Neurofarmakologjia e ushqimit të sëmurë (2018)

(a) Sistemi i dopaminës

Rruga dopaminergjike mesokortikolimbike luan një rol kryesor në sjelljen e motivuar, dhe mosfunksionimi i saj hipotezohet të kontribuojë në të tre elementët e ngrënies së detyrueshme: overeating zakonshëm, overeating për të lehtësuar një gjendje negative emocionale dhe overeating pavarësisht pasojave të dëmshme. Në mësimin e përforcimit, formimi i zakonit kërkon sinjalizim dopaminergjik në DLS anterior [27]. Neuronet e receptorit tip Dopamine-1 (D1R), të cilat përbëjnë rrugën e drejtpërdrejtë, striatonigral, ngasin eksitueshmërinë e dendritit të përmirësuar [28], dhe mbizotërimi i saj relativ në krahasim me sinjalizimin e receptorit tip-xNUMX të dopaminës (D2R) është një mekanizëm i hipotezuar i formimit të përshpejtuar të zakoneve nga ilaçet e abuzimit dhe ushqimi i pëlqyeshëm [29,30]. Kafshët me një histori të aksesit të përhershëm në ushqimin e pëlqyeshëm tregojnë sjelljen e zakonshme të ngrënies, ndërsa kontrollet e ushqyera me gjizë ruajnë ushqimin e drejtuar nga qëllimi duke reaguar pas zhvlerësimit [29]. Në DLS, kafshët që zakonisht overeat kanë rritur aktivizimin c-fos në neuronet që nuk përmbajnë D2R, duke sugjeruar që neuronet D1R aktivizohen në ngrënien e zakonshme [29]. Për më tepër, injeksione të SCH-23390, një antagonist D1R, në DLS bllokojnë ushqimin e përftuar të zakonshëm [29] dhe rivendosjen e ndjeshmërisë ndaj zhvlerësimit te kafshët me një histori të qasjes së ushqimit të pëlqyeshëm.

Me kalimin e kohës, mbivlerësimi i sistemit dopaminergjik mesocortikolimbik nga ekspozimi kronik te ushqimet shumë të dobishme, i pëlqyeshëm hipotezohet që të rezultojë në desensitizim / çrregullim, duke kontribuar në shfaqjen e anhedonisë dhe deficite motivuese [16,21]. Ushqimi i detyrueshëm prandaj do të shfaqej si një formë e vetë-mjekimit paradoksal për të lehtësuar këto simptoma. Ekzistojnë disa prova të sinjalizimit të rregulluar të dopaminës tek individët obez, si disponueshmëria e D2R striatal [31-33] dhe përgjigjet e paqarta të striatalit ndaj ushqimit të pëlqyeshëm [34] janë zbuluar se kanë lidhje të kundërt me BMI. Në mënyrë të ngjashme, minjtë e edukuar të jenë të prirur ndaj mbipeshes shfaqin funksionimin e sistemit të ulur të shpërblimit para [35] dhe duke ndjekur zhvillimin e mbipeshes [36]. Pas qasjes së zgjatur në një dietë me yndyrë të lartë, minjtë e trashë gjithashtu shfaqën sjellje të ngrënshme të ngrënies dhe ulur D2R striatal [36]. Tërheqja virale e D2R-ve brenda striatumit të minjve para hyrjes në dietë me yndyrë të lartë përkeqësoi deficitet e shpërblimit dhe përshpejtoi shfaqjen e sjelljeve të ngrënshme të ngrënshme [36], duke demonstruar një rol funksional të D2R striatal në ngrënien e detyrueshme. Kështu, sinjalizimi i kompromentuar i dopaminës mund të shkaktojë overeating për të kompensuar një deficit të tillë shpërblimi. Lisdexamfetamine (LDX), një prodhues i d-Afthetamina, është ilaçi i vetëm farmaceutik aktualisht i aprovuar për trajtimin e BED, dhe funksionon përmes modulimit të transmetimit monoamine, përfshirë këtu edhe dopaminën. LDX është treguar të ulë drejtpërdrejt ngrënien e detyrueshme te minjtë [37] si dhe njerëzit, të matur nga shkalla e ngulitjes ngulitëse e Yale-Brown e modifikuar për të ngrënë gjellë (Y-BOCS-BE) [38]. Administrimi i LDX prodhon rritje të qëndrueshme të dopaminës striatal te minjtë [39], të cilat mund të rikuperojnë gjendje të ulët dopaminergjike karakteristike të overeating detyrueshme për të lehtësuar një gjendje negative emocionale.

Kërcënimet ose neuraptaptations e sinjalizimit dopaminergjik parakordo-kortikale mendohet se mbështesin humbjen e kontrollit që çon në marrje të vazhdueshme pavarësisht pasojave negative [4,40]. Brenda PFC, posaçërisht në OFC dhe ACC, aktiviteti i zvogëluar i dopaminës që shihet nga varësia dhe mbipesha shoqërohet me ulje të kontrollit frenues [41]. D2R-të e ulëta striatale, si pasojë e mbipeshes, shoqërohen gjithashtu me deficite përkatëse në aktivitetin parafontral [32,42]. Për më tepër, me siguri duke rritur përqendrimet joqelizore të dopaminës në PFC [39,43], LDX përmirësoi mosfunksionimet në kontrollin frenues tek njerëzit me BED [38] që shoqërohen me overeating pavarësisht pasojave. Kështu, duke rritur nivelin e jashtëqelizës së dopaminës në ganglinë bazale, si dhe në zonat prefontrale, LDX mund të rivendosë në mënyrë efektive mosfunksionimet dopaminergjike të shoqëruara me elementët e dytë dhe të tretë të ngrënies së detyrueshme.

(b) Sistemi opioid

Tipet e receptorit mu- dhe kappa-opioid janë implikuar në sjelljen e ngrënshme të ngrënies në shkallë të ndryshme. Sistemi mu-opioid është i njohur tradicionalisht për rolin e tij në ushqyerjen hedonike, megjithëse kohët e fundit ka tërhequr vëmendjen si rregullator i motivimit nxitës për shpërblimet e ushqimit dhe shenjat e ndërlidhura [44-46], kontribuesit kryesorë për ndryshimet në veprim-rezultate përkundrejt stimulit, overeating zakonshme [47]. Në njerëzit me BED, antagonisti selektiv i receptorit mu-opioid GSK1521498 uli konsumin e ushqimit të shijshëm, si dhe paragjykimin e vëmendjes ndaj shenjave të ushqimit të pëlqyeshëm [48,49]. Naltrexone, një antagonist i përzier i receptorëve opioid, uli përgjigjet nervore ndaj sugjerimeve ushqimore në subjektet e shëndetshme, siç tregohet nga një aktivizim i zvogëluar i ACC dhe striatum dorsal [50]. Gjykimet e kontrolluara të rastitizuara që vlerësojnë naltrexone kanë treguar efekte të përziera në hahet shumë të gjallë [51]. Një kombinim i naltrexone dhe bupropion, një frenues i rimarrjes norepinephrine-dopamine, ka qenë një nga qasjet më të suksesshme [52,53], duke sugjeruar përfitime të mundshme të farmakoterapisë së kombinuar që synojnë rrugë të shumta neurotransmetuese mbi një ilaç të vetëm tradicional.

Ndryshimet në sistemet e receptorëve mu-opioid ndodhin gjithashtu gjatë tërheqjes nga ushqimi i pëlqyeshëm, dhe ato mund të luajnë një rol në shfaqjen e gjendjes emocionale negative që drejton sjelljen e detyrueshme të ngrënies. Minjtë e dhënë hyrje të saharozës intermittente tregojnë mRNA të enkefalinës të rregulluar dhe të rregulluar të receptorit mu-opioid në NAC, e cila interpretohet se reflekton një mekanizëm kompensues për lëshimin e zgjatur të opioideve endogjene pas mbivendosjes së ushqimit të këndshëm [54]. Si pasojë, një gjendje tërheqjeje mund të precipitohet në këta minjtë përmes administrimit të antagonistit mu-opioid, naloxone, duke rezultuar në shenja somatike dhe sjellje të ngjashme me ankthin [55]. Trajtimi me naloxone u tregua gjithashtu se shkakton një rënie të dopaminës jashtëqelizore (−18 në 27%) dhe rritje të çlirimit të acetilkolinës (+ 15 në 34%) tek minjtë e tërhequr nga saharoza në krahasim me kontrollet e ushqyera të ushqyera [55].

Ekzistojnë gjithashtu prova për mosfunksionimin e sistemit mu- dhe kappa- opioid në PFC në ngrënien e detyrueshme, të hipotezuar për të nënshkruar deficitet në proceset e kontrollit frenues që nënvizojnë overeating pavarësisht pasojave negative. Stimulimi i receptorit Mu-opioid në vmPFC u tregua se të dy promovojnë ushqyerjen [56] dhe shkaktojnë deficite në kontrollin frenues [57], e cila rezultoi nga rritja e vlerës së ushqimit motivues dhe prodhimi i dezinfektuar i sjelljes [58]. Për më tepër, brenda PFC medial (mPFC), administrimi i dozës së varur nga naltrexoni dhe ulja selektive e konsumit, dhe motivimi për, ushqim i pëlqyeshëm në një model kafshësh të ngrënies së detyrueshme [59,60]. Në të kundërt, mikroinfuzioni naltrexon në NAC jo-selektiv i shtypur jo selektivisht dhe marrje ushqimi i pëlqyeshëm dhe motivim për ushqim [60], duke demonstruar një selektivitet të manipulimeve ndaj sinjalizimit parafjonal të opioidit (kundrejt striatal) në ngrënien e tepërt të ushqimit të shijshëm. Për më tepër, kafshët me qasje të përhershme në një dietë të pëlqyeshme shfaqin rritje të shprehjes së gjenit të kodimit për pro-dynorfinën e peptidit opioid (PDyn) dhe shprehjen e zvogëluar të gjenit pro-enkefalinë (PEnk) në mPFC. Këto rezultate sugjerojnë që neuraptaptations në sistemin prefioanal opioid kontribuojnë në marrje të keq të përshtatshëm të ushqimit, ndoshta përmes mosfunksionimit të proceseve të kontrollit frenues [56].

(c) Faktori çlirues i kortikotropinës (CRF) -Sistemi i receptorëve CRF1

Ekzistojnë prova bindëse që sistemi i receptorit ekstraktomilotropik jashtë-hipotalamik (CRF) –CRF1 sistemi i receptorëve është një faktor shtytës i overeating detyrueshëm për të lehtësuar një gjendje negative emocionale [20,61]. Ciklet kronike, intermitente të ekspozimit të ushqimit të palatueshëm dhe tërheqjes hipotezohen për të rekrutuar në mënyrë progresive sistemin e receptorëve CRF-CRF1 [20], vërejtur si një rritje në CRF në bërthamën qendrore të amigdalës (CeA) të kafshëve gjatë tërheqjes nga ushqimi i pëlqyeshëm [20,62] Rregullimi i sistemit CRF – CRF1 është hipotezuar për të prodhuar përfundimisht gjendjen negative emocionale të vërejtur në tërheqje referuar si 'ana e errët' e varësisë [17,20,61]. Minjtë me një histori të ushqimit të palatshëm të ndërprerë shfaqën sjellje ankthi dhe depresioni, kur ushqimi i shijshëm nuk ishte më i disponueshëm (d.m.th. tërheqja) [20,21,63,64]. Qasja e përtërirë më pas rezultoi në mbingarkesë të ushqimit të shijshëm dhe një zbutje të plotë të gjendjes emocionale negative [21]. Në përputhje me rrethanat, administrimi i antagonistit selektiv të receptorit CRF1 R121919 në CeA bllokoi të dy sjelljet e shkaktuara nga ankthi si ankthi dhe ngrënien e detyrueshme të ushqimit të pëlqyeshëm kur hyrja në dietën e pëlqyeshme u rivendos [20,61].

Sistemi CRF-CRF1 në bërthamën e shtratit të terminaleve të stria (BNST) gjithashtu mund të nënvizojë ngrënien e tepërt e cila është e precipituar nga stresi në një model me një histori të kufizimit të ushqimit [65]. BNST është përfshirë në përgjigjen ndaj stresit, dhe aktivizohet nga qasja e përhershme në ushqimin e pëlqyeshëm në një model kafshësh që përdor gjithashtu cikle stresi [65]. Infuzion R121919 në BNST ishte në gjendje të bllokojë ngrënien e tepruar të shkaktuar nga stresi; zhvilluar përmes një historie të kufizimit të ushqimit [65]. Në një model të ndryshëm të kafshëve të ndjeshmërisë gjenetike ndaj ngrënies së tepërt të shkaktuar nga stresi, stresi rriti shprehjen e trurit të mRNA të CRF në BNST të minjve që konsumojnë prirje, por jo edhe ndaj minjve rezistentë ndaj ngrënies [66]. Kështu, CRF në BNST mund të modulojë ushqimin e detyrueshëm të nxitur nga kushte stresuese dhe mund të bashkëveprojë me CEA për të shkaktuar gjendje negative emocionale.

Udhëhequr nga prova premtuese në modelet e kafshëve, në vitin 2016, një studim i rastësishëm, i verbër, i dyfishtë, i kontrolluar nga placebo analizoi efektet e pexacerfont antagonist CRF1 në ngrënien e shkaktuar nga stresi në 'ngrënës të përmbajtur' të rritur të shëndetshëm. Megjithëse ky studim u përfundua herët për arsye që nuk kishin lidhje me efektet e pafavorshme të pexacerfont, studiuesit gjetën rezultate premtuese në zvogëlimin e vlerësimeve të problemeve / preokupimeve ushqimore duke përdorur YFAS, si dhe ulje të dëshirës dhe ngrënies së ushqimit, megjithëse të pavarura nga gjendja e stresit [67]. Edhe me madhësinë e zvogëluar të mostrës, kjo provë klinike tregoi një potencial të fortë pozitiv të antagonistëve CRF1 në zvogëlimin e dëshirave të ushqimit tek dietat kronike, duke garantuar studime të ardhshme, të mundshme plotësisht [67]. Antagonistët e CRF1 janë propozuar të jenë më efektivë në çrregullime të caktuara psikiatrike që tregojnë posaçërisht mbivendosje të CRF; kështu, studimet klinike të ardhshme që vlerësojnë efikasitetin e antagonistëve CRF1 specifikë për disa çrregullime, rrethana ose nëngrupe të pacientëve janë thirrur për [68,69].

(d) Sistemi i receptorit kanabinoid 1

Sistemi i receptorëve të kanabinoidit receptor-1 (CB1) brenda amigdalës modulon gjendjen negative emocionale të lidhur me ngrënien e detyruar. Në varësinë nga droga, ciklet e përsëritura të dehjes dhe tërheqjes rezultojnë në rekrutimin e sistemit endocannabinoid brenda qarqeve amygdalar, e cila hipotetizohet të veprojë si një 'sistem tampon' ndaj mbivlerësimit të sistemit të receptorëve CRF-CRF1 [70,71]. Në mënyrë të ngjashme, gjatë tërheqjes nga ushqimi i pëlqyeshëm, shprehja e receptorit të endokannabinoidit 2-arachidonoylglycerol (2-AG) dhe kanabinoidit 1 (CB1) u gjet se u rritën në CeA [72]. Infuzion sistematik dhe vendor specifik në sitin e CeA të receptorit CB1 inox agonist rimonabant sjellje të ankthit si dhe anoreksinë e dietës standarde të dhjamit gjatë tërheqjes nga ushqimi i pëlqyeshëm [72,73]. E rëndësishmja, rimonabanti nuk e rriti sjelljen e ankthit tek kafshët e kontrollit që ushqehen me gjemba [72,73]. Prandaj, sistemi endokannabinoid i amigdalës hipotezohet të rekrutohet gjatë tërheqjes nga ushqimi i shijshëm, si një mekanizëm kompensues për të lagur ankthin. Kështu, endocannabinoids mund të ndihmojnë në rregullimin e gjendjes emocionale negative të shoqëruar me tërheqjen nga ushqimi, dhe rimonabant mund të shkaktojë një sindrom të ngjashëm me tërheqjen në një nënpopullim të individëve obezë që abstenojnë nga ushqimi i pëlqyeshëm, pasi ata përpiqen të humbasin peshë (p.sh. nga dieta). Prandaj, ky mekanizëm mund të shpjegojë shfaqjen e efekteve anësore të rënda psikiatrike pas trajtimit rimonabant në pacientët obez [74].

Sistemi CB1 gjithashtu kontribuon në overeating pavarësisht pasojave negative. Në minjtë me një histori të hyrjes intermitente të ushqimit të pëlqyeshëm, rimonabant ulur marrjen e ushqimit të pëlqyeshëm në një masë më të madhe sesa në kontrollet e ushqyera me gjizë dhe gjithashtu bllokoi ngrënien e detyrueshme të ushqimit të shijshëm në një test të konfliktit të lehtë / të errët [75]. Ndërsa vendi i saktë i veprimit që ndërmjetëson këtë efekt është i panjohur, rimonabant është zbuluar që rrit në mënyrë selektive katekolaminat siç është dopamina në PFC [76], duke rikthyer kështu hipotetikisht mosfunksionimet në proceset e kontrollit frenues të shoqëruar me sinjalizimin e parafabrikatës së ulët parafontale.

(e) Sistemi glutamatergjik

Dy klasa kryesore të receptorëve glutamatergik (a-amino-3-hyrdoxy-5-metil-4isoxazolepropionic acid (AMPA), dhe N-Metil-d-receptorët aspartate (NMDA) janë zbuluar se janë të përfshirë në sjelljet e ngrënies së detyrueshme, veçanërisht overeating zakonshëm, si dhe overeating pavarësisht pasojave të neveritshme. Futja e habitshme e ushqimit të pëlqyeshëm varet nga AMPAR në DLS, një nga fushat kryesore të trurit të përfshira në formimin e zakonit. Infuzion i antagonistit të receptorit AMPA / kainate, CNQX (6-cyano-7-nitroquinoxaline-2,3-dione) në DLS bllokuar marrjen e zakonshme, duke rikthyer ndjeshmërinë ndaj zhvlerësimit të ushqimit të pëlqyeshëm [29].

NMDAR hipotezohet se shoqërohet me elementin e ngrënies së tepërt pavarësisht pasojave të pafavorshme përmes një bashkëveprimi me proceset e kontrollit frenues. Memantine, një antagonist jokonkurrues i NMDAR, zvogëloi ngrënien e tepërt dhe 'disinhibition' të sjelljeve të ngrënies në një gjykim të mundshëm me etiketa të hapura me njerëz [77]. Memantina gjithashtu është treguar për të zvogëluar impulsivitetin dhe kontrollin e rritur konjitive në blerësit e detyrueshëm [78], një varësi e propozuar e sjelljes me ngjashmëri me ngrënien e detyrueshme. Në kafshët ngrënëse të detyrueshme të ekspozuara ndaj aksesit të përditshëm të ndërprerë në një dietë të pëlqyeshme, mikroinfuzioni i memantinës në guaskën NAc zvogëloi ngrënien e njëllojshme [23], duke treguar që sistemi NMDAR në guaskën NAc është rekrutuar në minjtë ngrënës të detyrueshëm. Aktiviteti brenda NAC modulohet nga parashikimet glutamatergike me origjinë nga PFC [79-81]. Memantina bllokoi gjithashtu ushqimin e kërkuar dhe ushqimin e detyrueshëm të ushqimit të shijshëm [23].

Brenda thelbit NAc, dhjamësia e lartë e shkaktuar nga dieta e dhjamosur shkaktoi ndryshime në plasticitetin sinaptik glutamatergik, duke përfshirë fuqizimin në rritje në sinapset glutamatergike, humbjen në aftësinë e këtyre sinapseve të fuqishme për të pësuar depresion afatgjatë dhe rryma të ngadalta të ndërmjetësuara nga NMDA [82]. Demtimet sinaptike u shoqëruan me sjellje të ngjashme me ushqimin, përfshirë motivimin e shtuar, marrjen e tepërt dhe rritjen e kërkimit të ushqimit kur ushqimi nuk ishte i disponueshëm [82]. Sinjalizimi i parregulluar në sinapset e kortiko-akumbensit hipotezohet për të dëmtuar përpunimin normal të akumulimit të informacionit për motivimin dhe frenimin e përgjigjes [83], me siguri duke rezultuar në humbjen e kontrollit mbi marrjen dhe overeating pavarësisht pasojave.

(f) Sistemi i receptorëve Sigma-1

Receptorët Sigma-1 (Sig-1R) janë përfshirë në patofiziologjinë e çrregullimeve Addictive që përfshijnë ilaçe të shumta të abuzimit [84-90], dhe gjithashtu është treguar se modulon overeating detyrueshëm pavarësisht pasojave të dëmshme [59]. Në kafshët me akses të përditshëm, të përhershëm ndaj ushqimit të pëlqyeshëm, trajtim sistematik me antagonistin Sig-1R BD-1063 ulur në mënyrë selektive konsumimin e ushqimit të pëlqyeshëm në një mënyrë të varur nga doza [59]. Për më tepër, në të njëjtin studim, BD-1063 bllokoi sjelljen e detyrueshme të ngrënies përballë kushteve të pafavorshme [59]. Minjtë e ngrënshëm, të detyrueshëm të ngrënies treguan një rritje të dyfishtë të niveleve të proteinave Sig-1R në ACC [59]. Kështu, sistemi parafontal Sig-1R mund të luajë një rol në ngrënien e detyrueshme [59], ndoshta për shkak të neuromodulimit të sinjalizimit të dopaminës dhe glutamate [91,92].

(g) Sistemi kolinergjik

Mosbalancimi në sinjalizimin e acetilkolinës (ACh) në NAC është karakteristikë e tërheqjes nga droga abuzimi [93], dhe gjithashtu është vërejtur gjatë tërheqjes nga ushqimi i shijshëm [55], duke implikuar këtë sistem si një lojtar kryesor në gjendjen emocionale të shoqëruar. Në mënyrë të ngjashme, në minjtë me qasje të alternuar ndaj tretësirës së saharozës dhe ushqimit të dashur, i ndjekur nga 12 h pa qasje në ushqim për të shkaktuar bezdi, si tërheqja spontane ashtu edhe nga naloksoni i precipituar shkaktoi një rritje të ACh jashtëqelizore në NAc [55,94]. Kjo ACh e rritur u shoqërua edhe me ulje të sinjalizimit dopaminergjik, si dhe shenja të tërheqjes somatike dhe sjellje të ngjashme me ankthin [55]. Brenda NAC, bashkëveprimi funksional midis sistemeve dopaminergjike dhe kolinergjike ka një efekt kritik në motivimin për të ngrënë [95,96], në atë minjtë e uritur ndaluan së ushqyeri nëse ekuilibri midis të dyve zhvendoset drejt tonin kolinergjik [97]. Nivelet e ngritura të ACh në NAc gjithashtu rezultojnë në anversion gjatë gjendjeve të ulëta të dopaminës [96], dhe për këtë arsye mund të kontribuojë në gjendje tërheqëse të tërheqjes.

(h) Sistemi i receptorit-1 i lidhur me aminin

Dëshmitë e fundit sugjerojnë se sistemi i receptorit-1 (TAAR1) i lidhur me aminën në gjurmë merr pjesë në overeating të detyrueshëm, pavarësisht pasojave të dëmshme, ndoshta përmes përfshirjes së qarqeve PFC. TAAR1 është një receptor i shoqëruar me proteinë G i aktivizuar nga amina gjurmë si dhe nga neurotransmetuesit e tjerë si dopamina dhe serotonina [98]. Sistemi TAAR1 kohët e fundit është vënë nën vëmendje për dëshmi të rolit të tij në rregullimin e veprimeve të sjelljes së psikostimulantëve [99] por edhe sjellje impulsive-si [100]. Një studim i fundit [101] hulumtoi rolin e sistemit TAAR1 në ngrënie të tepërt dhe të detyrueshme te minjtë pas aksesit të përditshëm, të ndërprerë në ushqimin e shijshëm. Injeksione sistematike të agonistit selektiv TAAR1 RO5256390 të bllokuar plotësisht dhe selektivisht ushqimin e shijshëm të ushqimit të palatshëm, shprehjen e preferencës së vendit të kushtëzuar për ushqimin e shijshëm, si dhe ngrënien e detyrueshme-si në një provë të lehtë / të errët të konfliktit [101]. Për më tepër, kafshët që ushqehen me dyfishtë kishin ulur shprehjen e proteinave të receptorëve TAAR1 në PFC [101]. Injeksione të faqes RO5256390 posaçërisht në korteksin infralimbik, por jo prelimbik, rikapituluan bllokadën e bezdisjeve në minjtë e ngrënshëm të detyrueshëm [101]. Këto rezultate sugjerojnë që TAAR1 mund të ketë një rol frenues gjatë sjelljes së të ushqyerit, dhe se humbja e këtij funksioni mund të jetë përgjegjës për hahet detyruese. Shtë interesante që TAAR1 aktivizohet edhe nga amfetamina [98], metaboliti aktiv në LDX terapeutik BED [102]. Agonizmi LDX dhe TAAR1 mund, pra, të funksionojnë përmes mekanizmave të ngjashëm për të rivendosur kontrollin parafontal të dëmtuar mbi sjelljet frenuese.

(i) Sistemi i serotoninës

Neurotransmetimi serotonin (5-hidroksirptaminë, 5-HT) është studiuar gjerësisht në çrregullimet e të ushqyerit dhe të ngrënit, duke përfshirë BED [103], dhe ka qenë e lidhur me sjelljet e detyrueshme në OCD dhe bulimia nervosa [104,105]. Pacientët me BED shfaqin ulje të lëshimit të 5-HT në hipotalamus, lidhjen më të ulët të transportuesit 5-HT në midbrain, dhe lidhjen më të lartë 5-HT2a dhe 5-HT5 në guaskën NAc [106-108]. Ilaçet serotergjike, siç janë frenuesit selektiv të rimarrjes serotonin, janë studiuar si terapi të mundshme për BED [109,110]. Ekziston një rol i njohur për sistemin serotonin në ankthin dhe çrregullimet depresive; dhe aktiviteti i ulët 5-HT u gjet për të parashikuar gjendjen negative përpara se të hahet shumë.111]. Një mekanizëm potencial për ilaçet 5-HT për të zvogëluar ushqimin e egër u zbulua se ishte aktivizimi i receptorit 5-HT2c i neuroneve të dopaminës në zonën e segmentit ventral (VTA) [112]. Lorcaserina e ilaçeve për mbipeshë (një agonist selektiv 5HT-2c) është treguar se zvogëlon të ushqyerit homeostatik, si dhe vlerën nxitëse të ushqimit përmes aktivizimit të VTA 5-HT2c [113]. d-Afthetamina, e cila pengon rimarrjen e monoaminës, përfshirë serotoninën, është treguar se rrit përqendrimet 5-HT në striatum [114]. Kështu, LDX gjithashtu mund të rivendosë aktivitetin serotonergjik duke kontribuar në aftësinë e tij për të zvogëluar sjelljen e detyrueshme të ngrënies.

(j) Orexin

Roli i oreksinës (hipokretina) ka një rol të hipotezuar në sjelljet Addictive [115], duke përfshirë ngrënien e tepërt dhe të detyrueshme, me siguri përmes modulimit të përforcimit të ushqimit të pëlqyeshëm dhe sjelljes së pëlqyeshme të ushqimit [116]. Një receptor orexin-1 (OX)₁R) antagonistit i është treguar se zvogëlon në mënyrë selektive hahet ushqim i shijshëm [117,118]. Përveç kësaj, neuronet orexin në hipotalamusin lateral aktivizohen nga sugjerimet ushqimore [119,120], dhe ndërmjetësoni të dy fuqizimin e shkaktuar nga ushqimi [119] dhe rikthimi i shkaktuar nga sjellja e sjelljes që kërkon ushqim [120]. Kështu, sinjalizimi me oreksin modulon drejtpërdrejt përgjegjësinë e ushqimit dhe shoqërimit me formimin e zakonit, dhe mund të luajë një rol në overeating detyrueshëm, të zakonshëm.

Ekzistojnë efekte të njohura të sistemit orexin në depresion dhe sjellje të ngjashme me ankthin [121]; megjithëse kjo nuk është studiuar gjerësisht në kontekstin e tërheqjes së ushqimit të pëlqyeshëm. Sidoqoftë, në modelet shtazore të ngrënies së tepërt që përfshijnë një histori të kufizimit kalorik dhe / ose stresit të gjetur rritje të shprehjes së oreksinës në hipotalamusin lateral [117,122]. Hypshtë hipotezuar që kufizimi kalorik dhe stresi bashkëveprojnë për të riprogramuar shtigjet orexigenic dhe për të promovuar zhurmën. Infuzione të një OX₁Antagonisti R bllokon ushqimin e tepërt në këtë model të kufizimit të ngrënies që shkaktohet nga stresi [117]; duke demonstruar një rol të hipotezuar në ngrënien e detyrueshme për të lehtësuar ankthin. Sidoqoftë, duhet të theksohet se kufizimi në vetvete mund të shkaktojë mbartjen e nervave që promovojnë ushqimin e detyrueshëm [123,124] të ndara nga një histori e ekspozimit dhe e bezdisshme për ushqimin e shijshëm [23,59,64].