Njohuritë optogjenetike dhe kemoogjenetike në hipotezën e varësisë ushqimore (2014)

Trashja është diagnostikuar klinikisht nga një formulë e thjeshtë e bazuar në peshën dhe lartësinë e një personi (indeksi i masës trupore), por është i lidhur me një sërë simptomash të tjera të sjelljes të cilat janë të mundshme neurologjike në origjinë. Në vitet e fundit, shumë shkencëtarë kanë pyetur nëse ndryshime të ngjashme të sjelljes dhe njohjes ndodhin në varësinë e drogës dhe obezitetin, duke iu dhënë shumë mundësi për të diskutuar potencialin për "varësinë e ushqimit". Përparimet për të kuptuar qarkun që qëndron në të dy sjelljet e ushqyerjes dhe varësisë nga droga mund të na lejojë ta shqyrtojmë këtë pyetje nga pikëpamja e qarqeve nervore, për të plotësuar perspektivat e sjelljes. Këtu shqyrtojmë përparimet në të kuptuarit e këtyre qarqeve dhe i përdorim ato për të shqyrtuar nëse krahasimi i varësisë ndaj drogës është i dobishëm për të kuptuar forma të caktuara të obezitetit.

Varësia e drogës është një çrregullim kronik, i cili karakterizohet nga shenja fizike të tilla si toleranca dhe tërheqja, si dhe simptoma emocionale dhe të sjelljes, të tilla si ndjesia e dëshirës dhe kërkimi i shpërblimit i pandreqshëm. Toleranca përshkruan një fenomen në të cilin duhen doza më të larta të një droge për të arritur një efekt, ndërsa shenjat e tërheqjes përshkruajnë një sërë pasojash fiziologjike dhe emocionale që ndodhin kur një droguar ndalon marrjen e një droge. Ndryshimet e sjelljes që lidhen me varësinë e drogës mund të grupohen gjerësisht në tre kategori kryesore (Koob dhe Volkow, 2010). Së pari, droga dhe cues shoqërues ushtrojnë efekte të forta në proceset e përforcimit, duke sjellë sjelljen e drejtuar nga droga për t'u bërë i sëmurë. Së dyti, varësia nga droga shoqërohet nga procese të kontrollit frenues të dëmtuar, të cilat zakonisht veprojnë si frena në sjellje. Së fundmi, varësia e drogës plotësohet nga shtetet emocionale negative, si ankthi dhe depresioni, të cilat mund të shërbejnë si shkak për nxitjen e përdorimit të mëtejshëm të drogës. Në të vërtetë, njerëzit dhe kafshët abstinente të drogës janë më të ndjeshme ndaj rikthimit gjatë periudhave të stresit ose vështirësive emocionale (Epstein et al., 2006; Koob, 2008; Erb, 2010; Sinha dhe të tjerët, 2011). Këto tre klasa të simptomave mund të pasqyrojnë ndryshime në qark të veçantë, të cilat punojnë së bashku për të lehtësuar përdorimin e drogës në individë të varur. Ne do të përshkruajmë studimet e fundit optogjenetike dhe kemoogjenetike që kanë dhënë harta hipotetike të asaj që mund të jetë ky qark.

Termi "varësia e ushqimit" u fut në literaturë në 1950s (Randolph, 1956), por kishte pak studime të botuara për këtë temë në vitet pasuese 60. Në vend të kësaj, një numër i madh hulumtuesish iu drejtuan varësisë nga droga gjatë kësaj kohe (Figura (Figure1) .1). Kjo ka ndryshuar në vitet e fundit, gjatë të cilave një numër i vogël, por në rritje i studiuesve kanë filluar të hetojnë varësinë e ushqimit. Hulumtuesit bashkëkohorë janë në një pozitë ideale për të hetuar këtë lidhje, pasi Shtetet e Bashkuara dhe shumë vende të tjera janë ngulitur në një epidemi të trashje që duhet adresuar (Qendrat për Kontrollin e Sëmundjeve, 2013), dhe pranimi shoqëror i "varësisë ushqimore" është i zakonshëm, siç dëshmohet nga numri i madh i grupeve mbështetëse për të ushqyerit e tepërt, shumë prej tyre bazuar në kornizën 12-step të zhvilluar për të trajtuar varësinë nga droga dhe alkooli (Weiner, 1998; Russell-Mayhew et al, 2010). Në të vërtetë, disa masa të përdorimit të substancave (sidomos pirja e duhanit) në SHBA kanë qenë në rënie në dekadat e fundit, ndërsa prevalenca e obezitetit është rritur në mënyrë të qëndrueshme (Qendrat për Kontrollin e Sëmundjeve, 2013).

 

Figura 1

Numri i botimeve të publikuara në vit nga 1912-2012 që përmban titullin ose abstraktin termi "varësia nga droga" ose "varësia ushqimore". Rezultatet nga një kërkim Pubmed në 11 / 08 / 13, duke përdorur mjete nga Informacioni i Neuroscience ...

Ashtu si varësia e drogës, obeziteti është një çrregullim kompleks me shkaqe dhe simptoma të shumta. Për shembull, një numër i vogël i individëve të trashë kanë mutacione receptori monogenik (të tilla si në receptorët e leptin dhe melanocortin) që shkaktojnë shtim ekstrem në peshë (Farooqi dhe O'Rahilly, 2008). Megjithatë, shumica e obezitetit që ka zhvilluar në vitet e kaluara 30 nuk besohet të jetë rezultat i mutacioneve monogjene, por ndryshime në furnizimin tonë ushqimor dhe mënyrat e jetesës gjatë kësaj kohe (Farooqi dhe O'Rahilly, 2008). Shenjat dhe simptomat e sjelljes që lidhen me këtë obezitet mund të përcaktohen në kategoritë e njëjta si varësia e drogës: mbiprodhimi kompulsiv, vështirësia në kontrollin e marrjes së ushqimit dhe shfaqja e gjendjeve emocionale negative si ankthi dhe depresioni (Kenny, 2011a; Sharma dhe Fulton, 2013; Sinha dhe Jastreboff, 2013; Volkow et al., 2013). Prandaj, është e mundur që ndryshimet e qarkut që i nënshtrojnë këto procese në obezitet janë të ngjashme me ato që ndodhin gjatë varësisë nga droga. Vlen të përmendet, megjithatë, se si varësia e drogës, individë të trashë të trashë shpesh shfaqin nënsetë e këtyre disfunksioneve, kështu që një individ ka të ngjarë të shfaqë simptoma të ndryshme specifike dhe ndryshime në qark. Përveç kësaj, ushqimi varet nga qarkoret e ushqyerjes homeostatik që janë kritike për mbijetesën, një dallim i dallueshëm nga varësia e drogës.

Konceptualisht, ushqyerja shpesh është konsideruar si produkt i dy rrjeteve të pavarura që integrojnë dhe kontrollojnë marrjen e ushqimit, urinë dhe kënaqësinë hedonike (Kenny, 2011b). Përveç sistemit të shpërblimit që ka të ngjarë të kontribuojë si në varësinë e drogës, ashtu edhe në obezitetin, një sistem homeostatik gjithashtu rregullon marrjen e ushqimit sipas nevojës kalorike duke qarkulluar faktorët që mbartin gjakun si glukoza, acidet yndyrore të lira, leptin, grelin dhe insulinën (Myers dhe Olson, 2012; Adan, 2013; Hellström, 2013). Këta angazhohen në qarqet hipotalamike dhe të trurit për të nxitur ose shtypur përgjigjet e ushqyerjes, duke kontribuar kështu në balancën normale të energjisë. Kjo është një mënyrë në të cilën obeziteti ndryshon nga varësia e drogës, pasi që obeziteti mund të pasqyrojë ndryshimet në qarkun e ushqyerjes homeostatik, përveç ndryshimeve në rrjetin e shpërblimeve. Është me rëndësi që të zhvillohen mjete novatore që i lejojnë neuroscientistët të manipulojnë qarqet me saktësi dhe kontroll të pashembullt (Fenno et al. 2011; Rogan dhe Roth, 2011; Ty dhe Deisseroth, 2012). Në këtë rishikim, ne përshkruajmë hulumtimet e fundit mbi qarkun që qëndron në themel të ushqimit dhe të varësisë nga droga, dhe diskutojmë shkallën në të cilën analiza e këtij qark mund të hedh dritë të re mbi ngjashmëritë dhe dallimet në mes të obezitetit dhe varësisë nga droga.

Ushqimi homeostatik që ndërmjetëson qarkullimi

Studimi i mekanizmave të marrjes së ushqimit homeostatik është sfiduese për shkak të kinetikës së ngadaltë kohore të parametrave që ndërmjetësojnë kalimin midis urisë dhe ngopjes. Hormonet duhet të lirohen nga indet periferike, të udhëtojnë në tru dhe të sinjalizojnë neuronet që ndjejnë lëndë ushqyese për të drejtuar sjelljen e ushqimit dhe konsumit. Këto ndryshime të zgjatura në defiçitin e energjisë pengojnë në mënyrë të konsiderueshme ekzaminimin e marrëdhënieve që kontribuojnë midis sistemeve shqisore të ndjeshme ndaj privimit dhe qarqeve të trurit në drejtim të rrymës që angazhohen. Për të anashkaluar këtë vështirësi, mund të përdoren manipulimet e neuroneve që ndjejnë lëndë ushqyese të kufizuara molekulare për të provuar kontrollin qendror të ushqimit. Sapo të identifikohet, rrugët afferent dhe efferent modulating si uri dhe ngopje mund të analizohen më tej në detaje (Sternson, 2013).

Bërthama arcuate (ARC) e hypothalamus përbën një shumëllojshmëri të llojeve të ndryshme të qelizave që janë të vendosura në mënyrë ideale për të integruar sinjalet e gjakut të lëshuara nga indet periferike, pasi ARC qëndron në bazën e trurit ngjitur me ventrikulën e tretë dhe madhësinë mesatare . Në mënyrë të veçantë, dy nënpopullime të dallueshme të ARC, proteina të lidhura me agouti të oreksigjenit (AGRP) dhe neuronet proopiomelanokortin anorexigenic (POMC) janë të lidhura ngushtë me ndryshimet në marrjen e ushqimit. Të dy subtipitë heterogjene janë anësorë stimuluar dhe frenuar nga leptina e hormoneve të rrjedhura nga yndyra (Myers dhe Olson, 2012) dhe sinjalet energjitike të glukozës (Claret et al., 2007; Fioramonti et al., 2007) dhe insulinë (Konner et al., 2007; Hill et al., 2010). Për më tepër, neuronet AGRP aktivizohen drejtpërsëdrejti nga ghrelin hormon që nxit urinë (Cowley et al., 2003; van den Top dhe të tjerët, 2004). Më tej, rritja e kontributeve të tyre përkatëse për të ngrënë, injeksione farmakologjike në tru të neuromodulatorëve të lëshuar nga neuronet AGRP, peptidet AGRP dhe neuropeptid Y (NPY) përshkallëzojnë ushqyerjen (Semjonous et al. 2009), ndërsa hormon stimulues α-melanocyte (α-MSH) dhe hormon adrenokortikotrop (ACTH), të lëshuar nga neuronet POMC, zbutin marrjen e ushqimit (Poggioli et al. 1986).

Optogenetic ose chemogenetic (Aponte et al., 2011; Krashes et al., 2011, 2013; Atasoy et al., 2012) aktivizimi i neuroneve AGRP është e mjaftueshme për të nxjerrë me shpejtësi marrjen e ushqimit të pangopur, edhe në kafshët kalorikisht të mbushura, duke lidhur aktivizimin e këtyre neuroneve me perceptimin e urisë dhe ushqimin pasues. E rëndësishmja, shkalla e konsumit është e varur si nga numri i neuroneve të eksitueshëm dhe nga frekuenca e stimulimit (Aponte et al., 2011). Aktivizimi kronik i këtyre neuroneve dhe hyperphagia që rezulton dhe shpenzimi i reduktuar i energjisë çon në një shtim në peshë të shënuar, të shoqëruar me dyqane të rritura të yndyrës (Krashes et al., 2011). Për më tepër, neuromediatorët e lëshuar nga neuronet AGRP nxisin episodet e ushqyerjes bifaziane me GABA dhe / ose NPY duke nxitur marrjen e ushqimit akut, ndërsa peptidi AGRP orkestron konsumin e ushqimit në një shkallë të vonuar kronike (Atasoy et al. 2012; Krashes et al., 2013). Është interesante që kafshët me stimulim të shpejtë të neuroneve AGRP gjatë një periudhe normale të pushimit, në mungesë të ushqimit, shfaqin aktivitet të fuqishëm dhe të pandërprerë lokomotor që tërhiqet tërësisht në prani të ushqimit, duke sugjeruar fort një rol foraging për këto neurone (Krashes et al. 2011). Për më tepër, induksioni i largët i AGRP rrit ndjeshëm gatishmërinë e një kafshe për të punuar për ushqim në një analizë klasike të veshkave (Krashes et al., 2011).

Për të hetuar kontributet funksionale në rrjedhën e poshtme të neuroneve AGRP në ushqimin, projeksionet e aksonit me rreze të gjatë u fotostimuluan dhe u përcaktua marrja e ushqimit. Aktivizimi selektiv i fushës së terminalit në hypotalamus paraventrikular (PVN) evokoi ushqyerjen në një shkallë të ngjashme me aktivizimin e drejtpërdrejtë të AGRP somatike, duke implikuar një rol vendimtar për neuronet në këtë vend të trurit në drejtimin e sinjalizimit të oreksit (Atasoy et al. 2012). Për të demonstruar përfundimisht këtë, dy forma të inhibimit kimiogenik janë përdorur për të heshtur shumicën e PVN neuroneve, duke rezultuar në shkallëzuar ad lib marrja e ushqimit dhe motivimi për të punuar për ushqim. Për më tepër, studimet elegante të okluzës, ku AGRP afferents në PVN dhe neuronet PVN në rrjedhën e pasme të shënuara nga një fragment i promotorit oxytocin (OXT) miut u bashkë-transduced me channelrhodopsin-2 (ChR2) dhe njëkohësisht photostimulated, tërësisht përmbysur rritje AgRP → PVN-evokuar në konsum ushqimor. Së fundi, duke zbatuar manipulimet kombinatore të opto- dhe kemoogjenetike me farmakologji, qarqet alternative të rrjedhës së neuroneve AGRP u përfshinë në sjelljen e ushqyerjes. Kohët e fundit u zbulua se projeksionet aksonale AGRP në bërthamën e shtratit të stria terminalis (BNST), hypothalamus lateral (LH) ose thalamus paraventricular (PVT), përveç PVN, janë të mjaftueshme për të ushqyer të ushqyerit (Betley et al. 2013; duhet të shtoni këtë ref IDID: 24315102). Është e rëndësishme që projeksionet aksonale të AGRP të ndryshme që synojnë rajonet e ndryshme anatomike të trurit, vijnë nga nënpopulime specifike, ku një konfiguracion kolonial i aksonit "një-në-një" për neuronet AGRP rregullon lidhjen e poshtëm (Betley et al, 2013).

Në anën tjetër, në eksperimentet e testimit të mjaftueshmërisë AGRP, mjetet e përdorura për të shtypur akutisht neuronet AGRP zbuluan nevojën e tyre në ushqyerjen (Krashes et al., 2011), e cila krahasohet me përgjigjen hypophagic në kafshë pas ablacionit të kushtëzuar të këtyre qelizave (Gropp et al., 2005; Luquet et al, 2005). Ky përqasje ablation nervore çoi në identifikimin e një qark anorexia në bërthamë parabrachial (PBN; Wu et al., 2009), e cila merr input frenues nga neuronet AGRP (Atasoy et al., 2012) dhe input kritik excitatory nga bërthama e traktit të vetmuar (NTS), i cili nga ana e tij është aktivizuar nëpërmjet projeksioneve serotonergjike nga raphe magnus dhe obscurus (Wu et al. 2012). Veçanërisht, zhdukja akute e sinjalizimit glutamatergik nga PBN rrit marrjen e ushqimit, duke implikuar rëndësinë e tonit nxitës nga ky rajon anatomik në udhëheqjen e sjelljes së ushqyerjes (Wu et al., 2012). Për të demonstruar më tej PBN ka rregullator kyç të oreksit, një qark i ri, i shënuar nga neuronet që shprehin peptidet që lidhen me gjenin kalitonit, projektimi në bërthamën qendrore të amigdalës është treguar të ndërmjetësojë përgjigjet e ushqyerjes (Carter et al. 2013).

Manipulimet e drejtpërdrejta të POMC kanë efekt të kundërt në oreksin si optogenetik kronik dhe kemoogjenetik (Aponte et al., 2011; Zhan et al., 2013) aktivizimi i kësaj popullate ARC zvogëlon marrjen e ushqimit. Ky efekt kërkon sinjalizim të paprekur të melanokortinës, pasi minjtë me receptorët melanocortin-4 të shtypur konstitutivisht nuk arritën të shfaqin këtë përgjigje hipofagike (Aponte et al., 2011). Për më tepër, stimulimi akut i neuroneve POMC në NTS zbut marrjen e ushqimit me kinetikë me veprim të shpejtë (orë) kundrejt neuroneve POMC që shprehin ARC-të që veprojnë me ngadalësi (ditë) (Zhan et al. 2013). Megjithatë, vetëm këto të fundit janë të nevojshme për ndërmjetësimin e ngopjes si ablacion akut të ARC-expressing POMC neurons shkakton hyperphagia dhe trashje (Zhan et al, 2013). Studime të mëtejshme që hetojnë të dyja objektivat në drejtim të rrymës dhe qarqet në rrjedhën e sipërme që rregullojnë këto neurone të AGRP dhe POMC, kërkohet të zbulojnë një diagram funksional, që ndërton kontrollin e oreksit.

Ndërsa kjo punë elegante ka sqaruar pjesën më të madhe të qarkut të rëndësishëm që kontrollon ushqimin homeostatik në kushte natyrore, nuk është e qartë nëse plastifikimi në këtë qark kontribuon në ndryshimet e sjelljes që shoqërohen me obezitetin, dhe as nëse synimi i këtij qark do të ishte efektiv për humbjen e peshës afatgjatë Halford dhe Harrold, 2012; Alvarez-Castro et al, 2013; Hellström, 2013). Edhe pse njerëzit e trashë hanë më shumë, nuk është e qartë nëse njerëzit e dhjamosur përjetojnë perceptime më të forta të urisë ose perceptime të reduktuara të ngopjes, përtej nevojës fiziologjike për të ngrënë më shumë për të mbështetur një madhësi më të madhe të trupit (French et al. 2014). Studimet e ardhshme mund të hetojnë zjarrin e brendshëm të këtyre popullatave nervore, si dhe mekanizmat e plasticitetit midis këtyre neuroneve për të adresuar këtë. Në mënyrë intriguese, një studim i kohëve të fundit tregoi një shqetësim gjenetik të aktivitetit nervor AgRP nga zhvillimi ose ablacioni postnatal i këtyre neuroneve, sjellje eksploruese të zgjeruara dhe përgjigje të intensifikuara ndaj kokainës, duke treguar që ndryshimet në këto neuronet mund të kontribuojnë në plasticitetin e sjelljes të shoqëruar me regjione të tjera të trurit (Dietrich et al. , 2012). Manipulimet kronike të këtyre qarqeve mund të adresojnë shkallën në të cilën këto qarqe ndryshohen në obezitet, si dhe potencialin e tyre terapeutik për humbjen e peshës afatgjatë.

Përtej ushqimit homeostatik

Dëshmitë për potencialin e kafshëve për t'u angazhuar në ushqim jo-homeostatik u demonstruan në eksperimentet klasike të stimulimit elektrik dhe të lezioneve të hypothalamusit lateral (Delgado dhe Anand, 1953; Margules dhe Olds, 1962; Wise, 1974; Marku dhe Frank, 1987), të cilat mund të shkaktojnë që brejtësit të hanë shumë më tepër se nevoja homeostatike. Puna e fundit ka sqaruar se kjo ka të ngjarë të varet nga parashikimet frenuese nga BNST, të shënuara nga transportieri Vesicluar GABA (VGAT) tek LH (Jennings et al, 2013). Stimulimi optogjenetik i këtyre projeksioneve GABAergjike shkaktoi ushqim të fuqishëm në minjtë e ngopur dhe kohën e kaluar në një zonë ushqimore të caktuar, ndërkohë që ndalimi i këtyre parashikimeve zvogëlonte ushqyerjen në minj të uritur. Interesante, këto perturbations optogenetic bidirectional zbuloi se kjo GABA^BNST→ Glutamate^LH qarku kishte ndikim të rëndësishëm në valencë motivuese. Manipulimi i kësaj rruge në një drejtim oreksigenik nxiti përgjigjet e pëlqyeshme dhe të dobishme, të vlerësuara duke përdorur preferencat në vend në kohë reale dhe analizat e vetë-stimulimit, ndërsa manipulimi në një drejtim anorexigenik nxiti përgjigjet ajetëse (Jennings et al. 2013). Veçanërisht, i njëjti studim tregoi si domosdoshmërinë dhe mjaftueshmërinë për një nënpopullim glutamatergik të neuroneve në LH shënuar nga shprehja e Vglut2 (transporter glutamat 2; Jennings et al., 2013). Ndërsa manipulimet e LH mund të prodhojnë një sërë efektesh mbi sjelljen e motivuar (duke përfshirë ndërprerjen e plotë të të ushqyerit) (Hoebel, 1971; Wise, 1974), stimulimi optogenetik i këtyre VGAT^BNST→ VGLUT^LH projeksionet ose ndalimin e drejtpërdrejtë optogenetik të VGLUT^LH Neuronet specifikisht prodhojnë sjellje të pangopur të ushqyerjes, duke sugjeruar që projeksionet ahorent të ahorentit hipotalamik ose popullatat e neuroneve LH mund të mbështesin aspekte të ndryshme të sjelljes së ushqyerjes. Kjo pikë është vërejtur për dekada të tëra (Urtësi, 1974), megjithatë shfaqja e mjeteve dhe teknikave të reja i kanë lejuar hetuesit të kuptojnë më saktësisht se cilët popullatë dhe projeksionet nervore mbështesin aspekte të ndryshme të sjelljes së të ushqyerit.

Konspiracioni dhe konsumimi i dobët i shpërblimeve ushqimore

Dëshira është një element thelbësor i varësisë nga droga, e cila besohet të jetë në bazë të konsumimit të drogës abuzive (Koob dhe Volkow, 2010). Njerëzit e trashë shpesh përjetojnë dëshirë për ushqim gjithashtu, dhe lidhjet që lidhen me mall në obezitet duket të jenë të ngjashme me atë të varësisë nga droga (Avena et al. 2008; Jastreboff et al., 2013). Kjo përfshin qarkun dopaminergjik dhe përshtatjet në këto struktura kanë gjasa të jenë përgjegjëse për dëshirën e shtuar në varësinë e drogës dhe obezitetin (Volkow et al., 2002; Wang et al., 2002). Popullatat më të mëdha të neuroneve dopaminergic banojnë në midbrain, në substantia nigra pars compacta (SNC) dhe zona tegmentale ventrale (VTA). Aktivizimi optogenetik i neuroneve dopaminergic midbrain në minj lehtësoi përforcimin pozitiv gjatë sjelljes së kërkimit të ushqimit në një detyrë operante (Adamantidis et al., 2011) përveç një provimi më të përgjithësuar për preferencën e vendeve (Tsai et al., 2009). Vetitë e ngjashme përforcuese pozitive, të vlerësuara nga vetë-stimulimi intracranial, të këtyre neuroneve u vëzhguan në minjtë (Witten et al., 2011). Neuronet GABAergic të VTA direkt pengojnë qelizat VAT dopaminergic dhe aktivizimi optogenetic i ish është i mjaftueshëm për të përzënë aversion vend të kushtëzuar, si dhe sjellje konsumatore (Tan et al, 2012; van Zessen dhe të tjerët, 2012). Në mënyrë intriguese, në kushtet e përdorura në studimin Adamantidis, vetëm stimulimi i terminaleve dopaminergic nuk ishte përforcues, megjithëse ajo ndihmoi përforcimin pozitiv të sjelljes së ruajtur nga ushqimi (Adamantidis et al. 2011). Kjo sugjeron që mund të ekzistojë një marrëdhënie e veçantë mes përforcimit në kontekstin e të ushqyerit, në mënyrë që kafshët të kenë një prag më të ulët për të mësuar rreth informacionit ushqimor, sesa informacione të tjera.

Veprimet përforcuese të dopaminës mund të varen nga plasticiteti i dopaminit të varur mbi ose brenda neuroneve striatale që marrin input nga strukturat dopaminergjike të midbrain. Këto janë kryesisht neuronet e mesme të mprehtë që shprehin ose dopamin D1 ose D2 receptor, të njohura si shteg i drejtpërdrejtë (dMSNs) ose neuronet spinale mesatare të rrugës indirekte (iMSNs), respektivisht (Gerfen et al. 1990). Një model për mënyrën se si këto popullata striatake kontrollojnë sjelljen u prezantua në fundin e 1980s, dhe nganjëherë quhet edhe si "modeli klasik" i qarkut të bazës gangle (Albin et al. 1989). Bazuar kryesisht në studimet anatomike, këta autorë hypothesizuan se aktivizimi i dMSNs lehtësoi prodhimin motorik, ndërsa aktivizimi i iMSNs frenoi prodhimin motorik. Testet eksplicite të këtij modeli e kanë mbështetur, duke treguar se shtegu i drejtpërdrejtë nxit lëvizjen, ndërsa rruga indirekte pengon lëvizjen (Sano et al., 2003; Durieux et al, 2009; Kravitz et al., 2010).

Sidoqoftë, ashtu si dopami mund të promovojë të dyja përforcimet dhe lëvizjet, dMSNs dhe iMSNs gjithashtu shfaqin një ndikim të kundërt mbi përforcimin, të cilat mund të sugjerojnë lidhje fiziologjike midis lëvizjes dhe përforcimit (Kravitz dhe Kreitzer, 2012). Dopamine D1 receptor është një receptor excited Gs bashkuar, dhe kështu dopamine mund të eksitoj dMSNs përmes këtij receptori (Planert et al., 2013), të cilat mund të jenë pjesë integrale e vetive përforcuese të dopaminës. Në të vërtetë, stimulimi optogjenetik i dMSNs është i mjaftueshëm për të nxitur përforcimin operativ në minj (Kravitz et al., 2012), dhe modulimi i aktivitetit të dMSNs mund të modifikojë vetitë përforcuese të kokainës dhe amfetaminës (Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) dhe shpërblime natyrore (Hikida et al., 2010) në një mënyrë të qëndrueshme me efektet e stimulimit direkt të dMSN. Dopamine D2 receptor është një receptor frenues Gi bashkuar, dhe kështu dopamine frenon iMSNs nëpërmjet këtij receptori (Planert et al., 2013). Aktivizimi optogjenetik i receptorit D2 që shprehin iMSN-të nxit aversionin (Kravitz et al., 2012), dhe gjithashtu ul preferencën (Lobo et al., 2010) dhe vetë administrimi i kokainës (Bock et al., 2013). Në përputhje me këtë, frenimi kemoogjenetik i këtyre neuroneve rrit pronat shpërblyese të amfetaminës dhe kokainës (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Në mënyrë të ngjashme, kur ushqimi i privuar rats iu dha një zgjedhje midis ushqimit të shijshëm (biskota me çokollatë) dhe qumështit të tyre të zakonshëm, agonisti D1 SKF 38393 rriti preferencën e tyre për ushqimin e shijshëm, ndërsa agonisti D2 quinpirole e zvogëloi atë (Cooper dhe Al-Naser, 2006). Në këtë mënyrë, lirimi i dopaminës mund të nxisë përforcimin nëpërmjet dy qarqeve të pavarura basale të gangles. Dopamine mund të nxisë përforcimin nëpërmjet aktivizimit të dMSNs dhe aktivitetit përmes rrugës direkte, si dhe përmes frenimit të iMSNs dhe aktivitetit përmes rrugës indirekte (Kravitz dhe Kreitzer, 2012).

Ndërkohë që lirimi i dopamës normalisht zvogëlohet, teksa kafshët mësojnë marrëdhënie për përforcim, bingingu i sukrozës mund të përsëritur në mënyrë të përsëritur nivele të larta të lirimit të dopaminës, duke siguruar në mënyrë të përsëritur një sinjal përforcues pas sjelljeve të drejtuara në këto ushqime (Rada et al. 2005; Hoebel et al., 2009). Nuk dihet nëse lëshimi i përsëritur i dopamës ndodh me yndyrë të lartë ose dieta të tjera të pëlqyeshme. Lirimi i përsëritur i dopamines gjatë bingingut të saharozës mund të jetë i ngjashëm me atë që ndodh me barna të varur, të cilat gjithashtu vazhdojnë të stimulojnë funksionin dopaminergjik përmes veprimeve farmakologjike, pavarësisht se sa mirë kafsha ka mësuar lidhjen midis një sjelljeje dhe shpërndarjes së drogës (Di Chiara dhe Imperato, 1988). Prandaj, teksa kafshët konsumojnë dietat e tilla, proceset e përforcimit të ndërmjetësuar nga dopamina mund të shfaqen në nivele të përsëritura dhe superfiziologjike. Në të vërtetë, obeziteti është shoqëruar me një aktivitet të zgjeruar në zonat e trurit që përpunojnë ndarjen dhe shpërblimin në përgjigje të stimujve të ushqimit pamor (Rothemund et al. 2007; Stoeckel et al., 2008; Jastreboff et al., 2013), ndonëse studime të tjera kanë raportuar gjetje të kundërta mbi këtë pikë (Stice et al., 2010). Është e rëndësishme, sidomos kur merren parasysh ngjashmëritë dhe dallimet midis varësisë nga droga dhe varësisë së saharozës, subjekte të ndryshme të neuroneve striatale aktivizohen kur kafshët vetë-administrojnë kokainë kundrejt ushqimit ose ujit, duke treguar se "njësi funksionale" të ndryshme në të gjithë ganglitë bazale mund të sjellin sjellje të drejtuara drogës kundër përforcuesve të ushqimit (Carelli et al., 2000). Pavarësisht nga kjo organizatë funksionale, është e mundur që ndryshimet e ngjashme patologjike në proceset e përforcimit të ndërmjetësuar nga dopamina mund të kontribuojnë në konsumin kompulsiv në nëngrupet e njësive striatale që ndihmojnë si ushqimin ashtu edhe varësinë nga droga. Studimet e mësipërme sqaruan rrugët që mund të rregullojnë vetitë përforcuese të drogave të abuzimit dhe sugjerojnë që këto rrugë mund të ndryshohen në varësinë nga droga. Megjithatë, kjo është vetëm një komponent i varësisë, që është një sëmundje e ndërlikuar që përfshin shumë qarqe të trurit. Përveç përforcimit me ndërmjetësi të drogës përmes qarqeve të ganglive bazë të përshkruar më sipër, qarqet e tjera ndërmjetësojnë dëmtime në kontrollin inhibitor dhe shfaqjen e gjendjeve emocionale negative. Ndërsa sa më lart që kanë sqaruar më mirë rolin e sistemit dopaminergjik në përforcimin e ndërmjetësimit, është e rëndësishme të theksohet se jo të gjitha përforcimet janë varësia. Për shembull, shumica dërrmuese e individëve që përjetojnë drogë të abuzimit nuk bëhen të varur, pavarësisht gjetjes së drogës përforcuese. Prandaj, ndryshimet e tjera të rrjetit kanë gjasa të përfshihen në varësinë e drogës, të tilla si ato që kanë deficitet në kontrollin frenues mbi sjelljen dhe shfaqjen e gjendjeve negative emocionale.

Dëmshpërblime në kontrollin frenues

Varësia e drogës shoqërohet me dëmtime në funksionin parëndësor dhe orbitofrontal mesatar të veshkave dhe duke rezultuar në mungesë të kontrollit ekzekutiv mbi sjelljen (Koob dhe Volkow, 2010; Volkow et al., 2013). Në kafshë, një studim i kohëve të fundit tregoi se vetë-administrimi i gjatë i kokainës zvogëlon ngacmueshmërinë qelizore të neuroneve cortical para-frontale, duke potencuar potencialisht një mekanizëm për mënyrën se si përdorimi i përsëritur i kokainës dëmton qarkun frontal (Chen et al, 2013). Për të testuar në mënyrë të drejtpërdrejtë rolin e neuroneve PFC në kërkimin e kokainës së detyruar, këta autorë stimuluan dhe penguan këto neurone, të cilat zbutnin ose rrisnin kërkimin e kokainës së detyruar, respektivisht (Chen et al. 2013). Edhe pse në një paradigmë të sjelljes të ndryshme, u raportuan rezultate të ndryshme me rikthimin e kërkuar të kokainës, ku ndalimi i kësaj strukture dëmtonte rikthimin e kërkuar të kokainës (Stefanik et al. 2013). Ky ndryshim tregon se dëmtimet parabrake në studimet njerëzore mund të mos reflektojnë ulje të thjeshta të aktivitetit paraballor, por ndryshime më specifike në qarqet prefrontale të ndryshme në mënyra që rrisin potencialin e rikthimit. Në të vërtetë, studimet e stimulimit optogenetik tregojnë se neuronet specifike të PFC-së që projektojnë për raphe dorsal kryesisht serotonergjike nxisin notin aktiv në një provim me notim të detyruar, ndërsa aktivizimi i të gjithë neuroneve PFC nuk (Warden et al. 2012). Është e mundur që qarqet e ndryshme corticale para-frontale të lehtësojnë aspekte të përcaktuara të sjelljes së lidhur me drogën dhe si të tilla mund të zbulohen nga paradigma të ndryshme të sjelljes.

Deficitë e ngjashme kortizale gjithashtu mund të shoqërohen me obezitetin. Industria e dietës mbështetet nga pamundësia e njerëzve për të kontrolluar ngrënien e tyre pa ndërhyrje të jashtme. Ekziston dëshmi në rritje se obeziteti është i lidhur me dëmtime në funksionin kognitiv, duke përfshirë deficitet në funksionin ekzekutiv, kujtesën e punës dhe vëmendjen (Gunstad et al. 2007; Bruehl et al., 2009; Mirowsky, 2011). Këto funksione shërbejnë nga qarkoret e kortikalit, të cilat ushtrojnë një kontroll "lart-poshtë" mbi qarqet e trurit nënkortikal të diskutuar më sipër. Studimet e imazhit të trurit kanë zbuluar një numër anomalish strukturore të lidhura me obezitetin, të tilla si zvogëlimi i vëllimit të lëndës gri dhe aktivitetit metabolik në rajonet frontale të njerëzve të trashë, që mund të kontribuojnë në dëmtime në aftësinë për të penguar ushqimin (Le et al. 2006; Pannacciulli et al., 2006; Volkow et al., 2009; Smucny et al, 2012; Van den Eynde dhe të tjerët, 2012).

Një situatë në të cilën njerëzit shpesh e gjejnë veten duke u përpjekur të ushtrojnë kontroll frenues është gjatë dieting. Një person që dihet është duke u përpjekur të mbajë një gjendje me mungesë kalori, duke rezistuar si me mekanizmat e përforcimit (të përshkruar më lart) ashtu edhe me stressors emocional (përshkruar më poshtë). Një model i kafshëve të kësaj është rikthimi i stresit nga kërkimi i ushqimit. Në këtë paradigmë, kafshët janë të trajnuar për të shtypur për ushqim, pas së cilës kjo shuhet, por mund të rivendoset me stressors, duke përfshirë stresin farmakologjik imitoj yohimbine (dhe α2-adrenergic antagonist). Ndalimi optogjenetik i PFC-së mesatare gjatë trajtimit të yohimbines e dëmtoi këtë rivendosje, të ngjashme me raportet me kthimin e indikuar të kokainës, duke sugjeruar që procese të ngjashme mund të jenë në bazë të të dy rezultateve (Calu et al. 2013; Stefanik et al., 2013). Përsëri, kjo tregon se disfunksionet kortikale që shoqërohen me obezitetin nuk ka të ngjarë të jenë ndryshime të thjeshta në aktivitetin e përgjithshëm, por aktiviteti specifik i parashikimeve specifike paraballore. Në të vërtetë, një studim aktivizimi i Fos në paradigmat e ushqimit dhe stresit të rivendosjes zbuloi se neuronet prefrontale të aktivizuara shfaqin ndryshime unike sinaptike, në krahasim me neuronet e paaktivizuara (Cifani et al. 2012). Një pikë fokale për hulumtimet e ardhshme do të hetojë projeksionet e terminalit të këtyre neuroneve para-frontale cortical, të cilat janë treguar të dërgojnë axons në qendra shpërblimi si VTA dhe core accumbens. Studime të tilla do të na lejojnë të adresojmë masën në të cilën dysfunksionet paraburgore janë të ngjashme ose të ndryshme midis obezitetit dhe varësisë nga droga.

Shtete negative emocionale

Shtete emocionale negative si ankthi dhe depresioni mund të jenë shkaktarë të fuqishëm që përdorin drogën në të varur. Të varurit janë më të ndjeshëm ndaj rikthimit gjatë periudhave të stresit ose shqetësimit emocional dhe përdorimi i drogës mund të nxisë situata stresuese dhe emocionale (Koob, 2008). Modele të ngjashme mund të ndodhin me të ushqyerit e tepërt të lidhur me obezitetin, duke shkaktuar kërkuesit që të pyesin nëse një qark i ngjashëm është nën ndikimin e drogës dhe varësisë së ushqimit (Parylak et al. 2011; Sinha dhe Jastreboff, 2013). Për shembull, periudhat e stresit shpesh shoqërohen me konsumimin e ushqimeve shumë të shijshme, duke krijuar kështu termat "ushqime të ngushta" dhe "ngrënie emocionale". Përveç kësaj, kafshët e trashë shfaqin nivele më të larta të ankthit dhe depresionit, duke sugjeruar që këto ushqime të kontribuojnë në një cikël në të cilin këto shtete emocionale negative kontribuojnë në ushqimin e mëtejshëm (Yamada et al. 2011; Sharma dhe Fulton, 2013).

Sistemet e shumëfishta të trurit rregullojnë gjendjet negative emocionale, duke përfshirë sistemin dopaminë. Sinjalizimi i ndryshuar i dopaminës ka qenë i implikuar rëndë në obezitet pasi që të dy njerëzit e trashë dhe brejtësit kanë nivele më të ulëta të disponueshmërisë striatale dopamine D2 (D2R) në krahasim me njerëzit e ligët dhe kafshët (Wang et al, 2001; Johnson dhe Kenny, 2010). Përveç kësaj, polimorfizmat në gjenetin e receptorit D2 (Drd2) kanë qenë të lidhura me obezitetin dhe forma të shumta të varësisë nga droga (Blum et al., 1990; Noble et al, 1993; Stice et al., 2008; Chen et al., 2012). Është interesante, megjithëse deficitet në disponueshmërinë e D2R kanë qenë gjithashtu të lidhura me varësinë ndaj kokainës, alkoolit, opiateve dhe nikotinës, këto varëshme nuk shoqërohen me shtim në peshë. Kjo sugjeron që efektet e dëmtimit të receptorit të D2 nuk janë të lidhura me shtimin e peshës në vetvete, por në ndryshimet e mbivendosura të sjelljes që shoqërojnë si obezitetin ashtu edhe varësinë nga droga. Një hipotezë për mënyrën e zvogëlimit të funksionit të D2R mund të kontribuojë në ndryshimet e sjelljes të lidhura me obezitetin dhe varësinë nga droga është se kafshët konsumojnë më shumë për të kompensuar përgjigjet e pështymës dopaminergike si rezultat i uljes së niveleve të receptorit (Wang et al. 2002; Stice et al., 2008). Me fjalë të tjera, kafshët kërkojnë nivele më të larta të stimulimit dopaminergjik për të marrë të njëjtin efekt si një kafshë me një plotësues të plotë të receptorëve të dopaminës. Kjo mund të arrihet përmes mjeteve farmakologjike, pasi të gjitha medikamentet e abuzimit rezultojnë në lirimin e dopamines në striatum (Di Chiara dhe Imperato, 1988). Nga ana tjetër, mund të arrihet përmes konsumit të ushqimeve të shijshme, të tilla si ushqimi që është i lartë në sheqer dhe yndyrë.

Reduktimi i funksionit D2R mund të parashikohet të ngrejë aktivitetin në iMSN, pasi D2R është një receptor i shoqëruar nga Gi. Prandaj, është e mundur që individët e trashë konsumojnë ushqime që mbi-stimulojnë lirimin e dopaminës për të penguar këto iMSN tepër aktiv dhe për t'u arratisur nga shtetet emocionale negative. Në përputhje me këtë hipotezë, kafshët që shprehin ChR2 në iMSNs shfaqin urrejtje ndaj stimulimit të këtyre qelizave (Kravitz et al., 2012). Kur shqyrtohet në kontekstin e shpërblimit të kokainës, stimulimi optogjenetik gjithashtu dëmton (Lobo et al., 2010; Bock et al., 2013), ndërkohë që inhibimi kimogjenetik i këtyre neuroneve ka rritur sjelljet e drejtuara nga kokaina (Ferguson et al., 2011; Bock et al., 2013). Në përputhje me këto zbulime, rritja e pronave shpërblyese të amfetaminës u zbulua kur këto neurone u ablated (Durieux et al., 2009). Së bashku, këto gjetje sugjerojnë se zvogëlimi i shprehjes së D2 mund të prodhojë një gjendje emocionale negative negative dhe se kafshët do të kërkojnë lirimin super-fiziologjik dopamine për të ikur nga ky gjendje.

Përveç recetave dopamine, ndryshimet në dopamin prodhimin neuronet në VTA mund të kontribuojnë në shfaqjen e gjendjeve emocionale negative. Nëpërmjet kontributeve të tyre në VTA, efferents që rrjedhin nga tegmentum laterodorsal dhe habenula lateral nxjerrin gjendje pozitive dhe negative në minj, respektivisht (Lammel et al., 2012; Stamatakis dhe Stuber, 2012). Frenimi selektiv i fenotipeve të depresionit të shkaktuar nga neuronet e VTA DA, siç vlerësohet nëpërmjet testeve të pezullimit të pezullimit dhe të detyruar-not, përveç anhedonia, kuantifikuar përmes një analize të preferencës së saharozës (Tye et al., 2013). Për të demonstruar kontrollin bidirektional të këtyre neuroneve dhe mjaftueshmërinë e tyre në ndërmjetësimin e këtyre sjelljeve, autorët treguan se fotoaktivizimi i ndjeshëm i lëvizjes fizike të VTA DA neuroneve shpëton fenotipet e ngjashme me depresionin e stresit (Tye et al. 2013). Për të hetuar ndjeshmërinë ndaj elasticitetit ndaj parregullsive të sjelljes shoqërore të stresit, u raportua se induksioni optogenetik i fizionomisë, por jo tonik, qitjes në neuronet VTA DA të minjve që pësojnë një paradigmë të nënvlerësimit shoqëror nxiti shmangien sociale dhe uljen e preferencës së sukrozës, dy lexime të pavarura të depresionit (Chaudhury et al., 2013). Neuronet e dopaminës në VTA kanë qenë prej kohësh të njohur për të koduar shpërblimin e kompletuar dhe shenjat e shpërblimit-parashikuese (Bayer dhe Glimcher, 2005; Pan et al., 2005; Roesch et al., 2007; Schultz, 2007). Studimet elektrofiziologjike kanë lidhur gjithashtu neuronet e VTA DA në stres dhe gjendjet negative (Anstrom et al., 2009; Wang dhe Tsien, 2011; Cohen et al., 2012) duke theksuar kompleksitetin e sinjalizimit dopaminergjik.

Së fundi, tek njerëzit, amigdala ka qenë e lidhur me të dy çrregullimet e ankthit (Etkin et al., 2009) dhe dëshira (Childress et al., 1999; Wrase et al., 2008), përveç një mori procesesh të tjera emocionale. Disa studime optogenetike kanë zbuluar qarqet amygdale në lidhje me një sërë sjelljesh nga ato që lidhen me ankthin (Tye et al., 2011; Felix-Ortiz dhe të tjerët, 2013; Kim dhe të tjerët, 2013) ose frikë (Ciocchi et al., 2010; Haubensak et al., 2010; Johansen et al., 2010) si dhe ato që lidhen me kërkimin e shpërblimit (Stuber et al. 2010; Britt et al., 2012). Ndërsa studimet elektrofiziologjike tregojnë se neuronet amygdale kodojnë valencë motivuese pozitive dhe negative (Paton et al., 2006; Shabel dhe Janak, 2009), nuk ka patur ende studime që gjenetikisht identifikojnë dinamikën e kodimit neural të popullatave pjesërisht jo-mbivendosëse të neuroneve që e bëjnë këtë. Ndërsa korrelatet nervore të gjendjeve emocionale negative të lidhura me obezitetin nuk kuptohen plotësisht, ekzaminimi i ndryshimeve sinaptike dhe qelizore në këto qarqe mund të jetë një vend premtues për t'u dukur.

Përfundim

Në vitet e fundit, paradigma e varësisë së drogës është aplikuar në qarqet nervore që ndërmjetësojnë sjelljet e lidhura me obezitetin. Kjo perspektivë ka nxitur njohuri të rëndësishme, duke pranuar ende se obeziteti ka dallime të rëndësishme nga varësia e drogës. Fillimisht, ushqimi është i domosdoshëm për mbijetesë, gjë që bën të mundur analizën e komponentëve adaptivë dhe pa adaptivë të ushqimit, kur të mendosh për terapitë e mundshme, pasi njerëzit e trashë nuk mund të zhvillojnë strategji për të shmangur ushqimin krejtësisht, si një droga që mund t'i nënshtrohet drogës abuzive. Duke pasur parasysh aftësinë për të ushqyer sjelljet që të jenë të domosdoshme për mbijetesë dhe të dëmshme në tepërt, të kuptuarit e qarqeve nervore që lidhen me varësinë ushqimore kërkon mjete me saktësi maksimale, siç janë manipulimet e lehtësuara nga qasjet optogjenetike dhe kemoogjenetike.

Deklarata e konfliktit të interesit

Autorët deklarojnë se hulumtimi është kryer në mungesë të ndonjë marrëdhënie tregtare ose financiare që mund të interpretohet si një konflikt i mundshëm interesi.

Referencat