Sistemi i opioideve në korteksin mesatar prefrontal ndërmjetëson ushqimin e ngjashëm me kërcinjtë (2013)

Addict Biol. 2013 Jan 24. doi: 10.1111 / adb.12033.

Blasio A, Steardo L, Sabino V, Cottone P.

Burim

Laboratori i Addictive Çrregullime, departamente të farmakologjisë dhe psikiatrisë, Shkolla e Mjekësisë e Bostonit të Universitetit të Bostonit, Boston, MA, SHBA.

Abstrakt

Çrregullimi i hidhur në hahet është një dhënie pastë ngjashme me atë që karakterizohet nga tepruar ushqim konsumi brenda periudhave diskrete të kohës.

Ky studim synonte të kuptonte rolin e sistemit opioid në kuadër të korteksit medial paraballor (mPFC) në aspekte konsumatore dhe motivuese të ngrënies së ngjashme. Për këtë qëllim, ne trajnuam minjtë meshkuj për të marrë ose një dietë me sheqer, shumë të shijshëm (shtazë të shijshme) ose një dietë chow (Chow rats) për 1 orë / ditë.

Ne pastaj evlerësuan efektet e antagonistit të receptorit opioid, naltrekson, dhënë ose sistemikisht ose vend-specifik në bërthamë accumbens (NAcc) ose mPFC në një raport fiks 1 (FR1) dhe një raporti progresiv raporti i përforcimit për ushqim.

Së fundi, ne vlerësuam shprehjen e gjeneve proopiomelanocortin (POMC), pro-dynorphin (PDyn) dhe pro-enkephalin (PEnk), kodimin për peptides opioidet në NAcc dhe mPFC në të dy grupet.

Shtazët e shijshme shpejt përshkallëzuan marrjen e tyre me katër herë. Naltreksoni, kur administrohet sistemikisht dhe në NAcc, zvogëloi FR1 duke u përgjigjur ushqim dhe motivimi për të ngrënë nën një raport progresiv në të dyjat Chow dhe Patatshëm; anasjelltas, kur administrohet në mPFC, efektet ishin shumë selektive për rats që hanë ngrënie. Për më tepër, ne kemi gjetur një rritje të dyfishtë në POMC dhe një reduktim ~50% në shprehjen gjene PDyn në mPFC të rats shijshme, kur krahasohet me minjtë e kontrollit; megjithatë, nuk janë vërejtur ndryshime në NAcc.

Të dhënat tona sugjerojnë se neuroadaptimet e sistemit opioid në mPFC ndodhin pas qasjes së përhershme në shumë të shijshme ushqim, e cila mund të jetë përgjegjëse për zhvillimin e ngrënies si të hahet.

Prezantimi

Çrregullimi i hidhur i ushqimit karakterizohet nga konsumimi i tepërt dhe i pakontrollueshëm i ushqimit me ushqime shumë të këndshme brenda një periudhe të shkurtër kohore (Avena, Rada dhe Hoebel, 2008; Corwin, 2006; Cottone et al, 2012). Subjektet që përjetojnë të hahet me hidhërim e përshkruajnë atë si një humbje kontrolli gjatë një konsumimi të tepërt të ushqimit, gjë që çon në një plotësi të pakëndshme dhe ndjenja intensive të neveri dhe siklet (Krikëll birre et al, 2007). Çrregullimi i hidhur i hahet zakonisht në komorbiditet me disa sëmundje të tilla si obeziteti, diabeti, sëmundjet kardiovaskulare, si dhe çrregullime të tjera psikiatrike (Javaras et al, 2008; Wilfley et al, 2011).

Përpjekje të konsiderueshme janë bërë në përpjekjet për të izoluar faktorët që kontribuojnë në zhvillimin e të ushqyerit (Cottone et al, 2008b; Hagan dhe Moss, 1997). Një hipotezë e pranuar gjerësisht mbi etiologjinë e të ngrënit të hidhur bazohet në alternimin cilësor të palatability ushqimore. Në të vërtetë, kufizimi i ushqimeve të ulëta dhe të "sigurt", të nxitura zakonisht nga normat kulturore të perceptuara për hollësinë ose shëndetin, mund të shkaktojnë dëshirë për më shumë ushqime të shijshme dhe të shijshme. Rrjedhja sistematike në palatabilitet, rrjedhimisht, rezulton në një rreth të egër vetë-përjetësues të konsumit të modelit / të kufizimit (Laessle et al, 1989; Polivy dhe Herman, 1985), duke ngritur pyetjen nëse mund të konsiderohet çrregullimi i ngrënies me qejfCorwin dhe Grigson, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012; Epstein dhe Shaham, 2010).

Aktualisht nuk ka farmakoterapi të efektshme për çrregullime në hahet, megjithëse janë propozuar objektiva të ndryshëm eksperimental (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008b; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Sistemi opioid është konsideruar si një nga objektivat kryesore për trajtimin e çrregullimeve të ngrënies që nga 1970s, për shkak të vërejtjeve të hershme se antagonistët e opioidëve si naltreksoni dhe naloksoni ishin në gjendje të zvogëlonin marrjen e ushqimit (Holtzman, 1974). Dëshmitë e mëvonshme treguan se sistemi opioid ishte i përfshirë në modulimin bidirektiv të sjelljes së të ushqyerit, duke pasur parasysh aftësinë e morfines për të rritur oreksin në ushqim të privuar dhe minjtë e pa privilegjuar (Sanger dhe McCarthy, 1980). Që nga këto vëzhgime fillestare, është qartësuar një rol i rëndësishëm i sistemit opioid në ndërmjetësimin e palatability ushqimore dhe prova të gjera ka treguar se nucleus accumbens (NAcc) përfaqëson një rajon kyç që ndërmjetëson këto efekte (Le Merrer et al, 2009). Studimet më të fundit kanë sugjeruar që modulimi i konsumit të konsumit të ushqimeve hedonike në NAcc është pjesë e një rrjeti më kompleks, i cili përfshin disa struktura të trurit duke përfshirë rajonet prefronto-kortikale (Mena, Sadeghian dhe Baldo, 2011).

Megjithëse një linjë e gjerë hulumtimi thekson rolin parësor të sistemit opioid në modulimin e palatability dhe ushqyerjes hedonike, zona e veçantë e trurit në të cilën sistemi opioid ndërmjetëson hahet si të hahet është ende i panjohur.

Prandaj, qëllimi i këtij studimi ishte për të përcaktuar nëse antagonisti opioid naltrexone, i administruar në mënyrë sistematike, ishte në gjendje të shtypte konsumin dhe motivimin për të marrë ushqim shumë të këndshëm në një model që hahet si mielli. Për këtë qëllim, ne kemi përdorur një model operant të sapoformuar ku rats vetë-administrojnë një dietë shumë të shijshme, me sheqer nën kushte të kufizuara të qasjes (1 h / ditë), duke imituar tiparet konsumatore dhe motivuese të vërejtura në çrregullimin e hahet (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Pastaj ne vazhduam të përcaktojmë se cila zonë e trurit ishte përgjegjëse për efektet sistematike të Naltrexone në shtypjen e konsumit dhe motivimin për të marrë dietë me sheqer, shumë të shijshëm. Për këtë qëllim, ne mikroinfuzohet vendi në mënyrë specifike antagonisti opioid në shell NAcc dhe mPFC. Përfundimisht, ne vlerësuam shprehjen e gjene, PreOpioMelanoCortin (POMC), Pro-Dynorphin (PDyn) dhe Pro-Enkephalin (PEnk), që kodifikonin peptidet e opioideve në NAcc dhe mPFC duke ndjekur një histori të hahet si të përzier.

Materiali dhe Metodat

Subjektet

Minjtë Wistar (n= 70), 41-47 ditë pas mbërritjes (Charles River, Wilmington, MA) u vendosën në kafaze plastike të veshura me tela në një 12: 12 h ciklit të kundërt të dritës (ndriçon në 10: 00 h), në një lagështia (60%) dhe temperaturat e kontrolluara (22 ° C). Pas mbërritjes, minjtë kishin qasje në ushqim me bazë misri (Harlan Teklad LM-485 7012 (65% (kcal) karbohidrate, 13% yndyrë, 21% protein, 341 cal / 100 g), Harlan, Indianapolis, IN) ad libitum në të gjitha kohët. Procedurat i janë përmbajtur Instituteve Kombëtare të Shëndetit Udhëzues për Kujdesin dhe Përdorimin e Kafshëve të Laboratorit (Numri i botimit NIH 85-23, i rishikuar 1996) dhe Parimet e Kujdesit të Kafshëve Laboratorike (http://www.nap.edu/readingroom/bookslabrats), dhe u miratuan nga Komiteti i Përkujdesjes dhe Përdorimit të Institucioneve të Institucioneve të Universitetit të Bostonit (IACUC). Procedurat eksperimentale nuk kanë të bëjnë me kufizimin / deprivimin e ushqimit apo ujit, përveç nëse specifikohet ndryshe.

Droga

Naltrexone, (5α) -17- (Ciklopropilmetil) -4,5-epoxy-3,14-dihydromorphinan-6-one hidroklorur, është blerë nga Abcam (Cambridge, MA). Naltrexone u shpërndahet freskët në kripërat filtruese izotone (0.9%) në ditën e provës. Naltrexone u administrua në mënyrë subkutane (0, 0.03, 0.1 dhe 0.3 mg / kg, 1 ml / kg) 30 minuta para sesionit dhe në vend të specifikuar në shell NAcc dhe mPFC (0, 5 dhe 25 ug / anë, dypalësh) seancën. Doza dhe kohët e parapërgatitjes u bazuan në literaturën (Bodnar et al, 1995; MacDonald, Billington dhe Levine, 2003; Williams dhe Broadbridge, 2009).

Procedura e përtypjes siç është ngrënë

Subjektet u trajnuan për të vetë-administruar ushqimin dhe ujin në dhomat individuale të testimit operues të përshkruara në detaje në (Blasio et al, 2012; Cottone, Wang, Park et al, 2012). Për hollësi të mëtejshme, shih Materiale plotësuese dhe metoda.

stërvitje

Modeli operant i ngrënies së ngjashme me kërcimin ishte kryer siç përshkruhet më sipër (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Rats (n= 70) u ushqyen dietën standarde Harlan Teklad në kafazin e tyre të shtëpisë. Pas një periudhe aklimatizimi, ushqimi u zëvendësua me një dietë të bazuar në AIN-76A, më poshtë referuar si 'Chow A / I' (5TUM dieta formuluar si 4-5 g fishek extruded, 65.5% (kcal) karbohidrate, 10.4% , Proteina 24.1%, 330 cal / 100 g; TestDiet, Richmond, IN). Rats u trajnuan për të marrë vetë-administrimin operant për ushqim (45-mg precision ushqim fishekëve (Chow A / I)) dhe ujë (100 μl) nën një raport fiks 1 orarin e përforcimitCottone et al, 2009). Shpërndarësi dorëzon një xhupë saktësie 45-mg e cila është e njëjtë me dietën e kafazit shtëpiak 5g, për të siguruar që ushqim marrja e ushqimit nga minjtë është drejtuar vetëm nga nevojat homeostatik (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone et al, 2008a). Sesionet ditore u kryen para fillimit të ciklit të zi dhe ishin 1 h në kohëzgjatje.

Testim

Pas shfaqjeve të qëndrueshme bazë në seancat e vetëadministrimit 1 h, u inicua procedura e testimit. Rats, që përputhen me peshën e trupit, marrja e përditshme e ushqimit, efikasiteti i ushqimit, si dhe uji dhe ushqimi që përgjigjen në vetë-administrimin, u caktuan ose në një "ushqim"Grupi i kontrollit, i cili në kutitë operante mori të njëjtat pellgje 45-mg chow të ofruara në fazën e trajnimit, ose një"i pëlqyeshëm(50% kcal) Dieta e bazuar në AIN-76A, e krahasueshme në përbërjen makronutriente dhe densitetin e energjisë në dietën e chow (formula 5TUL: 66.7% [kcal ] karbohidrate, 12.7% yndyrë, 20.6% proteina, energjia metabolizuese 344 cal / 100g; formuluar si 45 mg fishekë saktësi të ushqimit; TestDiet, Richmond, IN). Kjo dietë me salcë me çokollatë është e preferuar nga të gjitha minjtë (Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a, b). Seancat u zhvilluan çdo ditë.

Orari progresiv i raportit të përforcimit për ushqim

Pas stabilizimit të marrjes në procedurën e ngrënies si kërkuesi, minjtë (n= 53) janë trajnuar në raport progresiv për përforcuesit e ushqimit (45-mg chow-precision pellets për ushqim grup dhe 45-mg çokollatë-salcë, topthi me saktësi saharoze-precize për i pëlqyeshëm grupi). Orari progresiv i raportit të përforcimit për ushqim është kryer siç është përshkruar më parë (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a; Sabino et al, 2011). Për hollësi të mëtejshme, shih Materiale plotësuese dhe metoda. Në fund të secilit sesion, subjektet u kthyen në kafazin e tyre në shtëpi ku Chow A / I ishte gjithmonë në dispozicion ad libitum; sesionet u zhvilluan çdo ditë.

Operacionet intracranale dhe procedurat e mikroinfuzionit

Operacionet intrakranale

Pas stabilizimit të marrjes në seancat operante, minjtë ishin futur me kanulë intracranialë. Stereotaksive operacionet janë kryer siç përshkruhet më sipër (Cottone et al, 2007; Iemolo et al, 2012; Sabino et al, 2007). Për hollësi të mëtejshme, shih Materiale plotësuese dhe metoda. Koordinatat e kanulës të përdorura për guaskën NAcc dhe mPFC ishin A / P +1.06 mm, M / L ± 0.75 mm, D / V −6.0 mm dhe A / P +3.2 mm, M / L ± 0.65 mm, D / V −3.5 mm, përkatësisht. Shiriti interalor ishte vendosur në kafkë të sheshtë (dorsale / barkushe: bregma = lambda); koordinatat u bazuan në atlasin e Paxinos & Watson (Paxinos, 1986). Një shtresë e butë çelik inox (Plastics One, Inc., Roanoke, VA, USA) mbajti një hapësirë të mirë. Pas operacionit, minjtë u lejuan të marrin veten nga procedura kirurgjike për javën 1 përpara fillimit të procedurës eksperimentale.

Procedura e mikroinfuzionit

Për mikroinfuzionin e naltreksonës, stilet e stemës u hoqën nga kanulja udhëzuese dhe u zëvendësuan me një injektues çelik inox që projekton 1.0 mm për shell NAcc dhe 1.5 mm për mPFC përtej majës së kanulës udhëzuese; injeksion u lidh nëpërmjet një tubi PE 20 në një mikrospirë Hamilton të drejtuar nga një pompë mikroinfuzioni (Kd Scientifics / Biological Instruments, Holliston, MA, SHBA). Microinfusions dorëzuar një volum 0.5 μl mbi 2 min; injectors mbetën në vend për një minutë shtesë për të minimizuar backflow. Trajtimet u dhanë në dizajne të plota latine, me ditët e testimit pa ndërhyrje 1-3, në të cilat marrja e ushqimit u kthye në nivelet bazë. Rats iu dhanë ditë 3 të aklimateve për injeksione të përditshme me shamatë, para fillimit të trajtimeve të drogës. Vendosja e kanulave (Fig 4) u verifikua në përfundim të të gjitha testimeve duke microinfusing Ink India (0.5 μl mbi minuta 2). Feta e 40 μm janë mbledhur duke përdorur një kriostat dhe vendosjet janë verifikuar nën një mikroskop. Nga minjtë 68 të përdorura për studimet e mikroinfuzionit, 3 u përjashtua për arsye proceduriale, të cilat përfshinin humbjen ose mbylljen e kanulave, ose pamundësinë për të ruajtur performancën e qëndrueshme. Në 14 të ratsave të mbetura 65, pozicioni i kanulës ishte jashtë zonës së synuar.

Figura 4

Vizatimi i fijet e trurit të rradhës. Dots përfaqësojnë faqet e injektimit në (A) Shell shell dhe (B) mPFC përfshihet në analizën e të dhënave.

PCR sasiore në kohë reale

Një grup i ushqim i pëlqyeshëm rats (n= 15) është përdorur për përcaktimin e sasisë së peptideve POMC, PDyn dhe PEnk mRNA. Kafshët u sakrifikuan nga 24 h pas sesionit të fundit të hahetit të përditshëm. Goditjet e korteksit mesatar prefrontal përfshijnë si rajonet prelimbike ashtu edhe ato infralimbike. Punches of nucleus accumbens përfshijnë si rajonet shell dhe core. Procedurat u kryen siç është përshkruar më parë (Sabino et al, 2009). Për detaje, shih Materiale plotësuese dhe metoda.

Analiza statistikore

Efektet e naltrekson në marrjen e ushqimit, marrjes së ujit, dhe breakpoint janë analizuar duke përdorur ANOVAs dy-mënyrë projektimit të përziera, me Historia Diet si një faktor midis-subjekteve dhe Trajtimi si një faktor brenda-subjekt, e ndjekur nga masa të përsëritura ANOVAs një mënyrë. Efektet e historisë së dietës në nivelet e ARNi u analizuan duke përdorur Studentët e pa bashkuar t-tests. Variablat që nuk arritën testin për normalitetin u analizuan sipas rangut (Akritas, 1990). Pakot statistikore të përdorura ishin Instat 3.0 (GraphPad, San Diego, CA) dhe Systat 11.0 (SPSS, Çikago, IL).

Rezultatet

Efektet e administrimit sistemik të antagonistit opioid naltrexone në ngrënien e operandës

Administrimi sistemik i Naltrexone dozë-varur reduktuar FR1 përgjigjur për ushqim në të dyja ushqim i pëlqyeshëm grupe (Figura 1A; trajtimi: F(3,54) = 25.00, p<0.001; Historia e Dietës X Trajtimi: F(3,54) = 0.64, ns) ANOVA me një drejtim konfirmuan efektin e trajtimit të drogës në të dyja ushqim (Trajtimi: F(3,27) = 7.62, p<0.0008) dhe i pëlqyeshëm rats (Trajtimi: F(3,27) = 16.78 p<0.0001). Analiza post hoc zbuloi se, ndërsa doza 0.03 mg / kg ishte e paefektshme, të dy dozat 0.1 dhe 0.3 mg / kg ulën ndjeshëm vetë-administrimin e ushqimit në të dy grupet, kur krahasohet me gjendjen e automjetit. Për më tepër, marrja e ujit u ndikua nga trajtimi (Tabela 1; trajtimi: F(3,54) = 8.46, p<0.0001; Historia e Dietës X Trajtimi: F(3,54) = 0.76, ns). ANOVA-të me një drejtim konfirmuan efektin e trajtimit të drogës në të dyja ushqim (Trajtimi: F(3,27) = 4.97, p<0.007) dhe i pëlqyeshëm (Trajtimi: F(3,27) = 3.76, p<0.022) minjtë. Analiza post hoc zbuloi një ulje të konsiderueshme të marrjes së ujit pas administrimit të dozave 0.1 dhe 0.3 mg / kg në ushqim minjtë dhe dozën 0.3 mg / kg në i pëlqyeshëm rats, kur krahasohet me gjendjen e automjetit.

Efektet e trajtimit sistemik me naltrekson (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg / kg, nëntekun) në (A) vetë-administrimit të ushqimit (n= 20) dhe (B) në një progres progresi raporti i përforcimit (n= 19) në meshkuj Wistar rats. Panelet përfaqësojnë M± sem. ...

Efektet e administrimit të naltrekson në marrjen e ujit

Efektet e administrimit sistemik të antagonistit opioid naltrexone në një plan progresiv raporti i përforcimit për ushqim

Naltreksoni, i administruar në mënyrë sistematike, ka ulur pikën e zbërthimit në të dyja ushqim i pëlqyeshëm rats (Figura 1B; trajtimi: F(3,51) = 41.31, p<0.0001; Historia e Dietës X Trajtimi: F(3,51) = 1.96, ns). Pas një efekti kryesor domethënës të trajtimit (ushqim grup; trajtimi: F(3,27) = 5.99, p<0.003; i pëlqyeshëm grup; trajtimi: F(3,24) = 6.87, p<0.002), analiza post hoc zbuloi se doza 0.3 mg / kg uli ndjeshëm pikën e pushimit në të dy grupet.

Efektet e mikroinfuzionit të naltrekson në shell NAcc në ushqimin e operand-like

Mikrofuzioni Naltrexone në dozën NAcc varet varësisht nga reagimi për ushqim në të dyja ushqim i pëlqyeshëm Grupi (Figura 2A; trajtimi: F(2,32) = 10.76, p<0.0001; Historia e Dietës X Trajtimi: F(2,32) = 4.36, p<0.02). ANOVA-të njëkahëshe zbuluan një efekt të trajtimit të ilaçeve në të dy ushqim (Trajtimi: F(2,18) = 5.72, p<0.01) dhe i pëlqyeshëm rats (Trajtimi: F(2,18) = 5.344, p<0.02) përkatësisht. Për më tepër, analiza post hoc zbuloi ulje të konsiderueshme të vetë-administrimit të ushqimit pas trajtimit me dozën më të lartë (25 µg) në të dy ushqim i pëlqyeshëm grupe. Konsumi i ujit nuk ishte prekur nga trajtimi i drogës (Tabela 1; trajtimi: F(2,32) = 2.48, ns; Histori Ushqimi X Trajtimi: F(2,32) = 0.65, ns).

Efekti i mikro infuzionit me naltreksonin (0, 5, 25 μg / ane) në shell NAcc në (A) vetë-administrimit të ushqimit (n= 18) dhe (B) në një progres progresi raporti i përforcimit (n= 17) në meshkuj Wistar rats. Paneli përfaqëson M± sem. simbole ...

Efektet e mikroinfuzionit të naltrekson në shell NAcc në një plan progresiv raporti i përforcimit për ushqim

Kur naltreksoni ishte i lokalizuar në mënyrë specifike mikroinfused në NAcc, një reduktim i rëndësishëm i përgjithshëm i breakpoint në të dy ushqim i pëlqyeshëm u vëzhgua (Figura 2B; trajtimi: F(2,30) = 16.72, p<0.0001; Historia e Dietës X Trajtimi: F(2,30) = 5.22, p<0.01). Ky rezultat u konfirmua nga mënyra në të cilën ANOVA performoi individualisht në secilin prej dy grupeve (ushqim grup; trajtimi: F(2,16) = 6.11, p<0.01; i pëlqyeshëm grup; trajtimi: F(2,14) = 10.62, p<0.001). Analiza post-hoc zbuloi një reduktim të ndjeshëm të pikës së ndërprerjes në të dy grupet kur dozat 5 dhe 25 μg u mikrofuzuan. Reduktimi i pikës së ndërprerjes ishte i krahasueshëm në madhësi midis ushqim i pëlqyeshëm rats (50.8% dhe 53.2%, kur krahasohen me kushtet e automjetit, respektivisht).

Efektet e mikroinfuzionit të naltreksonës në mPFC në ngrënien e operandës

Naltrexone vend-specifikisht microinfused në mPFC ushqim të ndikuar në mënyrë të diferencuar në përgjigje ushqim i pëlqyeshëm rats, siç tregohet nga ndërveprimi i rëndësishëm (Figura 3A; trajtimi: F(2,30) = 4.77, p<0.02; Historia e Dietës X Trajtimi: F(2,30) = 5.08, p<0.01). Në të vërtetë, ndërsa naltreksoni nuk ka ndikuar në përgjigjen për chow in ushqim rats (Trajtimi: F(2,12) = 0.68, ns), ai reduktoi me dozë të ulur si të hahet i pëlqyeshëm rats (Trajtimi: F(2,18) = 9.25, p<0.002), me analizën post hoc që tregon ulje të konsiderueshme pas dozës 25 μg, kur krahasohet me gjendjen e automjetit. Prandaj, naltreksoni, mikroinfuzion në mPFC, ndikoi në mënyrë selektive në ngrënien e tepërt i pëlqyeshëm rats, pa ndikuar në ushqimin në minjtë e kontrollit. Përveç kësaj, naltreksoni nuk kishte efekt në marrjen e ujit (Tabela 1; trajtimi: F(2,30) = 1.89, ns; Histori Ushqimi X Trajtimi: F(2,30) = 0.69, ns).

Efekti i mikroinfuzionit me naltreksonin (0, 5, 25 μg / anë) në mPFC në (A) vetë-administrimi i ushqimit (n= 17) dhe (B) Breakpoint në një raporti progresiv raporti i përforcimit (n= 17) në meshkuj Wistar rats. Paneli përfaqëson M± sem. Simbolet tregojnë: ...

Efektet e mikroinfuzionit të naltreksonës në mPFC në një plan progresiv të përforcimit për ushqim

Një dyanshëm ANOVA kryer në pikëpamje të ushqim i pëlqyeshëm rats pas mikroinfuzioni i naltrexone në mPFC zbuloi një efekt kryesor të trajtimit të drogës (Figura 3B; trajtimi: F(2,30) = 9.057, p<0.001; Historia e Dietës X Trajtimi: F (2,30) = 1.84, ns). Megjithatë, edhe pse analiza ANOVA me një mënyrë zbuloi një efekt të trajtimit të drogës në ushqim grupi (Trajtimi: F(2,18) = 4.43, p<0.027), pas analizës post-hoc, as doza prej 5 μg dhe as 25 μg nuk ndryshonin në mënyrë të konsiderueshme nga gjendja e automjetit. Me gjasë, efekti domethënës i trajtimit i treguar nga ANOVA u drejtua nga një prirje drejt një pike pushimi të rritur pas dozës 5 μg, kur krahasohet me gjendjen e automjetit. Nga ana tjetër, në i pëlqyeshëm grupi mund të vërehet një efekt i rëndësishëm kryesor i trajtimit të drogës (Trajtimi: F(2,12) = 5.31, p<0.02), dhe doza më e lartë e mikroinfuzionuar në mPFC uli ndjeshëm pikën e ndërprerjes, kur krahasohet me gjendjen e automjetit.

PCR sasiore në kohë reale

PCR sasiore në kohë reale tregoi se, 24 h pas seancës së fundit të vetë-administrimit të ushqimit, nuk ka dallime të rëndësishme në shprehjen POMC, PDyn dhe PEnk mes ushqim i pëlqyeshëm rats u vunë re në NAcc (Shifrat 5A, 5B dhe 5C). Megjithatë, nivelet e ARNi POMC ishin dukshëm më të larta në PFC të i pëlqyeshëm rats, kur krahasohet me ushqim minjtë (rritja e 117.9%; Figura 5D). Përveç kësaj, nivelet e shprehjes PDyn në PFC të i pëlqyeshëm rats ishin dukshëm më të ulëta në krahasim me ushqim rats (reduktimi i 49.3%; Figura 5E). Nuk ka dallim në mes të dy grupeve në nivelet e ARNi PEnk në PFC (Figura 5F).

Figura 5

POMC, PDyn dhe PEnk mRNA shprehje në NAcc (A, B C) dhe në mPFC (D, E F) të meshkujve Wistar rats. Sferat e trurit u mblodhën 24 h pas sesionit të fundit të hahetit të përditshëm. Të dhënat përfaqësojnë M± SEM shprehur si përqindje e ushqim grup; ...

Diskutim

Në këtë studim tregojmë se naltreksoni i antagonistit opioid, i administruar në mënyrë sistemike, në mënyrë jo-specifike ka ulur konsumin dhe motivimin për të marrë ushqim, si dhe ka zvogëluar marrjen e ujit në të dy minjtë duke administruar vetë një dietë të rregullt chow dhe rats që bingeing në një dietë shumë të shijshme. E rëndësishmja, ndërkohë që efektet në marrjen e ushqimit dhe ushqim të shijshëm u ruajtën kur naltrexone u mikroinfused në shell NAcc, antagonisti opioid selektivisht ulur konsumin dhe motivimin për të marrë ushqim shumë të shijshëm, por jo ushqim të rregullt, kur microinfused në mPFC. Për më tepër, duke konfirmuar selektivitetin e efekteve të sjelljes të vërejtura pas mikroinfuzionit të naltreksonës në mPFC, shprehja e mRNA e POMC dhe PDyn ishte disreguluar në mPFC, por jo në NAcc, të minjve të hahet rats në krahasim me minjtë e kontrollit. Asnjë efekt nuk është vërejtur në shprehjen e gjenit të PEnk në asnjë zonë.

Naltreksoni i administruar në mënyrë sistematike, prandaj, ka ulur konsumin e ushqimit nga të dyja i pëlqyeshëm ushqim rats. Trajtimi sistemik i drogës reduktoi gjithashtu motivimin për të punuar, me qëllim që të fitojë si ushqimin ashtu edhe dietën e pëlqyeshme në një plan progresiv të përforcimit, një paradigmë të validuar të sjelljes e përdorur për të vlerësuar forcën motivuese për të marrë përforcuesit (Cottone, Sabino, Roberto et al, 2009; Cottone, Sabino, Steardo et al, 2008a). Pas administrimit nëntekunor të dozës më të lartë naltrexone, madhësia e efekteve maksimale në zvogëlimin e përgjigjes FR1 dhe pika e fillimit të një raporti progresiv raporti të përforcimit ishte i ngjashëm në dy grupe (FR1: 58.2% dhe 54.0%; Raporti progresiv: 40.5 % dhe 43.3%, kur krahasohen me kushtet e automjeteve në ushqim i pëlqyeshëm rats, respektivisht). Prandaj, efektet e naltrexone sistemike në marrjen e ushqimit ka të ngjarë të përfshijë një shtypje të të dy sjelljeve homeostatic dhe hedonike të ushqyerit (Le Merrer, Becker, Befort et al, 2009). Interesante, efektet e administrimit nënlëkurës të naltrexone nuk ishin selektive për ushqim, pasi trajtimi i drogës gjithashtu uli sasinë e ujit në të dy kontrollin dhe në minjtë që hanë ngrënie. Krejtësisht, këto vëzhgime fillestare sugjeronin një efekt të përgjithshëm shtypës në sjelljen e ushqimit, pas administrimit sistemik me antagonistin opioid (Frenk dhe Rogers, 1979).

Në këtë studim ne donim të përcaktojmë nëse receptorët opioidë në shell NAcc ndërmjetësonin aspektet konsumatore dhe motivuese të ngrënies së ngjashme me kërpudhat. Në të vërtetë, sistemi opioid në këtë fushë është propozuar të përfshihet në modulimin e pronave shpërblyese të ushqimit (Carlezon, Devine dhe Wise, 1995). Këtu tregojmë se naltrexone microinfused në shell NAcc ulur jo vetëm ngrënie-si hahet e dietë shumë i shijshëm, por edhe futje e chow rregullt. Një rezultat i ngjashëm u arrit kur ne testuam efektet e mikroinfuzionit të naltrekson në shell NAcc në pikën e fillimit të një raporti progresiv raporti i përforcimit për ushqim. Në të vërtetë, trajtimi i drogës pa dallim zvogëloi motivimin për të marrë ushqim në të dyja të ngrënë dhe rats kontrolli. Këto rezultate sugjerojnë se receptorët opioidë brenda shell shell NAcc ushtrojnë një modulim të përgjithshëm të sjelljes së ushqyerit dhe forcimin e efikasitetit të ushqimit, pavarësisht nga lloji ose nga shtrirja nxitëse e dietës. Në mbështetje të kësaj hipoteze, Kelley dhe kolegët kanë treguar se bllokada e receptorëve μ-opioid brenda NAcc zvogëlon marrjen e të dy dietëve ushqimore standarde dhe një zgjidhje të saharozës (Kelley, Bless dhe Swanson, 1996). Në të kundërt me atë që kemi vërejtur pas administrimit sistematik të naltreksonës, mikrokultura shell e NAcc nuk ka ndikuar në marrjen e ujit, duke sugjeruar që receptorët opioidë në këtë rajon të trurit janë të përfshirë në mënyrë specifike në modulimin e sjelljes së ushqyerjes, që doza më të larta janë të nevojshme për të shtypur marrjen e ujit.

Ne gjithashtu investiguam nëse sistemi opioid në kuadër të mPFC ishte i rëndësishëm në ndërmjetësimin e ngrënies si të hahet me ushqime shumë të shijshme. Në studimin tonë, mikroinfuzioni i mPFC i antagonistit të opioideve në mënyrë selektive dhe në dozë të varur uli si konsumin ashtu edhe motivimin për të marrë dietë shumë të shijshme në minjtë që hanë pa ngrënë, pa ndikuar marrjen e ushqimit të rregullt në minjtë e kontrollit. Marrja e ujit nuk u prek nga trajtimi i drogës në asnjë grup, duke sugjeruar se efektet janë selektive për sjelljen e ushqyerjes. Fronto-zonat kortikale të trurit janë përfshirë në modulimin e sjelljes së ushqimit (Moran dhe Westerterp-Plantenga, 2012). Një raport i kohëve të fundit ka treguar gjithashtu se receptorët μ-opioidë brenda mPFC luajnë një rol të rëndësishëm në ngarje të ngrënies (Mena, Sadeghian dhe Baldo, 2011).

Është e rëndësishme të diskutohet interpretimi alternativ që efektet e naltreksonit mund të rezultojnë nga shpërndarja e shpejtë e tij në të gjithë trurin dhe periferinë, përkundrazi ndaj antagonistëve opiatë të derivateve të tjerë kvaternarë (Vaccarino, Bloom dhe Koob, 1985; Vaccarino et al, 1985) të cilat kanë një shkallë të ulët difuzioni (Schroeder et al, 1991). Në kundërshtim me këtë interpretim ka dëshmi se në këtë studim, naltrexone microinfused në dy zona të ndryshme të trurit (NAcc dhe PFC) në ushqim rats ushtruan efekte diferenciale. Për më tepër, analiza e kursit kohor të reagimit të ushqimit tregoi se naltrexone injektuar në mPFC uli ushqimin që iu përgjigj i pëlqyeshëm rats pas vetem minutave 6 pas mikroinfuzionit (M± SEM: 84.3 ± 7.5 vs 75.3 ± 6.6, veh vs 25 μg / anë, respektivisht, p<0.05). Për shkak të një periudhe të shkurtër kohe, interpretimi alternativ që efekti i vërejtur mund të rezultojë ose nga një bllokim i gjerë i SNQ ose periferik i receptorëve opioidë është shumë i vështirë. Për më tepër, në mbështetje të vlefshmërisë së të dhënave të marra në këtë studim, literatura raporton gjerësisht efektet e mikrotinfuzionit të naltreksonit në zona specifike të trurit (Bodnar et al, 2005). Megjithatë, hipoteza se efekti i naltrexone mund të varet gjithashtu nga një përhapje e lehtë në zonat e trurit të afërt me shell Nacc ose PFC, nuk mund të përjashtohet.

Një interpretim alternativ i mungesës së efekteve në futjen e ushqimit pas mikroinfuzionit të naltreksonës në korteksin paraballor të ushqim rats është se efekti i vëzhguar mund të rezultojë nga një bllokadë e njëkohshme e receptorëve të mu dhe kappa opioid. Edhe pse të dy sistemet janë demonstruar të ushtrojnë efektet e kundërta modulatore në procese të shumta përfshirë shpërblimin, ata kanë treguar të modulojnë ushqimin homeostatik (si marrja e ushqimit në ushqim kafshët e këtij studimi) në mënyrë të ngjashme. Si aktivizimi i receptorit opioid të mu dhe kappa është treguar për të rritur marrjen e ushqimit, ndërsa bllokadat e tyre kanë treguar të ushtrojnë efektet anorektike (Cooper, Jackson dhe Kirkham, 1985; Gosnell, Levine dhe Morley, 1986) Prandaj, gjetjet tona sugjerojnë një rol diferencial në modulimin e sjelljes së ngrënies të ushtruar nga sistemi opioid në NAcc dhe mPFC; ndërsa receptorët opioid NAcc duket të jenë të përfshirë në një modulim të përgjithshëm të ushqimit, pavarësisht nga lloji i ushqimit të marrë (Kelley, Bless dhe Swanson, 1996), sistemi opioid i mPFC duket sikur është rekrutuar pas një historie të qasjes së kufizuar në një dietë të shijshme dhe të shijshme, kur minjtë humbin kontrollin frenues mbi ushqimin. Kjo hipotezë është në përputhje me funksionin më të lartë njohës dhe kontrollin kompleks të vlerësimit të shpërblimit të ushtruar nga mPFC.

Hipoteza e një roli më të përgjithësuar, jo ushqimor specifik të receptorëve opioid NAcc në ndërmjetësimin e sjelljes së të ushqyerit, dhe rekrutimi selektiv i mPFC u mbështet nga analiza e shprehjes së gjeneve të POMC, PDyn dhe PEnk. Asnjë ndryshim i rëndësishëm në shprehjen e tre gjeneve nuk është vërejtur në NAcc, kur krahasojmë kafshët që hanë dhe kontrollojnë minjtë. Anasjelltas, në mPFC, rats që hanë ngrënie treguan një rritje më shumë se dyfish në nivelet e ARNi POMC, të shoqëruar me një reduktim ~ 50% në nivelet e ARNi të PDyn, në krahasim me minjtë e kontrollit chow.

Gjenet POMC dhe PDyn janë treguar të shprehura në të dyja këto zona të trurit (Leriche, Cote-Velez dhe Mendez, 2007; Taqi et al, 2011; Ziolkowska et al, 2006). (Megjithatë, dëshmitë tregojnë se peptidet opioide të lëshuara në mPFC mund të jenë gjithashtu nga organet qelizore që dalin nga rajone të ndryshme të trurit (p.sh. zona tegmentale ventrale (Garzon dhe Pickel, 2004), e cila ngre mundësinë që efektet e vërejtura në këtë studim pas mikroinfuzionit të naltreksonës brenda mPFC mund të jenë të palidhura me ndryshimin në shprehjen POMC dhe Pdyn në të njëjtin rajon të trurit. POMC është pararendës i endorfinës që preferon të lidhë μ (por edhe δ) receptorët opioid (Mansour et al, 1995), ndërkohë që PDyn është paraardhësi i dynorphins që preferon lidh receptorët κ-opioid (ditë et al, 1998). Prova të shumta kanë sugjeruar një rol kundërshtues të receptorëve μ dhe κ-opioid në modulimin e një sërë procesesh në tru duke përfshirë analgjezinë, tolerancën, proceset e kujtesës dhe shpërblimin (Pan, 1998; Woolley et al, 2007). Në veçanti dhe në përputhje me këtë hipotezë, receptorët μ-opioidë janë provuar gjerësisht për të ndërmjetësuar pronat shpërblyese të ushqimit dhe disa ilaçe të abuzimit (Zhang dhe Kelley, 2000); nga ana tjetër, receptorët κ-opioidë janë demonstruar të ndërmjetësojnë efektet e tyre aversive dhe dysphoric dhe janë propozuar si pjesë e një sistemi "anti-shpërblim" (Koob dhe Le Moal, 2001). Më e rëndësishmja, në kontekstin e këtij studimi, aktivizimi farmakologjik i receptorëve μ ose κ-opioid brenda lëvozhgës paragjykuese është demonstruar që të ushtrojë efekte kundërshtare të dobishme: mikroinfuzionet e agonistit selektiv të receptorit μ-opioid nxisin preferencën e vendit, ndërsa mikroinfuzionet e agonistit të receptorit κ-opioid prodhojnë neveri (Bals-Kubik et al, 1993).

Një pikë e rëndësishme diskutimi është nëse ndryshimet në shprehjen e mRNA-së të vëzhguara në këtë studim varen nga ndryshimet në marrjen kalorike kumulative ose peshën trupore ndërmjet ushqim i pëlqyeshëm rats. Edhe pse marrja e ushqimit dhe pesha e trupit nuk u regjistruan në grupin e kafshëve të përdorura për PCR sasiore në kohë reale, ne kemi treguar më parë se procedura e ngrënies si ajo e përdorur këtu nuk ka ndikim në marrjen e ushqimit kumulativ dhe as në peshën e trupit. Në të vërtetë, ratsat që hanë qumështin tregojnë konsum të tepërt gjatë qasjes së 1h në dietë shumë të shijshme, por kompensojnë gjatë orëve të mbetura të 23 të ditës, duke nënvleftësuar dietën e rregullt të chow (Cottone, Wang, Park et al, 2012). Kështu, modeli i pranueshëm i konsumit nuk rezulton në marrjen e konsiderueshme të kumulativit kalorik ose peshën trupore në mes të përzierjes së hidhur dhe kontrollit të minjve (Cottone, Wang, Park et al, 2012).

Edhe pse janë propozuar ngjashmëritë në mes të modelit të mbingarkesës / kufizimit në çrregullimin e hahet të hahet dhe modeli i dehidrimit / tërheqjes së abuzimit të drogës (Epstein dhe Shaham, 2010), nëse modeli i kafshëve i përdorur në këtë studim mund të jetë gjithashtu i dobishëm për studimin e simptomatologjisë negative që lidhet me tërheqjen nga ushqimi shumë i shijshëm është i panjohur. Shprehja e shtuar e sistemit POMC ("pro-shpërblim") dhe shprehja e zvogëluar e sistemit Pdyn ("anti-shpërblim"), i vëzhguar këtu pas tërheqjes së 24h nga dieta e shijshme, sugjeron se kafshët nuk mund të përjetojnë një gjendje emocionale negative. Megjithatë, për të trajtuar këtë aspekt të rëndësishëm të çiklizmit të dijeve, do të nevojiten studime të mëtejshme që vlerësojnë emocionalitetin dhe përfshirjen potenciale të sistemeve të stresit (p.sh. faktor lëshues i kortikotropinës). Prandaj, ndryshimet diferenciale në shprehjen e gjeneve të POMC dhe Pdyn të vëzhguara në mPFC mund të interpretohen si një potencim i përgjithshëm i pronave të dobishme të ushqimeve të shijshme, të cilat mund të jenë pasojë e ngrënjes së ushqimit në këto subjekte.

Përgjithësisht, rezultatet e këtij studimi mbështesin hipotezën se sistemi opioid në rajonet prefronto-kortikale të trurit përfshihet në kontrollin e sjelljes së ushqyerjes dhe zgjerohet në kontekstin specifik të marrjes së tepruar të maladaptive të ushqimeve shumë të shijshme të vërejtura në ngrënësit (Mena, Sadeghian dhe Baldo, 2011). Fronto-cortical rajonet e trurit luajnë një rol të madh në vlerësimin e shpërblimeve dhe marrjen e vendimeve (Clark et al, 2008); një literaturë e gjerë tregon se subjektet e prekur nga varësia dhe çrregullimi i ngrënies me sheqer shfaqin mosfunksionime në mPFC, të cilat lidhen me vlerësimin e ndryshuar të shpërblimit (Boeka dhe Lokken, 2011). Prandaj, vëzhgimet tona të sjelljes, farmakologjike dhe molekulare mbështesin hipotezën se sistemi opioid është një ndërmjetës kryesor i ushqimit ushqimor (Nathan dhe Bullmore, 2009) dhe sugjerojnë që neuroadaptimet e sistemit opioid në mPFC mund të jenë përgjegjës për hiper-vlerësimin e ushqimeve shumë të këndshme, duke çuar në humbjen e kontrollit mbi ngrënien.

Materiale plotësuese

Materiale mbështetëse

Kliko këtu për të parë.^{(35K, doc)}

Mirënjohje

Ne falënderojmë Stephen St. Cyr, Aditi R. Narayan, Vamsee Neerukonda, Noah Kelley, Jin Won Park, Anoop Ravilla dhe Sishir Yeety për ndihmën teknike, si dhe Tamara Zeric për ndihmën editoriale. Ky botim u bë i mundur nga numrat e granteve DA023680, DA030425, MH091945, MH093650A1 dhe AA016731 nga Instituti Kombëtar i Abuzimit me Drogat (NIDA), Instituti Kombëtar i Shëndetit Mendor (NIMH) dhe Instituti Kombëtar i Abuzimit me Alkoolin dhe Alkoolizmin (NIAAA) , nga Profesori i Zhvillimit të Karrierës Peter Paul (PC) dhe nga Programi i Mundësive Kërkimore Universitare të Universitetit të Bostonit (UROP). Përmbajtja e tij është vetëm përgjegjësi e autorëve dhe nuk përfaqëson domosdoshmërisht pikëpamjet zyrtare të Instituteve Kombëtare të Shëndetit.

Shënimet

Kontributi i autorëve

AB, PC dhe VS ishin përgjegjës për konceptin dhe dizajnin e studimit. AB, PC dhe VS kryen eksperimente të sjelljes dhe molekulare. AB dhe PC kryen analiza të të dhënave. PC, VS dhe LS ndihmuan me interpretimin e gjetjeve. AB dhe PC hartuan dorëshkrimin. PC, VS dhe LS siguruan rishikim kritik të dorëshkrimit për përmbajtje të rëndësishme intelektuale. Të gjithë autorët shqyrtuan në mënyrë kritike përmbajtjen dhe miratuan versionin përfundimtar për publikim.

Referencat

Akritas MG. Metoda e transformimit të rendit në disa dizajne me dy faktorë. Gazeta e Shoqatës së Statistikave Amerikane. 1990; 85 (409) 73-78.
Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Dëshmi për varësinë e sheqerit: efektet e sjelljes dhe neurokimi të marrjes së përzier të sheqerit me ndërprerje. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (1): 20-39. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Bals-Kubik R, Ableitner A, Herz A, Shippenberg TS. Vendet neuroanatomike që ndërmjetësojnë efektet motivuese të opioideve si të mapuara nga paradigma e preferencës së vendit të kushtëzuar në minjtë. J Pharmacol Exp Ther. 1993; 264 (1) 489-495. [PubMed]
Blasio A, Narayan AR, Kaminski BJ, Steardo L, Sabino V, Cottone P. Një detyrë e modifikuar e shtyrjes së rregullimit për të vlerësuar zgjedhjen impulsive në mes të forcave isokalorike në minjtë jo të privuar nga meshkujt: efektet e 5-HT (2) A / C dhe 5 -HT (1) Një agonist receptori. Psikofarmacologjia (Berl) 2012; 219 (2): 377-386. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Bodnar RJ, Glass MJ, Ragnauth A, Cooper ML. Përgjithshme, mu dhe kappa opioid antagonists në nucleus accumbens ndryshojnë marrjen e ushqimit në deprivation, glucoprivic dhe kushtet e shijshme. Brain Res. 1995; 700 (1-2) 205-212. [PubMed]
Ndërveprimet reciproke opioid-opioid ndërmjet zonës tegmentale të barkut dhe rajoneve të nucleus accumbens në ndërmjetësimin e agonistit të ushqyerjes së detyruar në rats. Peptides. 2005; 26 (4) 621-629. [PubMed]
Boeka AG, Lokken KL. Përfshirja e sistemeve paraburgore në ngrënien e qumështit. Hani Pesha Disord. 2011; 16 (2) e121-e126. [PubMed]
Carlezon WA, Jr, Devine DP, Wise RA. Veprimet që formojnë habitën e nomifensines në nucleus accumbens. Psikofarmacologjia (Berl) 1995; 122 (2): 194-197. [PubMed]
Clark L, Bechara A, Damasio H, Aitken MR, Sahakian BJ, Robbins TW. Efektet diferenciale të lezioneve të korteksit paralel dhe ventromedial në vendimmarrjen e rrezikshme. Brain. 2008; 131 (Pt 5): 1311-1322. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cooper SJ, Jackson A, Kirkham TC. Endorfina dhe marrja e ushqimit: agonistet e receptorit kappa opioid dhe hyperphagia. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (5) 889-901. [PubMed]
Corwin RL. Rats bingeing: një model i sjelljes së tepruar të përhershme? Oreks. 2006; 46 (1) 11-15. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Corwin RL, Grigson PS. Pasqyrë e simpoziumit – Varësia ndaj ushqimit: fakt apo trillim? J Nutr. 2009; 139 (3): 617–619. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Nagy TR, Coscina DV, EP Zorrilla. Mikrostruktura e ushqyerjes në obezitetin e nxitur nga dieta, rezistente ndaj rats rezistente: efektet qendrore të urokortinës 2. J Physiol. 2007; 583 (Pt 2): 487-504. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Roberto M, Bajo M, Pockros L, Frihauf JB, Fekete EM, Steard L, Rice KC, Grigoriadis DE, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Rekrutimi i sistemit CRF ndërmjetëson anën e errët të ngrënies së sëmurë. Proc Natl Acad Sci USA A. 2009; 106 (47): 20016-20020. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steard L, EP Zorrilla. Qasja e përhershme në ushqimin e preferuar redukton efikasitetin përforcues të chow në minjtë. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol. 2008a; 295 (4) R1066-R1076. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Cottone P, Sabino V, Steard L, EP Zorrilla. Kontrasti kundërt negativ i opioidit dhe ngrënieje si të hahet në minjtë me qasje të kufizuar në ushqim shumë të preferuar. Neuropsychopharmacology. 2008b; 33 (3) 524-535. [PubMed]
Cottone P, Wang X, Park JW, Valenza M, Blasio A, Kwak J, Iyer MR, Steardo L, Rice KC, Hayashi T, Sabino V. Antagonizmi i receptorëve të Sigma-1 bllokon ushqimin e pështirë. Neuropsychopharmacology. 2012 [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Dita R, Lazure C, Basak A, Boudreault A, Limperis P, Dong W, Lindberg I. Përpunimi Prodynorphin nga proprotein convertase 2. Shkrirja në mbetjet e vetme bazë dhe përpunimi i shtuar në praninë e aktivitetit të karboksipeptidazës. J Biol Chem. 1998; 273 (2) 829-836. [PubMed]
Epstein DH, Shaham Y. Rats që hanë qumështi dhe çështja e varësisë ushqimore. Nat Neurosci. 2010; 13 (5) 529-531. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Frenk H, Rogers GH. Efektet shtypëse të naloksonit në ushqimin dhe marrjen e ujit në miu. Behav Neural Biol. 1979; 26 (1) 23-40. [PubMed]
Garzon M, Pickel VM. Lokalizimi ultrastrukturor i imunoreaktivitetit Leu5-enkephalin në neuronet mesokortik dhe terminalet e tyre të hyrjes në zonën tegmentale të barkut të mirave. Synapse. 2004; 52 (1) 38-52. [PubMed]
Gosnell BA, Levine AS, Morley JE. Stimulimi i marrjes se ushqimit nga agonistet selektive te receptoreve opioid te mu, kapa dhe delta. Life Sci. 1986; 38 (12) 1081-1088. [PubMed]
Hagan MM, Moss DE. Vazhdimi i modeleve të hahet pas një historie të kufizimeve me periudha të përhershme të reduktimit të ushqimit të shijshëm në minjtë: implikimet për bulimia nervosa. Int J Eat Disord. 1997; 22 (4) 411-420. [PubMed]
Holtzman SG. Efektet e sjelljes së administrimit të veçantë dhe të kombinuar të naloksonit dhe d-amfetaminës. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 189 (1) 51-60. [PubMed]
Tërheqja nga qasja kronike, me ndërprerje në një ushqim shumë të shijshëm nxit sjellje depresive si në rats që ushqehen me ngulm. Behav Pharmacol. 2012; 23 (5-6) 593-602. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Javaras KN, Pope HG, Lalonde JK, Roberts JL, Nillni YI, Laird NM, Bulik CM, Crow SJ, McElroy SL, Walsh BT, Tsuang MT, Rosenthal NR, Hudson JI. Kohëzgjatja e çrregullimit të hahet me qumësht me çrregullime psikiatrike dhe mjekësore. J Clin Psychiatry. 2008; 69 (2) 266-273. [PubMed]
Kelley AE, Bless EP, Swanson CJ. Hetimi i efekteve të antagonistëve të opiates të infuzuar në bërthamën accumbens në ushqimin dhe pije të saharozës në minjtë. J Pharmacol Exp Ther. 1996; 278 (3) 1499-1507. [PubMed]
Koob GF, Le Moal M. Varësia e drogës, disregulimi i shpërblimit dhe allostasis. Neuropsychopharmacology. 2001; 24 (2) 97-129. [PubMed]
Laessle RG, Tuschl RJ, Kotthaus BC, Pirke KM. Korrelacione sjelljeje dhe biologjike të kufizimit dietik në jetën normale. Oreks. 1989; 12 (2) 83-94. [PubMed]
Le Merrer J, Becker JA, Befort K, Kieffer BL. Shpërblimi i përpunimit nga sistemi opioid në tru. Physiol Rev. 2009; 89 (4): 1379-1412. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Leriche M, Cote-Velez A, Mendez M. Prezenca e mRNA pro-opiomelanocortin në korteksin prefrontal medial të miut, nucleus accumbens dhe zonën tegmentale të barkut: studime nga teknikat RT-PCR dhe hibridizimi në situ. Neuropeptides. 2007; 41 (6) 421-431. [PubMed]
MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Efektet e antagonistit opioid naltrekson në ushqimin e induktuar nga DAMGO në zonën tegmentale të barkut dhe në rajonin e shell shell nucleus accumbens në miu. Am J Physiol Regul Integr Kompleksi Physiol. 2003; 285 (5) R999-R1004. [PubMed]
Mansour A, Fox CA, Akil H, Watson SJ. Shprehja mRNA e receptorit opioid në CNS mije: implikime anatomike dhe funksionale. Trendet Neurosci. 1995; 18 (1) 22-29. [PubMed]
Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksioni i hipofagisë dhe marrjes së karbohidrateve nga stimulimi i receptorit mu-opioid në rajonet e kufizuara të korteksit ballor. J Neurosci. 2011; 31 (9) 3249-3260. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Moran TH, Westerterp-Plantenga M. Roli i mundshëm dhe deficitet në zonat frontale të trurit cortikal të implikuar në kontrollin ekzekutiv të marrjes së ushqimit. Int J Obes (Lond) 2012; 36 (5): 625-626. [PubMed]
Nathan PJ, Bullmore ET. Nga hedonika e shijes drejt nxitjes motivuese: receptorët qendror mu-opioid dhe sjellja me ngrënie. Int J Neuropsychopharmacol. 2009; 12 (7) 995-1008. [PubMed]
Pan ZZ. mu-Veprime kundërshtuese të receptorit kappa-opioid. Trends Pharmacol Sci. 1998; 19 (3) 94-98. [PubMed]
Paxinos G, Watson C. Truri i Ratit në Koordinatat Stereotoxike. E dyta edn. Orlando: Press Akademik; 1986.
Polivy J, Herman CP. Dieting dhe binging. Një analizë shkakësore. Am Psychol. 1985; 40 (2) 193-201. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Blasio A, Iyer MR, Steard L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Aktivizimi i sigma-receptorëve shkakton pije të ngjashme me pije në skuadrën ruse preferuese të alkoolit. Neuropsychopharmacology. 2011; 36 (6) 1207-1218. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Steard L, Schmidhammer H, EP Zorrilla. 14-Methoxymetopon, një agonist shumë i fuqishëm opioid, ndikon në mënyrë të dyfishtë në marrjen e etanolit në rats preferuese të alkoolit sardenjës. Psikofarmacologjia (Berl) 2007; 192 (4): 537-546. [PubMed]
Sabino V, Cottone P, Zhao Y, Iyer MR, Steard L, Jr, Steardo L, Rice KC, Conti B, Koob GF, Zorrilla EP. Antagonisti i receptorit sigma BD-1063 zvogëlon marrjen e etanolit dhe përforcimin në modelet e kafshëve të pijes së tepërt. Neuropsychopharmacology. 2009; 34 (6) 1482-1493. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Sanger DJ, McCarthy PS. Efektet diferenciale të morfinës në ushqimin dhe marrjen e ujit në ushqim të privuar dhe të lirë të të ushqyerit e minjtë. Psikofarmacologjia (Berl) 1980; 72 (1): 103-106. [PubMed]
Schroeder RL, Weinger MB, Vakassian L, Koob GF. Methylnaloxonium difuzion nga truri miut më ngadalë se naloxone pas injeksionit të drejtpërdrejtë intracerebral. Neurosci Lett. 1991; 121 (1-2) 173-177. [PubMed]
Stein RI, Kenardy J, Wiseman CV, Dounchis JZ, Arnow BA, Wilfley DE. Çfarë e shtyn teprimin në çrregullimin e ngrënies së tepërt ?: Një ekzaminim i mundshëm i pararendësve dhe pasojave. Int J Hani Çrregullim. 2007; 40 (3): 195-203. [PubMed]
Taqi MM, Bazov I, Watanabe H, Nyberg F, Yakovleva T, Bakalkin G. Promocin Prodynorphin SNP i lidhur me varësinë nga alkooli përbën lidhje jo-kanonike AP-1 që mund të ndikojë në shprehjen e gjeneve në trurin e njeriut. Brain Res. 2011; 1385: 18-25. [PubMed]
Vaccarino FJ, Bloom FE, Koob GF. Bllokadat e receptorëve të opiumit të nucleus accumbens zbehin shpërblimin intravenoz të heroinës në miat. Psikofarmacologjia (Berl) 1985; 86 (1-2): 37-42. [PubMed]
Vaccarino FJ, Pettit HO, Bloom FE, Koob GF. Efektet e administrimit intracerebroventricular të klorid metil naloksonium në vetë-administrimin e heroinës në mi. Pharmacol Biochem Behav. 1985; 23 (3) 495-498. [PubMed]
Wilfley D, Berkowitz R, Goebel-Fabbri A, Hirst K, Ievers-Landis C, Lipman TH, Marcus M, Ng D, Pham T, Saletsky R, Schanuel J, Van Buren D. Binge të hahet humor dhe cilësia e jetës në të rinjtë me diabet tip 2: të dhënat bazë nga studimi i sotëm. Kujdesi për diabet. 2011; 34 (4) 858-860. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Williams KL, Broadbridge CL. Potenciali i naltrexone për të zvogëluar vetë-administrimin e etanolit në minjtë është më i madh për injeksionin nën lëkurë kundrejt intraperitoneal. Alkooli. 2009; 43 (2) 119-126. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
Woolley JD, Lee BS, Kim B, Fushat HL. Efektet kundërshtare të intra-nucleus accumbens mu dhe kappa opioid agonistë në ndjeshmërinë e ngopjes specifike. Neuroscience. 2007; 146 (4) 1445-1452. [PubMed]
Zhang M, Kelley AE. Futje e rritur e ushqimit me yndyrë të lartë, pas stimulimit stiatal të mu-opioideve: hartëzimi i mikroinjektimit dhe shprehja fos. Neuroscience. 2000; 99 (2) 267-277. [PubMed]
Ziolkowska B, Stefanski R, Mierzejewski P, Zapart G, Kostowski W, Przewlocki R. Contingency nuk kontribuon në efektet e vetë-administrimit të kokainës në prodhimin e prodynorphin dhe proenkephalin në forebrain rat. Brain Res. 2006; 1069 (1) 1-9. [PubMed]