Kujdesi për diabet. 2012 May;35(5):1105-11. doi: 10.2337 / dc11-2250. Epub 2012 Mar 19.
Dunn JP1, Kessler RM, ID e paguesit, Volkow ND, Patterson BW, Ansari MS, Li R, Marks-Shulman P, Abumrad NN.
Abstrakt
OBJEKTIVI:
Neuronet e Midbrain dopamine (DA), të cilat janë të përfshirë me shpërblim dhe motivim, modulohen nga hormonet që rregullojnë marrjen e ushqimit (insulinë, leptin dhe acyl grhrelin [AG]). Ne hypothesized se këto hormone janë të lidhur me deficite në DA sinjalizuar në trashje.
PROJEKTIMI DHE METODAT E HULUMTIMIT:
Ne vlerësuam marrëdhëniet midis niveleve të agjërimit të insulinës dhe leptinit, dhe indeksit të ndjeshmërisë (S (I)) AG, BMI dhe indeksit të insulinës me disponueshmërinë e receptorit 2 të tipit qendror DA (D2R). Ne kemi matur disponueshmërinë e D2R duke përdorur tomografinë e pozitronit dhe [(18) F] fallypride (radioligand që konkuron me DA endogjen) në femra të ligët (n = 8) dhe obezë (n = 14). Hormonet e agjërimit u mblodhën para skanimit dhe S (I) u përcaktua nga testimi i modifikuar i tolerancës së glukozës me gojë.
Rezultatet:
Analizat parametrike të imazhit zbuluan lidhjet midis çdo matje metabolike dhe D2R. Gjetjet më të gjera ishin shoqatat negative të AG me grupime që përfshijnë striatumin dhe kortikalët e përkohshëm. Analizat rajonale të regresionit gjetën gjithashtu marrëdhënie të gjera negative mes AG dhe D2R në kauzë, putamen, striatum ventral (VS), amygdala, dhe lobes temporale. S (I) ishte e lidhur negativisht me D2R në VS, ndërsa insulina nuk ishte. Në kauzë, BMI dhe leptin u shoqëruan pozitivisht me disponueshmërinë e D2R. Drejtimi i shoqatave të leptin dhe AG me disponueshmërinë D2R janë në përputhje me efektet e tyre të kundërta në nivelet DA (zvogëluar dhe rritur respektivisht). Pas përshtatjes për BMI, AG mbajti një marrëdhënie të rëndësishme në VS. Supozojmë se rritja e disponueshmërisë së D2R në lëndët e trasha pasqyron nivele DA relativisht të reduktuara që konkurrojnë me radioligandin.
PËRFUNDIME:
Gjetjet tona ofrojnë dëshmi për një shoqatë midis hormoneve neuroendokrine dhe sinjalizimit të trurit DA në femrat e trashë.
Kontrolli i marrjes së ushqimit nga truri kërkon integrimin kompleks të informacionit homeostatik dhe hedonik dhe përçarja e tij mund të rezultojë në trashje (1). Kërkesat e energjisë të transmetuara përmes hormoneve neuroendokrinike të sintetizuara periferike, sidomos insulinës, leptinës dhe grelenit acyl (AG), nxisin sinjalet homeostatike në hipotalamus. Ndjeshmëria e insulinës dhe leptinës së dëmtuar kontribuojnë në ruajtjen e shtetit të trashë (2). Shtegu mesolimbik dopamin (DA), i cili është qendror i motivimit dhe shpërblimit, është gjithashtu thelbësor për kontrollin hedonik të marrjes së ushqimit. Supozohet se neurotransmetimi i zvogëluar dopaminergjik në obezitet mund të nxisë marrjen e tepërt të ushqimit si një mjet për të kompensuar ndjeshmërinë e reduktuar ndaj shpërblimit (1). Studimet e imazhit tregojnë se lirimi i DA në striatumin dorsal lidhet me kënaqësinë nga marrja e ushqimit (3) dhe se individët e trashë kanë zvogëluar aktivizimin nervor në striatum dorsal kur konsumojnë ushqim shumë të shijshëm krahasuar me subjektet e varfër (4) Në individë jashtëzakonisht të trashë (BMI> 40 kg / m2), Disponueshmëria e DA tipit 2 (D2R) në striatumin dorsal dhe ventral ishte reduktuar krahasuar me subjektet e kontrollit të ligët dhe ishte i ngjashëm me zbulimet në abuzuesit e drogës (5).
Rrugët homeostatike dhe jo-shtëpiatike të përfshira në marrjen e ushqimit ndërveprojnë me njëri-tjetrin. Bërthamat hipotalamike dhe dopaminergjike janë të ndërlidhura në mënyrë neuroanatomike (6), dhe neuronet DA në zonën tegmentale ventrale (VTA) [projekti për striatumin e barkut (ekuivalent i brejtësit është bërthamë accumbens)) dhe substantia nigra (projekti për striatum dorsal) shprehin receptorët për insulinë, leptin (2), dhe AG (7). Insulina dhe leptina, të cilat janë të ulëta para ngrënies dhe pastaj rriten me marrjen e ushqimit, shërbejnë si sinjale dominante anorexic në hypothalamus. Ato gjithashtu zvogëlojnë ndjeshmërinë e rrugëve DA për shpërblimin e ushqimit (2), të cilat mund të pasqyrojnë aftësinë e insulinës (8) dhe leptin (9) për të rritur heqjen e DA nga clefts sinaptik nga DA transportues. Këto veprime çojnë në reduktimin e sinjalizimit DA. Në të kundërt, AG stimulon neuronet VTA DA dhe shkakton lirimin DA në nucleus accumbens (6). AG është sinjali primar oreksigjenik dhe rritet para ngrënies (10). Është thelbësore për shpërblimin nga jo vetëm ushqimi me yndyrë të lartë (11) por edhe droga të abuzimit (12). Këtu kemi hypothesized se ndryshimet në ndjeshmërinë e insulinës dhe në nivelet e insulinës, leptin, dhe AG që ndodhin në trashje të kontribuojnë në mosfunksionimin e rrugëve DA trurit të njeriut.
Për këtë qëllim, ne kemi studiuar marrëdhënien midis hormoneve neuroendokrine (insulinë agjërimi, leptin, dhe nivelet AG), ndjeshmërinë periferike të insulinës dhe BMI me ton dopaminergjik në pjesëmarrësit femra të trashë 8 dhe 14. Ton dopopanergjik është matur duke përdorur tomografinë e pozitonit (PET) me [18F] fallypride, e cila është një radioligand i lartë affinity D2R me ndjeshmëri të mirë për të përcaktuar sasiore të rajoneve striatale dhe ekstrakrijare (dmth, hypothalamus) (13) që gjithashtu është i ndjeshëm ndaj konkurrencës me DA endogjene për lidhjen D2R (14); prandaj, termi disponueshmëria e receptorit përdoret për të konkluduar se matja e potencialit lidhës radioligand (BPND) reflekton këtë konkurs.
PROJEKTIMI DHE METODAT E KERKIMIT
Miratimi i protokollit u mor nga Bordi i Rishikimit Institucional i Universitetit Vanderbilt, dhe të gjithë pjesëmarrësit dhanë pëlqimin me shkrim të informuar. Studimi përfshiu 14 femra (12 të djathta, 2 të majta) me mbipesha (BMI> 30 kg / m2) dhe 8 femra të shëndetshme, me dorën e djathtë, të dobët (BMI <25 kg / m2) Vlerësimi i depistimit përfshinte elektrokardiogramën, testimin laboratorik, ekranin e ilaçeve të urinës dhe një intervistë dhe provim gjithëpërfshirës, përfshirë historinë e peshës për të përjashtuar ata me shenja ose simptoma për shkaqe dytësore të mbipeshes (p.sh., shfaqja e shpejtë ose e fundit e mbipeshes dhe strijave). Në depistim dhe para skanimeve PET, femrat e afta për të pasur fëmijë i janë nënshtruar testit të shtatzënisë në serum. Kriteret e përjashtimit përfshinin përdorimin e agjentëve diabetikë (p.sh. metformina dhe tiazolidinonet); sëmundje të rëndësishme, të tilla si neurologjike, renale, mëlçisë, kardiake ose pulmonare; shtatzënia ose ushqyerja me gji; historia e abuzimit të mëparshëm ose aktual të duhanit; abuzim me substanca; përdorim i rëndë i alkoolit; konsum aktual i lartë i kafeinës (> 16 oz kafe në ditë ose ekuivalent); përdorimi i ilaçeve me veprim qendror (p.sh., ilaqet kundër depresionit, antipsikotikët dhe agjentët anoreksikë) në 6 muajt e fundit; subjektet që përpiqen të humbin ose të fitojnë peshë në mënyrë aktive ose që kishin ndryshuar ≥10% të peshës në 12 muajt e fundit ose që po ushtronin aktualisht nivele më të larta se të moderuara (p.sh.,> 30 min, pesë herë në javë ecje ose ekuivalente); çrregullime psikiatrike; dhe simptoma të konsiderueshme depresive ose gjatë intervistës ose me rezultate ≥20 në Beck Depresioni Inventari-II (BDI-II) (15).
Protokolli i studimit të përgjithshëm
Pjesëmarrësit iu nënshtruan imazhit strukturor të rezonancës magnetike strukturore (MRI) për t'u bashkuar me imazhet e PET. Dy ditë para dhe në ditën e studimit të PET, pjesëmarrësve iu kërkua që të mos ushtrojnë dhe të pijnë alkool dhe të kufizojnë kafen për ≤ 8 oz në ditë. Në ditën e skanimit të PET, subjektet hanin mëngjes dhe pastaj një vakt të vogël vetëm para 1000 h dhe uji vetëm pas kësaj. Përafërsisht 30 në 60 min para fillimit të skanimit PET, një mostër gjaku u mblodh për nivelet e hormoneve të agjërimit. Skanimet e PET u nisën afërsisht në 1830 h dhe përfunduan më vonë 3.5 h. Pas skanimit, pjesëmarrësit u ushqyen një darkë për mbajtjen e peshës para 2300 h dhe më pas u kërkuan të shkonin në gjumë.
Test i tolerancës orale të glukozës
Duke filluar nga përafërsisht 0730 h (koha 0), subjektet prekën një ngarkesë glukoze 75-g, me marrjen e mostrave të gjakut të marra nëpërmjet një vehe arterialized dorë në kohë 0, 10, 20, 30, 60, 90, 120, dhe 150 min. Indeksi i ndjeshmërisë së insulinës për asgjësimin e glukozës (SI) është vlerësuar nga glukoza e plazmës dhe insulina e marrë gjatë testit të ndryshuar të tolerancës me gojë glukozë (OGTT) duke përdorur modelin oral të glukozës minimale (16).
neuroimaging
Skanimet strukturore MRI të trurit janë marrë për qëllime koregjuese. Seksionet e hollësishme të imazheve T1 janë bërë në të dyja njësitë 1.5T (General Electric, 1.2- deri në 1.4-mm fetë, në madhësinë e xhamit të avionit 1 × 1 mm) ose një skaneri 3T MRI (Philips Intera Achieva; 1-mm fetë trashësia në madhësinë e voxel aeroplan të 1 × 1 mm). PET skanon me D2/D3 receptor radioligand [18F] fallypride u kryen në një skaner STE të General Electric Discovery me një përftim tridimensional të shkarkimeve dhe një korrigjim të zbutjes së transmetimit, i cili ka një rezolucion të rindërtuar të 2.34 mm në aeroplan, ~5 mm në mënyrë aksidentale dhe siguron plane 47 mbi një 30-cm aksiale të shikimit. Skanimet serike PET u morën gjatë një periudhe 3.5-h. Sekuenca e parë e skanimit (70 min) filloi me një injeksion bolus gjatë një periudhe 15-s për të ofruar 5.0 mCi [18F] fallypride (aktivitet specifik> 2,000 Ci / mmol). Sekuencat e dyta dhe të treta të skanimit filluan në 85 dhe 150 min, përkatësisht me zgjatje 50 dhe 60 min, me pushime 15 minutëshe midis sekuencave të skanimit.
Analiza e imazhit
Analizat e imazhit të PET përfunduan siç u përshkrua më parë nga grupi ynë (17). Dy metoda u morën për të identifikuar fushat e trurit që kishin shoqata të rëndësishme me DA D2R BPND dhe masat metabolike të përzgjedhura: 1) rajoni i interesit (ROI) dhe 2) analiza parametrike e imazhit. ROI të shumta në tru janë përzgjedhur a priori për të patur një densitet të lartë të DA D2R dhe rëndësinë për shpërblimin dhe / ose sjelljen e të ngrënit. Për analizat e ROI, kemi kryer analiza univariate për secilën masë metabolike individuale dhe kemi përdorur analiza të regresionit multivariable për të përcaktuar marrëdhëniet e pavarura nga BMI. Analiza parametrike e imazhit është përdorur për të përcaktuar lidhjet e rëndësishme në një bazë voxel në të gjithë trurin me çdo masë metabolike individuale. Kjo lejon përcaktimin e marrëdhënieve në zonat që nuk janë përzgjedhur a priori.
Skanimet serike PET u regjistruan me njëri-tjetrin dhe me skanimet e hollësishme me seksion T1-të të peshuara MRI dhe u regjistruan duke përdorur një algoritëm të trupit të ngurtë të informacionit. Imazhet u riorientuan në vijën e komisioneve të mëparshme të komisioneve. Metoda e rajonit të referencës është përdorur për të llogaritur rajonal DA D2R BPND (18) me cerebellum si rajon referimi. ROI përfshinte caudate të djathtë dhe të majtë, putamen, striatumin e barkut, amygdala, substantia nigra, lobat e përkohshme dhe thalami mesatare, të cilat u përshkruan në skanimet MRI të trurit dhe u transferuan në skanimet e regjistruara PET. Ne gjithashtu e përshkruam hipotalamusin siç është detajuar më parë (13). Për rajonet që u përshkruan në mënyrë bilaterale, PBND nga rajonet e djathtë dhe të majtë janë mesatarizuar për analiza sepse grupi ynë ka treguar si në obezitet (13) dhe subjektet joobese kufizojnë efektet anësore (17).
Imazhe parametrike të DA D2R u regjistruan në të gjitha subjektet me një algoritëm deformimi elastik (19). Korrelacionet e variablave (BMI, ndjeshmëria ndaj insulinës dhe niveli i insulinës, leptinit dhe AG) me parametrat DA D2R në të gjitha subjektet u llogaritën në bazë të voxel-per-voxel (4 × 4 × 4 mm voxels) , dhe rëndësia është vlerësuar me dy copë t teste. Korrigjimet për krahasime të shumëfishta siç është propozuar nga Forman et al. (20) janë përdorur për të vlerësuar rëndësinë e grupimeve të korrelacioneve të rëndësishme. Grupimet u përcaktuan me një ndërprerje P <0.01 për çdo voksel dhe P <0.01 për secilin tufë me një madhësi minimale tufë prej 21. Grumbuj me <21 vokselë kishin një nivel domethënie të prerë P <0.05 nëse nuk ka përfunduar korrigjimi i vëllimit të vogël duke lejuar nivelin e rëndësisë së P <0.01 (17). Përmes grupimeve të mëdha, është raportuar koeficienti mesatar i korrelacionit.
testet
Mostrat u mblodhën për glukozën e plazmës, insulinën, leptinin dhe AG. Një mostër 10-mL është mbledhur në tuba që përmbajnë 10 μL / mL të inhibitorit Ser proteazës Pefabloc SC (4-amidinofenilmetansulfonil fluorid; Roche Applied Science, Indianapolis, IN). Plasma për AG u acidifikua me acid klorhidrik 1 N (plazma 50 μL / mL). Përqendrimi i insulinës së plazmës u përcaktua nga radioimmunoassay me një koeficient të variacionit të analizës së 3% (Linco Research, Inc., St. Charles, MO). Përqendrimet e Leptin dhe AG janë përcaktuar gjithashtu nga radioimmunoassay (Linco Research, Inc.). Insulina, leptina dhe AG ishin drejtuar në dy kopje. Glukoza e plazmës matet në tri kopje nëpërmjet metodës së glukozidaksidazës duke përdorur një analizues të glukozës Beckman.
Metodat statistikore
student t testet janë përdorur për të krahasuar masat përshkruese dhe metabolike midis grupeve të ligët dhe të dhjamosur. Të dhënat përmbledhëse përfaqësohen si mesatare dhe SD dhe si frekuenca. Për të eksploruar marrëdhëniet e masave individuale metabolike me DA D2R BPND, Koeficientët e korrelacionit të momentit të produktit Pearson u përdorën për të llogaritur imazhet parametrike DA D2R në një bazë voxel-për-voxel dhe gjithashtu me ROI të përzgjedhur a priori. Regresioni multivariable është përdorur për të përcaktuar marrëdhënien midis D2R BPND me OGTT SI dhe nivelet e hormonit të agjërimit pas kontrollit për BMI. Për shkak se literatura e mëparshme raporton marrëdhënie të rëndësishme ndërmjet BMI dhe DA D2R BPND (5,21), kemi synuar të përcaktojmë nëse ndonjë marrëdhënie e rëndësishme midis agjërimit të hormoneve neuroendokrinore ose ndjeshmërisë së insulinës ka ndodhur pavarësisht nga BMI. Për statistikat deskriptive dhe krahasimet midis grupeve, rëndësia statistikore u vlerësua duke përdorur teste jo drejtuese në nivelin 0.05 α. Për analizat e ROI të tetë rajoneve, ne kemi vendosur një prag të ≤0.006 për rëndësinë statistikore për të llogaritur për gabimet familjare dhe për të zvogëluar gjasat për të bërë një gabim të llojit I (false positives). Analizat u kryen duke përdorur versionin SPSS 18.0 (IBM Corporation, Somers, NY).
REZULTATET
Masat demografike dhe metabolike
Studimi përfshinte femrat 22 (6 zi, 16 bardhë), 8 në grupin e ligët (BMI = 23 ± 2 kg / m2) dhe 14 në grupin e dhjamosur (BMI = 40 ± 5 kg / m2), të cilët ishin të krahasueshëm në moshë (P = 0.904) dhe rezultatet në BDI-II (P = 0.430) (Tabela 1). Vlerat hormonale të agjërimit ishin në dispozicion për të gjithë subjektet, ndërkohë që ndjeshmëria e insulinës nga OGTT ishte e disponueshme për të gjithë të ligët dhe 12 të subjekteve obeze. Një subjekt i dhjamosur kishte dietë të kontrolluar nga lloji i diabetit 2. Subjektet e trashë ishin më pak të ndjeshëm ndaj insulinës sesa subjektet e ligët të matura nga OGTT SI (P <0.001) dhe, njëkohësisht, subjektet obezë kishin përqendrime më të larta të insulinës në plazmë (P = 0.004). Ndërsa nivelet e glukozës mesatare të agjërimit ishin më të larta në grupin e dhjamosur, ato nuk ndryshonin shumë nga ato të grupit të ligët (P = 0.064). Pjesëmarrësit e trashë gjithashtu kishin nivel më të lartë leptine (P <0.001) dhe përqendrime më të ulëta të AG (P = 0.001) në krahasim me pjesëmarrësit e varfër.
Analizat parametrike të imazhit
Korrelacione ndërmjet D2R BPND dhe masat individuale metabolike (BMI, ndjeshmëria e insulinës dhe insulina e agjërimit, niveli i leptinit dhe AG) janë përcaktuar duke përdorur analiza parametrike të imazhit (Tabela 2). Grupet më të mëdha të korrelacioneve të rëndësishme me DA D2R BPND ishin me nivele AG. AG kishte marrëdhënie negative me grupimet dypalëshe (Fig 1A-C) që përfshinte striatumin ventral dhe shtrihej në kavatin ventral dhe putamen. Gjithashtu, nivelet e AG u shoqëruan negativisht me grupe të mëdha bilaterale, secili> 400 vokselë, në lobet e përkohshme kohore që shtrihen në polet e përkohshme dhe pjesët e korteksit izular në mënyrë bilaterale dhe amigdalën e duhur.
Korrelacionet me BMI dhe DA D2R BPND ishin shumë më të kufizuara se ato të vërejtura me AG. Ka pasur një lidhje pozitive me një grumbull të vogël që përfshiu kauzën bilaterale të barkut (20 dhe 26 voxels, përkatësisht majtas dhe djathtas) (Shtesë Fig. 1A) dhe një zonë të vogël në lobin e përkohshëm të majtë (33 voxels) përgjatë sulcusit të kolateralit (Shtesë Fig. 1B). Ndjeshmëria e insulinës (Shtesë Fig. 2A B) kishte një korrelacion negativ me një grup në kokën e majtë të caudate. Nivelet e insulinës së agjërimit nuk kishin marrëdhënie në striatum, por ishin të lidhura pozitivisht me një grup në qendër ku ndodhet thalamusi medial dorsal (Shtesë Fig. 3A) dhe një grumbull më të vogël në korteksin e djathtë insular (Shtesë Fig. 3B). Nivelet e leptinit ishin të lidhura pozitivisht me DA D2R BPND në hypothalamus (Shtesë Fig. 4A B), zonat dypalëshe në kolateralin sulci (Shtesë Fig. 4C), dhe striatum barkut të majtë dhe caudate (Shtesë Fig. 4D).
Analiza e ROI për shoqatat mes masave metabolike dhe rajonale DA D2R BPND
Shoqatat e rajonale DA D2R BPND vërtetuan shumë nga gjetjet nga analizat parametrike të imazhit siç janë detajuar në Tabela plotësuese 1. Gjetjet më të gjera ishin sërish me nivele AG. Nivelet e AG kishin shoqërime të rëndësishme negative me D2R BPND në kauzë (r = -0.665, P = 0.001), putamen (r = -0.624, P = 0.002), striatum ventral (r = -0.842, P <0.001), amigdala (r = -0.569, P = 0.006), dhe lobet e përkohshme (r = -0.578, P = 0.005). Analizat rajonale gjithashtu mbështetën shoqatat pozitive me të dy BMI (r = 0.603, P = 0.003) dhe nivelet e leptinit (r = 0.629, P = 0.002) në kauzë. Shoqata pozitive me BMI zbulon se obeziteti ishte i lidhur me rritjen e DA D2R BPND në caudate (përfaqësuar si komplot dot në Shtesë Fig. 5). Ndjeshmëria e insulinës kishte një marrëdhënie negative me D2R BPND në striatumin e ventralit (r = -0.613, P = 0.004). Nivelet e insulinës nuk kishin marrëdhënie të rëndësishme me ndonjë BP rajonal D2RND.
Regresionet me variabilitet me rajonal DA D2R BPND
Pas përshtatjes për BMI, vetëm nivelet AG mbajnë ndonjë lidhje të rëndësishme me disponueshmërinë rajonale të receptorit (Tabela 3), ndërkohë që regresionet me ndjeshmërinë e insulinës dhe nivelet e insulinës dhe leptinit ishin të gjitha të parëndësishme (Tabela plotësuese 2). Pas përshtatjes për BMI, nivelet e AG mbahen një korrelacion negativ të rëndësishëm me DA D2R BPND në striatumin e ventralit vetëm (P <0.001).
KONKLUZIONE
Gjetjet tona tregojnë lidhje të forta mes disponueshmërisë DA D2R dhe masave metabolike, duke përfshirë hormonet neuroendokrine, ndjeshmërinë ndaj insulinës dhe BMI, të cilat janë vërtetuar nga analiza parametrike të imazhit dhe nga analiza ROI (17). Gjetjet e rëndësishme me analizën e ROI nuk ishin aq të gjera sa ato të vëzhguara me analiza parametrike të imazhit; megjithatë, kjo nuk ishte e papritur sepse u përshtatej për gabimin familjar në interpretimin tonë P-valë pragjet për analizat e ROI. Ndërsa korrelacionet u arritën me BMI dhe të gjitha parametrat metabolike, korrelacionet më të forta dhe më të gjera ishin me nivelet AG.
Në striatumin e ventralit, ndjeshmëria e insulinës ishte e lidhur negativisht me disponueshmërinë e D2R, ndërsa përqendrimet e agjërimit të insulinës nuk ishin. Këto gjetje janë në përputhje me një raport të mëparshëm që aktiviteti neuronik i shkaktuar nga insulina në striatumin e barkut të pasur DA është reduktuar në ato me rezistencë ndaj insulinës (22). Efekti negativ i insulinës në shpërblim ka qenë i njohur për disa kohë (2), ndërsa studimet më të fundit tregojnë se sinjalizimi i dytë i lajmëtarit të insulinës modulon shprehjen e sipërfaqes së qelizës të transportuesit DA (23). Nga ana tjetër, përmirësimi i sinjalizimit DA përmirëson ndjeshmërinë e insulinës në brejtësit obezë (24). Për më tepër, në provat klinike, një formulim me çlirim të shpejtë të një bromokriptine, një agonist DA D2R, ndjeshmëri të përmirësuar të insulinës dhe kontroll glikemik në diabetin tip 2 (25). Të dhënat tona mbështesin që një marrëdhënie në mes të ndjeshmërisë së insulinës dhe sinjalizimit qendror DA është e rëndësishme për njerëzit; studime të mëtejshme janë të nevojshme për të përcaktuar këtë marrëdhënie.
Të dy leptin agjërimi dhe përqendrimet AG parashikoi disponueshmërinë D2R në striatum dorsal, por në drejtime të kundërta. Kjo është në përputhje me efektet e kundërta të leptin dhe AG në sinjalizimin DA. Në mënyrë të veçantë, leptina zvogëlon shkarkimin e neuronit VTA DA dhe lëshimin e bërthamës accumbens DA (26), ndërkohë që AG shton shkarkimin e neuroneve VTA DA dhe lëshimin e nucleus accumbens DA (27). Si masë e disponueshmërisë DA D2R e përdorur në këtë studim, [18F] fallypride BPND është e ndjeshme ndaj niveleve të DA jashtëqelizor; rritjet ose zvogëlimet në nivelet DA jashtëqelizore do të prodhojnë ulje të dukshme ose rritje në BPND, përkatësisht (14). Që nga drejtimi i shoqatave midis leptin dhe AG me D2R BPND janë në përputhje me efektin e këtyre hormoneve në nivelet DA, ne supozojmë se shoqatat janë të nxitura nga dallimet në nivelet DA jashtë qelizore dhe jo nga dallimet në shprehjen e niveleve të D2R. Kjo do të shpjegonte rritjen e disponueshmërisë së D2R me rritjen e BMI siç shihet në këtë studim. Në studimet paraklinike paraprake, ne kemi treguar se rats obezë të rritur, krahasuar me homologët e varfër, kishte disponueshmëri më të lartë striatal D2R siç vlerësohet me PET dhe [11C] raclopride (radioligandi i ndjeshëm ndaj konkurrencës me DA endogjen) dhe nivelet e reduktuara të D2R siç vlerësohet me autoradiografi dhe [3H] spiperone (metoda e pandjeshme ndaj konkurrencës me DA endogjene) (28). Kjo u interpretua për të treguar se rats obezë treguan ulur lirimin DA dhe, kështu, konkurrenca e zvogëluar për [11C] raclopride për t'u lidhur me D2R, duke rezultuar në rritjen e lidhjes striatale të radioligandit. Kjo është në përputhje me gjetjet tona aktuale. Studime të mëtejshme njerëzore janë të nevojshme për të konfirmuar nivelet e zvogëluara të DA në obezitet.
Shoqata pozitive që kemi vërejtur në mes të BMI dhe disponueshmërisë së D2R që përfshin striatumin është e kundërta me gjetjet e raportuara paraprakisht (5,21). Ne dyshojmë se kjo është e lidhur me kushtet e imazhit, veçanërisht kohën e ditës. Pjesëmarrësit tanë u fotografuan natën pas një 8 h të shpejtë, ndërsa të tjerë përfunduan imazhin kryesisht në mëngjes ose me një shpejtësi relativisht të shkurtër (minimumi 2 h) (5) ose pas një agjërimi brenda natës (21). Koha e ditës konsiderohet e rëndësishme për shkak se neurotransmisioni i ndërmjetësuar nga D2R dhe DA-ja ndryshojnë ditën e përditshme, ashtu si sjelljet që lidhen me shpërblimin (29). Rregullatorët neuroendokrinë të neurotransmetimit DA, duke përfshirë insulinën, leptinën dhe AG, gjithashtu ndjekin modelet cirkadike dhe sekrecionet e tyre qarkulluese ndryshohen në obezitet (30). Përveç kësaj, duke mbështetur rëndësinë e ritmit qarkullues të sinjalizimit DA, efikasiteti i bromokriptinës me çlirim të shpejtë për trajtimin e diabetit të tipit 2 konsiderohet të jetë i kushtëzuar nga administrimi i tij në mëngjes duke shkaktuar një "rivendosje" të ritmeve qendrore. Kur merren në mëngjes, nivelet e glukozës në gjak ulen gjatë gjithë ditës pavarësisht pastrimit të shpejtë të drogës. Megjithatë, zhvilluesit e këtij agjenti konkludojnë se "nevojiten studime shtesë" për të kuptuar mekanizmin në njerëz (25). Në fund të fundit, ne supozojmë se imazhimi i ditëve të mëvonshme kontribuoi në rezultatet tona 'duke pasqyruar ndryshimet relative në nivelet DA mes subjekteve të trashë dhe të dobët. Këto gjetje mund të jenë specifike për gjendjen e agjërimit. Interpretimi që të dhënat tona pasqyrojnë dallimet në nivelet DA jashtëqelizor mbështetet nga drejtimi i shoqatave të niveleve të leptinit dhe AG me disponueshmërinë e D2R. Nivelet e ulëta DA raportohen në modelet e kafshëve të obezitetit (28,31) dhe në varësinë e drogës njerëzore (32), një tjetër gjendje e proceseve të dëmtuara hedonike. Prandaj, interpretimi ynë i niveleve të zvogëluara të DA me obezitet është në përputhje me hipotezat aktuale se obeziteti është një gjendje e reduktimit të sinjalizimit DA në qarqet e shpërblimit dhe motivimit (1).
Vetëm përqendrimet AG kishin ndonjë marrëdhënie të rëndësishme me disponibilitetin e DA D2R të pavarur nga BMI, që ndodhi në striatumin e ventralit. Nivelet e AR rriten para ngrënies dhe janë një faktor i rëndësishëm në fillimin e ushqimit, duke rritur motivimin për të kërkuar ushqim (10). Parë neuroimaging njerëzore mbështet se striatum ventral është veçanërisht e rëndësishme për pritje të ushqimit dhe më pak në marrjen e ushqimit të vërtetë (33). Pjesëmarrësit tanë u agjëruan për 8 h para imazhit dhe ishin të vetëdijshëm se do të hanin në përfundim të procedurës së skanimit. Nivelet AG zvogëlohen në obezitet, dhe disa kanë hipotezuar se sinjalizimi i ulët AG në obezitetin është një rregullim i duhur i reduktimit të oreksit (34). Megjithatë, dëshmitë mbështet AG ka rolet e tjera përveç ngacmimit të oreksit sepse është thelbësore për vlerën shpërblyese të ushqimeve me yndyrë të lartë (11) dhe gjithashtu për drogat e abuzimit (12). Interpretimi ynë që nivelet më të ulëta AG ndodhin me nivelet më të ulëta endogjene të DA është në përputhje me një rol AG në shpërblim. Ne supozojmë se të paktën në gjendje të agjëruar, AG ka një rol të rëndësishëm në ton dopaminergjik dhe, kështu, shpërblim, i cili mund të predispozojë një ndjeshmëri të ndryshuar ndaj shpërblimeve ushqimore.
Analizat parametrike të imazhit zbuluan lidhjen e AG me lobet e përkohshme për të qenë më specifike për lobet e përkohshme dhe shtyllat e përkohshme. Këto janë rajone evolucioniste të përparuara të neokorteksit që marrin pjesë në funksione të ndryshme njohëse, përfshirë integrimin ndjesor të kujtesës, të cilat kanë qenë të implikuar më parë në trashje (35) dhe abuzimit me drogat (36). Lënda e përkohshme e përkohshme është e përfshirë me perceptimin vizual (37), por gjithashtu merr pjesë në ngopje (38). Shtyllat e përkohshme përfshihen në përcjelljen e ndjeshmërisë emocionale të stimujve të ndryshëm (39). Duke marrë parasysh këto funksione, ky rajon ka të ngjarë të jetë i rëndësishëm kur përballet me një mjedis të shenjave ushqimore të tepërta dhe ushqim shumë të këndshëm. Megjithatë, pas përshtatjes për BMI, shoqata në lobes temporale midis niveleve AG dhe disponueshmërisë D2R nuk ishte më e rëndësishme. Studime të mëtejshme janë të nevojshme për të mbështetur këtë perspektivë.
Kufizimet e studimit tonë përfshijnë madhësinë relativisht të vogël të mostrës. Ne studiuam vetëm femra, ndërsa raporte të tjera përfshinin edhe meshkujt ashtu edhe femrat (5,21). Gjithashtu, ne nuk bëmë asnjë dallim në bazë të sjelljeve të hahet, të cilat janë raportuar si të rëndësishme për sinjalizimin DA (40). Siç u diskutua më sipër, supozojmë se gjetjet tona të rritjes së disponueshmërisë së D2R pasqyrojnë zvogëlimin relativ të niveleve DA jashtëqelizore në femrat e trashë në shtetin e agjëruar të ditës së vonë. Studimet për matjen e niveleve të sinaptikës DA janë të nevojshme për të vërtetuar gjetjet tona, siç janë studimet që përfshijnë matjet e hershme dhe ato të ditëve të mëvonshme të sinjalizimit DA.
Këtu raportojmë marrëdhëniet ndërmjet sinjalizimit të ndërmjetësuar nga DA D2R në striatumin dhe BMI, ndjeshmërinë ndaj insulinës dhe nivelet e agjërimit të leptinit dhe AG. Ne interpretojmë korrelacionin pozitiv me BMI për të pasqyruar se në shtetin e agjëruar, femrat e trasha mund të kenë zvogëluar ton dopaminergjik dhe kjo mund të jetë specifike në fund të ditës. Marrëdhënia më e fortë ndodhi midis niveleve AG dhe disponueshmërisë DA D2R në striatumin e ventralit, gjë që sugjeron që në gjendjen e agjëruar, nivelet e AG janë veçanërisht të rëndësishme për sinjalizimin DA. Këto gjetje mbështesin njohjen në rritje të rolit të AG në shpërblim dhe motivim. Trashja është rezistente ndaj shumicës së terapive aktualisht në dispozicion pavarësisht nga individët që kanë një dëshirë të lartë për të ndryshuar gjendjen e tyre. Një kuptim më i mirë i ndërveprimeve midis hormoneve neuroendokrine që rregullojnë marrjen e ushqimit dhe neurotransmetimin e trurit DA do të lehtësojë zhvillimin e qasjeve terapeutike të përmirësuara për obezitetin.
Mirënjohje
Ky studim u mbështet nga Institutet Kombëtare të Granteve të Shëndetit UL1-RR-024975 nga Qendra Kombëtare për Kërkime Burime (Vanderbilt Klinike dhe Shkenca Transkriptimi Award), DK-20593 nga Instituti Kombëtar i Diabetes dhe Digestive dhe Sëmundjet e veshkave (NIDDK; Vanderbilt Diabetes Çmimi i Kërkimit dhe Trajnimit), DK-058404 nga Qendra Kërkimore e Vlerave të Dëmtuara të Vanderbiltit, P30-DK-56341 nga Qendra për Hulumtime të Ushqyerjes dhe Shëndoshërisë Universitare të Uashingtonit, K12-ES-015855 nga Instituti Kombëtar i Shkencave të Shëndetit Mjedisor (Vanderbilt Programi i Dijetarëve të Shkencave të Shëndetit Mjedisor) në JPD, dhe DK-70860 nga NIDDK në NNA
Nuk janë raportuar konflikte të mundshme të interesit relevante për këtë artikull.
JPD fitoi fonde; konceptuar, drejtuar, dhe mbikëqyrur studimin; blihen, analizohen dhe interpretohen të dhënat; dhe shkroi, rishikoi në mënyrë kritike dhe miratoi dorëshkrimin. RMK bleu, analizoi dhe interpretonte të dhënat dhe në mënyrë kritike rishikoi dhe miratoi dorëshkrimin. IDF ka kryer analiza statistikore dhe ka rishikuar dhe miratuar në mënyrë kritike dorëshkrimin. NDV interpretoi të dhëna dhe në mënyrë kritike rishikoi dhe miratoi dorëshkrimin. BWP analizoi dhe interpretoi të dhëna dhe në mënyrë kritike rishikoi dhe miratoi dorëshkrimin. MSA dhe RL kanë ofruar mbështetje teknike dhe kanë rishikuar dhe miratuar në mënyrë kritike dorëshkrimin. PM-S. të dhënat e fituara, ofruan mbështetje administrative, dhe në mënyrë kritike rishikuan dhe miratuan dorëshkrimin. NNA fitoi fonde; konceptuar, drejtuar, dhe mbikëqyrur studimin; analizuar dhe interpretuar të dhënat; dhe rishikuar në mënyrë kritike dhe miratoi dorëshkrimin. JPD dhe NNA janë garantues të kësaj pune dhe si të tillë kanë qasje të plotë në të gjitha të dhënat e studimit dhe marrin përgjegjësi për integritetin e të dhënave dhe saktësinë e analizës së të dhënave.
Autorët do të donin të falënderonin stafin e Qendrës Kërkimore Klinike Vanderbilt dhe Marcia Buckley, RN dhe Joan Kaiser, RN, Shkolla e Mjekësisë e Universitetit Vanderbilt, Departamenti i Kirurgjisë, për mbështetjen klinike të këtij studimi.
Shënimet
Gjyqi klinik reg. nr. NCT00802204, clinicaltrials.gov.
Ky artikull përmban të dhëna plotësuese online në http://care.diabetesjournals.org/lookup/suppl/doi:10.2337/dc11-2250/-/DC1.
Një skedë rrëshqitëse që përmbledh këtë artikull është në dispozicion në internet.
Referencat
;