mg) në kushtet tona. Siç pritej, rritja e dozës së kokainës shkaktoi një rritje të varur nga doza në lëvizje, siç matet gjatë 10 minutave pas vetë-injeksionit të parë të kokainës në ditën e parë të secilës zëvendësim të dozës [F (2,20) = 18.77, P <0.01 ] (Fig. 4a). Sidoqoftë, pavarësisht nga doza e disponueshme, minjtë vazhduan të preferonin levën S mbi levën C [F (2,20) = 0.07, NS] (Fig. 4b). Kështu, minjtë preferuan sakarinën pavarësisht një niveli gati maksimal të stimulimit të kokainës. Megjithëse rruga intravenoze e administrimit lejon efekte të shpejta dhe intensive të ilaçeve - gjë që shpjegon pse kjo rrugë shpesh zgjidhet nga përdoruesit e drogës së rëndë - ka ende një vonesë të shkurtër, të pakompresueshme midis shtypjes së levës dhe fillimit të efekteve të kokainës. Kjo vonesë e veprimit u vlerësua në 6.2 ± 0.2 s në studimin aktual (shih Materialet dhe Metodat). Në mënyrë të ngjashme, efektet neurokimike të kokainës arrijnë kulmin midis 4 dhe 20 s pas fillimit të një injeksioni intravenoz [37]. Në të kundërt, vonesa midis përgjigjes dhe fillimit të pirjes së sakarinës ishte më pak se 2 sek. Ky ndryshim i vonesës, megjithëse i vogël, mund të shpjegojë megjithatë preferencën për sakarinën, efektet shpërblyese të së cilës janë më të menjëhershme sesa ato të kokainës. Për të provuar kontributin e këtij faktori, shpërndarja e sakarinës u vonua sistematikisht pas zgjedhjes së levës S (0–18 s) në një nëngrup minjsh (N = 11) ndërsa vonesa e dorëzimit të kokainës mbeti konstante. Rritja e vonesës së dorëzimit të sakarinës shkaktoi një ulje të lehtë të përzgjedhjes së levës S [F (3,30) = 6.58, P <0.01] (Fig. 4c). Kjo rritje nuk ishte e mjaftueshme, megjithatë, për të kthyer preferencën për levën S në favor të levës C. Kështu, minjtë preferuan sakarinën edhe kur vonesa e saj ishte e barabartë me ose mbi vonesën e efekteve të kokainës. Më në fund, ne vlerësuam në një nëngrup tjetër minjsh (N = 10) efektet e çmimit të shpërblimit (dmth., Numrin e shtypjeve të levës që kërkohen për të marrë një shpërblim) mbi zgjedhjen. Në disa raste, rritja e çmimit të shpërblimit mund të shkaktojë një ndryshim të preferencës [38]. Sidoqoftë, rritja e çmimit të shpërblimit nga 2 në 8 përgjigje / shpërblim nuk u kthye mbrapa, por përkundrazi rriti preferencën për levën S [F (2,18) = 8.04, P <0.01] (Fig. 4d). Kështu, pavarësisht nga çmimi, minjtë preferuan sakarinën sesa kokainën.
Seria e mëparshme e eksperimenteve përfshinte fillimisht persona naivë të drogës pa histori paraprake të vetë-administrimit të kokainës. Për të përcaktuar nëse historia e drogës ndikon në zgjedhjen midis sakarinës dhe kokainës, një nëngrup minjsh (N = 24) i cili kishte fituar një preferencë të qëndrueshme për levën C nën gjendjen S- / C + u testuan më pas nën S + / C + gjatë 10 ditëve. Pavarësisht nga një preferencë fillestare, e qëndrueshme për levën C, minjtë e kthyen shpejt preferencën e tyre në favor të levës S kur të dy levat u shpërblyen (Fig. 5a). Përqindja e minjve që preferuan levën C (d.m.th., zgjedhja mesatare e levës C të 3 ditëve të fundit> 60%) pas ndryshimit të preferencës nuk ndryshonte në mënyrë të konsiderueshme nga ajo e regjistruar në minjtë fillimisht nacionalë të ilaçeve (8.3 kundrejt 2.3%, z <1.96 ) Për më tepër, preferenca për sakarinën u zhvillua edhe te minjtë (N = 11) me një histori të gjatë të vetë-administrimit të kokainës (6 orë në ditë, gjatë 3 javëve). Në studimin aktual, pavarësisht 3 javëve të aksesit të zgjatur në vetë-administrim të kokainës dhe një përshkallëzimi të madh të konsumit të kokainës [nga 7.34 ± 2.50 në 26.04 ± 1.21 mg / ditë; F (16,160) = 15.98, P <0.01], minjtë shpejt fituan një preferencë të fortë dhe të qëndrueshme për levën S ndaj levës C (Fig. 5b). Përqindja e minjve me qasje të zgjatur në kokainë që preferonte levën C pas 10 ditësh zgjedhje nuk ndryshonte nga ajo e regjistruar në minjtë fillimisht të paaftë për drogë (0.0 kundrejt 2.3%, z <1.96). Pavarësisht nga një rënie e vogël në zgjedhjen e levës S në dozën më të lartë, preferenca për levën S në minjtë e para-ekspozuar ndaj vetë-administrimit të zgjatur të kokainës nuk ishte e kapërcyeshme nga rritja e dozave të kokainës (Fig. 5b, insert). Më në fund, preferenca për levën S ishte aq e fortë saqë gjithashtu u shfaq te minjtë nën ndikimin e kokainës gjatë zgjedhjes (N = 10). Në këtë eksperiment, minjtë kishin qasje të vazhdueshme në levën C vetëm gjatë 3 orëve në ditë. Pas marrjes së shtypjes së levës (> 20 përgjigje / sesion), ato u testuan në një procedurë të modifikuar të zgjedhjes diskrete e cila konsistonte në një qasje të vazhdueshme vetëm në levën C për 1 orë, e ndjekur nga 8 prova të zgjedhjes diskrete nën gjendjen S + / C +. Megjithëse minjtë u përgjigjën çdo ditë në levën C për të administruar vetë kokainën gjatë orës paraardhëse të zgjedhjes (Fig. 5c), ata megjithatë fituan me shpejtësi një preferencë të fortë për levën S (Fig. 5d). Siç tregohet në 3 individë përfaqësues, kishte një zhvendosje të menjëhershme, brenda seancës, në sjellje nga leva C në levën S gjatë zgjedhjes (Fig. 5e).
Diskutim
Pothuajse të gjitha minjtë preferonin sakarinë mbi kokainën intravenoze, një ilaç tepër problematik. Preferenca për saharinë nuk mund t'i atribuohet aftësisë së tij të panatyrshme për të nxitur ëmbëlsi pa hyrje të mëvonshme kalorike, sepse e njëjta preferencë u vërejt me një përqendrim të barabartë të saharozës, një sheqer natyral. Me rëndësi, preferenca për shijen e ëmbël të saharonit nuk ishte e kapërcueshme duke shtuar doza të kokainës dhe është vërejtur pavarësisht nga dehja e kokainës, sensibilizimi apo shkallëzimi i konsumit - ky i fundit është një shenjë dalluese e varësisë nga droga [22], [34].
Përveç kësaj, në disa raste, preferencat për sakarinë u shfaqën në minjtë që fillimisht kishin zhvilluar një preferencë të fortë për levën e shpërbluar nga kokaina.
Këto ndryshime preferenciale tregojnë qartë se në vendosjen tonë, kafshët nuk janë të mbërthyer me preferencat e tyre fillestare dhe mund t'i ndryshojnë ato sipas kontingjenteve të reja të shpërblimit. Përfundimisht, preferenca për sakarinë u mbajt përballë rritjes së çmimit të shpërblimit ose kostos, duke sugjeruar se minjtë nuk preferonin vetëm sakarinën mbi kokainë ('simpati'), por ata ishin gjithashtu më të gatshëm të punonin për atë se sa për kokainën ('dëshirojnë' ). Si e tërë, këto rezultate nxisin kërkimin e mëparshëm [31], [32] duke treguar se një ndjesi intensive e ëmbël tejkalon stimulimin maksimal të kokainës, madje edhe në përdoruesit e sensibilizuar dhe të dhënë nga droga. Preferenca absolute për ëmbëlsinë e shijes mund të çojë në një ri-porositje në hierarkinë e stimujve potencialisht të varur, me dieta të ëmbël (dmth., Që përmbajnë sheqerna natyrale ose ëmbëlsues artificialë) që marrin përparësi mbi kokainën dhe ndoshta edhe droga të tjera të abuzimit.
Megjithëse shumë e theksuar, preferenca për saharinë në gjendjen S + / C + nuk ishte ekskluzive. Mesatarisht, minjtë përzgjedhin levën C në rreth 15.6% të rasteve (varg midis eksperimenteve: 7 në 23%) të cilat, së bashku me dozat e kampionimit, përfaqësojnë një total të dozave intravenoze të kokainës 3 në ditë. Kjo sasi ditore e vetë-administrimit të kokainës është shumë e ulët në krahasim me atë që rats do të vetë-administrojë spontanisht gjatë së njëjtës periudhë kohore (dmth. Rreth dozave 30). Është interesant fakti që kjo sasi shumë e ulët e marrjes së kokainës ishte e mjaftueshme në vetvete për të nxitur një sensibilizim të shpejtë dhe të fortë të drogës (shih më poshtë). Në fakt, madje edhe në gjendjen S + / C, rats herë pas here reaguan në levën C (8.3% të kohës), e cila nuk u shpërblehej nga kokaina në këtë gjendje. Ky nivel i mbetur i përgjigjes ndaj levës C nuk është befasues dhe parashikohet nga ligji i përputhshëm i cili i referohet tendencës së dokumentuar të kafshëve ose njerëzve për të shpërndarë sjelljen e tyre në proporcion me vlerën e shpërblimit të opsioneve në dispozicion [39]. Ky interpretim sugjeron që edhe në gjendjen S + / C, përgjigjja në levën C ka disa, ndonëse relativisht të dobëta, vlerë shpërblimi. Në studimin aktual, vlera e shpërblimit e levës C në gjendjen S + / C ndoshta rezulton nga disa përgjithësime të pjesshme të stimulimit midis levës S dhe levës C ndërsa, në gjendjen S + / C +, kjo ndoshta rezulton kryesisht nga vetë kokaina. Pavarësisht nga kjo tendencë e mbetur për të zgjedhur levën C, studimi i tanishëm megjithatë tregon qartë se minjtë kryesisht preferojnë levën S kur ajo shpërblehet nga ëmbëlsia e shijes.
Në shikim të parë, zbulimi se ëmbëlsia intensive e tejkalon kokainën intravenoze është e vështirë të përputhet me hulumtimet e mëparshme empirike dhe teorike mbi varësinë e kokainës. Së pari, gjetjet tona duket se janë në kundërshtim me hulumtimet seminarike në majmunë që tregojnë se shumica e individëve preferojnë doza të larta të kokainës intravenoze mbi ushqimin e thatë, pavarësisht sasisë së ushqimit në dispozicion [40], [41] dhe madje edhe pavarësisht humbjes së peshës [42]. Sidoqoftë, në shumicën e studimeve të mëparshme, përveç një [43], opsioni ushqimor nuk përmbante vetëm përqendrime modeste të tastantëve të ëmbël, gjë që ndoshta shpjegon pse u neglizhua në favor të doza të larta të kokainës. Përveç kësaj, në ato studime që përdorën ushqime të ëmbla të ëmbla [41], sasia e përpjekjeve të kërkuara për të marrë mundësinë e ushqimit ishte dhjetë herë më e lartë sesa për të marrë kokainë, duke favorizuar kështu zgjedhjen e barnave. Megjithatë, në një studim të zgjedhur, të gjithë majmunët preferonin qartë, ceteris paribus, dozën më të lartë të kokainës mbi një topaz 1-g saharoze [43]. Mospërputhja midis këtij studimi të fundit dhe studimit të tanishëm mund të sugjerojë që pijet e ëmbla janë më të dobishme se ushqimet e ëmbla të ëmbla (të cilat mund të nxisin etjen përveç shpërblimit) dhe / ose që një xhaketë me sakuza 1-g nuk është e mjaftueshme për të kapërcyer efektet shpërblyese të dozave më të larta të kokainës. Së fundi, nuk mund të përjashtohet mundësia që kjo mospërputhje të pasqyrojë gjithashtu një hendek ndër-specifik midis brejtësve dhe primatëve, të cilët në këtë mënyrë hipotetikisht janë më të ndjeshme ndaj shpërblimit të kokainës sesa në të kaluarën. Kërkimi i ardhshëm është i nevojshëm për të ngacmuar këto hipoteza të ndryshme. Sidoqoftë, ky studim demonstron qartë në rats - një specie shtazore që lehtë vetë-administron kokainën dhe që zhvillon shumicën e shenjave të varësisë pas aksesit të zgjeruar të drogës [34] - [36] - se vlera e shpërblimit të kokainës është e kufizuar dhe nuk nuk e tejkalojnë ëmbëlsinë e shijes - një shpërblim të ndijshëm.
Gjetjet tona janë gjithashtu të vështira për t'u parashikuar nga teorizimi i tanishëm për neurobiologjinë e varësisë së kokainës. Pavarësisht divergjencave të konsiderueshme, teoritë më me influencë të varësisë së kokainës (duke përfshirë modelet e fundit të neurokomputimeve [44], [45]) supozojnë se kokaina fillimisht është problematike nëpërmjet stimulimit të drejtpërdrejtë dhe supranormal të sinjalizimit të dopaminës në striatumin e ventralit [15] [22] - [46]. Përsëritja e këtij aktivizimi supranormal me përdorim të përsëritur të kokainës do të rriste më tej vlerën e kokainës mbi atë të shpërblimeve të tjera, pavarësisht nga vlera e tyre fillestare, duke bërë kështu që vendimmarrja në zgjedhjen e tepërt të kokainës. Ky parashikim duket se është kundërshtuar nga studimi aktual. Një meta-analiza e literaturës (shih Materialin dhe Metodat) tregoi se vetë-administrimi intravenoz të kokainës ishte shumë më i fuqishëm se konsumi i saharozës ose sakarina në nxitjen e niveleve të dopaminës në striatumin e ventralit në minjtë (Fig. 49). Megjithë potencialin e tij shumë më të madh neurokemik, megjithatë, ne kemi gjetur se shpërblimi i kokainës është i çmendur në krahasim me shpërblimin e ëmbël. Përveç kësaj, preferenca për saharinë është zhvilluar, pavarësisht nga një sensibilizim i shpejtë dhe i fortë ndaj efekteve nxitëse të kokainës - një fenomen i mirë i dokumentuar i sjelljes që shoqërohet me ndryshime afatgjata në sinjalizimin striatal të dopaminës [6], [46]. Kështu, aftësia e kokainës për të rritur drejtpërdrejtë neuronet dopamine të midbrain dhe për t'i sensibilizuar ata në mënyrë të qëndrueshme duket se nuk është e mjaftueshme për ta bërë kokainën të papërmbajtshëm. Ky përfundim mund të çojë disi në një rishikim të disa prej supozimeve bazë që janë bazë e modeleve aktuale neurobiologjike të varësisë nga kokaina.
Së pari, studimi ynë mund të sugjerojë se ndonëse shumë më pak i efektshëm në nxitjen e niveleve presinaptike të dopaminës në striatumin e barkut, konsumimi i ëmbël mund të gjenerojë një sinjal të përgjithshëm postinaptik të dopaminës më intensive se kokaina. Efektet postinaptike të niveleve supranormale të dopaminit të nxitur nga kokaina janë me të vërtetë të kufizuara nga desensitizimi i receptorit afatshkurtër dhe / ose proceset kundërshtare brenda dhe brenda qelizave [15], [22]. Kështu, nivelet absolute të dopaminës striatale në përgjigje të llojeve të ndryshme të shpërblimit mund të mos parashikojnë me saktësi potencialin e tyre të varësisë. Në të ardhmen do të kërkohet masa më të drejtpërdrejta të sinjalizimit postsinaptik të dopaminës për të testuar këtë hipotezë. Përndryshe, preferencat absolute për ëmbëlsinë intensive mund të tregojnë për ekzistencën e rrugëve sinjalizuese të trurit që janë më të fuqishëm se shtegu i dopaminës mesostriatale në kontrollin e sjelljes të orientuar drejt shpërblimeve dhe se ëmbëlsia e shijes do të aktivizohej më shumë se kokaina. Peptidet opioidë striatare janë aktualisht kandidatët më të mirë për të kryer këtë funksion. Ekspresimi i gjeneve striatare të peptideve opioide është moduluar nga tejkalimi i ujit të ëmbël [50], [51] dhe aktivizimi farmakologjik i receptorëve opioid striatral të ventralit, sidomos të receptorëve mu, rrit marrjen dhe shijshmërinë e ujit të ëmbël [52], [53]. Ajo që është më pak e qartë tani, megjithatë, është nëse aktivizimi i sinjalizimit opioid striatal mund të anashkalojë sinjalizimin dopamin në kontrollin e sjelljes. Një mënyrë për të trajtuar këtë pyetje do të ishte lejimi i minjve për të zgjedhur midis kokainës dhe një manipulimi të drogës që në mënyrë selektive rrit sinjalizimin striatal të opiumit. Një qasje më e përgjithshme do të ishte përdorimi i teknologjive të imazhit të trurit për të kërkuar rajone ose rrjete që reagojnë më shumë për të shijuar ëmbëlsi sesa për kokainën intravenoze. Së fundi, është gjithashtu e mundur që ëmbëlsia e shijes tejkalon kokainën thjesht sepse kjo e fundit ka më shumë efekte anësore negative dhe kështu është më konfliktuale ose ambivalente se ish [54]. Në të vërtetë, përveç aktivizimit të sinjalizimit striatal të dopaminës, kokaina gjithashtu aktivizon rrugët e stresit të trurit, të tilla si shtigjet ekstra-hypothalamic corticotropin-releasing factor që luajnë një rol kritik në frikë dhe ankth [55]. Aktivizimi i njëkohshëm i rrugëve të stresit të trurit nga kokaina mund të shpjegojë se pse fillimisht, minjtë naivë ishin më hezitues në marrjen e mostrave të levës së shpërblimit të kokainës sesa levë e shpërbluar nga sakarina në studimin aktual. Përveç kësaj, efektet ambivalente të kokainës gjithashtu mund të kontribuojnë për të shpjeguar pse rats në gjendjen S + / C + kanë zhvilluar një preferencë të besueshme për levën S më shpejt se minjtë në gjendjen S + / C (dita 2 kundrejt ditës 7).
Cilado qoftë mekanizmi i përfshirë, zbulimi se ëmbëlsia intensive ka përparësi mbi kokainën, një nga substancat më të varur dhe më të dëmshme që aktualisht njihen [33], sugjeron se pijet shumë të ëmbla, të tilla si ato gjerësisht të disponueshme në shoqëritë njerëzore moderne, mund të funksionojnë si stimuj supernormalë [56]. Sipas përkufizimit, një nxitje supernormale është më efektive sesa stimujt e natyrshëm në sjelljen e kontrollit dhe për këtë arsye mund të anashkalojë sjelljet normale (p.sh., prindërit e shpendëve të shpendëve që i nënshtrohen thirrjes supernormale të lypjes së një krishtlindjeje të pangopur në dëm të pasardhësve të tyre [57] ). Perceptimi i ëmbël i shijeve varet nga dy receptorët e nën-njësive të bashkuara me G-protein, T1R2 dhe T1R3 [1], [2]. Në shumicën e gjitarëve, duke përfshirë brejtësit dhe primatët, këta receptorë kanë evoluar në mjedise stërgjyshore të varfra në sheqer dhe nuk janë përshtatur në përqëndrime të larta të shijshme të ëmbël [1], [2]. Ne spekulojmë se stimulimi supranormal i këtyre receptorëve nga dietat me ëmbëlsi gjeneron një shpërblim supernormal, me potencialin për të anashkaluar mekanizmat e homeostatikës dhe vetëkontrollit dhe kështu të çojë në varësinë [58]. Së fundi, studimi aktual mund të sugjerojë gjithashtu që disponueshmëria e tanishme dhe e përhapur e dietave të pasura me sheqer në shoqëritë njerëzore moderne mund të ofrojë një mburojë të dyshimtë, megjithëse shumë të kushtueshme, kundër përhapjes së mëtejshme të varësisë nga droga. Hulumtimet e ardhshme për kafshët e rritura në mjedise të pasuruara nga sheqeri, për të përafruar më mirë gjendjen moderne të njeriut, mund të japin të dhëna të rëndësishme për të trajtuar këtë çështje të rëndësishme.
Materialet dhe Metodat
Subjektet
Në këtë studim (Charles River, Francë) janë përdorur naivë, të rriturit e rinj (221-276 g), meshkujt, rats Wistar (N = 132). Rats u vendosën në grupe prej dy ose tre dhe u mbajtën në një dritë të lehta (12-h kundërt-dritë-errët) dhe vivarium me temperaturë të kontrolluar (22 ° C). Të gjitha testimet e sjelljes ndodhën gjatë fazës së errët të ciklit të dritës-errët. Ushqimi dhe uji ishin lirisht të disponueshme në kafazet e shtëpisë. Ushqimi përbëhej nga ushqimi standard A04 (SAFE, Food Science and Engineering, Augy, Francë) që përmbante 60% të karbohidrateve (kryesisht niseshte misri), 16% e proteinave, 12% e ujit, 5% e mineraleve, 3% yndyra dhe 4% e celulozës. Asnjë sheqer sintetik apo i rafinuar nuk është shtuar. Të gjitha eksperimentet u kryen në përputhje me standardet institucionale dhe ndërkombëtare të kujdesit dhe përdorimit të kafshëve laboratorike [Akti i Mbretërisë së Bashkuar (Procedurat Shkencore), 1986; dhe udhëzimet përkatëse; Direktiva e Këshillit Evropian për Komunitete (86 / 609 / EEC, 24 Nëntor 1986) dhe Direktivat Franceze në lidhje me përdorimin e kafshëve laboratorike (87-848, 19 Tetor 1987)].
Aparat
Dymbëdhjetë dhomat operante identike (30 × 40 × 36 cm) janë përdorur për të gjitha trajnimet dhe testimet e sjelljes (Imétronic, Francë). Të gjitha dhomat ishin të vendosura larg dhomës së kolonisë në një dhomë me ndriçim të ndezur. Ata ishin mbyllur individualisht në kabina druri të pajisura me një altoparlant të zhurmës së bardhë (45 ± 6 dB) për zbutjen e zhurmës dhe një tifoz shterues për ventilim. Çdo dhomë kishte një dysheme të rrjetit prej çeliku inox që lejonte grumbullimin e mbeturinave në një tabaka të lëvizshme që përmban tallash misri. Çdo dhomë ishte e përbërë nga dy panele opake në anën e djathtë dhe të majtë dhe dy mure të qarta të plexiglasit në anët e pasme dhe anësore (anën e përparme korrespondon me hyrjen / daljen e dhomës). Çdo panel operativ përmbante një levë automatikisht të anulohet, e montuar në mes të vijës dhe 7 cm mbi rrjet. Paneli i majtë operues ishte gjithashtu i pajisur me një hundë të pijshëm në formë cilindrike të anulohet, 9.5 cm në të majtë të levës dhe 6 cm mbi rrjet. Një qark lickometer lejoi monitorimin dhe regjistrimin e shuplaka. Një diodë e bardhë (1.2 cm OD) u montua 8.5 cm mbi çdo levë (nga qendra e diodës). Çdo dhomë ishte e pajisur edhe me dy pompat e shiringave të vendosura jashtë, në majë të kabinës. Një pompë e shiringës kontrollohej nga levë e majtë dhe solli ujin ose saharamin (ose saharozën) në kripën e pijeve përmes një tubi silastik (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). Pompë tjetër u kontrollua nga levë e duhur dhe solli zgjidhje të drogës përmes një tubi Tygon (Cole Parmer) të lidhur nëpërmjet një litar të lëngshëm me një kanal (Lomir biomedical inc., Quebec, Kanada) në një konektor të kanulës (Plastics One, Roanoke, VA ) në anën e pasme të kafshës. Tuba Tygon u mbrojtur nga një pranverë çelik inox (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, Francë), e cila u pezullua në qendër të dhomës nga lidhësja lidhëse e kthyeshme. Lëvizjet vertikale të kafshës u kompensuan me anë të një pajisje counterbalancing weight-pulley.
Kirurgji
Rats të anestezuar (hidrat klorur, 500 mg / kg IP) (JT Baker, Holandë) u përgatitën me katetera silastike (Dow Corning Corporation, Michigan, SHBA) në venë jugore të drejtë që dilte nga lëkura në mes të shpinës rreth 2 cm nën scapulae. Pas operacionit, catheters flushed përditshme me 0.15 ml të një zgjidhje antibiotik sterile që përmban kripur heparinized (280 IU / ml) (Sanofi-Synthelabo, Francë) dhe ampicilline (Panpharma, Francë). Kur ishte e nevojshme, gjurmimi i kateterit u kontrollua nëpërmjet administrimit të 0.15 ml të etomidatit të anestezisë me veprim të shkurtër jo-barbiturate nëpërmjet kateterit (Braun Medical, Francë). Testimi i sjelljes filloi 7-10 ditë pas operacionit.
Procesi i përzgjedhjes së testeve diskrete
Çdo ditë, minjtë u lejuan të zgjedhin midis një levëje të çokolluar (leva C) dhe një levë të çiftëzuar me sakarinë (levë S) në një procedurë zgjedhjeje të diskrete. Shpërblimi i kokainës përbëhej nga një dozë IV e 0.25 mg dorëzuar mbi 4 s. Kjo dozë përdoret gjerësisht në minjtë dhe është përdorur në të gjitha studimet e mëparshme të vetadministrimit [34], [35]. Shpërblimi i saçarinës përbëhej nga një akses i 20-it në një hundëz të pijshëm që dërgoi vëllime diskrete (0.02 ml) të një solucioni të saharanit të natriumit në një përqendrim afërsisht optimal të 0.2% [59], [60]. Vëllimet e para të 3 u shpërndanë lirisht gjatë 3-it të parë për të mbushur grumbullimin e pijes; vëllimet e mëvonshme janë marrë nga shuplaka (volumi 1 për 10 licks në rreth 1.4 s). Kështu, gjatë një aksioni të 20-it në zgjidhjen e saçarinës, mund të arrihet një maksimum i vëllimeve 15 që i korrespondon 0.3 ml. Rats mësuar për të pirë këtë shumë maksimale për qasje brenda javës së parë të testimit.
Çdo sesion zgjedhjesh përbëhej nga gjykimet 12 diskrete, të shpërndara nga 10 min, dhe u ndanë në dy faza të njëpasnjëshme, marrjen e mostrave (gjykimet e 4) dhe zgjedhjen (gjykimet 8). Gjatë marrjes së mostrave, çdo gjyq filloi me paraqitjen e një levëje të vetme në këtë mënyrë alternative: C-S-C-S. Leva C u prezantua së pari për të parandaluar një kushtëzim të mundshëm të drogës të shkaktuar nga aversioni ose efektet negative të kontrastit. Nëse minjtë reaguan brenda minit 5 në levën e disponueshme, ata shpërblehen me shpërblimin përkatës. Dorëzimi i shpërblimit është sinjalizuar me tërheqjen e levës dhe një ndriçim 40-të të dritës sugjeruese mbi këtë levë. Nëse minjtë dështuan për t'iu përgjigjur brenda minutit 5, levelli u tërhoq dhe nuk u dha dorëheqje ose shpërblim. Kështu, gjatë marrjes së mostrave, minjtë u lejuan që veç e veçojnë secilën levë me shpërblimin e saj korresponduese (leva C me kokainë, levë S me sakarinë) përpara se të bëjnë zgjedhjen e tyre. Gjatë zgjedhjes, çdo gjyq filloi me paraqitjen e njëkohshme të të dy levave S dhe C. Rats duhej të zgjedhte njërën nga dy levat. Gjatë zgjedhjes, shpërndarja e shpërblimit u sinjalizua me tërheqjen e të dy levave dhe një ndriçim 40-të të dritës sugjeruese mbi levën e zgjedhur. Nëse minjtë dështuan të përgjigjen në secilën levë brenda minit 5, të dy levat u tërhoqën dhe nuk u dha dritë ose shpërblim.
Marrja e preferencës së levës
Për të vlerësuar marrjen e një preference për ose levë, operative naive, kafshët jo të kufizuara u testuan gjatë ditëve të njëpasnjëshme 15 sipas kushteve të shpërblimit 3 të përshkruara në tekstin kryesor (një grup i minjve për kushte). Nën çdo kusht shpërblimi, kërkesa e përgjigjes për secilën shpërblim fillimisht ishte vendosur në përgjigjen 1 (ditët e para të 10) dhe më pas u shtua në përgjigjet e njëpasnjëshme 2 për të shmangur zgjedhjen e rastësishme aksidentale (ditët e mbetura). Kur kërkesa përgjigje ishte 2, një përgjigje në secilën levë rivendoste kërkesën e përgjigjes në levën tjetër. Megjithatë, rivendosja e përgjigjes ka ndodhur shumë rrallë.
Efektet e kokainës në lokomotion
Çdo dhomë e vetë-administrimit u pajis gjithashtu me dy palë trarëve infra të kuqe 2 cm sipër dyshemesë së rrjetës (Imétronic, Francë). Të dy çiftet kaluan dhomën në boshtin e saj të gjatësisë dhe u ndanë nga njëri-tjetri me cm 16, dhe nga muri i djathtë ose i majtë me cm 12. Ky vendosje lejoi që një të llogarisë numrin e zhvendosjeve horizontale të kafshës për të shkuar në mes të dy ekstremiteteve të boshtit të gjatësisë (kalimet me kafaze).
Efektet e dozave të kokainës në zgjedhje
Pas stabilizimit të sjelljes nën gjendjen S + / C + (nuk ka tendenca në rritje ose zbritje gjatë ditëve 3 të njëpasnjëshme), një nëngrup i minjve (N = 11) është testuar me rritjen e dozave të IV të kokainës (0.25, 0.75 dhe 1.5 mg). Çdo dozë u arrit duke rritur përqendrimin e barit dhe është dorëzuar në mënyrë intravenoze mbi 4. Gjatë vetë-administrimit të vazhdueshëm të kokainës, intervali spontan ndër-injektues - i cili pasqyron kohëzgjatjen e efekteve të kokainës - rritet jo-linear me dozën njësi në dispozicion. Në kushtet tona, inter-injektimi interval ishte mesatarisht 4.3, 10.7 dhe 17.4 min për 0.25, 0.75 dhe 1.5 mg, përkatësisht [61]. Kështu, për të ruajtur të njëjtat kushte të zgjedhjes nëpër doza (dmth., Një vonesë e njëjtë midis përfundimit të efekteve të drogës dhe zgjedhjes tjetër) dhe për të shmangur akumulimin e drogës, intervali ndër-gjyqësor u rrit me dozën: 10 (4.3 + 5.7), 16.4 (10.7 + 5.7) dhe 23.1 (17.4 + 5.7) min për 0.25, 0.75 dhe 1.5 mg, respektivisht. Çdo dozë ishte në fuqi për të paktën 5 ditë të njëpasnjëshme. Sjellja mesatare në secilën dozë konsiderohej e qëndrueshme kur nuk kishte tendenca në rritje ose ulje gjatë ditëve 3 të njëpasnjëshme.
Vlerësimi i vonesës së fillimit të efekteve të kokainës
Megjithëse rruga intravenoze e administrimit lejon veprimin e shpejtë të drogës, ka ende një vonesë të shkurtër dhe të pakompromis në mes të reagimit dhe fillimit të efekteve të drogës. Kjo vonesë u vlerësua këtu duke matur reagimin e parë të dukshëm të sjelljes ndaj kokainës pas fillimit të lindjes së drogës. Çdo miu i përgjigjet iv kokainës në një mënyrë shumë karakteristike: shkon në mënyrë të furishëm rreth kafazit, duke larë me shpejtësi vibrinën e saj me forepaws, kokën dhe qafën e ulur në dysheme (Ahmed, vëzhgime të pabotuara). Ky vëzhgim u krye në një nëngrup të minjve (N = 12) para dhe pas testimit nën gjendjen S + / C +. Në të dyja rastet, vonesa mesatare e fillimit të efekteve të kokainës ishte 6.2 ± 0.2 s.
Efektet e vonesës së shpërblimit saçarin në zgjedhje
Pas stabilizimit të sjelljes nën gjendjen e S + / C + (asnjë tendencë në rritje ose zbritje gjatë ditëve të njëpasnjëshme 3), një nëngrup i minjve (N = 11) u testua me vonesa në rritje midis sjelljes dhe dorëzimit të saharanit (0, 6, 12 dhe 18) . Vonesa e 6-it korrespondon me vonesën e fillimit të efekteve të kokainës, të matura nëpërmjet vëzhgimit të drejtpërdrejtë (shih më poshtë). Çdo vonesë ishte në fuqi për të paktën 5 ditë të njëpasnjëshme. Sjellja mesatare në çdo vonesë u konsiderua e qëndrueshme kur nuk pati tendenca në rritje ose ulje gjatë ditëve 3 të njëpasnjëshme.
Efektet e çmimit të shpërblimit për zgjedhje
Pas stabilizimit të sjelljes nën kushtet S + / C + (nuk ka tendenca në rritje ose ulje gjatë ditëve 3 të njëpasnjëshme), një nëngrup i minjve (N = 10) u testua me çmime shpërblimi në rritje ose kërkesa përgjigjeje (përgjigjet 2, 4 dhe 8). Çdo kërkesë përgjigje u testua për të paktën 5 ditë të njëpasnjëshme. Në çdo kërkesë, një përgjigje në secilën prej levave rivendosë kërkesën e përgjigjes në levën tjetër. Sjellja mesatare në çdo çmim konsiderohej e qëndrueshme kur nuk kishte tendenca në rritje ose rënie gjatë ditëve 3 të njëpasnjëshme.
Induksioni i përshkallëzimit të marrjes së kokainës
Rats (N = 11) kishin qasje të zgjatur në vetë-administrimin e kokainës (dmth., 6 h në ditë gjatë ditëve 18) para se të lejohej të zgjidhte midis kokainës dhe sakarinës. Qasja e përditshme ndaj kokainës ishte e kushtëzuar me një orar të caktuar kohor të përpjesëtimit të caktuar, që është një numër fiks i përgjigjeve (shih më poshtë) ishte e nevojshme për të fituar një dozë njësi me një interval minimal ndër-doza të 40s. Doza njësi e kokainës ishte 40 mg gjatë orës së parë dhe 0.25 mg gjatë orëve të fundit 0.75. Rritja e dozës njësi të kokainës gjatë orëve të fundit të 5 kishte për qëllim të përshpejtonte dhe të përkeqësonte eskalimin e marrjes së kokainës. Kërkesa për përgjigje fillimisht ishte vendosur në përgjigjen / dozën 5 (ditët e para të 1) dhe pastaj u shtuan në përgjigjet / dozën 14 (ditët e mbetura). Dita pas përshkallëzimit të marrjes së kokainës, minjtë u lejuan të zgjedhin midis kokainës dhe saharinë gjatë ditëve 2 të njëpasnjëshme në procedurën e zgjedhjes së diskutimeve të përshkruara më sipër (gjendja S + / C +).
Zgjedhje gjatë dehjes së kokainës
Rats (N = 10) u trajnuan për herë të parë për të vetë-administruar kokainë 3 orë në ditë gjatë javës 1, sipas një raporti të përparmë të përforcimit, me një kohë të caktuar të 40 s. Kërkesa për përgjigje fillimisht ishte vendosur në përgjigjen / dozën 1 (ditët e para të 3) dhe pastaj u shtuan në përgjigjet / dozën 2 (ditët e mbetura). Pastaj, minjtë janë testuar nën një procedurë të zgjedhur të zgjedhjeve të modifikuara. Periudha e mostrimit të procedurës origjinale u zëvendësua nga një qasje e vazhdueshme 1-h në levën C vetëm gjatë së cilës minjtë mund të fitonin kokainë sipas një afati kohor 2 me përpjesëtim të caktuar 40 s. Përveç kësaj, procedura e romanit ishte identike me origjinalin (përshkruar në tekstin kryesor). Kështu, çdo ditë, minjtë ishin nën ndikimin e kokainës (p.sh. kokainë-dehur) para se të bënin zgjedhjet e tyre 8 midis levës S dhe levës C (gjendja S + / C +).
Meta-analiza: efektet e saharozës, konsumit të saharinëve ose kokainës në nivelet e dopaminës striatale
U krye një kërkim Medline, duke përdorur fjalë kyçe të mëposhtme: miu, kokaina, sakarina, saharoza, vetëadministrimi, dopamina, microdialysis, striatum, accumbens. Artikujt e tërhequr u kontrolluan dhe u renditën sipas përmbajtjes dhe rëndësisë. Në fund, një total i letrave 18 [62] - [79] u mbajtën për analiza grafike. Në secilin rast, efektet e konsumit të sukrozës, sakarinëve ose kokainës në nivelet e shtresës së jashtme dopamine në striatumin e ventralit u vlerësuan nga shifrat.
Droga
Hidrokloruri i kokainës (Coopération Pharmaceutique Française, Francë) u tret në qese sterile 250 ml ose 500 ml me 0.9% NaCl dhe u mbajt në temperaturë dhome (21 2 21 ° C). Dozat e ilaçeve u shprehën si pesha e kripës. Sakarina e natriumit (Sigma-Aldrich, Francë) u tret në ujin e rubinetit në temperaturën e dhomës (2 ± XNUMX ° C). Zgjidhja e sakarinës rinovohej çdo ditë.
Analiza e të dhënave
Për lehtësi, niveli i indiferencës midis levës S dhe levës C ishte vendosur në 0. Vlerat mbi 0 treguan një preferencë për levën S (p.sh., zgjedhja e levës S> 50% e provave të zgjedhjes së përfunduar) ndërsa vlerat nën 0 treguan një preferencë për levën C (p.sh., zgjedhja e levës C> 50% e provave të zgjedhjes së përfunduar). Disa minj duhej të përjashtoheshin nga studimi sepse nuk arritën të përvetësonin sjelljen operative (dmth. 20 nga 132 minjtë 16 të të cilëve në gjendjen S- / C + dhe 4 në gjendjen S + / C +). Në mënyrë të veçantë, këta minj përfunduan më pak se 50% të 8 provave të zgjedhjes ditore pas 15 ditësh testimi, një performancë zgjedhjeje shumë e ulët për të lejuar një matje të besueshme të preferencave të tyre. Analizat statistikore u kryen duke përdorur Statistica, versioni 7.1 (Statsoft, Inc France).
Mirënjohje
Falënderojmë Anne Fayoux dhe Stephane Lelgouach për kujdesin e kafshëve, Pierre Gonzalez për asistencë teknike, Marie-Hélène Bruyères për ndihmë administrative, Caroline Vouillac për ndihmë logjistike, Christian Darrack për ndihmën e tij në nxjerrjen e të dhënave, Alain Labarriere për asistencë shtëpie, së fundi, Dr Martine Cador për menaxhimin e laboratorit. Ne gjithashtu falënderojmë Dr Steve Negus për sugjerimin e tij për të testuar zgjedhjen e kokainës në funksion të çmimit të shpërblimit, Dr Sallouha Aidoudi për komentet e saj mbi një version të mëparshëm të dorëshkrimit dhe shqyrtuesve për kritikat dhe sugjerimet e tyre konstruktive.
Kontributet e autorëve
Konceptuar dhe dizajnuar eksperimentet: SA. Kryen eksperimentet: ML FS LC. Analizuar të dhënat: SA ML FS. Shkroi letër: SA. Të tjera: Ndihmon në dizajnimin e eksperimenteve: ML. Me kusht komente kritike dhe materiale të siguruara për letër: ML LC FS.
Referencat
1. Chandrashekar J, Hoon MA, Ryba NJ, Zuker CS. (2006) Receptorët dhe qelizat për shijen e gjitarëve. Natyra 444: 288-94. Gjej këtë artikull online
2. Scott K. (2005) Shijoni njohjen: ushqim për mendim. Neuron 48: 455-64. Gjej këtë artikull online
3. Steiner JE. (1979) Shprehjet e fytyrës së njeriut si përgjigje ndaj stimulimit të shijeve dhe erërave. Adv Fëmija Dev Behav 13: 257-95. Gjej këtë artikull online
4. Drewnowski A. (1997) Preferoni shijet dhe konsumimin e ushqimit. Annu Rev Nutr 17: 237-53. Gjej këtë artikull online
5. Berridge KC. (1996) Shpërblimi i ushqimit: substratet e trurit të dëshirës dhe pëlqimit. Neurosci Biobehav Rev 20: 1-25. Gjej këtë artikull online
6. Sclafani A. (2004) Përcaktuesit oralë dhe postoralë të shpërblimit ushqimor. Physiol Behav 81: 773-9. Gjej këtë artikull online
7. Mintz SW (1985) Londër: Librat Penguin. Ëmbëlsi dhe fuqi: vendi i sheqerit në historinë moderne .; 274 f.
8. Popkin BM, Nielsen SJ. (2003) sweetmbëlsimi i dietës botërore. Obes Res 11: 1325–32. Gjeni këtë artikull në internet
9. Pelchat ML. (2002) E skllavërisë njerëzore: dëshira e ushqimit, obsesioni, detyrimi dhe varësia. Physiol Behav 76: 347-52. Gjej këtë artikull online
10. Blundell JE, Gillett A. (2001) Kontrolli i marrjes së ushqimit në obezitet. Obes Rez 4: 263S-270S. Gjej këtë artikull online
11. Berthoud HR. (2004) Mind kundrejt metabolizmit në kontrollin e marrjes së ushqimit dhe bilancit të energjisë. Physiol Behav 81: 781-93. Gjej këtë artikull online
12. Hill JO, Peters JC. (1998) Kontributet mjedisore në epideminë e trashje. Shkenca 280: 1371-4. Gjej këtë artikull online
13. Ulijaszek SJ, Lofink H. (2006) Obeziteti në perspektivën biokulturore. Annu Rev Anthropol 35: 337-60. Gjej këtë artikull online
14. Malik VS, Schulze MB, Hu FB. (2006) Marrja e pijeve me sheqer-ëmbëlsi dhe shtim në peshë: një rishikim sistematik. Am J Clin Nutr 84: 274-88. Gjej këtë artikull online
15. Volkow ND, RA urti. (2005) Si mund të na ndihmojë droga e drogës të kuptojmë trashje? Nat Neurosci 8: 555-60. Gjej këtë artikull online
16. Kelley AE. (2004) Kujtesa dhe varësia: rrjetet nervore të përbashkëta dhe mekanizmat molekularë. Neuron 44: 161-79. Gjej këtë artikull online
17. Levine AS, Kotz CM, Gosnell BA. (2003) Sheqeri: aspekte hedonike, neuroregulimi dhe balanca e energjisë. Am J Clin Nutr 78: 834S-842S. Gjej këtë artikull online
18. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Stimulimi oral i saharozës rrit dopaminin e akumuluar në miun. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol 286: R31-7. Gjej këtë artikull online
19. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Një stimul i kushtëzuar zvogëlon dopamin extracellular në bërthamë accumbens pas zhvillimit të një aversioni të ditur të shijes. Rezistenca e trurit 551: 308-10. Gjej këtë artikull online
20. Di Chiara G, Imperato A. (1988) Drogat e abuzuara nga njerëzit preferojnë të rrisin përqendrimet synaptike dopamine në sistemin mesolimbik të minjve që lëvizin lirshëm. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274-8. Gjej këtë artikull online
21. Pontieri FE, Tanda G, Orzi F, Di Chiara G. (1996) Efektet e nikotinës në bërthamën e akumulimeve dhe ngjashmëria me ato të drogës Addictive. Natyra 382: 255-7. Gjej këtë artikull online
22. Koob GF, Le Moal M. (2006) Neurobiologjia e varësisë. San Diego: Shtyp akademik. 490 f. Gjej këtë artikull online
23. RA urti. (2004) Dopamine, të mësuarit dhe motivimi. Nat Rev Neurosci 5: 483-94. Gjej këtë artikull online
24. Lieblich I, Cohen E, Ganchrow JR, Blass EM, Bergmann F. (1983) Tolerancë morfine në minjtë gjenetikisht të përzgjedhur nga marrja kronike e saharanit. Shkenca 221 871-3. Gjej këtë artikull online
25. d'Anci KE, Kanarek RB, Marks-Kaufman R. (1996) Kohëzgjatja e disponueshmërisë së saharozës ndryshon në mënyrë të ndryshme në analgjezinë e shkaktuar nga morfina te minjtë. Pharmacol Biochem Behav 54: 693–7. Gjeni këtë artikull në internet
26. Rudski JM, Billington CJ, Levine AS. (1997) Një dietë e mirëmbajtjes së bazuar në sukrozë rrit ndjeshmërinë ndaj efekteve suppressant të oreksit të naloksonit. Pharmacol Biochem Behav 58: 679-82. Gjej këtë artikull online
27. Kanarek RB, Mathes WF, Heisler LK, Lima RP, Monfared LS. (1997) Ekspozimi i mëparshëm ndaj zgjidhjeve të pëlqyeshme rrit efektet e naltrexone në marrjen e ushqimit në minjtë. Pharmacol Biochem Behav 57: 377-81. Gjej këtë artikull online
28. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, et al. (2004) Dëshmia se marrja e vazhdueshme e sheqerit shkakton varësi endogjene të opiumit. Obes Rez 10: 478-88. Gjej këtë artikull online
29. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. (2004) Ngjashmëria midis obezitetit dhe varësisë nga droga, siç vlerësohet nga imazhe neurofunksionale: një rishikim i konceptit. J Addict Dis 23: 39-53. Gjej këtë artikull online
30. Wang GJ, Yang J, Volkow ND, Telang F, Ma Y, et al. (2006) Stimulimi i stomakut në subjektet e trashë aktivizon hippocampus dhe rajone të tjera të përfshira në circuitry shpërblim trurit. Proc Natl Acad Sci USA 103: 15641-5. Gjej këtë artikull online
31. Carroll ME, Lac ST, Nygaard SL. (1989) Një përforcues i njëkohshëm në të njëjtën kohë parandalon marrjen ose zvogëlon mirëmbajtjen e sjelljes së përforcuar nga kokaina. Psikofarmakologjia 97: 23-9. Gjej këtë artikull online
32. Carroll ME, Lac ST. (1993) Autoshaping iv vetë-administrimi i kokainës në minjtë: efektet e armëve alternative të drogës në blerje. Psikofarmakologjia 110: 5-12. Gjej këtë artikull online
33. Nutt D, Mbreti LA, Saulsbury W, Blakemore C. (2007) Zhvillimi i një shkalle racionale për të vlerësuar dëmin e drogave me keqpërdorim të mundshëm. Lancet 369: 1047-1053. Gjej këtë artikull online
34. Ahmed SH, Koob GF. (1998) Tranzicioni nga futja e medikamenteve në tepruara të drogës: ndryshimi në pikën hedonike. Shkenca 282: 298-300. Gjej këtë artikull online
35. Ahmed SH, Kenny PJ, Koob GF, Marku A. (2002) Dëshmitë neurobiologjike për allostazë hedonike që shoqërojnë përdorimin eskalues të kokainës. Nat Neurosci 5: 625-6. Gjej këtë artikull online
36. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. (2004) Kërkimi i drogës bëhet i pandreqshëm pas vetë-administrimit të gjatë të kokainës. Shkenca 305: 1017-9. Gjej këtë artikull online
37. Mateo Y, Budygin EA, Morgan D, Roberts DC, Jones SR. (2004) Fillimi i shpejtë i ndalimit të marrjes së dopaminës nga kokaina intravenoze. Eur J Neurosci 20: 2838-42. Gjej këtë artikull online
38. Williams KL, Woods JH. (2000) Një analizë ekonomike e sjelljes së njëkohshme me etanol dhe ujë të përforcuar duke iu përgjigjur në kushte të ndryshme preferenciale. Alkooli Clin Exp Res 24: 980-6. Gjej këtë artikull online
39. Herrnstein RJ. (1970) Për ligjin e efektit. J Exp Anal Sjell 13: 243-266. Gjej këtë artikull online
40. Nader MA, Woolverton WL. (1991) Efektet e rritjes së magnitudës së një përforcuesi alternativ në zgjedhjen e barnave në një procedurë të zgjedhjes me zgjedhje të diskrete. Psikofarmakologjia 105: 169-74. Gjej këtë artikull online
41. Negus SS. (2003) Vlerësimi i shpejtë i zgjedhjes midis kokainës dhe ushqimit në majmunë rhesus: efektet e manipulimeve mjedisore dhe trajtimit me d-amfetaminën dhe flupentiksol. Neuropsychopharmacology 28: 919-31. Gjej këtë artikull online
42. Aigner TG, Balster RL. (1978) Sjellja e zgjedhjes në majmunët rhesus: kokaina kundrejt ushqimit. Shkenca 201: 534-5. Gjej këtë artikull online
43. Woolverton WL, Balster RL. (1979) Efektet e litiumit në zgjedhjen midis kokainës dhe ushqimit në majmun rezus. Commun Psychopharmacol 3: 309-18. Gjej këtë artikull online
44. Redish AD. (2004) Varësia si një proces kompjuterik i humbur. Shkenca 306: 1944-7. Gjej këtë artikull online
45. Montague PR, Hyman SE, Cohen JD. (2004) Rolet kompjuterike për dopamin në kontrollin e sjelljes. Natyra 431: 760-7. Gjej këtë artikull online
46. Robinson TE, Berridge KC. (2003) varësisë. Annu Rev Psychol 54: 25-53. Gjej këtë artikull online
47. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. (2006) Mekanizmat nervorë të varësisë: roli i mësimit dhe kujtesës lidhur me shpërblimin. Annu Rev Neurosci 29: 565-98. Gjej këtë artikull online
48. Robbins TW, Everitt BJ. (1999) Varësia e drogës: shprehitë e këqija shtohen. Natyra 398: 567-70. Gjej këtë artikull online
49. Di Chiara G. (1999) Varësia e drogës si çrregullim i mësimdhënies shoqëruese dopamine. Eur J Pharmacol 375: 13-30. Gjej këtë artikull online
50. Kelley AE, Do MJ, Steininger TL, Zhang M, Haber SN. (2004) Konsumi i kufizuar i përditshëm i një ushqimi shumë të shijshëm (çokollatë siguroj (R)) ndryshon shprehjen striatake të gjenit enkefalina. Eur J Neurosci 18: 2592-8. Gjej këtë artikull online
51. Spangler R, Wittkowski KM, Goddard NL, Avena NM, Hoebel BG, Leibowitz SF. (2004) Efekte opiate të sheqerit në shprehjen e gjeneve në zonat e shpërblimit të trurit të miut. Truri i trurit Respekti i trurit i trurit 124: 134-42. Gjej këtë artikull online
52. Kelley AE, Bakshi VP, Haber SN, Steininger TL, Do MJ, Zhang M. (2002) Modulimi opioid i hedonikave të shijes brenda striatumit të ventralit. Physiol Behav 76: 365-77. Gjej këtë artikull online
53. Pecina S, Smith KS, Berridge KC. (2006) Spote të nxehta Hedonic në tru. Neuroscientist 12: 500-11. Gjej këtë artikull online
54. Ettenberg A, Geist TD. (1991) Modeli i kafshëve për të hetuar efektet anxiogenic të kokainës vetë-administruar. Psikofarmakologjia 103: 455-61. Gjej këtë artikull online
55. Koob GF. (1999) Stresi, faktori që lëshon kortikotropin dhe varësia e drogës. Ann NY Acad Sci 897: 27-45. Gjej këtë artikull online
56. Tinbergen N (1951) Nju Jork: Oxford University Press. Studimi i instinktit ..
57. Kilner RM, Noble DG, Davies NB. (1999) Sinjale të nevojës në komunikimin prind-pasardhës dhe shfrytëzimin e tyre nga kruajtja e zakonshme. Natyra 397: 667-72. Gjej këtë artikull online
58. Williams GC (1966) Princeton: Princeton University Press. Përshtatja dhe seleksionimi natyror; 307 f.
59. Collier G, Novell K. (1967) Saccharin si zëvendësues i sheqerit. J Kompleksi Physiol Psychol 64: 401-8. Gjej këtë artikull online
60. Smith JC, Sclafani A. (2004) Saccharin si zëvendësues i sheqerit i rishqyrtuar. Oreksi 38: 155-60. Gjej këtë artikull online
61. Zittel-Lazarini A, Cador M, Ahmed SH. (2007) Një tranzicion kritik në vetë-administrimin e kokainës: implikimet e sjelljes dhe neurobiologjisë. Psikofarmakologjia 192: 337-46. Gjej këtë artikull online
62. Avena NM, Rada P, Moise N, Hoebel BG. (2006) Shafranimi i saharozës në abandonimin e orareve liron dopamin e akumuluar në mënyrë të përsëritur dhe eliminon reagimin e ngopjes së acetilkolinës. Neurosci 139: 813-820. Gjej këtë artikull online
63. Di Ciano P, Coury A, Depoortere RY, Egilmez Y, Lane JD, Emmett-Oglesby MW, Lepiane FG, Phillips AG, CD Blaha. (1995) Krahasimi i ndryshimeve në përqendrimet ekstracelulare dopamine në bërthamë accumbens gjatë vetë-administrimit intravenoz të kokainës ose d-amfetaminë. Behav Pharmacol 6: 311-322. Gjej këtë artikull online
64. Doyon WM, Ramachandra V, Samson HH, Czachowski CL, Gonzales RA. (2004) Përqendrimi Accumbal dopamin gjatë vetë-administrimit operant të një saharoze ose një sukrozë të ri me zgjidhje etanol. Alkooli 34: 361-371. Gjej këtë artikull online
65. Hajnal A. Komunikimi personal me Serge Ahmed Gjej këtë artikull online
66. Hajnal A, Norgren R. (2001) Mekanizmat Accumbens dopamine në marrjen e saharozës. Rezistenca e trurit 904: 76-84. Gjej këtë artikull online
67. Hajnal A, Norgren R. (2002) Qasja e përsëritur për saharozë rrit qarkullimin e dopaminës në nucleus accumbens. Neuroreport 13: 2213-2216. Gjej këtë artikull online
68. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. (2004) Sukaroza gojore rrit akumulimin e dopaminës në miun. American Journal of Physiology. Fiziologjia rregullatore, integruese dhe krahasuese 286: R31-R37. Gjej këtë artikull online
69. Hemby SE, Co C, Dworkin SI, Smith JE. (1999) Lartësi sinergjike në përqendrimet e dopaminës extracellular të nucleus accumbens gjatë vetë-administrimit të kombinimeve të kokainës / heroinës (speedball) në minjtë. J Pharmacol Exp Therap 288: 274-280. Gjej këtë artikull online
70. Hemby SE, Co C, Koves TR, Smith JE, Dworkin SI. (1997) Dallimet në përqendrimet ekstracelulare dopamine në bërthamë accumbens gjatë administrimit të kokainës në varësi të përgjigjes dhe reagimit të pavarur në miun. Psikofarmakologjia 133: 7-16. Gjej këtë artikull online
71. Mark GP, Blander DS, Hoebel BG. (1991) Një stimul i kushtëzuar zvogëlon dopamin extracellular në bërthamë accumbens pas zhvillimit të një aversioni të ditur të shijes. Rezistenca e trurit 551: 308-310. Gjej këtë artikull online
72. Meil WM, Roll JM, Grimm JW, Lynch AM, Shih RE. (1995) Zbutja e tolerancës ndaj ngritjes së kontigjentit dhe jo-kontingjentit të kokainës të shkaktuar nga dopamina ekstracelulare në striatumin e barkut pas 7 ditëve të tërheqjes nga trajtimi i kroncit. Psikofarmakologjia 118: 338-346. Gjej këtë artikull online
73. Melendez RI, Rodd-Henricks ZA, Engleman EA, Li TK, McBride WJ, Murphy JM. (2002) Mikrodializë e dopaminës në bërthamën e akumulatorëve të preferuara të alkoolit (P), gjatë parashikimit dhe vetëadministrimit operant të etanolit. Alkooli Clin Exp Res 26: 318-325. Gjej këtë artikull online
74. Pettit HO, Drejtësia JB. (1991) Efekti i dozës në sjelljen e vetë-administrimit të kokainës dhe nivelet e dopaminës në nucleus accumbens. Rezistenca e trurit 539: 94-102. Gjej këtë artikull online
75. Pontieri FE, Tanda G, Di Chiara G. (1995) Kokaina, morfina dhe amfetamina intravenoze preferojnë të rrisin dopaminën ekstracelulare në "shell" në krahasim me "bërthamën" e bërthamës së bërthamës së miut. Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304-12308. Gjej këtë artikull online
76. Rada P, Avena NM, Hoebel BG. (2005) Bishtimi i përditshëm i sheqerit në mënyrë të përsëritur lëshon dopamin në shell shell nucleus. Neurosci 134: 737-744. Gjej këtë artikull online
77. Sizemore GM, Co C, Smith JE. (2000) Nivelet e lëngjeve extracellular ventral pallal të dopamin, serotonin, amino acid aminoacid gami dhe glutamate gjatë vetë-administrimit të kokainës në minjtë. Psikofarmakologjia 150: 391-398. Gjej këtë artikull online
78. Weiss F, Lorang MT, Bloom FE, Koob GF. (1993) Administrimi i alkoolit vetë oral stimulon lirimin e dopamines në nukleus accumbens të miut: përcaktuesit gjenetik dhe motivues. J Pharmacol Exp Therap 267: 250-258. Gjej këtë artikull online
79. Wise RA, Newton P, Leeb K, Burnette B, Pocock D, Drejtësia JB. (1995) Luhatjet në përqendrimin e dopamines së nucleus accumbens gjatë vetë-administrimit intravenoz të kokainës në minjtë. Psikofarmakologjia 120: 10-20. Gjej këtë artikull online
80. Norgren R, Hajnal A, Mungarndee SS. (2006) shpërblim gustator dhe nucleus accumbens. Physiol Behav 89: 531-5. Gjej këtë artikull online
;