Naloxone zbut mallkimin e sukrozës së inkubuar në minjtë (2007)

. Dorëshkrim i autorit; në dispozicion në PMC 2010 Qershor 5.

Botuar në formën e fundit të redaktuar si:

PMCID: PMC2881196

NIHMSID: NIHMS205439

Abstrakt

përsiatje

Dëshira e nxitur nga sugjerimi i paraprin rikthimit të drogës dhe kontribuon në çrregullime të ngrënies. Antagonistët e opiate janë demonstruar të jenë efektive në zvogëlimin e dëshirës për drogë dhe ushqim. Dëshira, siç përcaktohet si përgjigje për një stimul të lidhur më parë me një shpërblim, rrit, ose inkubon, mbi apstinencën e detyruar në një model kafshësh të rikthimit.

Objektivat

Ky material ka për qëllim të përcaktojë efektet anticraving të antagonistit opiate, nalokson, në inkubimin e dëshirës së sukrozës.

Metodat

106 mashkullor Long-Evans rats levë presion për 10% zgjidhje sukrozë 2 h / ditë për ditët 10. Në ditën 1 ose 30 të maturisë së detyruar, minjtë u përgjigjën në zhdukje për 6 h dhe pastaj u injektuan (ip) me kripur ose naloksone (0.001, 0.01, 0.1, 1 ose 10 mg / kg). Pastaj, minjtë u përgjigjën për 1 h për paraqitjen e një ton + sinjal të lehtë të paraqitur më parë me çdo shpërndarje të saharozës gjatë trajnimit të vetëadministrimit.

Rezultatet

Rats përgjigj më shumë në zhdukje dhe pas kripur në ditën 30 vs ditë 1 (një inkubacion i mall). Me përjashtim të një trendi për një ulje në përgjigjen e mëposhtme 10 mg / kg në ditën 1, naloksoni ishte kryesisht efektiv në ditën 30. Në ditën 30, naloksoni reduktoi ndjeshëm përgjigjjen në të gjitha doza përveç 0.1 mg / kg.

Konkluzione

Rritja e varur nga koha e ndjeshmërisë ndaj një antagonisti opiate është në përputhje me ndryshimet e varura nga koha në sistemin e opiumit pas përmbajturjes së detyruar nga sukroza. Këto ndryshime mund të jenë pjesë e inkubacionit të dëshirës së sukrozës. Përveç kësaj, këto zbulime mund të përdoren për të mbështetur përdorimin e naloksonit si ilaç antracraving në abstinencën e zgjatur.

Keywords: Varësisë, të ngrënit, Naltrekson, Shëndoshje, Opiate, Përforcim, Relapse

Prezantimi

Varësia ndaj drogës dhe sjelljet e varësisë të lidhura me ushqimin janë të përhapura (; ; ). Trashja, në shumë raste një rezultat i overeating, është një krizë veçanërisht e spikatur e shëndetit publik, pasi normat në SHBA janë dyfishuar në vitet e kaluara 20 (CDC). Për të lehtësuar problemet e lidhura me varësinë, prandaj është e rëndësishme të kuptoni procese që kontribuojnë në marrjen e tepërt të drogës dhe ushqimit.

Shpërblimet e ushqimit dhe të drogës janë ndërmjetësuar nga një qark i ngjashëm nervor (). Ndërsa pasojat afatgjata të abuzimit të drogës mund të ndryshojnë nga shprehitë maladaptive të ushqimit në aspektin e ndryshimeve të trurit ultrastruktural (), përshtatjet nervore që ndërmjetësojnë të mësuarit për shpërblimet e klasave të ndryshme (p.sh., ushqimi dhe droga) janë ndoshta të ngjashme (). Këto përshtatje, dhe ndryshimet e sjelljes (të mësuarit) që korrespondojnë, shpesh janë studiuar duke përdorur modelet e kafshëve të sjelljes së varësisë ().

Relapsa e nxitur nga sugjerimi për të kërkuar shpërblim është një model që ka dhënë një pasqyrë në neurobiologjinë e kërkimit të drogës () dhe më së fundi depërtim në kërkim të ushqimit (, ; ). Në këtë model të kafshëve, minjtë reagojnë për paraqitjen e një stimul (toni + drita) që më parë ishte shoqëruar me vetë-administrimin e një shpërblimi. Shkalla e reagimit është marrë si një masë kërkimi shpërblimi dhe shërben si një masë e "dëshirës". Duke përdorur këtë model, ne dhe të tjerët kemi identifikuar dhe karakterizuar një rritje të varur nga koha në përgjigjen ndaj cuesve të drogës dhe ushqimit gjatë abstinencës nga vetë-administrimi (; për komente). Përveç gjetjes se "inkubimi" i dëshirës për sukrozë është rezistent ndaj manipulimeve të dizajnuara për ta reduktuar atë (p.sh., ngopja me saharozë; ), ne kemi zbuluar se minjtë janë më pak të ndjeshëm ndaj efekteve potencialë të reagimit ndaj kokainës në muajin 1 të mosmbajtjes së detyruar ndaj ditës së 1 (). Ky zbulim sugjeron ndryshime të varur nga koha në ndjeshmërinë e sistemeve të shpërblimit të trurit dhe na ka çuar në konsiderimin se si sistemet e tilla të transmetuesit mund të ndikohen ose të kontribuojnë në inkubimin e dëshirës së sukrozës.

Opijat janë një sistem kandidatësh. Antagonistët e opiate (zakonisht naloksone ose naltreksone) janë gjetur të ulin dëshirën e ushqimit dhe marrjen e ushqimit nga bingers ushqimore dhe / ose individë të trashë (; ). Ata gjithashtu ulin mall për cigare dhe alkool (; ). Në studime me minjtë, naltreksoni zvogëlohet duke reaguar për cuesin e kokainës (), alkooli pas ekspozimit të uljes së alkoolit (), dhe duke iu përgjigjur në praninë e një stimuli diskriminues të çiftëzuar me alkool (). Përveç kësaj, në minjtë të trajnuar nga kokaina, zbuloi se heroina kishte efekte më të mëdha më vonë në abstinencë, para se të rivendoste sjelljen e kërkuar nga kokaina-një ndër-ndjeshmëri që sugjeron që ose sistemi DA ose opiat (ose të dyja) të ndryshohet gjatë inkubacionit të dëshirës. Dalja e DA në bërthamë accumbens (NAcc) rritet / ulet me mikroinjektimin e një agonisti / antagonisti opiate në zonën tegmentale të barkut (VTA; ; ) dhe opiatet endogjene ndërmjetësojnë marrjen e ushqimit në minjtë () duke përfshirë motivimin për të konsumuar ushqim (). Prandaj, siç kemi vërejtur një efekt të apstinencës së detyruar në ndjeshmërinë e DA që lidhet me përgjigjen për një sugjerim me çokollatë (), ne hypothesized se ne do të shohim gjithashtu një efekt të varur nga koha e një manipulimi që të ndikojë në sistemin opiate në përgjigje për një sugjerim çiftëzohet me sukrozë.

Në këtë studim, ne vlerësuam efektet e naloksonit antagonist të opiates në inkubimin e dëshirës së sukrozës. Pasi që efektet e antagonizmit të opiateve në shpërblimin e kushtëzuar, për më tepër inkubacioni i mallit të shpërblimit, ende nuk janë karakterizuar gjerësisht, kemi zgjedhur një gamë të gjerë dozimi për studimin tonë. Hulumtuesit e mëparshëm (; ; ; ; ; ; ; ) kanë përshkruar efektet relevante të naloksonit dhe naltrekson të ngjashëm në ultralow (deri në 1 pg / kg), shumë të ulëta (30 ng / kg) dhe të moderuar (1-5 mg / kg) në 20 mg / kg). Ne zgjodhëm doza në nënkontratë në rang të lartë pasi doza në vargun shumë të ulët / ultralow mund të antagonizohet nga mekanizmat jo klasa (jo-receptor-bllokues) ().

Materiale dhe metoda

kafshët

Subjektet ishin 106 meshkujt Long-Evans rats (350-450 g) edukuar në Universitetin Perëndimor Uashington University Departamenti i Psikologjisë vivarium. Rrotat u peshuan çdo të hënë, të mërkurë dhe të premten gjatë kohëzgjatjes së eksperimentit. Rats janë mbajtur në Pellets Mazuri Brejtës, dhe uji është dhënë ad libitum përveç siç është shënuar në procedurat e Përgjithshme. Pellet dhe uji ishin në dispozicion edhe në dhomat e vetëadministrimit, përveç siç është shënuar në procedurat e përgjithshme. Të gjitha minjtë qëndronin veçmas në banjë, përveç gjatë trajnimit të përditshëm ose seancave të testimit kur ato u sollën në dhomat e vetëadministrimit. Rats u mbajtën në një mënyrë të kundërt 12: 12 h me dritë të errët me dritat off në 7 AM Të gjitha procedurat e kryera në minjtë ndoqën udhëzimet e NIH për kujdesin e kafshëve dhe u miratuan nga Komiteti i Përkujdesjes dhe Përdorimit të Kafshëve të Universitetit të Uashingtonit në Uashington.

Aparat

Dhomat e vetëadministrimit, të kontrolluara nga një sistem Med Associates (Gjeorgjia, VT), kishin dy leva, por vetëm një levë (një levë aktive dhe e tërhequr) aktivizoi pompën e infuzionit. Shtypjet në levën tjetër (një levë joaktive, stacionare) janë regjistruar gjithashtu. Zgjidhja 10% e saharozës është dorëzuar në një enë të lëngshme për konsum konsumi oral (Med Associates). Dhomat kishin katër emetues dhe detektorë infra të kuqe (Med Associates) të përafruar në një model tic-tac-toe (para çdo 10.5 cm nga muri, trare anësore çdo 6 cm nga muri) nëpër dhomën e vetë-administrimit, secila 4.5 cm sipër katin e barit prej çeliku inox. Emetuesit / detektorët u vendosën në pleksiglas të dyerve të derës ose murit të pasmë ose në pllakëzat e vendosura në muret anësore. Rrugët ishin caktuar për të numëruar numrin e pushimeve të plota. Sistemi i aktivitetit lokomotor u integrua në sistemin e mbledhjes së të dhënave të Med Associates.

Procedurat e përgjithshme

Minjtë u privuan nga uji në kafazet e shtëpisë së tyre 17 orë para seancës së parë të trajnimit. Uji nuk ishte i disponueshëm në dhomat e vetë-administrimit fillimisht, por u kthye në dhomat e vetë-administrimit kur minjtë mësuan të përgjigjen me besueshmëri për saharozën (> 20 dërgesa të sukarozës / ditë), ose pas 3 ditësh të trajnimit të vetë-administrimit për minjtë që ishin të ngadaltë për të mësuar të shtypnin për saharoze. Uji u kthye në kafaze në shtëpi pas 48 orësh privimi. Eksperimenti përfshiu tre faza: trajnim, abstenim dhe testim. Siç përshkruhet në Hyrje, përgjigja në fazën e testimit (kushtet e rivendosjes) merret si një indeks i dëshirës. Shtypjet e levave gjatë testimit nuk u përforcuan kurrë me saharoze. Trajnimi dhe testimi filloi në 8:30 të mëngjesit

Faza e trajnimit

Rats janë trajnuar për të vetë-administruar sukrozën (0.2 ml) të dorëzuar në një enë të lëngshme rënie. Trajnimi u zhvillua në 10 të përditshme Sesionet 2-h nën një orar të vazhdueshëm përforcim (çdo levë levë u përforcua) me një kohë të caktuar 40-së pas çdo shpërblimi të fituara. Shtytësit e levizjes u numëruan gjatë kohës së caktuar, por pa pasur pasoja. Secili sesion filloi me futjen e levës aktive dhe ndriçimin e një shtëpie të kuqe që mbeti për tërë seancën. Një ton 5-së (2,900 Hz, 20 dB mbi sfond) + dritë (7.5 W dritë e bardhë mbi levën aktive) sugjerim diskrete përbërë shoqëruar çdo shpërndarje shpërblimi. Në fund të çdo sesioni, dritarja e dhomës u fik dhe levë aktive u tërhoq. Nuk kishte asnjë kufizim për numrin e shpërblimeve të fituara.

Faza e detyruar-abstinence

Në fund të fazës së trajnimit, minjtë (n= 8-11 / grupi) janë caktuar rastësisht në një nga periudhat e abstenimit me forcë (1 ose 30 ditë). Sjelljet e trajnimit (marrja e saharozës, reagimi aktiv dhe joaktiv i levës) u krahasuan midis grupeve për të siguruar që grupet nuk ndryshonin ndjeshëm nga njëra tjetra gjatë trajnimit. Rats jetuan në vivarium për kohëzgjatjen e maturisë së detyruar. Salina u administrua në pasdite të ditëve 2 para testimit për të acclimate kafshët në injeksione.

Faza e testimit: Zhdukja reagon

Në ditën e testimit, të gjitha minjtë ishin dhënë 6, seancat e zhdukjes 1-h që u ndanë nga 5 min derisa arritën një kriter zhdukjeje më pak se përgjigjet 15 / 1 h në levën më parë aktive. Tingulli + ndriçimi i lehtë diskrete nuk ishte i pranishëm gjatë këtyre seancave. Çdo seancë 1-h filloi me futjen e levë aktive dhe ndriçimin e dritës së shtëpisë. Në fund të çdo sesioni, dritarja e dhomës ishte e fikur dhe levelli aktiv u tërhoq. Dy minjve iu dha një sesion shtesë për zhdukje 1-h për të arritur kriterin 15-responses / 1 h.

Faza e testimit: Përgjegjja për sugjerim

Ky sesion filloi 5 min pas seancës së fundit të zhdukjes së 1-h. Injeksioni intraperitoneal i kripur ose nalokson (0.001, 0.01, 0.1, 1, ose 10 mg / kg) ndodhi menjëherë para këtij sesioni. Testi për dëshirën e sugjerimit të nxitur nga sugjerimi përbëhej nga një sesion 1-h ku përgjigjet në levën e mëparshme aktive çuan në paraqitjen e sinjalit tone + të lehta në një orar të përforcimit të vazhdueshëm me një kohë të caktuar të 40-s.

Faza e testimit: Aktiviteti i lokomotoreve

Aktiviteti i lokomotoreve është mbledhur gjatë gjithë fazës së testimit.

Analizat e të dhënave

Faza e trajnimit

(ANOVAs) duke përdorur Time (ditë 1-10 të trajnimit) dhe faktorët shtesë të grupit të ditës (1 ose 30) dhe Doza (kripur, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ose 10 mg / kg naloksone) për të verifikuar që minjtë testuar në pika të ndryshme kohore dhe me doza të ndryshme të naloksonit kanë marrë trajnime ekuivalente.

Faza e testimit

Të dhënat nga sesionet e zhdukjes (përgjigja e zhdukjes) dhe testet për kërkimin e saharozës së nxitur nga sugjerimi (Përgjigja për shenjë) janë analizuar veçmas për përgjigjet totale të paarsyeshme në levën më parë aktive dhe përgjigjet në levën joaktive. Këto të dhëna janë analizuar duke përdorur ANOVA me faktorët ndërmjet grupit të ditës (1 ose 30) dhe Doza (kripur, 0.001, 0.01, 0.1, 1 ose 10 mg / kg naloksone). Një RM pasuese ANOVA u zhvillua në Lëvizje aktive reaguese ndaj zhdukjes duke u përgjigjur për të konfirmuar që grupet që duhen testuar me kripur ose nalokson nuk ndryshojnë para manipulimit të drogës. Në këtë ANOVA, Koha ishte seancat e zhdukjes 6, 1 h. Gjithsej akuzat e lokomotoreve nga përgjigja e zhdukjes dhe përgjigjja për sesionet e nxitjes janë analizuar gjithashtu me ANOVA të veçanta duke përdorur faktorët e ditës dhe dozës. Çiftëzohet-mostra t testet janë kryer mes levës aktive që reagon në orën e gjashtë të zhdukjes dhe përgjigjes për seancën e sugjerimit për grupet e trajtuara me kripë për të verifikuar që procedura e rikthimit ka prodhuar një përgjigje të fuqishme të sugjerimit duke iu përgjigjur në të dyja pikat e kohës së detyrimit të abstenimit. Një mostër e pavarur t test u krye me levë aktive që reagon në përgjigjen për sesionin e sugjerimit mes grupit 1 të trajtuar me kripëra të ditës dhe grupit 30 të ditës së trajtuar me kripëra për të verifikuar një inkubacion të dëshirës së sukrozës.

Të gjitha krahasimet statistikore janë bërë duke përdorur versionin SPSS 12.0. Krahasimet post hoc pas ANOVA janë bërë duke përdorur testin LSD. Të dhënat e grupit janë paraqitur si mesatare ± SEM në tekst dhe shifra.

Rezultatet

Faza e trajnimit

Pesë minjtë që nuk arritën të demonstrojnë sjellje të qëndrueshme të vetëadministrimit (infuzimet mesatare mbi stërvitjen ishin më të mëdha se devijimet standarde të 2 nën mesataren) u hoqën nga studimi. Nga ata që kanë fituar vetë-administrim (N= 106), numri i dërgesave të saharozës u rrit gjatë dhjetë ditëve të trajnimit ditor [efekt i Kohës, F (9, 846) = 22.9, p<0.001] Për më tepër, përgjigjja në levën aktive u rrit gjatë trajnimit [efekti i kohës, F (9, 846) = 8.4, p<0.001] ndërsa përgjigjja në levën joaktive u ul [efekti i Koha, F (9, 846) = 56.8, p<0.001] që tregon diskriminim të fortë midis levave. Minjtë shtypën mesatarisht 167 ± 11.4 herë në levën aktive dhe 3.4 ± 0.5 herë në levën joaktive në ditën e fundit të trajnimit. Nuk kishte efekte kryesore të rëndësishme ose ndërveprime të Ditës ose Dozës për ndonjë nga masat që tregon se të gjitha grupet ishin ekuivalente para manipulimeve aktuale të Ditës dhe Dozës për testim.

Faza e testimit: Zhdukja reagon

Rats testuar për zhdukje në ditën e 30 e mospërdorimit të detyruar u përgjigj më shumë në levë aktive se rats testuar në ditën 1 [efekti i ditës, F (1, 94) = 47.1, p<0.001], duke demonstruar një inkubacion të dëshirës për saharoze. Leva aktive që përgjigjet në ditën 1 mesatarisht 63.3 ± 5.2 përgjigje mbi 6 orë krahasuar me 135 ± 8.9 përgjigje mbi 6 orë në ditën 30. Siç tregohet në Materialet dhe metodat, një ROV ANOVA e mëpasshme e levës që përgjigjet mbi 6 h e Zhdukjes duke u përgjigjur ( 6, seanca 1-orëshe) konfirmoi një rritje të përgjigjur në përgjithësi të varur nga koha me një efekt kryesor të Ditës, F (1, 94) = 47.1, p<0.001 dhe një ndërveprim domethënës Dita sipas Kohës, F (5, 470) = 10.1, p<0.001. Ky bashkëveprim së bashku me një efekt kryesor të rëndësishëm të Koha, F (5, 470) = 157.6, p<0.001 konfirmoi një rënie të ndjeshme të përgjigjes mbi 6 orë përgjigje të Shuarjes. Nuk kishte efekte të rëndësishme të Dozës, dhe as ndonjë ndërveprim të rëndësishëm përveç bashkëveprimit Dita nga Koha, duke treguar që grupet në ditën 1 ose ditën 30 më pas të injektuar me kripë ose naloxone ishin statistikisht të ngjashme para manipulimit të ilaçit. Në të dy ditët, koha e përgjigjes së Zhdukjes me 6 orë ishte një rënie dramatike e shkallës së përgjigjes me përgjigje në orën 1 (përgjigje 36.6 ± 3.5 kundrejt përgjigjeve 64.6 ± 4.9, dita 1 vs ditës 30) shumë më e madhe se në orën 6 ( 3.0 ± 0.4 vs 7.8 ± 1.1 përgjigje, dita 1 vs dita 30).

Lëvizja joaktive duke u përgjigjur ishte gjithashtu pak më e lartë në ditën 30 me një mesatare të përgjigjeve 7.4 ± 1.8 vs 20.2 ± 1.7 mbi 6 h, ditët 1 dhe 30, respektivisht, F (1, 94) = 26.6, p<0.001. Kishte gjithashtu më shumë ndërprerje të fotobeamit gjatë testimit të përgjigjes ndaj Shuarjes në ditën 30 vs ditës 1 me një mesatare prej 3,154.4 ± 113.1 kundrejt 3,932.8 ± 111.4 ndërprerjeve të fotobeamit mbi 6 orë, respektivisht ditët 1 dhe 30, F (1, 94) = 24.1, p<0.001. Nuk kishte efekte të rëndësishme të DOSE dhe asnjë ndërveprim të rëndësishëm për përgjigjen e levës joaktive ose sjelljen lëvizëse (p vlera që variojnë nga 0.2 në 0.8) duke treguar më tej se grupet e trajtimit nuk ndryshojnë përpara injeksionit të kripur ose nalokson.

Faza e testimit: Përgjegjja për sugjerim

Për grupet e trajtuara me kripë, reagimi i levës aktive ishte më i madh në përgjigjen për sesionin e sugjerimeve kundrejt orës së gjashtë të zhdukjes në të dy ditët 1 dhe 30 të mospërdorimit të detyruar. t vlerat ishin t (10) = - 2.6, p<0.05 për ditën 1 dhe t (6) = -5.8, p<0.001 për ditën 30 (të dhënat nuk tregohen). Prandaj, minjtë në gjendje të kripur po përgjigjeshin me besueshmëri për sugjerimin e çiftuar me saharoze. ANOVA e levës aktive që përgjigjet gjatë përgjigjes për seancat sugjeruese zbuloi një efekt të rëndësishëm të Ditës, F (1, 94) = 86.1, p<0.001, Doza, F (5, 94) = 4.6, p<0.01, dhe ndërveprimi një ditë nga doza, F (5, 94) = 3.8, p<0.01. Kjo, së bashku me identifikimin e një ndryshimi të rëndësishëm midis ditës së kripur 1 kundrejt ditës së kripur 30 që përgjigjet, t (16) = - 6.1, p<0.001, dhe inspektimi i të dhënave (Fig 1) treguan një inkubacion të dëshirës për sugjerimin e çokollatës. Siç tregohet në Materialet dhe metodat, kjo e vetme t test ishte bërë si një kontroll i manipulimit që verifikoi se inkubacioni i mallkimit u vërejt në rats të trajtuara me kripë. Ishte atëherë e nevojshme të hiqeshin efektet e inkubacionit për të shqyrtuar efektet e naloksonit në çdo pikë kohe. Ne e bëmë këtë duke përdorur dy metoda. Së pari, ne thjesht shqyrtuam të dhënat në ditët 1 dhe 30 në mënyrë të pavarur. ANOVA e levës aktive që reagon në ditën 1 zbuloi asnjë efekt kryesor të naloksonit, F (5, 46) = 1.6, p= 0.2. Sidoqoftë, një krahasim mes grupit të kripur dhe grupit 10 mg / kg tregoi një trend drejt naloksonit që zbut reagimin (p= 0.06). ANOVA e levës aktive që reagon në ditën 30 zbuloi një efekt kryesor domethënës të naloksonit, F (5, 48) = 4.7, p<0.01. Dallimet e rëndësishme post hoc tregohen në Fig 1. Së dyti, në përpjekje për të krahasuar në mënyrë eksplicite efektshmërinë e naloksonit në ditën 1 vs ditën 30, kemi hequr efektet e inkubacionit duke transformuar të dhënat në përqindje të përgjigjes mesatare të kripës (ditë 1 duke reaguar si përqindje e ditës 1 kripur dhe ditën 30 duke iu përgjigjur një përqindje e ditës 30 kripur). Më pas, ANOVA u krye me këto të dhëna të transformuara duke përdorur faktorët ndërmjet grupit të ditës (1 ose 30) dhe Doza (0.001, 0.01, 0.1, 1 ose 10 mg / kg naloksone). ANOVA zbuloi një efekt të rëndësishëm të Ditës, F (1, 78) = 4.7, p<0.05, Doza, F (4, 78) = 2.6, p<0.05, dhe një ndërveprim gati ditor nga Doza, F (4, 78) = 2.4, p= 0.05. Duke qenë se kjo ishte një dizajn midis subjekteve, kjo qasje nuk siguron sa më shumë fuqi statistikore, sesa krahasimi i sjelljes së prekur nga droga në subjektin e saj bazë (brenda dizajnit të subjekteve); megjithatë, ajo siguron një metodë statistikore për të krahasuar efektet e drogës në grupe që tashmë ndryshojnë për shkak të efekteve të një variabli tjetër. Siç tregohet në Fig 2, naloksoni ishte më efektiv në ditën 30 vs ditën 1 në dozën më të ulët të testuar 2 (0.001 dhe 0.01 mg / kg). Figura 2 paraqet përqindjen e të dhënave të kripura të zbritura nga 100 për të përcjellë efektivitetin e naloksonit në zbutjen e përgjigjes për reagimin e levës aktive të thirrjes (100% do të ishte një eliminim i plotë i përgjigjes).

Fig 1 

Efektet e naloksonit në përgjigje për sugjerimin e sukrozës në ditën 1 vs ditën 30. Mjetet ± SEM tregohen për reagimin e levës aktive. Asterisk tregon dallim të rëndësishëm nga dita 1 (treguar vetëm për grupet e kripur për të nxjerrë në pah inkubimin ...
Fig 2 

Efektiviteti i naloksonit në reagimin ndaj sugjerimit të sukrozës në ditën 1 në ditën 30. Mjetet ± SEM tregohen për 100 minus për qind të reagimit të kripur (përqindja e kripës llogaritur për secilin grup si Përgjigje për cue të ndarë me reagimin e kripur ...

Leva joaktive duke iu përgjigjur ishte më e lartë në ditën 30 vs ditë 1, F (1, 94) = 8.8, p<0.01, por nuk kishte asnjë efekt të dozës dhe nuk kishte asnjë ndërveprim të rëndësishëm. "Inkubacioni" i përgjigjes së levës joaktive ishte në të vërtetë mjaft i vogël, me një mesatare prej 0.8 ± 0.4 përgjigje në ditën 1 dhe 2.4 ± 0.4 përgjigje në ditën 30.

Aktiviteti Locomotor gjatë Përgjigje për sugjerim, si me levë pasiv përgjigje, ishte më i lartë në ditën 30 vs ditë 1, F (1, 94) = 4.4, p<0.05. Po kështu, nuk kishte asnjë efekt të DOSE dhe nuk kishte asnjë ndërveprim të rëndësishëm. Aktiviteti lokomotor ka një mesatare prej 516 ± 53.3 ndërprerjeve të fotobeamit në ditën 1 kundrejt 672 52.5 ndërprerjeve të fotobeamit në ditën 30.

Diskutim

Ky studim analizoi efektivitetin e antagonistit opiate, nalokson, në zbutjen e përgjigjes për një sugjerim të çiftëzuar me sukrozë në të dyja pikat e hershme dhe më vonë në maturinë e detyruar. Naloxone u gjet për të zbutur reaguar pothuajse ekskluzivisht në muajin 1 vs 1 ditë e abstenimit të detyruar (Fig 1). Përveç kësaj, është vërejtur një marrëdhënie e efektit dozë në ditën 30 ku atentati nalokson reagon në doza mjaft të ulëta (0.001 dhe 0.01 mg / kg) dhe doza më të larta (1 dhe 10 mg / kg), por jo në një dozë të ndërmjetme (0.1 mg / kg; Fig 1). Këto rezultate mbështesin hipotezën tonë se naloksoni do të ishte efektiv në zvogëlimin e përgjigjes për një sinjal ushqimor të çiftëzuar. Kjo më tej na bën të mendojmë se ekziston një ndryshim i varur nga koha në disa aspekte të sistemit të opiumit gjatë disa javëve të mospërfilljes së detyruar nga vetë-administrimi i saharozës që përputhet me inkubimin e dëshirës së sukroces. Në përgjithësi, pasi minjtë ishin më të ndjeshëm ndaj dozave të ulëta të naloksonit në ditën 30 (Fig 2), ne konkludojmë se disa aspekte të sistemit të opiumit bëhen gjithnjë e më të ndjeshme gjatë muajit 1 të mospërfilljes së detyruar nga vetë-administrimi i saharozës.

Rënia e mallkimit nga naloksoni në këtë model rat të paraleleve të recidivave përshkroi efektet anticraving të naloksonit pas ekspozimit ndaj cigareve, alkoolit dhe cuesve të ushqimit në njerëz (; ; ; ). Në fakt, modeli i kafshëve vërtetohet. Megjithatë, një studim i kohëve të fundit mbi efektin e një doze të vetme të naltrekson në reagimin në prani të një stimul diskriminues, duke treguar më parë disponueshmërinë e saharozës, nuk gjetën ndonjë efekt të naltrekson në reagimin e kushtëzuar (). Kjo mospërputhje ka të ngjarë për shkak të disa çështjeve metodologjike. Së pari, ne po studioni relapsi për shkak të paraqitjes kontigjente të një sugjerimi diskrete të çiftëzora me sukrozën, ndërkohë që vlerësoi efektet e një stimuli diskriminues. Përpunimi i këtyre llojeve të ndryshme të cues duket se kërkon substrate të ndryshme nervore (; ). Së dyti, kemi vërejtur efektet më të besueshme të naloksonit në ditën 30 të abstenimit të detyruar testuar duke u përgjigjur pas rreth 15 ditëve të zhdukjes. Ekziston gjithashtu konsiderimi i dallimeve në efikasitet për të shpjeguar mospërputhjen midis naloksonit dhe naltreksonës; megjithatë, kjo nuk ka gjasa, pasi doza naltrexone (2.5 mg / kg) ishte e ngjashme me doza tona më të larta. Përveç gjysmës së jetës më të gjatë të naltreksonës, doza e naloksonit dhe naltreksonit janë të krahasueshme me njëri-tjetrin ().

Ne nuk besojmë se efektet e naloksonës në studimin aktual ishin për shkak të shtypjes së sjelljes duke precipituar simptomat e tërheqjes somatike. Ratsat tona nuk shfaqnin shenja të dukshme somatike të varësisë opiate para ose pas administrimit të naloksonës. Megjithëse nuk është vlerësuar në mënyrë sistematike, ne nuk kemi vërejtur tërheqjen klasike të opiumit (piloerection, diarre, dhëmbët e dhëmbëve ose dridhje të tjera) ose gjatë apstinencës së detyruar ose në ditët e provës. Për më tepër, peshat e trupit u rritën gjatë maturisë së detyruar dhe aktiviteti lokomotor nuk u prek nga naloksoni (të dhënat nuk janë treguar). Shenjat e tilla somatike të tërheqjes së precipituar me nalokson janë përshkruar pas një regjimi të marrjes së glukozës (). Sidoqoftë, ky regjim (12 h 25% glukozë në ushqim të alternuar me 12 h i detyroi agjërimit të përditshme për ditët 8) ndryshonte në thelb nga studimi i tanishëm si në aspektin e sasisë së sheqerit dhe kushteve të deprivimit të ushqimit (minjtë tanë patën më pak sheqer dhe kurrë nuk ishin ushqim privuar). Përveç kësaj, përdoret një dozë naloksoni dy herë më i madh, 20 mg / kg, si dozën tonë më të lartë.

Një kufizim i studimit të tanishëm për interpretimin e efekteve të varura nga koha nga naloksoni ishte relativisht i ulët i përgjigjes për sugjerimin e çokollatës në ditën 1. Ndërsa kjo thekson inkubimin e efektit të dëshirës kur e krahasojmë atë me ditën 30, ajo lë të hapur mundësinë që një mungesë e përgjithshme e efektit në nalokson në përgjigjen e ditës së 1 ishte për shkak të varësisë së efikasitetit të naloksonës në shkallën e përgjigjes dhe / Efekti ". Të dyja këto hipoteza alternative na bëjnë që të japim kujdes për interpretimin tonë të efektshmërisë së naloksonës në studimin aktual; megjithatë, studimet mbi varësinë e normës mbështesin përgjithësimin që normat më të ulëta të përgjigjes duhet të jenë më të ndjeshme ndaj përçarjes (; ). Përveç kësaj, ndonëse nuk ishte statistikisht e rëndësishme, ka pasur një prirje për dozën e lartë të naloksonit për të reduktuar përgjigjet për sinjal në ditën 1 (p= 0.06, 10 mg / kg vs kripur, ANOVA e përgjithshme; Shiko Fig 1). Kjo tregon mungesën e efektit në dysheme.

Kurba e efektit dozë për nalokson në Përgjigjen për shenjë në ditën 30 ishte e veçantë. Fakti që droga ishte efektive në doza shumë të ulëta dhe në doza më të larta, por jo në një dozë të mesme, mund të tregonte mekanizma të shumëfishtë për zbutjen e përgjigjes për sugjerimin e çokollatës.

Një mekanizëm për efektin bifazik mund të jetë efektiviteti rajonal i antagonistit mbi doza që kemi testuar. Për shembull, ka më shumë receptorë opiate në NAcc vs VTA (; ) dhe studimet e mikroinjektimit që drejtojnë agonistë opiate (; ) në NAcc dhe VTA kanë vëzhguar nën-tipin e receptorit opiat specifik për vendin dhe dallimet e përgjithshme të dozës-efektivitetit. Mund të jenë doza më të ulëta të naloksonit janë më efektive në një nga këto rajone, ndërsa në doza më të larta, të dy rajonet janë të prekura. Doza e mesme mund të prodhojë një "çekuilibër" në pengimin e përgjithshëm të sistemit DA që lidh këto rajone të trurit. Në fakt, kjo mund të sjellë një rritje në ndryshueshmërinë e reagimit të motivuar. Kjo është ajo që kemi vërejtur pas dozës 0.1 mg / kg. Inspektimi i të dhënave të përgjigjes zbuluar, nga dhjetë rats në grup, tre rats në grupin 0.1 mg / kg bërë 70 ose më shumë përgjigje (70, 70, 72), ndërsa tre minj bërë më pak se 25 përgjigjet (15, 18, 24) . Rats mbetur në atë grup iu përgjigj 29-41 herë (29, 32, 38, 41), ndërsa mesatarja e kripur ishte 46.4. Pra, në përgjithësi, tendenca nga inspektimi i të dhënave nga minjtë individualë ishte për një ulje në përgjigjen ndaj kripës pas 0.1 mg / kg, ndërkohë që disa rats në të vërtetë demonstronin një potencë të përgjigjes.

Së fundi, megjithëse naloxone mjaft i zhvendosur në mënyrë selektive, duke reaguar në ditën 30, nuk uli ditën 30 duke iu përgjigjur niveleve të ditës 1 (Fig 1). Prandaj, mund të kemi vërejtur vetëm një zbutje të pjesshme të çfarëdo neuroadaptimi të përgjithshëm që qëndron në bazë të inkubacionit të dëshirës së sukrozës. Sisteme të tjera transmetuese si modulatorë të inkubacionit të dëshirës janë kandidatë për studime të mëtejshme. Glutamat është një zgjedhje e mundshme si kanë zbuluar shumë kohët e fundit se ndalimi i lirimit të glutamatit me agonistin autoreceptor të glutamatit LY379268 zbut inkubimin e dëshirës së sukrozës kur administrohet ose sistemikisht ose drejtuar në bërthamën qendrore të amigdalës (). GABA është një tjetër objektiv i mundshëm, pasi neuronet VTA GABA mund të pengojnë neuronet Mesolimbic DA (; ); prandaj, receptorët e GABA do të ishin një objektiv për të ndikuar në sjelljen e motivuar. Përfundimisht, vetë DA do të ishte një kandidat i mirë, sidomos duke pasur parasysh vrojtimin tonë të mëparshëm të një rënie të varur nga koha në efektet e kokainës-potentiated duke iu përgjigjur një sugjerim çiftëzohet me sukrozë ().

Konkluzione

Meqë naloksoni ishte më efektiv më vonë në apstinencën e detyruar, mund të jetë një alternativë e dëshirueshme e trajtimit për uljen e dëshirës ushqimore. Për shembull, mbi 90% e dietarëve dështojnë në arritjen e qëllimeve të reduktimit të peshës (). Rezultatet e pranishme gjithashtu plotësojnë studimet klinike duke përdorur nalokson dhe naltrekson për të zvogëluar rikthimin në mallin e ushqimit dhe buliminën, marrjen e alkoolit dhe pirjen e duhanit (; ; ; ). Këto gjetje mbështesin një rol të përgjithshëm të sistemit të opiumit në rikthim, duke përfshirë sjelljet e dëshirës, ​​që lidhen me disa klasa shpërblimi.

Mirënjohje

Ky hulumtim u mbështet nga NIDA / NIH grant DA016285-01 dhe një çmim i nënshtruar i studentëve të pakicave shtesë (DA016285-01-S2).

Referencat

  • Bossert JM, Ghitza UE, Lu L, Epstein DH, Shaham Y. Neurobiologjia e rikthimit të heroinës dhe kokainës që kërkon: një përditësim dhe implikime klinike. Eur J Pharmacol. 2005; 526: 36-50. [PubMed]
  • Burattini C, Burbassi S, Aicardi G, Cervo L. Efektet e naltrexone në sjelljen e kërkuar nga kokaina dhe saharozë në përgjigje të stimujve të lidhur në minjtë. Int J Neuropsychopharmacol. 2007: 1-7. (në shtyp) [PubMed]
  • Qendrat për Kontrollin dhe Parandalimin e Sëmundjeve (CDC) Mbipesha dhe obeziteti: Trendet. 2007. Shkurt, Marrë nga Prill 18, 2007, nga Qendrat për Kontrollin dhe Parandalimin e Sëmundjeve: http://www.cdc.gov/nccdphp/dnpa/obesity/trend/index.htm.
  • Ciccocioppo R, Martin-Fardon R, Weiss F. Efekti i bllokadës selektive të receptorëve të mu (1) ose delta opioid për rivendosjen e sjelljes së kërkimit të alkoolit nga stimujt e lidhura me drogën në minjtë. Neuropsychopharmacology. 2002; 27: 391-399. [PubMed]
  • Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Kadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Sasia e tepërt e sheqerit ndryshon në lidhje me receptorët dopamine dhe mu-opioid në tru. Neuroreport. 2001; 12: 3549-3552. [PubMed]
  • Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Dëshmia se futja e përhershme e tepërt e sheqerit shkakton varësi endogjene të opiumit. Obes Res. 2002; 10: 478-488. [PubMed]
  • Crombag HS, Gorny G, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Efektet e kundërta të vetë-administrimit të amfetaminës në spines dendriti në korteksin mesoral dhe orbital paraballor. Cereb Cortex. 2005; 15: 341-348. [PubMed]
  • D'Anci KE, Kanarek RB. Antagonizmi i Naltrexone i antinociception morfine në rats të saharozës dhe të ushqyer me ushqim të ngrirë. Nutr Neurosci. 2004; 7: 57-61. [PubMed]
  • Devine DP, Leone P, Pocock D, Wise RA. Përfshirje diferenciale e receptorëve tegmental bimor, delta dhe kappa opioid në modulimin e lirimit basolimbik mesolimbik dopamine: studime mikrodializmi in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 266: 1236-1246. [PubMed]
  • Drewnowski A, Krahn DD, Demitrack MA, Nairn K, Gosnell BA. Naloxone, një bllokues i opijateve, zvogëlon konsumimin e ushqimeve të ëmbla me yndyrë në ngrënësit e dhjamosur dhe të dobët të femrave. Am J Clin Nutr. 1995; 61: 1206-1212. [PubMed]
  • Epstein AM, Mbreti AC. Naltrexone zbut sjelljen akute të pirjes së duhanit. Pharmacol Biochem Behav. 2004; 77: 29-37. [PubMed]
  • Qelqi MJ, O'Hare E, Cleary JP, Billington CJ, Levine AS. Efekti i naloxone në sjelljen e motivuar nga ushqimi në rat e trashë Zucker. Psikofarmakologjia (Berl) 1999; 141: 378-384. [PubMed]
  • Gonzalez FA, Goldberg SR. Efektet e kokainës dhe d-amfetaminës në sjelljen e mbajtur nën oraret e ndryshme të paraqitjes së ushqimit në majmunët e ketrit. J Pharmacol Exp Ther. 1977; 201: 33-43. [PubMed]
  • Grimm JW, Fyall AM, Osincup DP. Inkubacioni i dëshirës së sukrozës: efektet e trajnimit të zvogëluar dhe para ngarkimit të saharozës. Physiol Behav. 2005; 84: 73-79. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Grimm JW, Buse C, Manaois M, Osincup D, Fyall A, Wells B. Dissociimi i kohës që varet nga efektet e reagimit të dozës së kokainës në dëshirën e saharozës dhe locomotion. Behav Pharmacol. 2006; 17: 143-149. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Grodstein F, Levine R, Troy L, Spencer T, Colditz GA, Stampfer MJ. Përcjellja trevjeçare e pjesëmarrësve në një program humbje peshe komerciale. A mund ta mbani atë jashtë? Arch Intern Med. 1996; 156: 1302-1306. [PubMed]
  • Holland PC, Bouton ME. Hippocampus dhe konteksti në kondicionimin klasik. Curr Opin Neurobiol. 1999; 9: 195-202. [PubMed]
  • Julien RM. Një abetare e veprimit të drogës: Një udhëzues konciz, jo-teknik për veprimet, përdorimet dhe efektet anësore të drogave psikoaktive. 9. Botuesit me vlerë; Nju Jork: 2001.
  • Leri F, Burns LH. Naltreksoni me ultratinguj të ulët zvogëlon fuqinë e dobishme të oksikodonit dhe dobësimin e recidivave në minjtë. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82: 252-262. [PubMed]
  • Lu L, Dempsey J. Kokaina duke kërkuar gjatë periudhave të zgjatura të tërheqjes në minjtë: rritjet e varësisë kohore të reagimit të shkaktuara nga mbushja e heroinës gjatë muajve të parë të 3. Psikofarmakologjia (Berl) 2004; 176: 109-114. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacioni i dëshirës së kokainës pas tërheqjes: një rishikim i të dhënave preklinike. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efektet e antagonistit opioid naltrekson në ushqimin e induktuar nga DAMGO në zonën tegmentale të barkut dhe në rajonin e shell shell nucleus accumbens në miu. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol. 2003; 285: R999-R1004. [PubMed]
  • Mansour A, Khachaturian H, Lewis ME, Akil H, Watson SJ. Diferencimi autoradiografik i mu, delta, dhe kappa opioid receptorët në forebrain miu dhe midbrain. J Neurosci. 1987; 7: 2445-2464. [PubMed]
  • Marrazzi MA, Markham KM, Kinzie J, Luby ED. Çrregullimi i hidhur i hahet: përgjigje ndaj naltreksonës. Int J Obes Relat Metab Disord. 1995; 19: 143-145. [PubMed]
  • McBride WJ, Chernet E, McKinzie DL, Lumeng L, Li TK. Autoradiografia sasiore e receptorëve mu-opioid në CNS të alkoolit-naivë që preferojnë alkoolin-P dhe -nonpreferring NP rats. Alkooli. 1998; 16: 317-323. [PubMed]
  • O'Brien CP. Avancimet kërkimore në të kuptuarit dhe trajtimin e varësisë. Am J Addict. 2003; 12 (Suppl 2): S36-47. [PubMed]
  • Olmstead MC, Burns LH. Naltreksoni ultra-i ulët i dozës eliminon efektet shpërblyese të opiateve dhe efektet ariologjike të tërheqjes së opiateve në minjtë. Psikofarmakologjia (Berl) 2005; 181: 576-581. [PubMed]
  • O'Malley SS, Krishnan-Sarin S, Farren C, Sinha R, Kreek MJ. Naltrexone ul dëshirat dhe vetë-administrimin e alkoolit në subjektet që varen nga alkooli dhe aktivizon aksin hypothalamo-hipofizë-adrenokortik. Psikofarmakologjia (Berl) 2002; 160: 19-29. [PubMed]
  • Phillips RG, LeDoux JE. Kontributi i diferencuar i amigdalës dhe i hipokampusit për kondicionimin e frikës dhe kontekstit. Behav Neurosci. 1992; 106: 274-285. [PubMed]
  • Phillips G, Willner P, Sampson D, Nunn J, Muscat R. Efektet e pimozidit dhe amfetaminës në kohë, orar, dhe përforcues. Psikofarmakologjia (Berl) 1991; 104: 125-131. [PubMed]
  • Pickering C, Liljequist S. Aktivizimi i sjelljeve të shkaktuara nga Cue: një model roman i dëshirës alkoolike? Psikofarmakologjia (Berl) 2003; 168: 307-313. [PubMed]
  • Powell KJ, Abul-Husn NS, Jhamandas A, Olmstead MC, Beninger RJ, Jhamandas K. Efekte paradoksale të antagonistit opioid naltrexone në analgjezinë morfine, tolerancën dhe shpërblimin në minjtë. J Pharmacol Exp Ther. 2002; 300: 588-596. [PubMed]
  • Reid LD. Peptidet opioid endogjene dhe rregullimi i pijes dhe ushqyerjes. Am J Clin Nutr. 1985; 42: 1099-1132. [PubMed]
  • Shalev U, Grimm JW, Shaham Y. Neurobiologjia e rikthimit të heroinës dhe kokainës që kërkon: një rishikim. Pharmacol Rev. 2002; 54: 1-42. [PubMed]
  • Sobik L, Hutchison K, Craighead L. Cue-nxitur mall për ushqim: një qasje të freskët në studimin e hahet hahet. Oreks. 2005; 44: 253-261. [PubMed]
  • Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Kundërshtimi i sistemeve opioide endogjene tonike aktive modulojnë shtegun mesolimbik dopaminergjik. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992; 89: 2046-2050. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Injeksione amygdale sistemike dhe qendrore të agonistit mGluR (2 / 3) LY379268 zbutin shprehjen e inkubacionit të dëshirës së sukrozës në minjtë. Behav Brain Res. 2007 (Maj 1, Epub para shtypjes) [PubMed]
  • Volkow ND, RA urti. Si mund të na ndihmojë varësia e drogës të kuptojmë trashje? Nat Neurosci. 2005; 8: 555-560. [PubMed]
  • Zhang M, Kelley AE. Agonistët opiate mikroinjektuar në bërthamë accumbens rrisin sahracën e pirë në minjtë. Psikofarmakologjia (Berl) 1997; 132: 350-360. [PubMed]