Norepinefrin në Cortexin Medial Para-Frontal mbështet Shellin e Accumbens Përgjigjet në një Ushqim Romantik të Përsosur në Mice të Ushqimit të Kufizuara (2018)

Emanuele Claudio Latagliata,¹ Stefano Puglisi-Allegra,^1,2 Rossella Ventura,^1,2 Simona Cabib^1,2,*

Gjetjet e mëparshme nga ky laborator tregojnë: (1) se klasa të ndryshme të drogës Addictive kërkojnë transmetimin e pandërthëm norepinephrine (NE) në Frontal Cortex mediale (mpFC) për të promovuar preferencën e kushtëzuar të vendit dhe për të rritur ton dopamin (DA) në shell nucleus accumbens (NAc Shell); (2) se vetëm minjtë e kufizuar me ushqim kërkojnë transmetim të paprekur NE në mpFC për të zhvilluar preferencën e kushtëzuar për një kontekst të lidhur me çokollatën e qumështit; dhe (3) se minjtë e kufizuar në ushqim tregojnë një rritje të ndjeshme më të madhe të daljes së mpFC NE dhe atëherë minjtë e ushqyer falas kur përjetojnë ushqimin e shijshëm për herë të parë. Në studimin aktual kemi testuar hipotezën se vetëm nivelet e larta të frontal cortical NE nxitur nga shpërblimi natyror në minj të kufizuara ushqimore stimulojnë transmetimin mesoaccumbens DA. Për këtë qëllim ne kemi hulumtuar aftësinë e një eksperience të parë me çokollatë qumështi për të rritur rrjedhjen e DA në Shell dhe në c-fos shprehje në zonat striatale dhe limbike të ushqimeve të kufizuara dhe ad-libitum minj të ushqyer. Për më tepër, ne testuam efektet e një sosje selektive të NE frontale kortikal në të dyja përgjigjet në grupin e të ushqyerit. Vetëm në qumështin e kufizuar ushqimor, çokollata e qumështit shkaktoi një rritje të daljes nga DA jashtë linjës në Shellin e Accumbens dhe një shprehje c-fos më të madhe se ajo e promovuar nga një objekt i ri i pangrënshëm në nucleus accumbens. Për më tepër, zbrazja e kortikaleve frontale NE pengoi në mënyrë selektive rritjen e DA-së dhe shprehjen e madhe të c-fos promovuar nga çokollata e qumështit në Shellin e NAc të minjve me ushqim të kufizuar. Këto gjetje mbështesin përfundimin se në minj të kufizuara ushqimore një ushqim i ri i shijshëm aktivizon qarkun motivues të angazhuar nga droga Addictive dhe mbështesin zhvillimin e farmakologjisë noradrenergic e shqetësimeve motivuese.

Kafshët dhe Strehimi

Minjtë meshkuj të sojit të brendshëm C57BL / 6JIco (Charles River, Como, Itali), 8-9 javë të vjetra në kohën e eksperimenteve, u vendosën siç përshkruhet më parë dhe mbahen në një cikël 12 h / 12 h dritë / errët në mes 07.00 jam dhe 07.00 pm). Çdo grup eksperimental përbëhej nga kafshë 5-8. Të gjitha kafshët u trajtuan në përputhje me parimet e shprehura në Deklaratën e Helsinkit. Të gjitha eksperimentet u kryen në përputhje me legjislacionin kombëtar italian (DL 116 / 92 dhe DL 26 / 2014) për përdorimin e kafshëve për hulumtim bazuar në Direktivat e Këshillit Evropian të Komuniteteve (86 / 609 / EEC dhe 2010 / 63 / UE) dhe miratohet nga komiteti i etikës i Ministrisë italiane të Shëndetësisë (licenca / miratimi ID #: 10 / 2011-B dhe 42 / 2015-PR).

Minjtë u vendosën në mënyrë individuale dhe u caktuan në regjim të ndryshëm të ushqyerjes, përkatësisht marrjen e ushqimit ad libitum (FF) ose i nënshtrohet regjimit të kufizimit të ushqimit (FR). Minj FR mori ushqim një herë në ditë (07.00 pm) në një sasi të rregulluar për të nxitur një humbje të 15% të peshës trupore origjinale. Në gjendjen FF, ushqimi është dhënë një herë në ditë (07.00 pm) në një sasi të rregulluar për të tejkaluar konsumin ditor (17 g, Ventura dhe Puglisi-Allegra, 2005; Ventura et al., 2008). Regjimi i ushqyerjes diferenciale filloi 4 ditë para eksperimenteve.

Droga

Zoletil 100, Virbac, Milano, Itali (tiletamine HCl 50 mg / ml + zolazepam HCl 50 mg / ml) dhe Rompun 20, Bayer SpA Milano, Itali (ksilazin 20 mg / ml), të blera komercialisht, përdoreshin si anestetikë, hidroksidopamin (6-OHDA) dhe GBR 6 (GBR), janë blerë nga Sigma (Sigma Aldrich, Milano, Itali). Zoletil (12909 mg / kg), Rompun (30 mg / kg) dhe GBR (12 mg / Kg) u tretën në kripur (15% NaCl) dhe injektuan intraperitonealisht (ip) në një volum 0.9 ml / kg. 10-OHDA u tretur në kripërat që përmbajnë Na-metabisulfite (6 M).

stimuj

Një çokollatë e qumështit (1 g, Milka ©: Fat = 29.5%; Carbs 58.5%; Proteinat 6.6%) është përdorur si ushqim i shijshëm në të gjitha eksperimentet (MC). Një copë Lego © të të njëjtës madhësi u përdor për të kontrolluar për novelën e stimujve në eksperimentet fos dhe në preferencën e kushtëzuar të vendit (CPP, OBJ). FF minj konsumuar 0.1 ± 0.05 g e MC dhe FR minj 0.7 ± 0.1 (p <0.01, t-test) në ekspozimin 40 min, pavarësisht nga gjendja eksperimentale.

NE Rrjedhje në mpFC

Kafshët u anestezuan me Zoletin dhe Rompun, pastaj u montuan në një kornizë stereotakulare (David Kopf Instrumente, Tujunga, CA, SHBA) të pajisur me një përshtatës për miun. Mizat u injektuan me GBR (15 mg / Kg, ip) 30 min para mikroinjekcionit 6-OHDA për të mbrojtur neuronet dopaminergic. Injektimi dypalësh i 6-OHDA (1.5 μg / 0.1 ml / 2 min për secilën anë) është bërë në mpFC (koordinatat: + 2.52 AP; ± 0.6 L; -2.0 V në lidhje me bregma (Franklin dhe Paxinos, 2001), nëpërmjet një tubi çeliku inox (diametri i jashtëm i 0.15, UNIMED, Zvicër), i lidhur me një shiringë 1 μl nga një tub polietileni dhe i drejtuar nga një pompë CMA / 100 (grupi i varfëruar NE). Kanuloza u la në vend për një shtesë 2 min pas përfundimit të infuzionit. Sham kafshët u nënshtruan të njëjtin trajtim, por mori automjet intracerebral. Vini re që në eksperimentet e mëparshme nuk kemi vërejtur asnjë ndryshim të rëndësishëm në mes të kafshëve të trajtuara me Sham dhe naive në basal ose farmakologjik / stimulim natyral të nxitur nga parakalimi NE ose DA, ose në testin e avullimit të kushteve të kushtëzuara (CPP) (Ventura et al. 2005, 2007; Pascucci et al., 2007), duke përjashtuar kështu veprimin e GBR për efektet e vëzhguara në eksperimentet e tanishme.

Në të gjitha eksperimentet kafshët janë përdorur 7 ditë pas operacionit.

NE dhe DA nivelet e indeve në mpFC janë vlerësuar, siç përshkruhet më sipër (Ventura et al., 2003, 2005, 2007), për të vlerësuar shkallën e zbrazjes. Në eksperimentet e mikrodializës, minjtë u vranë me prerjen e kokës për të mbledhur mostrat e indeve nga mpFC kur nivelet e DA në NAc Shell u kthyen në bazë (120 min pas mostrimit të parë). Në rastin e eksperimenteve të c-fos, polet ballore janë hequr menjëherë para zhytjes së trurit në formalin (shih seksionin "Imunostaining dhe Analiza e Imazhit"). Së fundmi, dy grupe (të varfër dhe të varfëruar në NE) të minjve të pa trajtuar u sakrifikuan 10 ditë pas operacionit për të vlerësuar nivelet e indeve të NE dhe DA në të dyja Shellin e MPFC dhe NAc. Grupi i fundit i minjve u shtua për të përjashtuar një derdhje nënkortike mbi neurotoksinën.

Microdialysis

Anestezi dhe kirurgjia janë të njëjta sikurse përshkruhet për zbrazjen e NE. Mice u implantuan në mënyrë të njëanshme me një kanulë udhëzuese (çelik inox, bosht OD 0.38 mm, Metalant AB, Stokholm, Suedi) në NAc Shell (Ventura et al, 2003, 2005, 2007). 4.5-ja e kanellës udhëzuese të gjatë -mujore u fiksua me zam epoxy; çimento dentare u shtua për stabilitet më të madh. Koordinatat nga bregma (e matur sipas Franklin dhe Paxinos, 2001) ishin: + 1.60 anteroposterior dhe 0.6 lateral. Sonda (diafragma e dializës gjatësia 1 mm, od 0.24 mm, probe Microdialysis MAB 4 cuprophane, Metalant AB) u prezantua 24 h para eksperimenteve të mikrodializës. Kafshët u anestezuan lehtë për të lehtësuar futjen manuale të sondës mikrodializuese në kanulinë udhëzuese dhe pastaj u kthyen në kafazet e tyre të shtëpisë. Tubacioni i daljes dhe i provës së hyrjes ishte i mbrojtur me parafilmin e aplikuar në vend. Testet u testuan për vitro rimëkëmbja e DA (rimëkëmbja relative (%): 10.7 ± 0.82%) në ditën para përdorimit për të verifikuar rikuperimin.

Sonda microdialysis u lidh me një pompë CMA / 100 (Carnegie Medicine Stockholm, Suedi) përmes tubit PE-20 dhe një kthesë të lëngshme të çipave me çift rrotullues të ultë të ulët (Modeli 375 / D / 22QM, Laboratori i Instech, Inc., Plymouth Meeting, PA, SHBA) për të lejuar lëvizjen e lirë. CSF artificiale (147 mM NaCl, 1 mM MgCl, 1.2 mM CaCl₂ dhe 4 mM KCl) është derdhur përmes sondës së dializës me një normë konstante të rrjedhjes së 2 μl / min. Eksperimentet u kryen me 22-24 h pas vendosjes së sondës. Çdo kafshë u vendos në një kafaz rrethore të pajisur me pajisje të mikrodializës (Instech Laboratories, Inc.) dhe me shtratin e kafazit të shtëpisë në dysheme. Përfundimi i dijalizës filloi më vonë 1 h, në të cilën kohë minjtë ishin lënë të pashqetësuar për afërsisht 2 h para se të mblidheshin mostrat bazë. Përqendrimi mesatar i tre mostrave të grumbulluara menjëherë përpara testimit (më pak se ndryshimi i 10%) është marrë si përqendrim bazal.

Menjëherë pas mbledhjes së tre mostrave bazë, copa e çokollatës (MC) u fut në kafaz. Dializata u mblodh dy herë gjatë një provimi 40 min për të mbajtur përvojën brenda afatit kohor të një sesioni trajnimi CPP. Janë raportuar vetëm të dhënat nga minjtë me një kanulë të vendosur në mënyrë të saktë. Vendosjet u gjykuan nga ngjyrosja blu me metilen. Njëzet microliters e mostrave të dializës u analizuan me kromatografinë e lëngët me performancë të lartë (HPLC). Mbeturina 20 μl u mbajtën për analiza të mundshme të mëvonshme. Përqendrimet (pg / 20 μl) nuk u korrigjuan për rikuperimin e sondës. Sistemi HPLC përbëhej nga një sistem i Aleancës (Waters Corporation, Milford, MA, SHBA) dhe një detektor coulometric (ESA Model 5200A Coulochem II) me një qelizë të kondicionuar (M 5021) dhe një qelizë analitike (M 5011). Qeliza e kondicionuar u vendos në 400 mV, elektrodë 1 në 200 mV dhe elektrodën 2 në -150 mV. U përdor një kolonë Nova-Pack C18 (3.9 × 150 mm, Ujërat) e mbajtur në 30 ° C. Shkalla e rrjedhjes ishte 1.1 ml / min. Faza mobile ishte siç përshkruhet më sipër (Ventura et al., 2007, 2008). Kufiri i zbulimit të analizës ishte 0.1 fq.

Analiza Imunostaining dhe Image

FF dhe FR miu, ose Sham ose NE-varfëruar, janë ekspozuar individualisht në një kafaz të zbrazur, të ngjashme me kafaz shtëpiak, por pa ushqim apo ujë, 1 h përditshme për katër ditë rresht për të reduktuar aktivizimin c-fos nxitur nga mjedisi i ri. Në ditën e 5th një stimul novel (MC ose OBJ, shih seksionin "Stimuli" për detaje) u vendos në kafaz test para miut. Mice kishin mbetur me stimulin për minumin 40, për të përputhur kohëzgjatjen e sesioneve të trajnimit në CPP dhe mbledhjen e dializës, më pas u hoqën dhe u larguan në kafazet e tyre të shtëpisë për minjtin 20 më poshtë, përpara se të vrisnin me dekapitje. Kjo procedurë është miratuar për shkak të të dhënave paraprake dhe paraprake që tregojnë se në minj 60 min kërkohet për akumulimin e induktuar të proteinave c-fos (Conversi et al., 2006; Colelli et al., 2010, 2014).

Pas heqjes së poleve ballore, që do të përdoret për vlerësimin e zbrazjes së NE, truri u zhyt në 10% neutral të zbutur formalin dhe u ruajt gjatë natës dhe pastaj u krijua në 30% solucione në 4 ° C për 48 h (Conversi et al. 2004; Paolone et al., 2007; Colelli et al., 2010, 2014). Seksionet e koronave të ngrira (trashësia e 40 μm) u prenë nëpër tru të tërësishëm me një mikrotome rrëshqitëse dhe pastaj imunizohen me metodën e imunoperoksidës siç është përshkruar më parë (Conversi et al. 2006; Colelli et al., 2010, 2014). Lëkura anti-c-fos (1 / 20,000; Oncogene Sciences) është përdorur si antitrupi primar dhe imunodektimi dytësor është kryer me një antitrup të biotiniluar (1: 1000 kec anti-lepuri, Vector Laboratories Inc., Burlingame, CA, USA). Percaktimi i peroksidazës u arrit me procedurë standarde avidin-biotin (Vectastain ABC Kit Elite, Vector Laboratories, 1 holluar: 500) dhe reaksion kromogjenik u zhvillua duke inkubuar seksione me DAB (Vector Laboratories) me metale të zgjeruar. Analizat imunohistokemike të mostrave të indeve të marra nga minjtë FF dhe FR janë kryer në tufa të ndryshme.

Seksionet u analizuan duke përdorur një mikroskop Nikon Eclipse 80i të pajisur me një kamera CCD Nikon DS-5M siç përshkruhet më parë (Conversi et al., 2006; Colelli et al., 2010, 2014). Mostrat u nënshtruan analizës sasiore të imazhit duke përdorur softuerin e analizës së imazhit publik IMAGEJ 1.38 g për Linux (Abramoff et al. 2004). Dendësia e bërthamës imunoreaktive u mat dhe u shpreh si numri i bërthamave / 0.1 mm².

Vendi i Kondicionuar

Eksperimentet e sjelljes u kryen duke përdorur një aparat për kondicionimin e vendit (Cabib et al., 2000; Ventura et al., 2003, 2008). Aparati përbëhej nga dy dhomat gri të plexiglasit (15.6 × 15.6 × 20 cm) dhe një rrugicë qendrore (15.6 × 5.6 × 20 cm). Dy dyer rrëshqitëse (4.6 × 20 cm) lidhën rrugët në dhomat. Në secilën dhomë dy paralelepipa të trekëndëshit (5.6 × 5.6 × 20 cm) të bëra nga Plexiglas i zi dhe të rregulluar në modele të ndryshme (gjithmonë duke mbuluar sipërfaqen e dhomës) janë përdorur si stimuj të kushtëzuar. Procedura e trajnimit për kushtëzimin e vendit është përshkruar më parë (Cabib et al., 2000; Ventura et al., 2003, 2008). Shkurtimisht, në ditën 1 (pretest), minjtë ishin të lirë të shqyrtonin të gjithë aparatin për 20 min. Gjatë ditëve 8 pasuese (faza e kondicionimit), minjtë u kufizuan çdo ditë në 40 min në mënyrë alternative në njërën nga dy dhomat. Për gjysmën e kafshëve (nga grupet FR dhe FF) një model u shoqërua vazhdimisht me MC (1 g) dhe tjetri me ushqim standard (mielli standard i miut 1 g); për gjysmën tjetër një model u shoqërua vazhdimisht me MC (1 g) dhe tjetri me OBJ.

të dhëna statistikore

Katër grupe të minjve u përdorën për eksperimentin e mikrodializës: shami FF, n = 7; FF varfëruar, n = 5; FR sham, n = 6; FR varfëruar, n = 6. Të dhënat (DA output: pg / 20 μl) janë analizuar nga ANOVA me dy drejtime me një faktor brenda (blloqe minutë pas ekspozimit ndaj MC) dhe një faktor i pavarur: trajtimi (zbrazja e 6-OHDA ose shterimi i Shamit). Efekti i thjeshtë i masës së përsëritur (variacion i varur nga koha i niveleve të DA) është vlerësuar gjithashtu brenda secilit grup.

Gjashtë grupe të minjve u përdorën për eksperimentet fos (n = 5 secila). Të dhënat (densiteti i bërthamave të c-fos të imunizuar) janë analizuar nga ANOVA me dy mënyra me dy variabla të pavarur: stimulimi novelë (MC ose OBJ) dhe trajtimi (zbrazja e 6-OHDA ose shterimi i Shamit). Post hoc analizat (korrigjimi i Tukey-t) u kryen sa herë që u zbulua një ndërveprim i rëndësishëm midis faktorëve.

Katër grupe të minjve u përdorën për eksperimentet e CPP: grupi 1 i grupeve FF dhe 1 të minjve FR (n = 8 secili) është trajnuar për të diskriminuar një ndarje të çiftuar me MC dhe një çiftëzohet me ushqim standard të ushqimit dhe një grup tjetër të FF (n = 8) dhe të FR (n = 7) minj është trajnuar për të diskriminuar një ndarje të çiftuar me MC dhe një çiftëzohet me një objekt të pangrënshëm. Të dhënat e sjelljes (sekondat e shpenzuara në ndarje) janë analizuar nga ANOVA me dy drejtime me një faktor brenda (ndarje) dhe një faktor të pavarur (gjendja e ushqyerjes: FF, FR). Efekti i thjeshtë brenda grupit të ndarjes u vlerësua brenda secilit grup kur u zbulua një ndërveprim i rëndësishëm midis faktorëve.

Efektet e infeksionit 6-OHDA në përmbajtjen e MPCK në përmbajtjen e catecolamine

Nivelet e indit të DA dhe NE në Sham dhe minjtë e varfëruar NE nga eksperimentet e ndryshme janë raportuar në Tabelën Table1.1. Në të gjitha rastet, infuzion lokal 6-OHDA nën mbrojtjen GBR reduktoi ndjeshëm NE por nuk ndikoi në nivelet DA mpFC. Nivelet e NE dhe DA në Shell NAc u vlerësuan gjithashtu në grupe të veçanta të minjve (Unhandled) për të testuar shpërndarjen e neurotoxinës në këtë zonë të trurit. Rezultatet tregojnë se nuk ka efekte të zbrazjes së mpFC NE në DA ose NE në Shell NAc.

  

Tabela 1

Nivelet indore të norepinefrinës (NE) dhe dopaminës (DA) në Sham dhe minj të trajtuara me 6OHDA.

Eksperimenti 1: Dalja e DA në Shellin e Mice të NAc të Ekspozuar ndaj MC për herë të parë

Efektet e 40 min të përvojës me MC në rrjedhjen DA në NAc Shell janë raportuar në Figura Figure1.1. Analiza statistikore e të dhënave të grumbulluara në minj FF nuk zbuloi asnjë efekt kryesor ose ndërveprim të rëndësishëm midis faktorëve; në të vërtetë, as ekspozimi ndaj depërtimit të MC as mpFC NE nuk ka ndikuar në daljen e DA në Shellin e NAc (Figura (Figure1,1, majtas). Në vend të kësaj, një ndërveprim i rëndësishëm midis faktorëve u zbulua për të dhënat e mbledhura në minj FR (F_(2,20) = 11.19; p <0.001), për shkak të një rritje progresive të daljes së DA në krahasim me vijën fillestare (0) në kafshët e operuara që u shfuqizuan nga zvogëlimi i mpFC NE (Figura (Figure1,1, djathtas).

  

Figura 1

Efekti i selektivit të medialeve në depërtimin e dopamine (mesatare pg / 20 μl ± SEM) në shell nucleus accumbens (NAc Shell) të Ushqimit të Lirë (FF) dhe Ushqimit të kufizuar ( FR) minj. * Në mënyrë domethënëse ...

Eksperimenti 2: C-fos Imunostaining në minj të ekspozuar ndaj MC ose në një objekt të pandërgjegjshëm për herë të parë

Efektet e ekspozimit Min 40 në MC ose OBJ në shprehjen c-fos janë treguar në Figura Figure2.2. Imazhet përfaqësuese të shprehjes NAc c-fos në grupet e ndryshme eksperimentale janë paraqitur në Figura Figure3.3. Duhet të theksohet se për shkak të numrit të madh të mostrave të indeve të përdorura në këto eksperimente mostrat e mbledhura në minjtë FF dhe FR janë përpunuar në tufa të ndryshme, prandaj krahasimi i drejtpërdrejtë midis rezultateve të marra në këto dy grupe nuk është kuptimplotë.

  

Figura 2

Shprehja C-fos (dendësia mesatare ± SEM) e induktuar nga eksplorimi i parë i një copë të vogël plastike (OBJ) ose një çokollatë qumështi (MC) në kushte të ndryshme eksperimentale. ^#Efekti kryesor i stimulit të ri (OBJ vs MC, shiko tekstin për detaje). ...

  

Figura 3

Imazhet përfaqësuese të ekzemplarëve të imunizuar nga NAc Core dhe Shell të minjve të ushqyeshëm të lirë (FF, lartë) dhe me ushqim të kufizuar (FR, poshtë). (A) Minj të varfëruar të ekspozuar ndaj MC, (B) minj të varfër të ekspozuar ndaj OBJ, (C) NE-depleted ekspozuar ndaj MC, (D) NE-zbrazur ...

Analizat statistikore të kryera në të dhënat e mbledhura në minj FF zbuluan një efekt kryesor të rëndësishëm të stimulit të faktorit (MC vs OBJ) në Amygdala Qendrore (CeA; F_(1,28) = 7.35; p <0.05), për shkak të shprehjes më të lartë të c-fos në minjtë e ekspozuar ndaj MC pavarësisht nga trajtimi (Figura (Figure2,2, në fund të majtë), dhe në Striatumin Dorsomedial (DMS; F_(1,28) = 14.44; p <0.001) për shkak të shprehjes më të lartë të c-fos në minjtë e ekspozuar ndaj OBJ pavarësisht nga trajtimi (Figura (Figure2,2, lart majtas). Asnjë efekt i zbrazjes NE dhe as ndërveprimi i rëndësishëm midis stimuluesve dhe trajtimit të faktorëve nuk u zbuluan nga analizat statistikore të të dhënave të grumbulluara në minj FF, duke treguar se zbrazja e mpFC NE ishte krejtësisht joefektive në minj FF.

Sa për të dhënat e mbledhura në minj FR (Figura (Figure2,2, të djathtë) zbuluan ndërveprime të rëndësishme ndërmjet stimuluesve të faktorëve (OBJ vs MC) dhe trajtimit (Sham vs NE-depleted) në DMS (F_(1,24) = 11.5; p <0.005), NAC Core (F_(1,24) = 12.28; p <0.005), dhe NAc Shell (F_(1,24) = 16.28; p <0.001). Në minjtë e operuar me rigorozitet MC promovoi një rritje më të madhe të bërthamave imuno-ngjyrosura të c-fos pastaj OBJ në NAc Core dhe Shell (Figura (Figure2,2, djathtas). Ky efekt nuk është vërejtur në kafshën e varfëruar në NE, për shkak të një rënie të shprehjes c-fos të MC-së në NAc Shell dhe një rritje të shprehjes c-fos të OBJ-së në NAc Core. Në DMS të minjve FR të manipuluara me sham, OBJ nuk ishte në gjendje të promovonte shprehjen c-fos më të lartë se ajo e promovuar nga MC (Figura (Figure2,2, lart djathtas). Sforcimi Frontal cortical NE rritur dukshëm shprehjen c-fos promovuar nga OBJ në DMS, kështu rimëkëmbjen e modelit të aktivizimit c-fos vërejtur në minj FF.

Në analizat statistikore të CeA të minjve vetëm zbuloi një efekt kryesor të stimulit të faktorit (MC vs OBJ; F_(1,24) = 24.93; p <0.0001) për shkak të shprehjes më të lartë të c-fos në minjtë e ekspozuar ndaj MC pavarësisht nga trajtimi (Figura (Figure2,2, poshtë djathtas).

Eksperimenti 3: Preferencë e kushtëzuar për kontekstin çiftëzuar me MC

Në Figura Figure44 raportohen të dhëna nga eksperimentet CPP. Të dy minjtë FR ose FF treguan preferencë të rëndësishme për ndarjen e çiftuar me MC kur tjetra ishte çiftuar me ushqimin e zakonshëm të ushqimit (efekt kryesor i çiftimit pavarësisht nga gjendja e ushqimit F_(1,13) = 12.36; p <0.005; Figura Figure4A) .4A). Në vend të kësaj, kur ndarja tjetër ishte çiftuar me OBJ (Figura (Figure4B) 4B), vetëm minjtë FR treguan një preferencë të konsiderueshme për çiftin MC (ndërveprimi i rëndësishëm ndërmjet çiftimit dhe gjendjes së ushqimit: F_(1,13) = 5.382; p <0.05).

  

Figura 4

Efektet e ushqyerjes së kufizuar (FR) në preferencën e kushtëzuar (sekondat e shpenzuara në ndarje ± SEM) për një kontekst të çiftëzuar me çokollatë qumështi (MC) në kushte të ndryshme eksperimentale. (A) Preferenca për ndarjen MC të çiftuar kundrejt ndarjes ...

Ushqimi i kufizuar por jo ad libitum Fed Mice Show Dalja e Enhanced DA në Shell NAc Kur përjeton Çokollatën e Qumështit për herë të parë dhe kjo përgjigje është parandaluar nga rrënja e Frontale Cortical NE

Një grup i parë i eksperimenteve tregoi se përvoja fillestare me MC promovon një rritje të daljes së DA në NAc Shell të FR, por jo minj FF. Vlen të theksohet mospërputhja midis rezultateve të mëparshme dhe atyre të mëparshme të fituara në minjtë (Bassareo dhe Di Chiara, 1999), që mund të shpjegohet lehtësisht nga diferenca e llojeve, si dhe nga dallimet në llojin e çokollatës së qumështit të përdorur (çokollata e bardhë në studimin e mëparshëm: shih Ventura et al. 2008 për detaje).

Të dhënat tona gjithashtu tregojnë se reagimi Mesoaccumbens DA në ushqimin e shijshëm roman nga minjtë FR kërkon transmetim të paprekur frontal cortical noradrenergic sepse ajo u hoq nga një zbrazje selektive e NE frontale cortical. Sosje noradrenergjike nuk ka ndikuar në daljen e DA në NAc të minjve FF megjithëse është treguar të parandalojë rritjen e moderuar të rrjedhjes së mpFC NE të nxitur nga MC në këto minj (Ventura et al., 2008). Ky zbulim ofron mbështetje të fuqishme për pikëpamjen se dalja e DA në NAc Shell kontrollohet vetëm nga përqëndrime të mëdha NE në mpFC.

Nuk kishte asnjë efekt të zbrazjes së mpFC NE në sasinë e çokollatës së konsumuar, edhe pse minjtë FR hëngrën dukshëm më shumë MC se minjtë FF (shih seksionin "Materialet dhe Metodat"), këto të dhëna janë në përputhje me ato të marra në minj ekspozuar ndaj ushqimit të këndshëm për një kohë shumë më të gjatë (Ventura et al., 2008) dhe me vëzhgimin e përgjithshëm se sjellja e të ushqyerit nuk kërkon zgjerimin e transmetimit Mesoaccumbens DA (Nicola, 2016; Boekhoudt et al, 2017).

Një Përvojë e parë e MC nxit një model të ndryshëm të shprehjes c-fos në striatumin e ad libitum Ushqyerja dhe ushqimi i kufizuar Mice dhe Frontal cortical NE Depletion Vetëm Ndikon c-fos Shprehja Elicited nga Stimulimet Incentive në ushqim Restricted Mice

Një grup i dytë i eksperimenteve vlerësoi nëse një eksperiencë e parë me MC angazhon qarqe të ndryshme të trurit në varësi të gjendjes së ushqimit të organizmit. Për këtë qëllim, ne vlerësuam modelin e aktivizimit të trurit të c-fos të nxitur nga ushqimi i këndshëm, sepse dëshmitë në rritje mbështesin përdorimin e strategjisë së hartimit të trurit në brejtës (Knapska et al. 2007; Ago et al., 2015; Jiménez-Sánchez et al, 2016). Për të kontrolluar për efektin e novacionit stimulues, i njohur për të aktivizuar shprehjen c-fos në tru (Jenkins et al., 2004; Struthers et al., 2005; Knapska et al., 2007; Rinaldi et al, 2010), kemi përdorur ekspozimin ndaj një objekti të ri të pangrënshëm (OBJ).

Rezultatet e arritura ofrojnë mbështetje të fortë për hipotezën e testuar. Kështu, vetëm në FR minj NAc c-fos shprehur promovuar nga MC ishte më e madhe se ajo e promovuar nga OBJ; për më tepër në këto minj, por jo në ad-libitum ushqyer mkFC NE zvogëlimin selektiv të shprehjes c-fos të nxjerrë nga MC në Shell NAc, duke treguar kërkesën e transmetimit të paprekura mpFC NE. Këto rezultate krahasojnë rezultatet e marra me microdialysis dhe mbështesin një marrëdhënie shkakësore midis dy për shkak të provave të forta për një rol të madh të stimulimit të receptorëve DA në shprehjen striatake c-fos (Badiani et al, 1998; Barrot et al., 2000; Carr et al., 2003; Bertran-Gonzalez dhe të tjerët, 2008; Colelli et al., 2010; Ago et al., 2015). Në të kundërt, një rritje më e madhe e shprehjes c-fos në OBJ- vs MC-ekspozuar minj është vërejtur në DMS e minj Sham-varfëruar. Një aktivizim i fortë i nxitur nga objekti roman i pangrënshëm në DMS është koherent me gjetjet e mëparshme në minj dhe minjtë (Struthers et al., 2005; Rinaldi et al, 2010) dhe me rolin kryesor të funksionimit të DMS për eksplorimin e objekteve të reja (Durieux et al. 2012). Ulja e kufizuar e reduktuar shprehjen c-fos të OBJ-së në DMS dhe mpfelja e NE depletion eliminoi efektin e kufizimit të ushqimit, duke sugjeruar një kontroll frenues të NE frontale kortikal në induksionin e shprehjes c-fos në minj DMS të FR. Për më tepër, edhe pse eksperienca e parë e MC-së nxori një shprehje më të madhe c-fos në krahasim me OBJ në minjtë e NAc Core të FR, mospërmbushja e mpFC-NE e eliminonte këtë ndryshim duke rritur shprehjen c-fos në minj të ekspozuar OBJ dhe jo duke zvogëluar shprehjen c-fos në MC-ekspozuar minj. Së bashku, këto gjetje mbështesin hipotezën se në FR minjtë e rritin transmetimin frontal cortical NE rritë shprehjen c-fos promovuar nga eksplorimi i MC në Shell NAc dhe frenon shprehjen c-fos induksion nga eksplorimi i një objekti të ri të pangrënshëm në të dy DMS dhe NAc Core.

Nga ana tjetër, të dy minjtë FF dhe FR treguan një rritje më të madhe të shprehjes c-fos në CeA kur u ekspozuan MC-së sesa kur u ekspozuan OBJ-së, dhe në të dy grupet përgjigja ishte ende e dukshme pas sosjeve të mpFC NE. Përfundimi i fundit është në përputhje me qëndrimin se induksioni i shprehjes c-fos në CeA nga shijet e reja të shijshme është ndërmjetësuar nga informacioni aferent gustatory nga bërthamat parabrakiale të pons (Koh et al, 2003; Knapska et al., 2007). Edhe pse aktivizimi i CeA nga shijet e reja është propozuar për të ndërmjetësuar neofobinë ushqimore: një përgjigje ariologjike, ky interpretim është sfiduar nga rezultatet e studimeve të lesionit (Reilly dhe Bornovalova, 2005) dhe nga vëzhgimi se stimulimi i receptorëve μA-opioid CeA rrit ndjeshmërinë e stimujve të stimujve të ndryshëm duke përfshirë ushqimin e shijshëm (Mahler dhe Berridge, 2012). Për më tepër, ekziston dëshmi e qëndrueshme për një rol të CeA-së në kondicionimin e pëlqyeshëm të Pavlovit dhe në veçanti në kondicionimin e vendit (Knapska et al. 2007; Rezayof et al, 2007). Prandaj, aktivizimi i CeA mund të kontribuojë në CPP të detyruara MC-të të induktuara në mpFC NE në minj FF (Ventura et al., 2008).

Vetëm FR Mice zhvillojnë preferencën e kushtëzuar për një kontekst të shoqëruar me një ushqim të shijshëm romak kur tjetri shoqërohet me një objekt novologjik të pangrënshëm

Në minj FF nuk kishte asnjë ndryshim në shprehjen NAc c-fos e nxitur nga MC ose OBJ. Interpretimi më konservator i këtij konstatim është se dy stimujt ishin po aq të spikatur ndoshta për shkak të risi të tyre. Në të vërtetë, objektet e reja janë një nxitje e fortë për brejtësit (Reichel dhe Bevins, 2008). Ky interpretim gjithashtu mund të shpjegojë se pse të dy minjtë FF dhe FR zhvillojnë preferencën e kushtëzuar për një kontekst të çiftëzuar në MC, kur tjetri është i lidhur me ushqimin e zakonshëm të laboratorit, edhe pse vetëm në minj FR ky kondicionim është parandaluar nga sforcimi i mpFC NE (Ventura et al, 2008). Me fjalë të tjera, shtrirja motivuese e MC mund të varet nga risi në FF, por jo në minj FR. Për të provuar këtë hipotezë, ne trajnuam minj FF dhe FR në një aparat që kontrastoi një ndarje të lidhur me ushqimin e shijshëm roman me një të lidhur me objekte të reja. Ne arsyetojmë se nëse risi motivon preferencën e kushtëzuar për kontekstin çiftëzuar MC në minj FF, asnjë preferencë nuk duhet të shihet kur një stimul i ri novelë është i lidhur me ndarje tjetër.

Rezultatet e arritura mbështetën fuqimisht këtë hipotezë. Në të vërtetë, minjtë FF nuk kanë zhvilluar preferencën e kushtëzuar për ndarjen e lidhur me MC kur tjetra ishte e lidhur me risi të objektit edhe pse, siç u raportua më parë (Ventura et al, 2008), ata treguan preferencën e kushtëzuar për ndarjen MC të çiftëzuar kur tjetra ishte e lidhur me një shije të mirënjohur. Në të kundërt, minjtë FR preferuan ndarje të MC-së në të dyja ambientet eksperimentale duke mbështetur përfundimin se ndjeshmëria e stimujve të stimulimeve MC dhe MC lidhur me këto minj nuk ka të bëjë me risi. Ky përfundim mbështet rolin e CeA në CPP të nxitur nga MC në FF, por jo në minj FR. Prandaj, gjetjet e sjelljes dhe c-fos të eksperimenteve të pranishme konvergojnë për të treguar se qarqet e ndryshme të trurit përpunojnë ndjeshmërinë motivuese të ushqimit të shijshëm roman në dy kushte ushqimi.

Së fundi, vëzhgimi që OBJ konkuron me MC për kushtëzimin e vendit në FF, por jo në minj FR tregon se shtimi motivues i ushqimit të shijshëm roman është më i lartë në grupin e fundit. Në të vërtetë, një studim i mëparshëm njoftoi se objektet e reja konkurrojnë me të ulët, por jo me doza të larta të kokainës për kondicionimin e vendit (Reichel dhe Bevins, 2010). Për më tepër, për shkak se përvoja e parë e MC shkakton një rritje në frontale cortical NE më të madhe në FR pastaj në minj FF (Ventura et al, 2008) këto gjetje mbështesin hipotezën se shtrirja e lëshimit të frontale kortikale NE nxitur nga stimul stimulues varet nga fuqia e motivimit të saj motivues (Puglisi-Allegra dhe Ventura, 2012).

Financimi. Ky hulumtim u financua nga Projektet Kërkimore të Universitetit Sapienza të Romës grant nr. ATENEO AA 2016.

• Abramoff MD, Magelhaes PJ, Ram SJ (2004). Përpunimi i imazhit me ImageJ. Biophotonics Int. 11, 36-42.
• Ago Y., Hasebe S., Nishiyama S., Oka S., Onaka Y., Hashimoto H., et al. . (2015). Testi i ndeshjeve femra: një metodë e re për vlerësimin e sjelljes së kërkuar shpërblim ose motivimit në minj. Int. J. Neuropsychopharmacol. 18: pyv062. 10.1093 / ijnp / pyv062 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Arnsten AFT (2015). Stresi dobëson rrjetet paraburgore: ofendimet molekulare ndaj njohjes më të lartë. Nat. Neurosci. 18, 1376-1385. 10.1038 / nn.4087 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Badiani A., Oates MM, Dita HE, Watson SJ, Akil H., Robinson TE (1998). Sjellja e amfetaminës, lirimi i dopamines dhe shprehja c-fos mRNA: modulation nga risi mjedisore. J. Neurosci. 18, 10579-10593. [PubMed]
• Baldo BA, Pratt WE, do MJ, Hanlon EC, Bakshi VP, Cador M. (2013). Parimet e motivimit të zbuluara nga funksionet e ndryshme të substancave neurofarmacologjike dhe neuroanatomike që qëndrojnë nën sjelljen e ushqyerjes. Neurosci. Biobehav. Rev. 37, 1985-1998. 10.1016 / j.neubiorev.2013.02.017 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Barrot M., Marinelli M., Abrous DN, Rougé-Pont F., Le Moal M., Piazza PV (2000). Hiper-reagimi dopaminergjik i guaskës së bërthamës accumbens është i varur nga hormoni. Eur. J. Neurosci. 12, 973-979. 10.1046 / j.1460-9568.2000.00996.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bassareo V., Di Chiara G. (1999). Modulimi i aktivizimit të ushqyerjes së nxitur nga transmetimi mesolimbik i dopaminës nga stimujt e apetit dhe lidhja e saj me shtetin motivues. Eur. J. Neurosci. 11, 4389-4397. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00843.x [PubMed] [Cross Ref]
• Bechara A., van der Kooy D. (1992). Një substancë rrjedhëse e vetme e trurit ndërmjetëson efektet motivuese të të dy opiateve dhe ushqimit në minjtë e pambrojtur, por jo në minjtë e privuar. Behav. Neurosci. 106, 351-363. 10.1037 / 0735-7044.106.2.351 [PubMed] [Cross Ref]
• Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Sistemet e kënaqësisë në tru. Neuron 86, 646-664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Bertran-Gonzalez J., Bosch C., Maroteaux M., Matamales M., Hervé D., Valjent E., et al. . (2008). Modele të kundërta të aktivizimit të sinjalizimit në Dopamine D1 dhe D2 receptor-shprehur neurons striatal në përgjigje të kokainës dhe haloperidol. J. Neurosci. 28, 5671-5685. 10.1523 / JNEUROSCI.1039-08.2008 [PubMed] [Cross Ref]
• Bimpisidis Z., De Luca MA, Pisanu A., Di Chiara G. (2013). Lezionet e terminale dopale dopale të ndërmjetme eliminojnë habitatin e reagimit të dopaminit të akumulatorëve të akumulatorëve ndaj stimujve të shijes. Eur. J. Neurosci. 37, 613-622. 10.1111 / ejn.12068 [PubMed] [Cross Ref]
• Boekhoudt L., Roelofs TJM, de Jong JW, Leeuw AE, Luijendijk MCM, Wolterink-Donselaar IG, et al. . (2017). A nxisin ose zvogëlojnë ushqyerjen aktivizimin e neuroneve dopamine të mesit? Int. J. Obes. 41, 1131-1140. 10.1038 / ijo.2017.74 [PubMed] [Cross Ref]
• Borodovitsyna O., Flamini M., Chandler D. (2017). Modulimi noradrenergjik i njohjes në shëndetin dhe sëmundjen. Neural Plast. 2017: 6031478. 10.1155 / 2017 / 6031478 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Orsini C., Le Moal M., Piazza PV (2000). Heqja dhe ndryshimi i dallimeve të tendosjes në përgjigjet e sjelljes ndaj drogës së abuzimit pas një eksperience të shkurtër. Shkenca 289, 463-465. 10.1126 / science.289.5478.463 [PubMed] [Cross Ref]
• Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2012). Mesoaccumbens dopamine në përballimin e stresit. Neurosci. Biobehav. Rev. 36, 79-89. 10.1016 / j.neubiorev.2011.04.012 [PubMed] [Cross Ref]
• Campus P., Canterini S., Orsini C., Fiorenza MT, Puglisi-Allegra S., Cabib S. (2017). Reduktimi i stresit i nxitur nga receptorët DMSNUMX dopaminë dorsal striatum parandalon mbajtjen e një strategjie të adaptimit të fituar rishtazi. Front. Pharmacol. 2: 8. 621 / fphar.10.3389 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD (2011). Pamjaftueshmëria e ushqimit, neuroadaptimet dhe potencialet patogjene të dieting në një ekologji të panatyrshme: hahet dhe përdorimi i drogës. Physiol. Behav. 104, 162-167. 10.1016 / j.physbeh.2011.04.023 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Carr KD, Tsimberg Y., Berman Y., Yamamoto N. (2003). Dëshmia e rritjes së sinjalizimit të receptorit dopamin në rats të ushqyerit. Neuroscience 119, 1157-1167. 10.1016 / s0306-4522 (03) 00227-6 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Campus P., Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2014). Ose hippocampus dorsal ose striatum dorsolateral është përfshirë në mënyrë selektive në konsolidimin e paqëndrueshmërisë detyruar notuar në bazë të sfondit gjenetik. Neurobiol. Mëso. Mem. 111, 49-55. 10.1016 / j.nlm.2014.03.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Colelli V., Fiorenza MT, Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2010). Proporcioni specifik për sojin e dy izoformave të receptorit dopamin D2 në striatumin e miut: fenotipet nervore dhe ato të sjelljes. Gjene Brain Behav. 9, 703-711. 10.1111 / j.1601-183X.2010.00604.x [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Bonito-Oliva A., Orsini C., Cabib S. (2006). Përdorimi i kafazit të testit ndikon në locomotionin e nxitur nga amfetaminën dhe në shprehjen Fos dhe rrit imunotektivitetin e ngjashme me FosB / ΔFosB në minj. Neuroscience 141, 597-605. 10.1016 / j.neuroscience.2006.04.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Conversi D., Orsini C., Cabib S. (2004). Modele të dallueshme të shprehjes Fos të shkaktuara nga amfetamina sistemike në kompleksin striatal të C57BL / 6JICo dhe DBA / 2JICo shtamet e brendëshme të minjve. Brain Res. 1025, 59-66. 10.1016 / j.brainres.2004.07.072 [PubMed] [Cross Ref]
• Darracq L., Blanc G., Glowinski J., Tassin JP (1998). Rëndësia e lidhjes së noradrenalin-dopaminës në efektet aktive të locomotorit të D-amfetaminës. J. Neurosci. 18, 2729-2739. [PubMed]
• Deutch AY, Clark WA, Roth RH (1990). Sosje prefrontale cortical dopamine rrit reagimin e neurons mesolimbic dopamine në stres. Brain Res. 521, 311-315. 10.1016 / 0006-8993 (90) 91557-w [PubMed] [Cross Ref]
• Di Chiara G., Bassareo V. (2007). Shpërblimi i sistemit dhe varësia: çfarë dopamine bën dhe nuk bën. Curr. Mendime. Pharmacol. 7, 69-76. 10.1016 / j.coph.2006.11.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Doherty MD, Gratton A. (1996). Modaliteti i receptorit parëndësor cortikal D1 medial të përgjigjes meso-accumbens dopamine ndaj stresit: një studim elektrokimi në rats që sillen lirisht. Brain Res. 715, 86-97. 10.1016 / 0006-8993 (95) 01557-4 [PubMed] [Cross Ref]
• Durieux PF, Schiffmann SN, nga Kerchove d'Exaerde A. (2012). Rregullimi i diferencuar i kontrollit motorik dhe reagimi ndaj drogave dopaminergjike nga DNUMXR dhe DNUMXR neuronet në nënregione të ndryshme doriale të striatumit. EMBO J. 1, 2-31. 640 / emboj.653 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Faure A., Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC (2008). Dopolinë mesolimbike në dëshirë dhe tmerr: duke mundësuar motivimin që të gjenerohet nga ndërprerjet e lokalizuara të glutamatit në nucleus accumbens. J. Neurosci. 28, 7184-7192. 10.1523 / JNEUROSCI.4961-07.2008 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fushat HL, Margolis EB (2015). Kuptimi i shpërblimit opioid. Trendet Neurosci. 38, 217-225. 10.1016 / j.tins.2015.01.002 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Fiore VG, Mannella F., Mirolli M., Latagliata EC, Valzania A., Cabib S., et al. . (2015). Katekolamina kortikolimbike në stres: një model kompjuterik i vlerësimit të kontrollueshmërisë. Struktura e trurit. Funct. 220, 1339-1353. 10.1007 / s00429-014-0727-7 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Franklin KBJ, Paxinos G. (2001). Brain Mouse në Koordinatat Stereotoxike. San Diego, CA: Press akademik.
• Jenkins TA, Amin E., Pearce JM, Brown MW, Aggleton JP (2004). Marrëveshjet e reja hapësinore të stimujve të njohur vizual promovojnë aktivitetin në formimin hippocampal të miut, por jo në korteksin parahippocampal: një studim shprehës c-fos. Neuroscience 124, 43-52. 10.1016 / j.neuroscience.2003.11.024 [PubMed] [Cross Ref]
• Jiménez-Sánchez L., Castañé A., Pérez-Caballero L., Grifoll-Escoda M., Löpez-Gil X., Campa L., et al. . (2016). Aktivizimi i receptorëve AMPA ndërmjetëson veprimin antidepresant të stimulimit të thellë të trurit të korteksit prefrontal infralimbik. Cereb. Cortex 26, 2778-2789. 10.1093 / cercor / bhv133 [PubMed] [Cross Ref]
• Kapur S., Mizrahi R., Li M. (2005). Nga dopamina në spital deri në psikologjinë që lidh biologjinë, farmakologjinë dhe fenomenologjinë e psikozës. Schizophr. Res. 79, 59-68. 10.1016 / j.schres.2005.01.003 [PubMed] [Cross Ref]
• Knapska E., Radwanska K., Werka T., Kaczmarek L. (2007). Kompleksiteti i brendshëm funksional i amigdalës: përqëndrohet në hartimin e aktivitetit të gjeneve pas trajnimit të sjelljes dhe drogës së abuzimit. Physiol. Rev. 87, 1113-1173. 10.1152 / physrev.00037.2006 [PubMed] [Cross Ref]
• Koh MT, Wilkins EE, Bernstein IL (2003). Shijet romane ngrenë shprehjen c-fos në amygdala qendrore dhe korteksin insular: implikim për mësimin e urrejtjes së shijes. Behav. Neurosci. 117, 1416-1422. 10.1037 / 0735-7044.117.6.1416 [PubMed] [Cross Ref]
• Mahler SV, Berridge KC (2012). Çfarë dhe kur të "doni"? Përqendrimi i bazuar në Amygdala i nxitjes në sheqer dhe në seks. Psikofarmacologjia 221, 407-426. 10.1007 / s00213-011-2588-6 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Maletic V., Eramo A., Gwin K., Offord SJ, Duffy RA (2017). Roli i norepinefrinës dhe receptorëve të saj α-adrenergik në patofiziologjinë dhe trajtimin e çrregullimeve të mëdha depresive dhe skizofrenisë: një rishikim sistematik. Front. Psikiatria 8: 42. 10.3389 / fpsyt.2017.00042 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nader K., Bechara A., van der Kooy D. (1997). Kufizimet neurobiologjike në modelet e sjelljes së motivimit. Annu. Rev. Psychol. 48, 85-114. 10.1146 / annurev.psych.48.1.85 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicniocaill B., Gratton A. (2007). Modaliteti adrenoreceptor i kortikalës α1 prefrontale mediale të reagimit të bërthamës accumbens dopamine ndaj stresit në minjtë e Long-Evans. Psikofarmacologjia 191, 835-842. 10.1007 / s00213-007-0723-1 [PubMed] [Cross Ref]
• Nicola SM (2016). Rivlerësimi i dëshirës dhe pëlqimit në studimin e ndikimit mesolimbik në marrjen e ushqimit. Jam. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 311, R811-R840. 10.1152 / ajpregu.00234.2016 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Nusslock R., Alloy LB (2017). Shpërblimi i përpunimit dhe simptomat e lidhura me gjendjen shpirtërore: një këndvështrim RDoC dhe neuroscience për traktim. J. Ndikimi. Disord. 216, 3-16. 10.1016 / j.jad.2017.02.001 [PubMed] [Cross Ref]
• Paolone G., Conversi D., Caprioli D., Bianco PD, Nencini P., Cabib S., et al. . (2007). Efekti modular i kontekstit mjedisor dhe historia e drogës në aktivitetin psikomotor të nxitur nga heroina dhe shprehja e proteinës fos në trurin e miut. Neuropsychopharmacology 32, 2611-2623. 10.1038 / sj.npp.1301388 [PubMed] [Cross Ref]
• Pascucci T., Ventura R., Latagliata KE, Cabib S., Puglisi-Allegra S. (2007). Lëkura mesatare prefrontale përcakton përgjigjen e akumuluar dopamine ndaj stresit përmes ndikimeve të kundërta të norepinefrinës dhe dopaminës. Cereb. Cortex 17, 2796-2804. 10.1093 / cercor / bhm008 [PubMed] [Cross Ref]
• Puglisi-Allegra S., Ventura R. (2012). Sistemi paralel / accumbal catecholamine përpunon një nivel të lartë motivues. Front. Behav. Neurosci. 6: 31. 10.3389 / fnbeh.2012.00031 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Pujara MS, Philippi CL, Motzkin JC, Baskaya MK, Koenigs M. (2016). Dëmtimi i skeletit parental të aventromedial është i lidhur me zvogëlimin e volumit të striatumit të barkut dhe përgjigjes ndaj shpërblimit. J. Neurosci. 36, 5047-5054. 10.1523 / JNEUROSCI.4236-15.2016 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Quiroz C., Orrú M., Rea W., Ciudad-Roberts A., Yepes G., Britt JP, et al. . (2016). Kontrolli lokal i niveleve të shtresës së jashtme të dopaminës në bërthamën mesatare accumbens nga një projeksion glutamatergic nga korteksit infralimbic. J. Neurosci. 36, 851-859. 10.1523 / JNEUROSCI.2850-15.2016 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ramos BP, Arnsten AF (2007). Farmakologjia adrenergike dhe njohja: përqëndrohet në korteksin paraballor. Pharmacol. Ther. 113, 523-536. 10.1016 / j.pharmthera.2006.11.006 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• GE pamatur, Andreassen OA, Serveri A., Østefjells T., Jensen J. (2015). Simptomat negative në skizofreninë shoqërohen me lidhjen striato-cortical aberrant në një detyrë vendim-marrëse të shpërblimit. Neuroimage Clin. 8, 290-297. 10.1016 / j.nicl.2015.04.025 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Merr Bev RA (2008). Konkurrenca midis efekteve të shpërblimit të kondicionuar të kokainës dhe risi. Behav. Neurosci. 122, 140-150. 10.1037 / 0735-7044.122.1.140 [PubMed] [Cross Ref]
• Reichel CM, Merr Bev RA (2010). Konkurrenca ndërmjet risi dhe shpërblimit të kushtëzuar të kokainës është i ndjeshëm ndaj dozës së drogës dhe intervalit të mbajtjes. Behav. Neurosci. 124, 141-151. 10.1037 / a0018226 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Reilly S., Bornovalova MA (2005). Aversioni i kondicionuar i kondicionuar dhe lezionet amygdale në rat: një rishikim kritik. Neurosci. Biobehav. Rev. 29, 1067-1088. 10.1016 / j.neubiorev.2005.03.025 [PubMed] [Cross Ref]
• Rezayof A., Golhasani-Keshtan F., Haeri-Rohani A., Zarrindast MR (2007). Preferenca e vendit të detyruar nga morfina: përfshirja e receptorëve qendror amygdala NMDA. Brain Res. 1133, 34-41. 10.1016 / j.brainres.2006.11.049 [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Berridge KC (2013). Lëvore paraballore modulon dëshirën dhe tmerrin e gjeneruar nga përçarja e glutamatit të nucleus accumbens. Biol. Psikiatria 73, 360-370. 10.1016 / j.biopsych.2012.08.009 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Richard JM, Plawecki AM, Berridge KC (2013). Nucleus accumbens Frenimi GABAergic gjeneron ngrënie intensive dhe frikë që reziston retuning mjedisore dhe nuk ka nevojë për dopamine lokale. Eur. J. Neurosci. 37, 1789-1802. 10.1111 / ejn.12194 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Rinaldi A., Romeo S., Agustin-Pavon C., Oliverio A., Mele A. (2010). Modele të ndara të imunotektivitetit Fos në striatum dhe hippocampus të nxitura nga lloje të ndryshme të risi në minj. Neurobiol. Mëso. Mem. 94, 373-381. 10.1016 / j.nlm.2010.08.004 [PubMed] [Cross Ref]
• Robinson TE, Berridge KC (2001). Sensibilizimi dhe varësia stimuluese. Varësia 96, 103-114. 10.1046 / j.1360-0443.2001.9611038.x [PubMed] [Cross Ref]
• Sinha R., Jastreboff AM (2013). Stresi si faktor i përbashkët i rrezikut për obezitetin dhe varësinë. Biol. Psikiatria 73, 827-835. 10.1016 / j.biopsych.2013.01.032 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Struthers WM, DuPriest A., Runyan J. (2005). Habituation zvogëlon shprehjen FOS të shkaktuar nga risi në korteksin striatum dhe cinguloz. Exp. Brain Res. 167, 136-140. 10.1007 / s00221-005-0061-7 [PubMed] [Cross Ref]
• Velligan DI, Kern RS, Gold JM (2006). Rehabilitimi njohës për skizofreninë dhe roli supozues i motivimit dhe pritshmërive. Schizophr. Bull. 32, 474-485. 10.1093 / schbul / sbj071 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Alcaro A., Puglisi-Allegra S. (2005). Lirimi parakalor i norepinefrineve kortikale është kritik për shpërblimin, rivendosjen dhe lirimin e dopamine nga morfina, në nucleus accumbens. Cereb. Cortex 15, 1877-1886. 10.1093 / cercor / bhi066 [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Cabib S., Alcaro A., Orsini C., Puglisi-Allegra S. (2003). Norepinefrin në korteksin paraballor është kritik për shpërblimin e amfetaminës dhe mesoaccumbens për lirimin e dopamës. J. Neurosci. 23, 1879-1885. [PubMed]
• Ventura R., Latagliata KE, Morrone C., La Mela I., Puglisi-Allegra S. (2008). Norepinefrina paragjykuese përcakton atributet e "motivimit të lartë". PLoS Një 3: e3044. 10.1371 / journal.pone.0003044 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Morrone C., Puglisi-Allegra S. (2007). Sistemi parakalor / accumbal catecholamine përcakton ndarjen motivuese të ndjeshmërisë për stimujt e shpërblimit dhe aversioneve. Proc. Natl. Acad. Sci. SHBA 104, 5181-5186. 10.1073 / pnas.0610178104 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed] [Cross Ref]
• Ventura R., Puglisi-Allegra S. (2005). Mjedisi bën lëshimin e amfetaminës të nxitur nga dopamina në bërthamën accumbens plotësisht të varur nga impuls. Synapse 58, 211-214. 10.1002 / sin.20197 [PubMed] [Cross Ref]
• Winton-Brown TT, Fusar-Poli P., Ungless MA, Howes OD (2014). Baza dopopanergjike e rregullimit të ndjeshëm në psikozë. Trendet Neurosci. 37, 85-94. 10.1016 / j.tins.2013.11.003 [PubMed] [Cross Ref]