Ushqimi junk ushqim i detyruar obeziteti rrit receptorin D2 autoinhibition në zonën barkut tegmental dhe redukton pijshëm etanolit (2017)

PLoS Një. 2017 gusht 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrakt

Ngjashëm me medikamentet e abuzimit, vlera hedonike e ushqimit ndërmjetësohet, të paktën pjesërisht nga sistemi dopamin (Mesostriatal) (DA). Futja e zgjatur e dietave të kalorive ose e drogave të abuzimit, të dyja, çojnë në një goditje të sistemit DA. Shumica e studimeve janë përqendruar në ndryshimet DAergic në striatum, por pak dihet për efektet e dietave të kalorive të larta në zonën tegmentale të barkut (VTA) neuronet DA. Meqenëse dietat me kalori të lartë prodhojnë adaptime të ngjashme me DAergic, është e mundur që këto dieta të rrisin ndjeshmërinë ndaj varësisë. Megjithatë, dietat me kalori të lartë vazhdimisht zvogëlojnë marrjen psostimuluese dhe preferencën e kushtëzuar të vendit në brejtës. Në të kundërt, dietat e kalorive të larta mund të rrisin ose zvogëlojnë pijen e etanolit, por nuk dihet se si një dietë e ushqimit junk (dietën e kafeterisë) prek etanolin e pirë. Në studimin aktual, ne administruam një dietë me kafene që konsiston në proshutë, patate të skuqura, qumështor, biskota, drithëra mëngjesore, karamele, dhe karamele çokollate për meshkujt Wistar rats për 3-4 javë, duke prodhuar një fenotip të trashë. Ushqimi i mëparshëm i kafenesë ushqyerit reduktoi etanolin e shtëpisë duke konsumuar mbi javët e testimit 2, dhe zvogëloi në mënyrë të përkohshme saharozën dhe marrjen e qumështit. E rëndësishmja, dieta e kafeterisë nuk kishte efekt mbi normën e metabolizmit të etanolit ose përqendrimet e etanolit të gjakut pas administrimit të etanolit 2g / kg. unën feta midbrain, treguam se ushqimi i ushqimit në kafeteri rrit autoindustimin e DA D2 receptor (D2R) në neuronet VTA DA. Këto rezultate tregojnë se ushqimi junk ushqim i detyruar nga obeziteti redukton pijet alkoolike dhe sugjeron se rritja e autoindustimit të D2R në VTA mund të kontribuojë në deficitet në sinjalizimin DAergic dhe shpërblimin e hipofizës së vërejtur me obezitetin.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Ushqimi junk ushqim i detyruar obeziteti rrit receptorin D2 autoinhibition në zonën barkut tegmental dhe redukton pijshëm etanolit.

PLoS Një. 2017 gusht 31; 12 (8): e0183685. doi: 10.1371 / journal.pone.0183685. eCollection 2017.

Cook JB^1,2, Hendrickson LM^1,3, Garwood GM³, Toungate KM³, Nania CV¹, Morikawa H^1,3.

Abstrakt

Ngjashëm me medikamentet e abuzimit, vlera hedonike e ushqimit ndërmjetësohet, të paktën pjesërisht nga sistemi dopamin (Mesostriatal) (DA). Futja e zgjatur e dietave të kalorive ose e drogave të abuzimit, të dyja, çojnë në një goditje të sistemit DA. Shumica e studimeve janë përqendruar në ndryshimet DAergic në striatum, por pak dihet për efektet e dietave të kalorive të larta në zonën tegmentale të barkut (VTA) neuronet DA. Meqenëse dietat me kalori të lartë prodhojnë adaptime të ngjashme me DAergic, është e mundur që këto dieta të rrisin ndjeshmërinë ndaj varësisë. Megjithatë, dietat me kalori të lartë vazhdimisht zvogëlojnë marrjen psostimuluese dhe preferencën e kushtëzuar të vendit në brejtës. Në të kundërt, dietat e kalorive të larta mund të rrisin ose zvogëlojnë pijen e etanolit, por nuk dihet se si një dietë e ushqimit junk (dietën e kafeterisë) prek etanolin e pirë. Në studimin aktual, ne administruam një dietë me kafene që konsiston në proshutë, patate të skuqura, qumështor, biskota, drithëra mëngjesore, karamele, dhe karamele çokollate për meshkujt Wistar rats për 3-4 javë, duke prodhuar një fenotip të trashë. Ushqimi i mëparshëm i kafenesë ushqyerit reduktoi etanolin e shtëpisë duke konsumuar mbi javët e testimit 2, dhe zvogëloi në mënyrë të përkohshme saharozën dhe marrjen e qumështit. E rëndësishmja, dieta e kafeterisë nuk kishte efekt mbi normën e metabolizmit të etanolit ose përqendrimet e etanolit të gjakut pas administrimit të etanolit 2g / kg. Në feta të mesit, treguam se ushqimi i ushqimit në kafeteri rrit autoindustrimin e receptorit DA D2 (D2R) në neuronet e VTA DA. Këto rezultate tregojnë se ushqimi junk ushqim i detyruar nga obeziteti redukton pijet alkoolike dhe sugjeron se rritja e autoindustimit të D2R në VTA mund të kontribuojë në deficitet në sinjalizimin DAergic dhe shpërblimin e hipofizës së vërejtur me obezitetin.

PMID: 28859110

DOI: 10.1371 / journal.pone.0183685

Citation: Cook JB, Hendrickson LM, Garwood GM, Toungate KM, Nania CV, Morikawa H (2017) Ushqimi junk ushqim i detyruar obeziteti rrit receptorin D2 autoinhibition në zonën ventral tegmental dhe redukton pijshëm etanolit. PLoS ONE 12 (8): e0183685. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685

Redaktor: James Edgar McCutcheon, Universiteti i Leicester, Mbretëria e Bashkuar

marra: Maj 24, 2017; pranuar: Gusht 9, 2017; Publikuar: Gusht 31, 2017

Copyright: © 2017 Cook et al. Ky është një artikull i qasjes së hapur të shpërndarë nën kushtet e Creative Commons Attribution License, e cila lejon përdorimin, shpërndarjen dhe riprodhimin e pakufizuar në çdo medium, me kusht që autori dhe burimi origjinal të kreditohen.

Disponueshmëria e të dhënave: Të gjitha të dhënat relevante janë brenda letrës dhe në dosjet e saj të Informacionit Mbështetës.

financimi: Kjo punë u mbështet nga RO1 AA015521 (HM), F32AA021640 (LMH) dhe T32-AA007471 (Universiteti i Teksasit në Austin, Divizioni i Farmakologjisë dhe Toksikologjisë, Kolegji i Farmacisë). Këto grante u financuan nga Instituti Kombëtar për abuzimin me alkoolin dhe alkoolin. https://www.niaaa.nih.gov/. Financuesit nuk kishin rol në hartimin e studimeve, grumbullimin dhe analizën e të dhënave, vendimin për botimin, ose përgatitjen e dorëshkrimit.

Interesat konkurruese: Autorët kanë deklaruar se nuk ekzistojnë interesa konkurruese.

Prezantimi

Vetitë përforcuese të barërave të varur dhe ushqimeve të shijshme ndahen, pjesërisht, nga sistemi dopamin (Mesostriatal) (DA)1]. Për më tepër, ekspozimi i zgjeruar ndaj drogave të abuzimit, duke përfshirë etanol, ose ushqime të shijshme të shijshme të ushqimit, prodhojnë neuroadaptime të ngjashme të DAergic. Për shembull, ekspozimi kronik ndaj etanolit dhe drogave të tjera të abuzimit zvogëlon receptorët e D2 (D2Rs) dhe nivelet basale DA në striatum [2-4], e cila është vërejtur edhe me konsumimin e energjisë së dendur të energjisë [5-7]. Njerëzit e trashë gjithashtu kanë reduktuar shprehjen D2R në striatum [8] dhe reduktuar aktivizimin striatal në përgjigje të ushqimit të këndshëm [9]. Prandaj, meqenëse neuroadaptimet që pasojnë ushqimin e dendur të energjisë apo ekspozimi kronik i drogës janë të ngjashme, mbiprodhimi i ushqimeve të dendura të energjisë mund të rrisë ndjeshmërinë e varësisë nga droga. Interesante, studimet e brejtësve kanë treguar se konsumi i lartë i yndyrës ose i sheqerit zvogëlon marrjen psikostimuluese dhe preferencën e kushtëzuar të vendit [10-13]. Në të kundërt, konsumimi i lartë i yndyrës ose i sheqerit / karbohidrateve mund të rritet [14, 15] ose ulje [16, 17] pirja e etanolit në brejtës. Megjithatë, nuk dihet se si konsumimi i artikujve ushqimor të hedhur në mënyrë të rregullt konsumuar nga njerëzit ndikon në pirjen e etanolit.

Në SHBA rreth 35% e të rriturve dhe 17% e fëmijëve dhe adoleshentëve janë të trashë [18]. Përhapja në rritje e obezitetit është shoqëruar me rritjen e aksesit ndaj "ushqimeve të hedhura" të larta në yndyrë, sheqer dhe karbohidrate të tjera [19], dhe konsumi i këtyre dietave është veçanërisht i rëndësishëm gjatë adoleshencës [20-22]. Në një përpjekje për të modeluar këtë lloj diete energjie të dendur që kontribuojnë në trashje, hetuesit i kanë dhënë ratsve aksesin në artikujt e ushqimit junk, të quajtur një dietë e kafeterisë [5, 6, 23]. Ushqimi i kafeneve në dietë është treguar të zvogëlojë D2Rs dhe basal nivelet DA në striatum, të zvogëlojë ndjeshmërinë e circuitry shpërblim duke përdorur vetë-stimulim intracranial, dhe të prodhojë konsumit ushqimor si i detyruar [5, 6]. Sidoqoftë, nuk dihet nëse ushqimi i dietës së mensës ndryshon vetitë elektrofiziologjike të DA neuroneve në zonën tegmentale ventrale (VTA) ose ndikon në pirjen e etanolit.

Somatodendritic DA liron aktivizimin e D2Rs në somata dhe dendritet e DA neuroneve që rezultojnë në autoinhibition in vivo [24, 25] dhe vitro [26, 27] me anë të aktivizimit të G-kanaleve të kaliumit (GIRK) nëpërmjet G-së_{i / o} sinjalizuar. Kështu, aktivizimi i D2R i GIRK rezulton në hiperpolarizim dhe ngushtimin e nervave të reduktuar [28]. Në neuronet e VTA DA, administrimi i përsëritur i etanolit ose administrimi i kokainës akute rrit autoindustimin e ndërmjetësuar nga D2R [29, 30]. Për më tepër, pas administrimit të përsëritshëm të etanolit në minj, rritja e autoindustimit të D2R u shoqërua me rritjen e konsumimit të etanolit të brendshëm [29]. Megjithëse është e qartë që dietat e kalorive të larta prodhojnë përshtatje të ngjashme me adergien në striatum, efektet e dietave të kalorive të larta në autoindustimin e D2R në neuronet VTA DA nuk janë karakterizuar.

Në studimin e tanishëm, ne kemi hulumtuar efektet e dietës së kafeterisë në etanolin e shtëpisë ose pijet alkoolike të saharozës, frekuencën e qitjes së bazës neuronale të VTA DA dhe auto-frenimit D2R-mediated të neuroneve VTA DA. Ushqimi i kafeterisë gjatë adoleshencës rezultoi në një fenotip të trashë si dhe një reduktim afatgjatë në pijen e etanolit duke përdorur një pije alkoolike 2 në prezentimin e etanolit të errët (DID) që prodhon marrje të moderuar të etanolit. E rëndësishmja, ushqimi në dietën e kafeterisë nuk kishte efekt mbi përqendrimet e etanolit të gjakut (BECs) ose normën e metabolizmit të etanolit pas një injeksioni 2 g / kg intraperitoneal (ip) etanol. Për më tepër, ushqimi me dietë në kafeterinë rriti ndezjen e D2R-autoinflikuar të neuroneve VTA DA.

Metodat dhe materialet

SubjektetTë gjitha minjtë Wistar janë marrë nga laboratorët Harlan (Indianapolis, IN) në 3 javë të vjetra. Rats ishin të vendosur vetëm në kafaze Plexiglass, të cilat në njërën anë të kafazit kishin një platformë Plexiglass matjen e 7 "x 4" x 1.25 "të siguruara në dysheme për vendosjen e dietës në kafene. Të gjitha minjtë kishin ushqim laboratorik standard në dispozicion ad libitum dhe uji ishte i disponueshëm në çdo kohë, përveç gjatë seancave të pijshëm të etanolit ose saharozës. Vibratori u mbajt në një cikël 12 hr të dritës-errët (fillimi i dritës në 0100 orë), temperatura konstante e 22 ± 2 ° C dhe lagështia relative 65%. Procedurat e kujdesit dhe trajtimit të kafshëve ndoqën Udhëzimet Kombëtare të Shëndetit në Universitetin e Teksasit në Komitetin Institucional të Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve Austin miratuan protokollet.

Ushqimi i kafeterisë dietë

Një herë në ditë (1 orë në ciklin e errët) një dietë kafeneje e përbërë nga artikuj ushqimorë me kalori të larta duke përfshirë tortë me qumështor (Atlanta Cheesecake Company, Kennesaw, GA), proshutë (HEB, San Antonio, TX), biskota (Patate të skuqura Ahoy / Oreo, Nabisco, East Hanover, NJ; meshë sheqeri, Vista, Sheare's Foods, Massillon, OH), patate të skuqura (Lays Classic / Ruffles, Frito Lay, Plano, TX) drithëra të lartë për sheqer në mëngjes (CoCo Puff, General Mills, Minneapolis, MN ;; Froot Loops, Kellog, Battle Creek, MI), marshmallows (Kraft, Northfield, IL) ose karamele me çokollatë (M&M, MARS, McLean, VA) iu dhanë grupit të dietave të kafeterisë. Katër prej artikujve ushqimorë të kafenesë administroheshin në ditë dhe shumëllojshmëria e dietës mbahej duke alternuar artikuj ushqimorë çdo ditë. Grupi i vetëm chow mori vetëm chow laboratorik (LabDiet, Prolab RMH 1800, St. Louis, MO), i cili ishte gjithashtu i disponueshëm për grupin e dietave në kafene ad libitum. Përmbajtja e makronutrientëve (bazuar në kaloritë e siguruara) e dietës chow përbëhej vetëm nga 14% yndyrë, 65% karbohidrate dhe 21% proteina, dhe mesatarisht dieta e kafeterisë përbëhej nga 42% yndyrë, 52% karbohidrate dhe 6% proteina. Dieta e kafeterisë u administrua për 3 javë për marrjen e kalorive dhe eksperimentet e tanishme të jashtme D2R (duke filluar nga afërsisht 3-4 javë të vjetra) dhe për 4 javë për të gjitha eksperimentet e tjera (duke filluar nga afërsisht 5 javë të vjetra). Për matjet e marrjes së kalorive, dieta në kafene dhe vetëm ushqimi peshohej çdo ditë dhe marrja e kalorive llogaritej duke përdorur informacionin makroelementë të siguruar nga prodhuesi.

Shkrirja e etanolit ose pirja e sukrozës

Një javë pas përdorimit, minjve iu dhanë 2 orë / ditë qasje të kufizuar në një zgjidhje etanoli (10% v / v) ose sukrozë (5% w / v) për të vlerësuar pijen bazë. Gjatë gjithë sesioneve të pijshëm të etanolit ose saharozës shishe uji i brendshëm u zëvendësua me një shishe që përmbajti etanol ose zgjidhje të saharozës në orën 1 në ciklin e errët. Pas etanolit bazë ose pije me saharozë (ditët e 7), minjtë u caktuan rastësisht në dietën e kafeterisë ose në grupin vetëm të ushqimit. Tjetra, minjtë janë ushqyer me ushqim me kafene ose me ushqim vetëm për javë 4. Njëzet e katër orë pas administrimit të dietës së fundit të kafeterisë, minjtë filluan etanolin e përditshëm ose sesionet e pijeve të saharozës.

Përqendrimi i etanolit në gjak (BEC)

Pas javëve 4 të dietës së kafeterisë ose ushqimit vetëm të ushqyerjes, minjtë u administruan etanol (2g / kg, 15% v / v në kripur, ip) 24 orë pas administrimit të fundit të dietës në kafeterinë. Mostrat e gjalla të gjakut (10 μL) u mblodhën me anë të shiritit të bishtit në 30, 60 dhe 120 min pas injektimit të etanolit dhe u shtuan qelizat e xhamit të gazokromatografisë (GC) që përmbajnë 90 μL të klorurit natriumi 5M. Përqindjet e etanolit u analizuan në të njëjtën ditë me mbledhjen e gjakut me GC duke përdorur një Bruker 430-GC (Bruker Corporation, Fremont, CA) e pajisur me një detektor zjarri të jonizimit dhe një autosampler Combi PAL. Shkurtimisht, secili mostër u ngroh në 65 ° C për 3 min para se fibra mikroekstrakte në fazë të ngurtë (SPME, 75 μm CAR / PDMS, silicë e shkrirë, Supelco) absorboi avullin e etanolit për 3 min. Fibra SPME pastaj desorbed mostër në portin e injektimit GC për 1 min në 220 ° C. Helium (8.5 ml / min fluksi i rrjedhjes) u përdor si gaz i bartësit dhe një kolonë kapilare HP Innowax (30 mx 0.53 mm x 1 μm trashësi filmash; Agilent Technologies, Santa Clara, CA). Standardet e etanolit të jashtëm (25, 50, 100, 200, 400 dhe 600 mg / dL) janë analizuar për të llogaritur një kurbë standarde. Kromatogramet u analizuan duke përdorur softuerin CompassCDS Workstation (Bruker Corporation, Fremont, CA), dhe lartësitë maksimale për etanol (~ koha minimale e mbajtjes 2) u përdorën për të ndërtuar një kurbë standarde dhe për të interpoluar përqëndrimet e etanolit të mostrës.

Elektrofiziologjia

Rats u anestetizuan me isofluran dhe truri u hoq dhe u disciua në tretësin e prerjes së ftohtë që përmban (në mM) 205 saharoze, 2.5 KCl, 1.25 NaH₂PO₄, 7.5 MgCl₂, 0.5 CaCl₂, 10 glukozë, dhe 25 NaHCO₃, i ngopur me 95% O₂, dhe 5% CO₂ (~ 300mOsm / kg). Fletët horizontale të midbrain (200 μm) u seksionuan në një vibratome dhe u lejuan të rimëkëmbeshin për 1 orë në lëngun artificial të cerebrospinal (aCSF) në 34 ° C. Regjistrimet u kryen në VTA 50-150 μm anësore nga kufiri mesatar i bërthamës së terminalit medial të traktit optik ndihmës. Gjatë regjistrimit, feta u perfunduan me oksigjen, ngrohur (34 ° C) aCSF (në mM) 126 NaCl, 2.5 KCl, 1.2 NaH₂PO₄, 1.2 MgCl₂, 2.4 CaCl₂, 11 glukozë, 21.4 NaHCO₃. Regjistrimet e shtresave të ngurta të lidhura me qeliza (~ 20 MΩ vulë) u kryen me pipeta që përmbajnë 150mM NaCl. Regjistrimet me qeliza të plota janë kryer me pipeta që përmbajnë një solucion intracelular të përbërë nga (në mM) 115 K-metilsulfat ose K-glukonat, 20 KCl, 1.5 MgCl₂, 10 HEPES, 0.025 EGTA, 2 Mg-ATP, 0.2 Na₂-GTP dhe 10 Na₂-phosphocreatine (pH 7.2-7.3, ~ 285 mOsm kg^-1) Neuronet e supozuara DA u identifikuan nga qitja e tyre spontane me stimulues kardiak (1-5 Hz) dhe potencialet e veprimit të gjerë (> 1.2 ms) në konfigurimin e bashkangjitur në qelizë, dhe I i madh_h (> 200 pA) në përgjigje të një hapi të tensionit 1.5 sekondë nga -62mV në -112 mV në mënyrën e fiksimit të tensionit në tërë qelizën. Regjistrimet e tensionit-pirgut janë bërë në një potencial mbajtës prej -62mV, korrigjuar për një potencial bashkimi të lëngshëm prej -7 mV. Regjistrimet me të gjithë qelizat hidheshin poshtë nëse rezistenca e serive rritet mbi 20 MΩ ose rezistenca e hyrjes bie nën 200 MΩ. Të dhënat u filtruan në 1-5 kHz dhe u dixhitalizuan në 2-10 kHz.

Analiza e të dhënave

Të dhënat janë shprehur si mesatare ± SEM. Domethënia statistikore u përcaktua nga t-test i Studentit ose nga ANOVA me dy drejtime, të ndjekur nga testimi i post-hoc Bonferroni.

Rezultatet

Qasja në kafene e dietës rezulton në konsum të lartë kalorik dhe një fenotip të dhjamosur

Marrja e kalorive për dietën e kafeterisë dhe grupet vetëm të qumështit si dhe burimi i kalorive për grupin e dietës së kafeterisë u vlerësuan gjatë javëve 3. Grupi i dietës së kafeterisë konsumoi më shumë kalori sesa grupi i vetëm i ushqimeve gjatë javëve 3 të ushqyerjes (ndërveprimi: F_(2,62) = 22.43, p <0.0001; dieta: F_(1,62) = 17.41, p <0.001; koha F_(2,62) = 254.7, p <0.0001; Fig 1A). Grupi i dietës së kafeterisë konsumoi në mënyrë të konsiderueshme më shumë kalori nga ushqimi i ushqimeve në kafene, sesa nga kokrrat e qumështit gjatë gjithë javëve të 3 të ushqimit (ndërveprimi: F_(2,72) = 57.22, p <0.0001; dieta: F_(1,72) = 117.2, p <0.0001; koha F_(2,72) = 110.5, p <0.0001; Fig 1B). Kaloritë e nxjerra nga fishekët e pulës ishin dukshëm më të mëdha për grupin e vetëm të qumështit gjatë vlerësimit të javës 3 (ndërveprimi: F_(2,62) = 28.80, p <0.0001; dieta: F_(1,62) = 196.3, p <0.0001; koha F_(2,62) = 150.0, p <0.0001; Fig 1C). Në fund të fundit, grupi i dietës së kafeterisë shfaq një shkallë më të lartë të shtimit të peshës gjatë javëve 3 të ushqyerjes (ndërveprimi: F_(2,62) = 8.188, p <0.001; dieta: F_(1,62) = 10.62, p <0.005; koha F_(2,62) = 18.48, p <0.0001; Fig 1D). Katër javë ushqimi i ushqimit në kafeterinë rezultoi në një fenotip të dhjamosur me pesha trupore dukshëm më të rënda se sa grupi vetëm i qengjit (ndërveprimi: F_(27,2376) = 44.48, p <0.0001; dieta: F_(1,2376) = 14.89, p <0.001; koha F_(27,2376) = 2634, p <0.0001; Fig 1E). Për më tepër, në një grup të ndryshëm kafshësh ne treguam se grupi i dietës në kafene ha shumë pak ushqim gjatë javëve 4 të dietës së ushqimit në kafene krahasuar me kontrollet (ndërveprimi: F_(27,486) = 3.039, p <0.0001; dieta: F_(1,486) = 601.7, p <0.0001; koha F_(27,486) = 8.097, p <0.0001; Fig 1F). Këto rezultate tregojnë se qasja në dietë e kafeterisë rezultoi në ngrënie të ushqimeve junk shumë të shijshme dhe humbjen pasuese të bilancit të energjisë homeostatik.

Marrja e kalorive dhe burimi i kalorive u vlerësuan për 3 javë. (A) Minjtë me qasje ditore në dietën e kafenesë konsumuan dukshëm më shumë kalori gjatë 3 javëve të të ushqyerit sesa grupi i vetëm chow (n = 14-19 / grup). (B) Grupi i dietës së kafenesë konsumoi dukshëm më shumë kalori nga ushqimet e dietës së kafeterisë sesa nga peletit (n = 19). (C) Vetëm chow grupi konsumoi më shumë kalori nga pelet chow sesa grupi i dietës së kafeterisë (n = 14-19 / grup). (D) Hyrja në dietë në kafene rezultoi në shtim të peshës gjatë 3 javëve të të ushqyerit (n = 14-19 / grup). (E) Katër javë të ushqyerjes me dietë në kafene rriti ndjeshëm peshën e trupit, krahasuar me kontrollet e ushqyera vetëm me chow (efekti kryesor i dietës, p <0.001, ANOVA me dy drejtime, n = 44-46 / grup). (F) Gjatë 4 javëve të hyrjes në dietë në kafene, grupi i dietës së kafeterisë konsumon dukshëm më pak chow se grupi vetëm chow (efekti kryesor i dietës, p <0.0001, ANOVA me dy drejtime, n = 10-11 / grup). * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001, Bonferroni test post hoc.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g001

Ushqimi i mëparshëm i ngrënies i ushqyerit të etanolit ka reduktuar pijen e homecage pa asnjë efekt mbi normën e metabolizmit të etanolit ose BECs

Për të përcaktuar efektet e ushqyerjes paraprake të kafeneve në pijet alkoolike të etanolit, ne përdorëm një proçedurë të pije alkoolike të qasjes së kufizuar 2hr (një shishe, 10% v / v) që prodhon nivele të moderuara të marrjes së etanolit. Pirja e etanolit bazë (g / kg) mesatarisht gjatë ditëve 7 para qasjes në dietë të kafeterisë ishte e ngjashme midis grupeve (t₍₁₁₎ = 0.3295, p = 0.7480; Fig 2A). Sidoqoftë, pas javëve 4 të dietës së ushqimit në kafeterinë, vëllimi i përgjithshëm i etanolit të konsumuar u zvogëlua gjatë javëve të testimit 2 (dieta: F_(1,143) = 5.635, p <0.05; koha F_{(13, 143)} = 3.638, p <0.0001; Fig 2B). Shkalla e zvogëlimit të pijes së etanolit ishte më e madhe kur futja e etanolit ishte planifikuar në g / kg pasi peshat e trupit për dietën e kafeterisë dhe grupet e vetmuara janë dukshëm të ndryshme. Marrja e etanolit në g / kg mesatarisht gjatë javëve të testimit 2 ishte 0.67 ± 0.11 g / kg për grupin e vetëm të qumështit dhe 0.25 ± 0.06 g / kg për grupin e dietës së kafeterisë. Konsumi i ujit gjatë testeve të 2 nuk ishte i ndryshëm në mes të grupeve (dieta: F_(1,143) = 0.1280, p = 0.7273; Fig 2C).

(A) Pirja mesatare e etanolit fillestar (g / kg) gjatë 7 ditëve para ushqimit me dietë në kafene ishte e ngjashme midis grupeve (p = 0.7480, T-test i Studentit, n = 6-7 / grup). (B) Ushqimi paraprak me dietë në kafene (4 javë) zvogëloi vëllimin e përgjithshëm të etanolit (10%, v / v, 2 orë / ditë) të konsumuar gjatë 2 javëve të testimit (efekti kryesor i dietës, p <0.05, ANOVA me dy drejtime , n = 6-7 / grup), (C) pa asnjë efekt në konsumin e përgjithshëm të ujit (n = 6-7 / grup). (D) Nuk kishte asnjë ndryshim në shpatet e BEC (30-120 min pas një administrimi 2g / kg, ip) midis grupeve (p = 0.6535, regresioni linear, n = 4-5 / grupi). BEC ishin të ngjashme midis grupeve në 30, 60 dhe 120 min administrim post-etanol. BEC, përqendrimi i etanolit në gjak; ip, intraperitoneale.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g002

Meqë ushqimi i ushqimit në kafene mund të ndryshojë proceset metabolike, duke përfshirë metabolizmin e etanolit, kemi administruar etanol (2g / kg, ip) dhe BECs të matur në 30, 60 dhe 120 min pas injektimit pas dietës së kafeterisë ose ushqimit të vetëm. Duke përdorur regresionin linear për të krahasuar shpatet BEC (30-120 min pas injektimit) në mes të grupeve, ushqimi i ushqimit në kafeterinë nuk kishte efekt në normën e metabolizmit të etanolit (p = 0.6535; Fig 2D). Për më tepër, nuk kishte asnjë ndryshim në BECs midis grupeve (dietë: F_(1,14) = 2.056). Prandaj, ndryshimet në normën e metabolizmit të etanolit ose absorbimin e etanolit në qarkullimin e gjakut nuk mund të shpjegojnë pijen e reduktuar të etanolit pas dietës së ushqimit të kafeterisë.

Ushqimi i mëparshëm i ngrënies që ushqehet me kalimin e menjëhershëm të konsumimit të çokshëve të pijshëm dhe të ushqimit

Për të përcaktuar nëse dietën e kafeterisë ndryshon konsumin e zgjidhjeve të tjera të përforcimit, ne kemi testuar efektet e ushqyerjes paraprake të kafeterisë në pijet alkoolike të saharozës. Duke përdorur një dozë të ngjashme sikur (me një shishe, 2% w / v), saharoze bazë (ml / kg) ishte e ngjashme në mes të grupeve (t₍₂₉₎ = 0.4600, p = 0.6489; Fig 3A). Ushqimi i mëparshëm i ngrënies i ushqyer me pije të ngadaltë (dieta x kohëzgjatja: F_(13,377) = 2.520, p <0.005; Fig 3B). Megjithëse kishte një dietë të rëndësishme ndërveprimi në kohë, analiza post hoc nuk arrinte rëndësi në çdo kohë. Megjithatë, në bazë të të dhënave (Fig 3B), ndërveprimi midis grupit të dietës dhe kohës mund të shpjegohet me një reduktim të përkohshëm të pirit të sukrozës pas dietës së ushqimit të kafeterisë. Deri në javën e dytë të testimit, megjithatë, pirja e sukrozës ishte e ngjashme me grupin e vetmuar. Konsumi i ujit gjatë testeve të 2 nuk ishte i ndryshëm në mes të grupeve (dieta: F_(1,377) = 1.176, p = 0.2870; Fig 3C). Ngjashëm me një studim të mëparshëm [31], dietën e kafeterisë të ushqyerit në mënyrë të përkohshme të zvogëluar marrjen e ushqimit (ndërveprimi: F_(6,110) = 12.46, p <0.0001; dieta: F_(1,110) = 15.46, p <0.005; koha F_(6,110) = 10.97, p <0.0001; Fig 3D) për 2 ditë pas ushqyerjes me dietë në kafene (testi posthoc Bonferroni, p <0.001; Fig 3D). Prandaj, ekspozimi i dietës së kafeterisë prodhon një reduktim afatgjatë në pijen e etanolit dhe uljen e përkohshme të konsumimit të saharozës dhe marrjes së ushqimit.

(A) Pirja mesatare e sakarozës fillestare (ml / kg) gjatë 7 ditëve para ushqimit me dietë në kafene ishte e ngjashme midis grupeve (p = 0.6489, T-test i Studentit, n = 15-16 / grup). (B) Ushqimi paraprak me dietë në kafene (4 javë) konsum i ndryshuar në mënyrë kalimtare (5%, w / v, 2 orë në ditë) (dietë x ndërveprim në kohë, p <0.005, ANOVA me dy drejtime, n = 15-16 / grup) . (C) Nuk kishte asnjë ndryshim në konsumin e ujit midis grupeve (n = 15-16 / grup). (D) Dieta e kafeterisë paraprake duke ushqyer në mënyrë kalimtare zvogëlimin e marrjes së ushqimit (n = 10 / grup). *** p <0.001, testi Bonferroni post hoc.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g003

Ushqimi i kafeterise rrit nderprerjen e D2R ne neuronet e VTA DA

Elektrofiziologjia e trurit të trurit është përdorur për të shqyrtuar efektet e dietës së kafeterisë në frekuencën basal të qitjes dhe auto-frenimin e ndërmjetësuar nga D2R e neuroneve VTA DA. Ushqimi i kafenesë në dietë nuk kishte efekt mbi frekuencën e qitjes së pacemakerit tonik basal të neuroneve VTA DA (t₍₇₂₎ = 0.7294, p = 0.4681; Fig 4A dhe 4B). Tjetra, ne testuam efektet e dietës së kafeterisë në rrymat e jashtme të ndërmjetësuar nga D2R duke përdorur quinpirole agonistin D2R. Ushqimi i dietës së kafeterisë rriti amplitudën mesatare të pikut të rrymave frenuese frenuese të ndërmjetësuara nga quinpirol (100nM) (t₍₃₉₎ = 3.167, p <0.005; Fig 5A) krahasuar me kontrollet. Për më tepër, dieta e kafeterisë rriti efektet frenuese të quinpirolit 10nM në frekuencën e qitjes së neuroneve VTA DA gjatë 10 min të administrimit të quinpirol (ndërveprimi: F_(19,513) = 5.425, p <0.0001; dieta: F_(1,513) = 16.40, p <0.0005; koha F_(19,513) = 39.24, p <0.0001; Fig 5B), dhe përqindja e ndalimit të frekuencës së qitjes të prodhuar nga quinpirole (t₍₂₇₎ = 3.824, p <0.001; Fig 5C). Në një përqendrim më të lartë të quinpirole (30nM) nuk kishte asnjë ndryshim në ndalimin e frekuencës qitjeje gjatë 10 min të administrimit quinpirole (dieta: F_(1,304) = 0.1049, p = 0.7502; Fig 5D) ose për qind ndalimin e qitjes në mes të grupeve (t₍₁₆₎ = 0.05265, p = 0.9587; Fig 5E). Prandaj, ekspozimi i dietës së kafeterisë u rrit me rrymat e jashtme të ndërmjetësuara nga Quinpirole (100nM) dhe rriti ndjeshmërinë e ndalimit të frekuencës së qitjes nga ndikimi i quinpirolit.

(A) Frekuenca basal tonike e qitjes së neuroneve VTA DA ishte e ngjashme në mes të grupeve (p = 0.4681, t-test i Studentit, n = 36-38 / grup). (B) Gjurmët përfaqësuese të qitjes së neuroneve të VTA DA pas javëve 4 të vetëm të ushqimeve të gatimit (blu) ose dietës së kafeterisë (të kuqe). DA, dopamine; VTA; zona bërthamore tegmentale.

(A) Ushqimi i kafeterisë rriti amplitudën mesatare të pikut të rrymave GIRK të jashtëm të ndërmjetësuar (100 nM) në krahasim me kontrollet vetëm të hirit. Quinpirole u aplikua për dush për 10 min dhe sulpirid (1 μM) ndryshoi me shpejtësi rrymën e ndërmjetësuar nga quinpirole. Shembuj të rrymave të jashtme të ndërmjetësuar nga Quinpirole (V_h = -62 mV) për minjtë e ushqyer vetëm me chow (blu) ose kafene (të kuqe) (n = 16-25 / grup). (B) Ushqimi me dietë në kafiteri rriti efektet frenuese të 10 nM quinpirole në frekuencën e ndezjes së neuroneve VTA DA mbi 10 min të aplikimit të banjës quinpirole (efekti kryesor i dietës, p <0.0005, ANOVA me dy drejtime, n = 13-16 / grup) dhe (C) përqindje e ndërmjetësimit të quinpirole-it të frekuencës së shkrepjes (p <0.001, T-test i Studentit). Gjurmët përfaqësuese të frekuencës së ndezjes së neuroneve DA gjatë aplikimit fillestar ose 10 nM të quinpiroles duke ndjekur ushqimin vetëm chow (blu) ose kafene (të kuqe). (DE) Frenimi i frekuencës së ndezjes së neuroneve DA nga 30 nM quinpirole ishte i ngjashëm midis grupeve (n = 9 / grup). Pas 10 minutash të aplikimit të banjës quinpirole 30 nM, sulpiridi (1 μM) u aplikua në banjë për të përmbysur me shpejtësi frenimin e ndërmjetësuar nga quinpirole të frekuencës së zjarrit. Gjurmët përfaqësuese të frekuencës së ndezjes së neuroneve DA gjatë fillimit ose aplikimit të quinpiroles 30 nM duke ndjekur ushqimin vetëm chow (blu) ose kafene (të kuqe). *** p <0.001, T-testi i Studentit. DA, dopamine; D2R, receptori i dopaminës D2; GIRK, G-proteina të mbyllura përbrenda rregullimin e kanaleve të kaliumit; VTA; zona tegmentare ventrale.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.g005

Diskutim

Qëllimi i studimit të tanishëm ishte të shqyrtojmë efektet e ushqyerjes së kafeterisë në pijet alkool të etanolit dhe në fiziologjinë e neuroneve VTA DA. Ushqimi i mëparshëm i kafeterisë ushqyerte pije të etanolit të reduktuar gjatë testeve të 2, por nuk kishte efekt mbi normën e metabolizmit të etanolit ose BEC pas një administrimi të etanolit 2g / kg (ip). Është dokumentuar mirë se dietat e kalorive të larta dhe obeziteti i nxitur nga dieta çojnë në sinjalizim të ndezur DAergic në striatumin, i cili është postuluar për të kontribuar në deficite në shpërblim [32-34]. Megjithatë, efektet e obezitetit të shkaktuar nga dieta në mesuren DA neuronet nuk janë karakterizuar. Këtu, ne tregojmë se qasja e zgjeruar në dietën e kafeterisë rrit autoindustimin e D2R në neuronet VTA DA, pa asnjë efekt në frekuencën e qitjes së pacemakerit tonik të bazës në fetë. Nuk është e qartë nëse rritja e autoindikimit D2R pas dietës së kafeterisë kontribuon në uljen e pijes së etanolit, megjithatë rritja e autoindustrimit të DA neuron mund të kontribuojë në shpërblimin e hipofizës së vërejtur me obezitetin.

Efektet e dietës së kafeterisë në pije etanoli

Ushqimi i mëparshëm i ushqimit në kafene nxiti një ulje të zgjatur në pijet alkoolike të etanolit. Vëllimi total i etanolit të konsumuar u zvogëlua për 2 javë pas ekspozimit të dietës së kafeterisë. Për më tepër, ushqimi i ushqimit në kafeterinë nuk kishte efekt mbi BECs ose përqindjen e metabolizmit të etanolit pas administrimit të etanolit 2g / kg. Prandaj, pirja e reduktuar e etanolit nuk mund të shpjegohet nga dieta apo ndryshimet e shkaktuara nga pesha e trupit në normën e metabolizmit të etanolit ose absorbimin e etanolit në qarkullimin e gjakut. Në dallim nga pirja e etanolit, pirja e saharozës dhe marrja e ushqimit ishin zvogëluar në mënyrë të përkohshme. Në fund të fundit, ekspozimi paraprak i dietës në kafene prodhoi një reduktim më të gjatë në marrjen e etanolit, krahasuar me marrjen e shpërblimit natyror.

Mbetet e paqartë se si përbërja e dietës prek etanolin duke pirë në brejtës. Prandaj, në studimin e tanishëm, minjtë ishin ushqyer me një dietë të përbërë nga artikujt e ushqimit junk të konsumuar rregullisht nga njerëzit. Rezultatet e tanishme janë në pajtim me një studim të kohëve të fundit që tregon se obeziteti i prodhuar nga dieta me yndyrë të lartë ose minjtë jo obezë të ushqyer me dietë me yndyrë të lartë tregojnë preferencë të reduktuar për etanol [16]. Gjithashtu, një dietë e lartë proteinike e karbohidrateve është treguar të zvogëlojë pijen e etanolit në minjtë [17], megjithatë, marrja e etanolit u mat gjatë ekspozimit në dietë. Prandaj, pirja e etanolit mund të jetë reduktuar bazuar në nevojën kalorike në vend të reduktimit të vetive përforcuese të etanolit. Në të kundërt, konsumi i mëparshëm i saharozës (ditët e 21) ose një dietë me yndyrë të lartë (ditët e 7) janë treguar të rrisin pijet alkoolike të etanolit [14, 15]. Të dyja këto studime përdorën prezantimin 12 hr të përqëndrimeve në rritje të etanolit (4 ose 5%) të 1,2,4,7-9 për secilën ditë, e cila është shumë e ndryshme nga qasja e 4 hr në etanol 2% që përdoret në këtë studim. Mospërputhjet në efektet e dietave të kalorive të larta në pije etanoli mund të jenë për shkak të dallimeve në përmbajtjen e lëndës ushqyese të dietës, kohëzgjatjen dhe kohëzgjatjen e ekspozimit të dietës, paradigmën e pijshëm të etanolit të përdorur ose efektet specifike të llojit / llojit.

Efektet e dietës së kafeterisë në auto-frenimin D2R

Ushqimi i kafenesë në diete rrit ndezjen e D2R, e cila gjithashtu vërehet pas administrimit të përsëritshëm të etanolit. Laboratori ynë ka treguar më parë se administrimi i përsëritur i etanolit në minj rrit fuqinë e rrymave të jashtme të ndërmjetësuar nga D2R në VTA dhe redukton një Ca²⁺ desensitizimi i varur nga këto rryma [29]. Në këtë studim, ekspozimi i përsëritshëm i etanolit rriti efektet frenuese të quinpirol në frekuencën e qitjes në të dy përqendrimet 10 nM dhe 30 nM. Sidoqoftë, ekspozimi në dietën e kafeterisë rriti efektin frenues të quinpirol në frekuencën e qitjes vetëm në përqendrimin 10 nM (Fig 5B dhe 5C). Megjithëse nuk kemi përcaktuar nëse fuqia / efikasiteti i quinpirolës është ndryshuar nga dieta e kafeterisë, këto rezultate sugjerojnë se dieta e kafeterisë rriti ndjeshmërinë e quinpirole për të penguar djegien nga neuroni DA. Administrimi akut i kokainës (20 mg / kg) gjithashtu është treguar të rrisë rrymat e jashtme të ndërmjetësuar nga D2R në substantia nigra pars compacta të minjve [30]. Në të kundërt, vetë-administrimi i metamfetaminës ka treguar të reduktojë rrymat e ndërmjetësuara nga D2R në VTA, e cila ishte gjithashtu Ca²⁺ varur [35]. Prandaj, për dallim nga neuroadaptimet në striatum ku ekspozimi ndaj drogave të abuzimit ose dietave me kalori në përgjithësi redukton shprehjen e D2R, barnat e veçanta të abuzimit kanë efekte të ndryshme në rrymat e ndërmjetme të D2R / GIRK. Duhet të theksohet se kufizimi i ushqimit rrit marrjen e drogës [36], përfshirë etanol [37], dhe zvogëlon autoindustimin e D2R [38]. Meqë ekspozimi në dietë të kafeterisë rrit ndezjen e D2R dhe zvogëlon marrjen e etanolit, do të jetë e rëndësishme të përcaktohet marrëdhënia midis marrjes së ushqimit, ndryshimeve në autoindustimin e D2R dhe pirjes së etanolit. Sipas njohurive tona, ekziston vetëm një studim tjetër që ka ekzaminuar efektet e obezitetit të nxitur nga dieta në autoindustimin e D2R. Në këtë studim, obeziteti me yndyrë të lartë të dietës nuk ndryshoi efektet frenuese të një dozë të vetme të quinpirole (3-100 nM) në normën e qitjes neuron të VTA DA në minj [39]. Sidoqoftë, aplikimi gradual i quinpirole (3, 10, 30 dhe 100 nM) rezultoi në ulje të efekteve frenuese të quinpirolit në qitje, duke bërë që autorët të sugjerojnë që minjtë obezë shfaqin desensitizim të përshpejtuar të D2R në krahasim me kontrollin e minjve të dobët. Nuk është e qartë se çfarë nënkupton këto mospërputhje në efektet e dietës së kafeterisë në rats kundrejt dietës së lartë të yndyrës në minj në autoindustimin e D2R. Studime të mëtejshme janë të garantuara për të përcaktuar efektet e dietave të dendura të energjisë dhe obezitetit të nxitur nga dieta në neuronet VTA DA dhe autoinhibition D2R.

Nuk është e qartë nëse pirja e reduktuar e etanolit ose rezultatet elektrofiziologjike janë ndikuar nga pesha e trupit në rritje në studimin aktual. Megjithatë, dieta me kalori të lartë mund ta dëmtojë sistemin DA [13] dhe për të reduktuar pijen e etanolit [16] në mungesë të obezitetit. Rritja e adipozitetit është e lidhur me ndryshimet në leptin, inzulin dhe ghrelin, të cilat mund të modulojnë aktivitetin e sistemit DA [40-42]. Prandaj, nuk mund të përjashtojmë që ndryshimet në mekanizmat e ushqyerjes homeostatik mund të kenë ndikuar në rezultatet. Ne gjithashtu nuk mund të përjashtojmë mundësinë që ushqimi me dietë në kafene mund të ketë ndryshuar modelet qarkulluese të sjelljes ushqimore duke qenë se etanoli dhe pirja e saharozës mateshin vetëm gjatë një periudhe të qasjes së 2 orë.

Studimi aktual ndryshon nga studimet e mëparshme [5, 6] që kanë ekzaminuar efektet e dietës së kafeterisë në sistemin DA duke siguruar ushqim në kafene gjatë adoleshencës në vend të moshës madhore. Të marra së bashku, të dhënat sugjerojnë se si adoleshenti ashtu edhe ushqimi me ushqim të rritur në kafene prodhojnë neuroadaptime që dëmtojnë sistemin DA dhe kontribuojnë në shpërblimin e hipofizës. Edhe pse nuk dihet se si ushqimi i kafeterisë ushqyer gjatë moshës së rritur ndikon në autoindustimin e D2R, administrimi i drogave të abuzimit mund të rrisë autoindustimin e D2R kur administrohet gjatë adoleshencës [29] ose gjatë moshës madhore [30].

Rëndësia e rritjes së auto-frenimit të D2R dhe një gjendje hypodopaminergjike pas dietës së kafeterisë në sjelljen etanol dhe konsumuese

In vivo, rritja e autoindustrimit të D2R mund të zvogëlojë frekuencën e qitjes së bazës DA neuron, duke e zbutur sistemin DA dhe duke kontribuar në një gjendje hypodopaminergjike. Në studimin e tanishëm dhe në një studim të mëparshëm të laboratorit tonë [29], ne nuk kemi zbuluar ton bazik DAergic në fetë si sulpiride nuk arrin të ndryshojë frekuencën e qitjes së DA neuron. Megjithatë, in vivo aktiviteti i DA neuroneve ndikohet vazhdimisht nga auto-frenimi lokal DA dhe D2R. Prandaj, rritja e autoindustimit të D2R pas dietës së kafeterisë duhet të çojë në reduktimin e normës së qitjes basale të DA neuroneve në kafshën e paprekur dhe të kontribuojë në një gjendje hypodopaminergjike që mendohet të shkaktojë konsum të tepërt të ushqimit [19]. Në mënyrë të ngjashme, dëshmi të gjera nga studimet preklinike dhe njerëzore kanë çuar në hipotezën se një shtet hypodopaminergjik kontribuon në marrjen dhe rikthimin e etanolit kompulsiv [43, 44]. Rezultatet aktuale shtojnë në literaturën në rritje duke sugjeruar ushqimin e ushqimit të kafeterisë që prodhon ndryshime të ngjashme me DA-në, të cilat përputhen me një gjendje hypodopaminergjike [5, 6]. Edhe pse një shtet hypodopaminergjik ka qenë hipotezë për kohë të gjatë për të kontribuar në pijen e etanolit të tepërt, hipodopaminergia e nxitur nga dieta e kafeterisë nuk përkthehet në pije të rritur të etanolit. Puna e mëparshme në laboratorin tonë tregoi se administrimi i përsëritur i etanolit rriti autoindustimin e D2R, e cila u shoqërua me rritjen e konsumimit të etanolit të homecage në minj [29]. Në këtë studim, ne konkluduam se rritja e autoindikimit të D2R pas administrimit të përsëritshëm të etanolit kontribuoi në gjendjen hypodopaminergjike që zakonisht vërehet me ekspozimin kronik të etanolit. Të marra së bashku, duket e besueshme se shprehja e një gjendje hypodopaminergjike të prodhuar nga konsumimi kronik i energjisë ushqimore të dendur të energjisë shkakton sjellje konsumuese të tepruar / kompulsive që është përforcues specifik. Në të vërtetë, konsumimi i tepërt i ushqimeve të dendura të energjisë zakonisht nuk përkthehet në konsum të tepërt të drogave të abuzimit, por në vend të kësaj, zakonisht zvogëlon marrjen e drogës. Dëshmitë e mëparshme dhe rezultatet e tanishme e mbështesin këtë, pasi qasja e zgjeruar në dietën e kafeterisë prodhon konsumim të ngashëm me ushqim të këndshëm [6], por redukton pijet e etanolit dhe saharozës siç tregojmë këtu. Për më tepër, marrja e hirit u zvogëlua në mënyrë të përkohshme duke ndjekur dietën e ushqimit të kafeterisë. Për më tepër, një dietë me yndyrë të lartë ose administrim të sheqerit janë treguar të reduktojnë marrjen psikostimuluese dhe preferencën e kushtëzuar të vendit në minjtë [10-13]. Disa studime të mëdha epidemiologjike gjithashtu tregojnë se trashje njerëzore në përgjithësi nuk janë të lidhur me alkoolin ose çrregullimet e përdorimit të substancave [45-48]. Në të kundërt, ka studime të kufizuara që sigurojnë dëshmi se dietat e mëparshme me yndyrë të lartë ose administrimin e saharozës rrisin etanol të pirë në minjtë [14, 15] ose se obeziteti është i lidhur me çrregullimet e përdorimit të alkoolit tek njerëzit [49]. Administrimi kronik i etanolit mund të prodhojë gjithashtu efekte specifike për forcimin e konsumit të drogës. Për shembull, ekspozimi i mëparshëm kronik i etanolit rrit vetë-administrimin e etanolit [50], por nuk ka efekt në vetadministrimin e kokainës [51], edhe pse administrimi kronik i etanolit ose kokainës prodhojnë të dyja përshtatje të ngjashme në sistemin DA. Për më tepër, në aspektin se si një shtet hypodopaminergjik ndikon në pirjen e etanolit dhe në rikthim, një studim i kohëve të fundit shqyrtoi ndryshimet në sistemin DA gjatë gjithë ciklit të varësisë në minjtë dhe njerëzit dhe tregoi se abstinenca karakterizohet nga hipodopaminergjia e hershme e ndjekur nga hyperdopaminergia gjatë abstinencës së zgjatur, nga të cilat mund të kontribuojnë në dobësi të rikthimit [52]. Prandaj, devijimet në sinjalizimin DAergic shoqërohen me konsumimin e etanolit dhe çrregullimet e përdorimit të alkoolit, por lidhja e saktë midis sinjalizimit të DA-së dhe pijes së etanolit ose rikthimit mbetet e paqartë.

Rëndësia e rritjes së autoindustimit të D2R në obezitetin e nxitur nga dieta

Rritja e autoindustimit të D2R mund të kontribuojë në defiçit në transmetimin striatal DA dhe shpërblimin e hipofizës së vërejtur me obezitetin e nxitur nga dieta. Shëndoshje shoqërohet me defiçite në shpërblim, si dhe me çrregullime motivuese dhe emocionale shpesh të atribuara pjesërisht në reduktimin e sinjalizimit DA në striatum [32, 33, 53]. Ushqimi i kafeterisë është treguar të reduktojë nivelet basale DA si dhe nivelet e acidit 3,4-dihydroxyphenylacetic (DOPAC) dhe acidit homovanillic (HVA) të DA në NAc [5]. Për më tepër, një tjetër studim tregoi se minjtë e prirur ndaj obezitetit shfaqën 50% më pak basal DA në NAc krahasuar me kontrollet [54]. Këto dy studime ofrojnë dëshmi se dietat e ngrënies së kafeterisë dhe minjtë e prirur ndaj obezitetit kanë deficite presinaptike në lirimin e DA duke përdorur përgatitjet koronale të flluskave NAc. Për shembull, minjtë e prirur ndaj obezitetit kishin reduktime në enzimë biosintetike DA tyrosine hydroxylase dhe transportatori monoaminës vezikular 2 (VMAT2) që mund të zvogëlojë sintezën dhe çlirimin e DA [54]. Sidoqoftë, një aspekt i anashkaluar në këtë fushë është përfshirja e proceseve fiziologjike në VTA, ku shumë nga këto neuronet DA vijnë. Rezultatet aktuale tregojnë se rritja e autoindikimit të D2R mund të kontribuojë në deficitet DAergic të vërejtura me obezitetin e nxitur nga dieta. Prandaj, studimet që ekzaminojnë mekanizmat prezinaptikë mesolimbikë në NAc dhe VTA mund të ofrojnë njohuri për mekanizmat neurobiologjike që kontribuojnë në obezitetin.

Konkluzione

Reduktimi i transmetimit DA në striatumin e njerëzve të trashë dhe të minjve është dokumentuar mirë [6, 8, 19]. Studimi i tanishëm sugjeron që rritja e autoindikacionit D2R në VTA mund të kontribuojë gjithashtu në deficitin e sinjalizimit të DA-së të nxitur nga dieta dhe shpërblimi i hipofizës së vërejtur me obezitetin. Megjithëse dietat me kalori të lartë dhe drogat e abuzimit prodhojnë ndryshime të ngjashme në sistemin DA mesolimbik, tregojmë se ushqimi i ushqimit në kafene zvogëlon pirjen e etanolit në minjtë. Në përgjithësi, duket se ndryshimet e ngjashme me dietë të nxitura nga dieta në sistemin DA mund të nxisin në mënyrë specifike konsumimin e dietës në kafene [6], ndërkohë që tërheqja nga dietat e kafeterisë rezulton në shtypjen e zgjatur të pijes së etanolit dhe përkohësisht shtyp konsumimin e shpërblimeve natyrore (p.sh. Këto gjetje i shtojnë literaturës në rritje që tregon se obeziteti i shkaktuar nga dieta dhe varësia e drogës prodhojnë neuroadaptime të ngjashme në rrjetet e shpërblimeve. Hetimet e mëtutjeshme në lidhje me ushqimin e dendur të energjisë ose konsumimin e drogës mund të çojnë në njohje të rëndësishme të mekanizmave që kontribuojnë në këto probleme të mëdha shëndetësore publike.

Mbështetja e informacionit

1 / 5

Të dhëna të papërpunuara për Fig 1.

(Xlsx)

S1 Data. Të dhëna të papërpunuara për Fig 1.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s001

(Xlsx)

S2 Data. Të dhëna të papërpunuara për Fig 2.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s002

(Xlsx)

S3 Data. Të dhëna të papërpunuara për Fig 3.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s003

(Xlsx)

S4 Data. Të dhëna të papërpunuara për Fig 4.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s004

(Xlsx)

S5 Data. Të dhëna të papërpunuara për Fig 5.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0183685.s005

(Xlsx)

Mirënjohje

Dëshirojmë të pranojmë Jorge Tovar Diaz, Regina Mangieri, Nhi Le, Jeremiah Ling dhe Trevor Hadley për ndihmën e tyre teknike. Ne gjithashtu do të doja të falënderoj Michela Marinelli për diskutime të vlefshme shkencore dhe Christopher Mazzone për ndihmën e redaktimit të dorëshkrimit.

Referencat

1. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Baler R. Ushqimi dhe shpërblimi i drogës: qarqet mbivendosëse në obezitetin dhe varësinë njerëzore. Curr Top Behav Neurosci. 2012; 11: 1-24. Epub 2011 / 10 / 22. PMID: 22016109.

2. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Hitzemann R, Ding YS, et al. Ulje në receptorët e dopaminës, por jo në transportuesit dopaminë në alkoolikë. Alkooli Clin Exp Res. 1996; 20 (9) 1594-8. Epub 1996 / 12 / 01. PMID: 8986209.

Shiko artikullin

3. Moore RJ, Vinsant SL, Nader MA, Porrino LJ, Friedman DP. Efekti i vetë-administrimit të kokainës në receptorët dopamine D2 në majmunët rhesus. Synapse. 1998; 30 (1) 88-96. Epub 1998 / 08 / 15. PMID: 9704885.

4. Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Frenimi i shënjuar i lirimit Mesolimbic dopamine: një tipar i përbashkët i etanolit, morfines, kokainës dhe amsteve të amfetaminës në minjtë. Eur J Pharmacol. 1992; 221 (2-3) 227-34. Epub 1992 / 10 / 20. PMID: 1426002.

5. Geiger BM, Haburcak M, Avena NM, MC Moyer, Hoebel BG, Pothos EN. Deficitet e neurotransmetimit mesolimbik të dopamës në obezitetin dietik të mirave. Neuroscience. 2009; 159 (4) 1193-9. Epub 2009 / 05 / 05. PMID: 19409204;

6. Xhonson PM, Kenny PJ. Receptorët Dopamine D2 në mosfunksionim shpërblim-si të varësisë dhe ngrënie të detyruar në minjtë e trashë. Nat Neurosci. 2010; 13 (5) 635-41. Epub 2010 / 03 / 30. PMID: 20348917;

7. Rada P, Bocarsly ME, Barson JR, Hoebel BG, Leibowitz SF. Reduktimi i dopaminës së akumulatorëve në Sprague-Dawley, minjtë e prirur për të ngopur një dietë të pasur me yndyrë. Physiol Behav. 2010; 101 (3) 394-400. Epub 2010 / 07 / 21. PMID: 20643155;

8. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, et al. Brain dopamine dhe trashje. Lancet. 2001; 357 (9253) 354-7. Epub 2001 / 02 / 24. PMID: 11210998.

9. Stice E, Spoor S, Bohon C, DM i vogël. Marrëdhënia mes obezitetit dhe reagimit të striatumit të pështirë ndaj ushqimit është moderuar nga TaqIA A1 allele. Shkenca. 2008; 322 (5900) 449-52. Epub 2008 / 10 / 18. PMID: 18927395;

10. Wellman PJ, Nation JR, Davis KW. Pakësimi i përvetësimit të vetëadministrimit të kokainës në minjtë që mbahen në një dietë me yndyrë të lartë. Pharmacol Biochem Behav. 2007; 88 (1) 89-93. Epub 2007 / 09 / 04. PMID: 17764729;

11. Kanarek RB, Mathes WF, Przypek J. Marrja e saharozës dietike ose e yndyrës zvogëlon pirjen e amfetaminës në minjtë. Pharmacol Biochem Behav. 1996; 54 (4) 719-23. Epub 1996 / 08 / 01. PMID: 8853195.

12. Davis JF, Tracy AL, Schurdak JD, Tschop MH, Lipton JW, Clegg DJ, et al. Ekspozimi ndaj niveleve të larta të yndyrës dietike zbut shpërblimin psikostimulues dhe qarkullimin mesolimbik të dopaminës në miat. Behav Neurosci. 2008; 122 (6) 1257-63. Epub 2008 / 12 / 03. PMID: 19045945;

13. Hryhorczuk C, Florea M, Rodaros D, Poirier I, Daneault C, Des Rosiers C, et al. Funksioni dampened mesolimbic dopamine dhe sinjalizuar nga Lipids dietetike të ngopura, por jo monounsaturated. Neuropsychopharmacology. 2016; 41 (3) 811-21. Epub 2015 / 07 / 15. PMID: 26171719;

14. Avena NM, Carrillo CA, Needham L, Leibowitz SF, Hoebel BG. Rrotat e varur nga sheqeri tregojnë një konsum më të lartë të etanolit të pangopur. Alkooli. 2004; 34 (2-3) 203-9. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902914.

15. Carrillo CA, Leibowitz SF, Karatayev O, Hoebel BG. Një vakt me yndyrë të lartë ose injeksion i lipideve stimulon marrjen e etanolit. Alkooli. 2004; 34 (2-3) 197-202. Epub 2005 / 05 / 21. PMID: 15902913.

16. Takase K, Tsuneoka Y, Oda S, Kuroda M, Funato H. Ushqimi me dietë të lartë yndyrë ndryshon sjellje të lidhura me nuhatje, shoqëri dhe shpërblime të minjve të pavarur nga obeziteti. Trashje (Pranvera Argjend). 2016; 24 (4) 886-94. Epub 2016 / 02 / 19. PMID: 26890672.

17. Pekkanen L, Eriksson K, Sihvonen ML. Ndryshimet e detyruara në mënyrë dietetike në konsumimin vullnetar të etanolit dhe metabolizmit të etanolit në miat. Br J Nutr. 1978; 40 (1) 103-13. Epub 1978 / 07 / 01. PMID: 666993.

18. Ogden CL, Carroll MD, Kit BK, KM Flegal. Prevalenca e fëmijërisë dhe mbipesha e të rriturve në Shtetet e Bashkuara, 2011-2012. JAMA. 2014; 311 (8) 806-14. Epub 2014 / 02 / 27. PMID: 24570244.

19. Volkow ND, RA urti. Si mund të na ndihmojë varësia e drogës të kuptojmë trashje? Nat Neurosci. 2005; 8 (5) 555-60. Epub 2005 / 04 / 28. PMID: 15856062.

20. Wang YC, Bleich SN, Gortmaker SL. Rritja e kontributit kalorik nga pijet e sheqerit dhe 100% lëngje frutash në mesin e fëmijëve dhe adoleshentëve të SHBA, 1988-2004. Pediatri. 2008; 121 (6) e1604-14. Epub 2008 / 06 / 04. PMID: 18519465.

21. Lustig RH, Schmidt LA, Brindis CD. Shëndeti publik: E vërteta toksike rreth sheqerit. Nature. 2012; 482 (7383) 27-9. Epub 2012 / 02 / 03. PMID: 22297952.

22. Vikraman S, Fryar CD, Ogden CL. Konsumi kalorik nga ushqimi i shpejtë midis fëmijëve dhe adoleshentëve në Shtetet e Bashkuara, 2011-2012. NCHS Data Brief. 2015, (213) 1-8. PMID: 26375457.

23. Heyne A, Kiesselbach C, Sahun I, McDonald J, Gaiffi M, Dierssen M, et al. Një model i kafshëve të sjelljes së sëmurë të ushqimit. Addict Biol. 2009; 14 (4) 373-83. Epub 2009 / 09 / 11. PMID: 19740365.

24. Pucak ML, Grace AA. Dëshmia se antagonistët dopaminë të administruar në mënyrë sistemike aktivizojnë neuronin e dopaminës, kryesisht duke bllokuar autoreceptorët somatodendrit. J Pharmacol Exp Ther. 1994; 271 (3) 1181-92. Epub 1994 / 12 / 01. PMID: 7996424.

25. White FJ, Wang RY. A10 dopamin neurone: roli i autoreceptorëve në përcaktimin e shkallës së qitjes dhe ndjeshmërisë ndaj agonistëve të dopaminës. Life Sci. 1984; 34 (12) 1161-70. Epub 1984 / 03 / 19. PMID: 6708722.

26. Lacey MG, Mercuri NB, North RA. Dopamine vepron në receptorët D2 për të rritur konduktancën e kaliumit në neuronet e substantia nigra zona compacta. J Physiol. 1987; 392: 397-416. Epub 1987 / 11 / 01. PMID: 2451725;

27. Beckstead MJ, Grandy DK, Wickman K, Williams JT. Lirimi vezikular dopamin shkakton një rrymë frenuese postinaptike në neuronet dopamine të midbrain. Neuron. 2004; 42 (6) 939-46. Epub 2004 / 06 / 23. PMID: 15207238.

28. Luscher C, Slesinger PA. Rolet e emergjencës për kanalet e kaliumit (GIRK), të mbrojtura nga G-proteina, në shëndetin dhe sëmundjet. Nat Rev Neurosci. 2010; 11 (5) 301-15. Epub 2010 / 04 / 15. PMID: 20389305;

29. Perra S, Clements MA, Bernier BE, Morikawa H. Përvoja e etanolit in vivo rrit autoindustimin e D (2) në zonën tegmentale ventrale. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (5) 993-1002. Epub 2011 / 01 / 21. PMID: 21248720;

30. Gantz SC, Robinson BG, Buck DC, Bunzow JR, Neve RL, Williams JT, et al. Rregullim i dallueshëm i dopingut D2S dhe D2L autoreceptor sinjalizuar nga kalciumi. Elife. 2015; 4. Epub 2015 / 08 / 27. PMID: 26308580;

31. Rolls BJ, Rowe EA, Turner RC. Obeziteti i vazhdueshëm në minjtë pas një periudhe konsumi të një diete të përzier, të lartë të energjisë. J Physiol. 1980; 298: 415-27. Epub 1980 / 01 / 01. PMID: 6987379;

32. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS. Roli i dopaminës në motivimin e ushqimit në njerëz: implikime për obezitetin. Ekspert Opin Ther Targets. 2002; 6 (5) 601-9. Epub 2002 / 10 / 22. PMID: 12387683.

33. Davis C, Strachan S, Berkson M. Ndjeshmëria për të shpërbluar: implikimet për mbingarkesë dhe mbipeshë. Oreks. 2004; 42 (2) 131-8. Epub 2004 / 03 / 11. PMID: 15010176.

34. Blum K, Thanos PK, Gold MS. Dopamine dhe glukoza, obeziteti dhe sindroma e mungesës së shpërblimeve. Fronti Psychol. 2014, 5: 919. Epub 2014 / 10 / 04. PMID: 25278909;

35. Sharpe AL, Varela E, Bettinger L, Beckstead MJ. Vet-administrimi i metamfetaminë në minj zvogëlon rrymat e ndërmjetme të kanalit GIRK në neuronet e dopamines së mesit. Int J Neuropsychopharmacol. 2015; 18 (5). Epub 2014 / 12 / 19. PMID: 25522412;

36. Carroll ME, Francë CP, Meisch RA. Privimi i ushqimit rrit marrjen e drogës me gojë dhe intravenozë në minjtë. Shkenca. 1979; 205 (4403) 319-21. Epub 1979 / 07 / 20. PMID: 36665

37. Middaugh LD, Kelley BM, Bandy AL, McGroarty KK. Konsumi i etanolës nga minjtë C57BL / 6: ndikimi i gjinisë dhe variablave proceduralë. Alkooli. 1999; 17 (3) 175-83. Epub 1999 / 05 / 07. PMID: 10231165.

38. Dega SY, Goertz RB, Sharpe AL, Pierce J, Roy S, Ko D, et al. Kufizimi i ushqimit rrit recetën e receptorëve të glutamatit nga qitja e dopingut. J Neurosci. 2013; 33 (34) 13861-72. Epub 2013 / 08 / 24. PMID: 23966705;

39. Koyama S, Mori M, Kanamaru S, Sazawa T, Miyazaki A, Terai H, et al. Shëndoshja zvogëlon ndalimin e D2 autoreceptor-ndërmjetësimit të zonave dopaminergike të zonës tegmentale të zonës ventrale. Physiol Rep. 2014; 2 (5): e12004. Epub 2014 / 05 / 06. PMID: 24793981;

40. Fulton S, Pissios P, Manchon RP, Stiles L, Frank L, Pothos EN, et al. Rregullimi i leptinit të rrugës dopamane mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51 (6) 811-22. Epub 2006 / 09 / 20. PMID: 16982425.

41. Labouebe G, Liu S, Dias C, Zou H, Wong JC, Karunakaran S, et al. Insulina shkakton depresion afatgjatë të zonave tegmentale të barkut në zonën e dopaminës përmes endokannabinoideve. Nat Neurosci. 2013; 16 (3) 300-8. Epub 2013 / 01 / 29. PMID: 23354329;

42. Abizaid A, Liu ZW, Andrews ZB, Shanabrough M, Borok E, Elsworth JD, et al. Ghrelin modulon aktivitetin dhe organizimin e inputeve synaptike të neuroneve dopamine të midbrain ndërsa nxit oreksin. J Clin Invest. 2006; 116 (12) 3229-39. Epub 2006 / 10 / 25. PMID: 17060947;

43. Koob GF, Volkow ND. Neurokirkuitry e varësisë. Neuropsychopharmacology. 2010; 35 (1) 217-38. Epub 2009 / 08 / 28. PMID: 19710631;

44. Diana M. Hipoteza dopamine e varësisë nga droga dhe vlera e saj potenciale terapeutike. Psikiatria e Frontit. 2011, 2: 64. Epub 2011 / 12 / 07. PMID: 22144966;

45. Pickering RP, Grant BF, Chou PS, Compton WM. Janë mbipeshë, obezitet dhe obezitet ekstrem të lidhur me psikopatologjinë? Rezultatet nga studimi epidemiologjik kombëtar mbi alkoolin dhe kushtet e lidhura me to. J Clin Psychiatry. 2007; 68 (7) 998-1009. Epub 2007 / 08 / 10. PMID: 17685734.

46. Simon GE, Von Korff M, Saunders K, Miglioretti DL, Crane PK, van Belle G, et al. Shoqata midis obezitetit dhe çrregullimeve psikiatrike në popullsinë e rritur të SHBA. Psikiatria e Harkut. 2006; 63 (7) 824-30. Epub 2006 / 07 / 05. 63 / 7 / 824 pmid: 16818872;

47. Scott KM, McGee MA, Wells JE, Oakley Browne MA. Shëndoshje dhe çrregullime mendore në popullatën e përgjithshme të të rriturve. J Psychosom Res. 2008; 64 (1) 97-105. Epub 2007 / 12 / 26. PMID: 18158005.

48. Scott KM, Bruffaerts R, Simon GE, Alonso J, Angermeyer M, de Girolamo G, et al. Trashja dhe çrregullimet mendore në popullatën e përgjithshme: rezultatet nga sondazhet e shëndetit mendor në botë. Int J Obes (Lond). 2008; 32 (1) 192-200. Epub 2007 / 08 / 23. PMID: 17712309;

49. Barry D, Petry NM. Shoqatat midis indeksit të masës trupore dhe çrregullimeve të përdorimit të substancave ndryshojnë sipas gjinisë: rezultatet nga Studimi Kombëtar Epidemiologjik mbi Alkoholin dhe Kushtet e Përshtatshme. Addict Behav. 2009; 34 (1) 51-60. Epub 2008 / 09 / 30. PMID: 18819756;

50. Roberts AJ, Hejser CJ, Cole M, Griffin P, Koob GF. Pirja e tepërt e etanolit pas një historie të varësisë etanolit: modeli i kafshëve të allostasis. Neuropsychopharmacology. 2000; 22: 581-94. PMID: 10788758

51. Fredriksson I, Adhikary S, Steensland P, Vendruscolo LF, Bonci A, Shaham Y, et al. Ekspozimi i mëparshëm ndaj alkoolit nuk ka efekt mbi vetë-administrimin dhe rikthimin e kokainës në minjtë: Dëshmi nga një model i Rat që nuk e mbështet hipotezën e portës. Neuropsychopharmacology. 2016. Epub 2016 / 09 / 22. PMID: 27649640.

52. Hirth N, Meinhardt MW, Noori HR, Salgado H, Torres-Ramirez O, Uhrig S, et al. Dëshmi konvergjente nga njerëzit që varen nga alkooli dhe minjtë për një gjendje hyperdopaminergic në abstinencë të zgjatur. Proc Natl Acad Sci USA A. 2016; 113 (11): 3024-9. Epub 2016 / 02 / 24. PMID: 26903621;

53. Blum K, Liu Y, Shriner R, Gold MS. Rikthimi i aktivitetit dopaminergik të qarkut rregullon sjelljen e ushqimit dhe të drogës. Curr Pharm Des. 2011; 17 (12) 1158-67. Epub 2011 / 04 / 16. PMID: 21492092.

54. Geiger BM, Behr GG, Frank LE, Kaldera-Siu AD, Beinfeld MC, Kokkotou EG, et al. Dëshmitë për ekzocitozën mesatare mesolimbike të dopaminës në minjtë e prirur ndaj obezitetit. Faseb J. 2008; 22 (8): 2740-6. Epub 2008 / 05 / 15. PMID: 18477764;