Receptorët e ulët Dopamine Striatal D2 janë të lidhura me metabolizmin prefrontal në lëndët e trashë: Faktorët e mundshëm kontribues (2008)

Imazhe PET

Skanimet e PET u kryen me një tomograf të CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tenn.) (Rezolucioni 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, feta 15) me [¹¹C] raclopride dhe [¹⁸F] FDG. Detaje mbi procedurat për pozicionimin, kateterizimin arterial dhe venoz, sasinë e radiotracer dhe transmetimit dhe scans emisionit janë publikuar për [¹¹C] raclopride (Volkow et al., 1993a), dhe për [¹⁸F] FDG (Wang et al., 1992). Shkurtimisht për [¹¹C] raclopride, skanimet dinamike filluan menjëherë pas injeksionit IV prej 4-10 mCi (aktivitet specifik> 0.25 Ci / μmol në kohën e injektimit) për një total prej 60 min. Për [¹⁸F] FDG, një skanim shkarkimi (20 min) është marrë 35 min pas një injeksion iv të 4-6 mCi të [¹⁸F] FDG. Skenat u bënë të njëjtën ditë; [¹¹C] skanimi i raclopridit u krye së pari dhe u pasua nga [¹⁸F] FDG, e cila u injektua 2 h pas [¹¹C] raclopride për të lejuar prishjen e ¹¹C (gjysma e jetës 20 min). Gjatë studimit subjektet janë mbajtur të shtrirë në kamera PET me sytë e tyre të hapur; dhoma ishte ndezur dimly dhe zhurma ishte mbajtur në minimum. Një infermiere mbeti me subjektet gjatë gjithë procedurës për të siguruar që subjekti nuk bie në gjumë gjatë studimit.

Shoqata midis receptorëve D2 dhe metabolizmit paraballor

Lidhja e rëndësishme midis disponueshmërisë së receptorëve të D2 dhe metabolizmit në rajonet paraballore është në përputhje me gjetjet tona paraprake në lëndët e varura nga droga (kokaina, metamfetamina dhe alkooli) në të cilët kemi treguar se zvogëlimi i receptorëve të D2 ishte i lidhur me metabolizmin e zvogëluar në rajonet parakaloide të korteksit (Volkow et al., 1993b; Volkow et al., 2001; Volkow et al., 2007).

Në mënyrë të ngjashme, në individë me rrezik të lartë familjar për alkoolizëm, ne dokumentuam një lidhje ndërmjet disponueshmërisë së receptorit të D2 dhe metabolizmit paraballor (Volkow et al., 2006). Si obeziteti dhe varësia ndajnë të përbashkët paaftësinë për të ndaluar sjelljen pavarësisht ndërgjegjësimit të efekteve të saj negative. Për sa kohë që rajonet prefrontale përfshihen në komponente të ndryshme të kontrollit frenues (Dalley dhe të tjerët, 2004) ne supozojmë se disponueshmëria e ulët e receptorit D2 në striatumin e subjekteve të trashë (Wang et al., 2001) dhe në modelet e brejtësve të obezitetit (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) mund të kontribuojë në mbipesha pjesërisht përmes modulimit të DA të rajoneve paraballore që marrin pjesë në kontrollin frenues.

Gjetjet gjithashtu sugjerojnë se rregullimi dopaminergjik i rajoneve paraburgore përsa i përket rrezikut për obezitetin mund të meditohet përmes receptorëve të D2. Kjo është në përputhje me studimet gjenetike, të cilat kanë implikuar në mënyrë specifike gjenin e receptorit D2 (polimorfizmi TAQ-IA), si ai që është i përfshirë në cenueshmërinë ndaj obezitetit (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat dhe Oscar-Berman, 2005). Për më tepër, polimorfizmi TAQ-IA, i cili duket se rezulton në nivele më të ulëta të receptorit D2 në trurin (striatum) (Ritchie dhe Noble, 2003; Pohjalainen et al., 1998; Jonsson et al., 1999) kohët e fundit u gjetën të shoqëroheshin me ulje të aftësisë për të penguar sjelljet që rezultojnë në pasoja negative dhe me aktivizimin e dëmtuar të rajoneve paraballore (Klein et al., 2007). Në mënyrë të ngjashme, studimet preklinike kanë treguar tkafshët e kapshme me nivele të ulëta të receptorit të D2 janë më impulsive se sa bashkëbiseduesit e tyre me nivele të larta receptori D2 (Dalley dhe të tjerët, 2007). Kështu gjetjet nga studimi tonë ofrojnë dëshmi të mëtejshme se shoqata e receptorëve të D2 me kontroll frenues dhe me impulzivitet është ndërmjetësuar pjesërisht nga modulimi i tyre i rajoneve paraballore. Në këtë drejtim është interesante të theksohet se studimet morfologjike të trurit kanë raportuar vëllime të reduktuara të lëndës gri në korteksin paraballor në subjektet e trashë kur krahasohen me individët e varfër (Pannacciulli et al., 2006).

Shoqata midis receptorëve të D2 dhe DLPFC është veçanërisht interesante pasi që ky rajon është implikuar kohët e fundit në frenimin endogjen të veprimit të qëllimshëm (Tunxh dhe Haggard, 2007) Provat që aktiviteti neuronal i paraprinë vetëdijes së vetëdijshme të individit për qëllimin me 200-500 ms (Libet et al., 1983), ka bërë që disa të vënë në dyshim konceptin e "vullnetit të lirë" prapa veprimeve të qëllimshme dhe të propozojnë që kontrolli të pasqyrojë aftësinë për të frenuar veprimet që ne nuk i duam. Në të vërtetë, u sugjerua që kjo fuqi e vetos ose "vullneti i lirë" mund të jetë mënyra se si ne ushtrojmë "vullnet të lirë" (Mirabella, 2007). Në rastin e obezitetit mund të vërehet se ekspozimi ndaj ushqimeve ose ushqimit të kushtëzuar do të rezultojë në aktivizimin jo-vullnetar të sistemeve nervore të përfshira në prokurimin dhe ushqimin e ushqimit dhe se kontrolli pasqyron aftësinë për të penguar këto veprime të qëllimshme që duan të hanë food. Dikush mund të konceptojë se sa funksioni i papërshtatshëm i DLPFC, i cili mundëson ndalimin e veprimeve që rezultojnë në rezultate negative, të tilla si haja kur nuk jemi të uritur sepse nuk duam të fitojmë peshë, mund të rezultojë në ngrënie. Gjetjet e imazheve që tregojnë ulje më të mëdha në aktivizimin e DLPFC pas një vakt në lëndë të trasha se sa në individët e varfër mbështesin këtë hipotezë (Le et al., 2006).

Shoqata midis disponueshmërisë së receptorit D2 dhe korteksit mesor orbitofrontal (OFC) dhe CG anterior është në përputhje me përfshirjen e tyre në rregullimin e oreksit (Pliquett et al., 2006). Ekzistojnë disa mënyra që mund të propozohen me anë të të cilave aktivizimi dopaminergik i ndërprerë i OFC dhe GG mund të rrisë rrezikun për të ngrënë. OFC mesatare është e përfshirë me atribuimin e ndarjes duke përfshirë vlerën e ushqimit (Rolls dhe McCabe, 2007; Grabenhorst et al., 2007; Tremblay dhe Schultz, 1999) dhe në këtë mënyrë aktivizimi i tij dytësor me stimulimin DA të ushqyer nga ushqimi mund të rezultojë në një motivim intensiv për konsumimin e ushqimit me një paaftësi shoqëruese për ta penguar atë. Për më tepër, për shkak se përçarja në veprimtarinë e OFC rezulton në dëmtim në kthimin e shoqatave të mësuar kur një përforcues është zhvleftësuar (Gallagher et al., 1999) kjo mund të rezultojë në ngrënie të vazhdueshme kur vlera e ushqimit zhvlerësohet nga ngopja dhe mund të shpjegojë pse dëmi i OFC është i lidhur me sjelljet e detyrueshme duke përfshirë edhe overeating (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Gjithashtu OFC merr pjesë në mësimin e stimulimit-përforcimin e shoqatave dhe kondicionimit (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl et al., 1995) dhe për këtë arsye mund të merrnin pjesë në ushqimin e kushtëzuar me kondicionim (Weingarten, 1983). Kjo është e rëndësishme, sepse përgjigjet e kushtëzuara nga ushqimi me shumë gjasa kontribuojnë në ngrënie, pavarësisht nga sinjalet e urisë (Ogden dhe Wardle, 1990).

GC dorsal (BA 32) është i implikuar në kontrollin frenues në situata që kërkojnë monitorimin e aktivitetit dhe kështu aktivitetin e saj të ndërprerë së bashku me atë të DLPFC me të cilën ndërvepron (Gehring dhe Knight 2000) ka të ngjarë të dëmtojë më tej aftësinë e individit të dhjamosur për të penguar tendencën për të ngrënë. CG barkut (BA 25) është i implikuar në ndërmjetësimin e përgjigjeve emocionale ndaj stimujve të spikatur (shpërblim si dhe aversive) (Elliott et al., 2000) dhe studimet e imazhit kanë treguar se BA 25 është aktivizuar nga shpërblimet natyrore dhe të drogës (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Kështu, lidhja negative midis receptorëve të D2 dhe tendencës për të ngrënë, kur i ekspozoheshin emocioneve negative, që kemi raportuar më parë në kontrolle të shëndetshme (Volkow et al., 2003) mund të ndërmjetësohet me modulimin e BA 25.

Shoqata midis aktivitetit metabolik në rajonet paraballore dhe receptorët e D2 mund të pasqyrojë parashikimet në korteksin prefrontal nga striatum barku dhe dorsal (Ray dhe Price, 1993), të cilat janë rajone të implikuara në efektet përforcuese dhe motivuese të ushqimit (Koob dhe Bloom, 1988) dhe / ose nga zona tegmentale barkale (VTA) dhe substantia nigra (SN), të cilat janë projeksionet kryesore DA për striatum (Oades dhe Halliday, 1987). Megjithatë, lëvore paraballore gjithashtu dërgon parashikime në striatum kështu që shoqata mund të pasqyrojë rregullimin paraballor të aktivitetit striatal DA (Murase et al., 1993).

Në kontrollet jo obeze, korrelacionet ndërmjet receptorit D2 dhe metabolizmit paraballor nuk ishin të rëndësishme. Në gjetjet e mëparshme ne kemi treguar korrelacion të rëndësishëm ndërmjet receptorit D2 dhe metabolizmit paraballor në subjektet e varur me disponueshmëri të ulët të receptorit D2, por jo në kontrolle (Volkow et al., 2007). Megjithatë, krahasimi i korelacioneve midis grupeve të trasha dhe të kontrollit nuk ishte i rëndësishëm, gjë që sugjeron që nuk ka gjasa që asociimi ndërmjet receptorëve të D2 dhe metabolizmit paraballor të jetë unik ndaj obezitetit (ose ndaj varësisë sipas Volkow et al., 2007). Ka më shumë të ngjarë që lidhjet më të forta të shikuara në individët e trashë të pasqyrojnë një gamë më të madhe të masave receptive stigmatike D2 në obezitet (Bmax / Kd range 2.1-3.7) sesa në subjektet e kontrollit (Bmax / Kd range 2.7-3.8).

Në interpretimin e këtyre gjetjeve është gjithashtu e rëndësishme të konsiderohet se [¹¹C] raclopride është radiotracer, lidhja e të cilit për receptorët D2 është e ndjeshme ndaj DA endogjene (Volkow et al., 1994) dhe kështu reduktimi i disponueshmërisë së receptorit D2 në subjektet e trashë mund të pasqyrojë nivele të ulëta të receptorit ose rritje në lirimin e DA. Studimet preklinike në modelet e kafshëve të obezitetit kanë dokumentuar reduktimin e përqendrimit të receptorëve D2 (Thanos et al., 2008), e cila sugjeron se zvogëlimi i subjekteve të trashë pasqyron uljen e niveleve të receptorit të D2.

Korrelacioni midis D2R dhe korteksit somatosensor

Ne nuk kishim "a priori" hipotezuar një lidhje mes receptorëve të D2 dhe metabolizmit në korteksin somatosensor. Kur krahasohet me rajonet ballore apo ato të përkohshme ka relativisht pak që dihet për ndikimin e DA në korteksin parietal. Në trurin e njeriut përqendrimi i receptorëve të D2 dhe ARNi D2 në korteksin parietal, shumë më të ulëta se në rajonet subkortike, është ekuivalent me atë të raportuar në korteksin frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Edhe pse ka një literaturë të kufizuar mbi rolin e korteksit somatosensor në marrjen e ushqimit dhe obezitetin. Studimet e imazhit raportuan aktivizimin e korteksit somatosensor në subjektet e peshës normale me ekspozimin ndaj imazheve vizuale të ushqimeve të ulëta kalori (Killgore et al., 2003) dhe me ngopje (Tataranni et al., 1999), dhe ne kemi treguar më të lartë se normale metabolizmin bazë në korteksin somatosensor në subjektet e trashë (Wang et al., 2002). Gjithashtu një studim i kohëve të fundit raportoi se në individë të trashë me leptin deficiency administrimin e leptin normalizuar peshën e tyre të trupit dhe të reduktuar aktivizimin e trurit në korteksin parietal, ndërsa shikoni stimuj të lidhura me ushqimin (Baicy dhe të tjerët, 2007). Lidhshmëria funksionale midis striatumit dhe korteksit somatosensor u konfirmua kohët e fundit për trurin e njeriut nga një studim i meta-analizës në studimet funksionale të imazhit 126, i cili dokumentonte ko-aktivizimin e korteksit somatosensor me atë të striatumit dorsal (Postuma dhe Dagher, 2006) Sidoqoftë, nga korrelacionet në studimin tonë nuk mund të konstatojmë drejtimin e shoqatës; kështu që nuk mund të përcaktojmë nëse shoqërimi me receptorët D2 pasqyron modulimin e DA të korteksit somatosensor dhe / ose ndikimin e korteksit somatosensor në disponueshmërinë e receptorit striatal D2. Në të vërtetë ka shumë dëshmi se lëvorja somatosensore ndikon në aktivitetin e trurit DA duke përfshirë lëshimin e striatal DA (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Ka gjithashtu dëshmi se DA modulon korteksin somatosensor në trurin e njeriut (Kuo et al., 2007). Meqë stimulimi i DA-së sinjalizon nxitjen dhe lehtëson kondicionimin (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), Modulimi i DA-së i përgjigjes së korteksit somatosensor ndaj ushqimit ka të ngjarë të luajë një rol në formimin e shoqatës së kushtëzuar midis ushqimit dhe shenjave mjedisore të lidhura me ushqimin dhe në vlerën e përforcuar të ushqimit që ndodh në mbipesha (Epstein et al., 2007).

Kufizimet e studimit

Një kufizim për këtë studim është se nuk kemi marrë masa neuropsikologjike dhe kështu nuk mund të vlerësojmë nëse aktiviteti në rajonet parabalare është i lidhur me masat e sjelljes së kontrollit kognitiv në këto subjekte të trashë. Megjithëse studimet neuropsikologjike në obezitetin janë të kufizuara dhe gjetjet janë të hutuara nga ndërlikimet mjekësore të obezitetit (dmth diabeti dhe hipertensioni), ka prova që në subjektet e trashë kontrolli inhibitor mund të ndërpritet. Në mënyrë të veçantë, kur krahasohet me individët me peshë normale, subjektet e dhjamosur zgjedhje më pak të dobishme, gjë që është një konstatim në përputhje me kontrollin frenues të dëmtuar dhe me mosfunksionim paraballor (Pignatti et al., 2006). Për më tepër, normat e çrregullimit të hiperaktivitetit të deficitit të vëmendjes (ADHD), që përfshin përçarje në impulsivitet, janë ngritur në individë të trashë (Altfas, 2002). Në mënyrë të ngjashme impulsiviteti ka qenë i lidhur me BMI të lartë në disa popullsi (Fassino et al., 2003) dhe në kontrolle të shëndetshme, BMI gjithashtu është shoqëruar me performancën në detyrat e funksionit ekzekutiv që ndërmjetësojnë impulsivitetin (Gunstad et al., 2007).

Gjithashtu, ndërsa në këtë letër përqendrohemi në rolin që korteksi paraballor ka në kontrollin frenues dhe impulzivitetin, ne pranojmë se korteksi paraballor është i përfshirë në një gamë të gjerë të operacioneve njohëse, shumë prej të cilave nuk ndërpriten në lëndë të trasha (Kuo et al., 2006, Wolf et al., 2007). Është e mundur që funksionet e korteksit paraballor që kontribuojnë në trashje janë ato të ndjeshme ndaj modulimit DA nëpërmjet rrugëve prefrontale striatale (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

As mosregullimi i veprimtarisë paraballore dhe as dëmtimi i funksionit ekzekutiv nuk është specifik për mbipesha. Në të vërtetë anomalitë në metabolizmin paraballor dhe dëmtimi i funksionit ekzekutiv janë dokumentuar në një gamë të gjerë çrregullimesh duke përfshirë ato me përfshirje dopaminergjike siç janë varësia nga ilaçet, skizofrenia, sëmundja e Parkinsonit dhe ADHD (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).

Një tjetër kufizim ishte se zgjidhja e kufizuar hapësinore e PET [₁₁C] metodë raclopride nuk na lejoi të masim disponueshmërinë e receptorit të D2 në rajonet e vogla të trurit që janë të rëndësishme në ndërmjetësimin e sjelljeve të lidhura me ushqimin si hipotalamusi.

Korrelacionet përfundimtare nuk nënkuptojnë shoqërime shkakësore dhe kërkohen studime të mëtejshme për të vlerësuar pasojat e aktivitetit të trurit të ndërprerë DA në funksion paraballor në subjektet e trashë.

Falënderojmë David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog dhe Linda Thomas për kontributin e tyre. Ky hulumtim u mbështet nga Programi i Kërkimit Intramural të NIH (NIAAA) dhe nga DOE (DE-AC01-76CH00016).