Biol Psikiatria. Dorëshkrim i autorit; në dispozicion në PMC 2014 Jan 8.
Biol Psikiatria. 2013 Maj 1; 73 (9): 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027.
Publikuar në internet 2013 Jan 8. doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.11.027
PMCID: PMC3885159
NIHMSID: NIHMS537768
Versioni përfundimtar i botuar i botimit të këtij artikulli është në dispozicion në Biol Psikiatria
Shikoni komentin “Modelet e Kafshëve kryesojnë rrugën për të kuptuar më tej varësinë nga ushqimi si dhe sigurimin e provave që drogat përdoren me sukses në varësi mund të jenë të suksesshme në trajtimin e mbingarkesës" në Biol Psikiatria, vëllimi 10 në faqen e11.
Abstrakt
Sfond
Ka shumë interes për të eksploruar nëse ushqimi i nxitur nga shpërblimi mund të prodhojë plasticitet druglike në tru. Sistemi i acidit gama-aminobutirik (GABA) në shell nucleus accumbens (Acb), i cili modulon sistemet hipotalamike të ushqyerjes, është i vendosur mirë për të "uzurpuar" kontrollin homeostatik të ushqimit. Sidoqoftë, nuk dihet nëse neuroadaptimet e nxitura nga ushqimi ndodhin në këtë sistem.
Metodat
Grupet e veçanta të minjve të mbajtura në ad libitum u ekspozuan ndaj periudhave të përditshme të marrjes së yndyrës së yndyrnave, stresit të predatorëve ose infuzioneve intra-Acb të d-amfetaminës (2 ose 10 μg) ose agonistit μ-opioid D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkefalin (DAMGO, 2.5 μg), pastaj sfidohen me infuzion shell intra-Acb të GABAA agonist, muscimol (10 ng).
Rezultatet
Ekspozimi ndaj ushqimeve të ëmbël të yndyrës të ushqyera me ndjeshmëri të fortë nga muscimol. Sensibilizimi ishte i pranishëm 1 javë pas ndërprerjes së regjimit të ushqimeve të shijshme, por ishte zvogëluar me javë 2. Rats të ekspozuar ndaj yndyrës ëmbël nuk treguan një përgjigje të ndryshuar të ushqimit për privimin e ushqimit. Infuzimet e përsëritura intra-Acb të DAMGO (2.5 μg) gjithashtu sensibilizuan ushqimin intra-Acb të mbështetur nga muscimol. Megjithatë, as infuzionet e përsëritura intra-Acb shell d-amfetaminë (2 ose 10 μg) as ekspozimi i përhershëm në një stimul stimulues (stres predator) ndryshojnë ndjeshmërinë ndaj muscimol.
Konkluzione
Ushqimi i këndshëm krijon një mbindjeshmëri të përgjigjeve të Acab shell GABA; ky efekt mund të përfshijë lirimin e induktuar të peptideve opioide. Zgjimi i rritur, përvoja përçuese ose rritja e transmetimit të katekolamina vetëm nuk janë të mjaftueshme për të prodhuar efektin dhe një makinë ushqyese e nxitur nga uria është e pamjaftueshme për të zbuluar efektin. Këto zbulime zbulojnë një lloj novelë të neuroadaptimit të ushqyer nga Acb; diskutohen implikimet e mundshme për të kuptuar efektet kaluese midis shpërblimit të ushqimit dhe shpërblimit të drogës.
Supozohet se një faktor i rëndësishëm kontribues në "epideminë" e tanishme të obezitetit është prevalenca e ushqimeve të lira, shumë të shijshme, me energji të dendur, që sjellin sjelljen e ushqyerjes jo-homoseksuale përmes pronave të tyre të fuqishme (1-3). Për shkak se këto ushqime angazhohen të njëjtat rrugë qendrore të implikuara në varësi (4-6), ka pasur një interes të konsiderueshëm për të përcaktuar nëse marrja e tyre shkakton ndryshime neuroplastike, të ngjashme me ato të prodhuara nga droga abuzimi. Sistemet që marrin më shumë vëmendje në këtë drejtim janë sistemet dopamine dhe opioide në bërthamë accumbens (Acb). Disa grupe kanë treguar se ekspozimi i përsëritur ndaj ushqimeve të shijshme, sidomos me ushqime të pasura me sheqer ose me yndyrë, ndryshon fuqishëm dinamikën e neurotransmetuesit, ndjeshmërinë e receptorit dhe shprehjen e gjeneve brenda këtyre sistemeve dhe prodhon modele të ushqyerjes bingelike dhe ndryshime të tjera të sjelljes që i kujton proceset e ngjashme me varësinë (7-13).
Një tjetër lojtar kyç në kontrollin nervor të sjelljes interesante është Acb-localized gama-aminobutyric acid (GABA) sistemit. Ndalimi akut i neuroneve shell Acb me agonistet GABA shkakton një reagim masiv të ushqyerjes në minjtë e ngopur; ky efekt renditet në mesin e sindromave më dramatike të hyperphagia të nxitura nga droga, të nxitura nga kudo në brain (14-19). Kjo hyperphagia rrjedh, pjesërisht, nga rekrutimi i sistemeve hipotalamike të koduara me peptide që janë të përfshira në rregullimin e ekuilibrit të energjisë (20-22). Për më tepër, predha e mëparshme Acb është e vetmja vend telencefalik i njohur për të mbështetur lehtësimin e GABA-s për reaktivitet shije hedonike (23). Prandaj, predha e Acb është propozuar si një nyje thelbësore në rrjetin e paraburgimit që modulon sistemet e ekuilibrit të energjisë në rrjedhën e poshtme në përputhje me kontigjentin emocional / motivues (24-26). Një nyje e rrjetit me këto prona mund të përfaqësojë një vend të rëndësishëm për neuroplasticitet të shkaktuar nga ushqimi i shijshëm; çuditërisht, megjithatë, sistemi Acab shell GABA nuk është studiuar në këtë drejtim.
Qëllimi ynë në këtë studim ishte të vlerësonim nëse përvoja e përsëritur me ushqimin e shpërblimeve, jo-homeostatik, prodhon neuroadaptime në sistemet e GABA shell Acb. Ne zbuluam që një regjim modest i marrjes me ndërprerje të yndyrës me yndyrë fuqishëm sensibilizon përgjigjet e ushqyerjes të nxitura nga stimulimi i drejtpërdrejtë i GABAA receptorët në shell Acb. Ne kemi hulumtuar mekanizmat e sjelljes dhe farmakologjike që i nënshtrohen këtij efekti, me theks të veçantë në përfshirjen e mundshme të mekanizmave lokal opiatergik dhe dopaminergjik intra-Acb.
Metodat dhe Materialet
Subjektet
Mashkull rats Sprague-Dawley (Harlan Laboratories, Madison, Wisconsin) që peshonin 300 në 325 g pas mbërritjes u vendosën në çifte në kafaze të qarta me qasje ad libitum në ushqim dhe ujë (përveç disa eksperimenteve të përshkruara më pas) në një dritë dhe temperatura -vaskari i kontrolluar. Ato u mbajtën nën një cikël dritë / të errët 12-h (dritat në 7: 00 AM). Të gjitha objektet dhe procedurat ishin në përputhje me udhëzimet në lidhje me përdorimin dhe kujdesin e kafshëve nga Institutet Kombëtare të Shëndetit në SHBA dhe ishin mbikëqyrur dhe miratuar nga Komiteti Institucional i Kujdesit dhe Përdorimit të Kafshëve të Universitetit të Wisconsin.
Verifikimi i Kirurgjisë dhe Vendosjes
Kanalizime dypalëshe për çelikun e çelikut me qëllim të shell Acb (23-gauge) u implantuan sipas procedurave standarde stereotakike [për detaje, shih Baldo dhe Kelley (27)]. Koordinatat e vendit të infuzionit (në milimetra nga bregma) ishin + 3.2 (anteroposterior); + 1.0 (lateromedial); -5.2 nga sipërfaqja e kafkës (dorsoventral). Stilet e telave u vendosën në kanulare për të parandaluar bllokimin, dhe minjtë u gjetën deri në 7 ditë përpara testimit. Në fund të çdo eksperimenti, vendosjet e kanulave u përcaktuan duke shikuar seksionet e trurit të Nissl me mikroskopi të lehta (për hollësi të mëtejshme, shih Supplement 1). Rats me vendosje të gabuar kanunë u hoqën nga analiza statistikore; madhësitë e grupeve të dhëna në këtë seksion përfaqësojnë madhësinë përfundimtare të grupit pasi që subjektet me vendosje të pasakta janë lënë jashtë.
Droga dhe Mikrofuzione
Injektorët e çelikut inoksor (30-matës) u ulën për të zgjatur 2.5 mm kalimin e majës së kanulave udhëzuese. Injeksione me presion dypalësh janë bërë duke përdorur një pompë microdrive. Droga u infuzua në një normë prej .32 μL për minutë. Kohëzgjatja e përgjithshme e infuzionit ishte 93 sec, duke rezultuar në një vëllim total infuzioni prej .5 μL për anë. Pas infuzioneve, injektorët mbetën në vend për 1 min për të lejuar shpërndarjen e injektimit para se të zëvendësohet styleti. Muscimol, D- [Ala2, N-MePhe4, Gly-ol] -enkefalinë (DAMGO), dhe d-amfetaminë (AMPH) u shpërndanë të gjitha në tretësirë sterile .9%.
Regjimi ushqyes i shijshëm
Rats u ekspozuan në dy seanca 30-min (një seancë në mëngjes dhe pasdite) në ditë për 5 ditë të njëpasnjëshme. Këto seanca u zhvilluan në kafaze të testimit të plexiglasit të njëjtë me kafazet e shtëpisë, me përjashtim të kateve të rrjetit të telit për të lejuar grumbullimin e lehtë të derdhjeve të ushqimit. Gjatë seancës së mëngjesit (11: 00-11: 30 AM), minjtë u ofruan ose yndyrna të yndyrshme (grup eksperimental; n = 14) ose ushqim standard (grupi i kontrollit; n = 14) dhe lejohet të hahet lirisht. Yndyrë ëmbël ishte një dietë eksperimentale Teklad (TD 99200) e përbërë nga shkurtimi me sukroza 10%, me një dendësi të energjisë të 6.2 kcal / g (për hollësi të mëtejshme, shih Supplement 1). Uji ishte në dispozicion për të dy grupet. Ata pastaj u kthyen në kafazet e tyre në shtëpi, me ushqim dhe ujë të lirë në dispozicion. Në seancat e pasdites (3: 00-3: 30 PM), minjtë u vendosën përsëri në kafaze testuese, por të dy grupeve iu dha ushqimi standard (dhe uji). Kështu, minjtë në grupin eksperimental përjetuan ushqim të këndshëm dhe ushqim të standardizuar në mjedisin e testimit. Kjo u bë për të aklimatizuar grupin eksperimental për të marrë ushqim në kafazet e testimit, sepse ushqimi u përdor në fazën e dytë të eksperimentit (shih "Sfida e ulët e muskujve në mjedisin e testimit", më poshtë). Futja në kutitë e testimit u regjistrua çdo ditë. Chow Standard (Teklad dietë laboratorike brejtësit) dhe ujë ishin në dispozicion në çdo kohë në kafaze shtëpi.
Regjimi i ekspozimit të stresorit
Ky manipulim imitonte orarin e shijshëm ushqyes të përditshëm 5, përveç se minjtë në grupin eksperimental (n = 11) mori një stimul nxitës (stres predator), në vend të ushqimit të këndshëm, në seancat e mëngjesit. Çdo miu u vendos çdo ditë në një kafaz mbrojtës të metalit metalik (7 në × 8 në × 9 in) që u vendos për min 5 brenda kafazit të shtëpisë të gjahtarit (një grabitqar natyral i minjve). Kafazët mbrojtës i lejonin kafshët të shihnin, dëgjonin dhe të nuhatnin njëri-tjetrin, por ndalonin kontaktin fizik. Ky nivel i ekspozimit është i njohur për të rritur ndjeshëm nivelet e plazmës së kortikosteronit dhe nxit rritjen e zgjimit dhe vigjilencës që zgjat për të paktën 30 min pas përfundimit të ekspozimit të ferretit (28,29). Minjtë e kontrollit (n = 10) u vendosën në kafaze identike të vogla mbrojtëse dhe u zhvendosën në një roman, por neutrale (dmth., Pa ferrets), dhomë. Pas 5-min traktit ose ekspozimit neutral, minat eksperimentale dhe kontrolluese u hoqën nga kafazet e vogla dhe vendosën menjëherë në kafazet standarde të testimit të plexiglasit (shih "Rregullorja e Ushqyerjes Palatable" për hollësi) në një dhomë testimi të ndryshme nga ose shportat ose dhoma neutrale , për një seancë 30-min (11: 00-11: 30 AM). Ushqimi (rrahja standarde e miellit) dhe uji ishin në dispozicion të lirë. Të gjitha minjtë u kthyen në kafazet e tyre të shtëpisë pas këtij sesioni. Për të imituar më tej orarin e shijshëm të ushqyerjes, të gjitha minjtë u ekspozuan më pas në një seancë të dytë të përditshme 30-min (3: 00-3: 30 PM) në kafaze të njëjta të testimit si kafazet e tyre të mëngjesit, por pa ekspozim të traktit (ose neutral) . Përsëri, ushqimi dhe uji ishin në dispozicion të lirë për këtë seancë pasdite. Rats u kthyen në kafazet e tyre të shtëpisë pas përfundimit të testimit.
Regjimi i përsëritur AMPH
Kjo manipulim imitoi imunitetin e ushqimeve të shijshme të 5-it, me përjashtim të rasteve që minjtë në grupin eksperimental pranuan infuzion të përditshëm intra-Acb të AMPH, në vend të ushqimit të këndshëm, për seancat e tyre të përditshme në mëngjes. Infuzionet intra-Acb të AMPH (2 ose 10 μg, n = 11 për secilën dozë) ose kripur (n = 20) u dhanë menjëherë para se minjtë të vendoseshin në kafaze testuese për seancat e tyre në mëngjes (11: 00-11: 30 AM). Shporta dhe uji i standardizuar i miellit ishin në dispozicion gjatë kësaj kohe dhe futja ishte regjistruar. Hiperaktiviteti i nxitur nga AMPH u monitorua nga një eksperiment i verbër ndaj trajtimit, duke përdorur një procedurë të vëzhgimit të sjelljes me mostër në të cilën numri i shfaqjeve të katër sjelljeve (kalimi i kafazit, rritja, nuhatja e drejtuar dhe grooming) është regjistruar në 20-sec hapësira kohore çdo 5 min për çdo miu. Rats nga eksperimenti i stresit të predatorëve u ripërdorën për grupin 2-μg AMPH.
Të gjitha minjtë pranuan një ekspozim të dytë të përditshëm në kafazet e testimit (3: 00-3: 30 PM) me ushqim të pranishëm dhe me ujë të pranishëm por pa asnjë infuzion të drogës. Rats u kthyen në kafazet e tyre të shtëpisë pas përfundimit të testimit.
Sfida e ulët Muscimol në mjedisin e testimit
Pas ditëve 5 të ekspozimit ndaj yndyrës së ëmbël, stresit të predatorëve, ose manipulimeve të përsëritura AMPH, minjtë pranuan sfida dypalëshe brenda-Acb me kripur dhe muscimol (10 ng / .5 μL për anë) në mjedisin e testimit. Sallat u dhanë të gjitha minjtë në ditën e gjashtë (dmth., 1 ditë pas ndërprerjes së manipulimeve të tyre të trajtimit 5-ditor përkatës), dhe muscimol intra-Acb shell në ditën e shtatë. Në secilën prej këtyre ditëve, minjtë morën infuzionet e tyre brenda Acb menjëherë para vendosjes në kafazet e testimit për sesionin e tyre të pasdites (3: 00-3: 30 PM). Asnjë seancë në mëngjes nuk është dhënë në këto ditë. Ushqimi (chow standard) dhe uji ishin në dispozicion të lirë. Futje u mat dhe rats u kthyen në kafaze të tyre të shtëpisë pas përfundimit të testimit. Chow u përdor për këtë fazë të eksperimentit sepse të gjitha grupet kishin marrë më parë ushqim në mjedisin e testimit, duke eliminuar ngatërresën e novacionit të ushqimit. Për më tepër, për shkak se nivelet bazë të marrjes së qumështit ishin të ulëta, kishte më pak mundësi të përballonte efektet e tavanit për hyperphagia të detyruar nga muscimol.
Nje mesin e minjve te ekspozuar ndaj regjimit te ushqimeve te shijshme (n = Yndyrë 10 ëmbël, n = Kontrollet e 10 chow) morën infuzion shtesë të kripës dhe muscimol 7 ditë pas përfundimit të protokollit të ekspozimit të ëmbël-yndyrë pa ekspozimin e ëmbël-yndyrë në mes. Një sekuencë e tretë e kripës / muscimol infuzionit u është dhënë këtyre rats 14 ditë pas përfundimit të protokollit, përsëri pa asnjë ekspozim të përkohshëm të yndyrës.
Vini re që rendi i infuzioneve të kripës dhe muscimol nuk ishte i baraspeshuar (p.sh., kripuria gjithmonë erdhi e para), kështu që çdo kontekst i mundshëm ose reagimet e ushqyerjes së kushtëzuar të nxitur mund të zbuloheshin në ditën e sfidës së kripës pa përzierjen e interpretimit të një muscimoli sfidë. Gjithashtu vini re se për grupin 10-μg AMPH, një sfidë shtesë muscimol (50 ng) është dhënë në Ditën 8.
Sfida e privimit të ushqimit në mjedisin e testimit
Rats iu nënshtruan regjimit të shijshëm të ushqyerjes për ditët e 5 siç përshkruhet më herët (n = 10 për grupin e ëmbël-yndyrë, n = 11 për grupin e kontrollit chow). Në ditën e gjashtë, të gjitha kafshët morën një infuzion kripur dhe u testuan në sesionin e tyre të zakonshëm të pasdites (3: 00-3: 30 PM) me ushqim dhe ujë të disponueshëm. Asnjë seancë në mëngjes nuk është dhënë. Tjetra, të gjitha minjtë morën një sfidë për deprivimin e ushqimit, në të cilën ushqimi u hoq nga kafenetë e shtëpive 18 orë përpara testimit (dmth. Në mbrëmjen e ditës së sfidës së kripës). Të nesërmen, këto minj të privuar nga ushqimi iu dhanë infuzionet e kripës intra-Acb dhe u vendosën në kafazë testimi (me ushqim standard dhe ujë të pranishëm) në kohën e testimit të pasdites, pa sesione në mëngjes. Futje u mat dhe rats u kthyen në kafaze të tyre të shtëpisë pas përfundimit të testimit.
DAMGO / Muscimol Cross-Sensitization
Ne kemi përdorur një dizajn pak të ndryshëm për këtë eksperiment, sepse 2.5-μg DAMGO shkakton sedation në ekspozimin e parë të drogës së minjtë; ky qetësim zvogëlohet në përafërsisht 30 në 45 min (ku minjtë fillojnë të hanë për ~ 90 min). Prandaj, kemi përdorur një sesion të vetëm ditor të përditshëm 2 çdo ditë pa asnjë sesion pasdite. Ad libitum-mbajtur rats janë dhënë katër infuzion intra-Acb shell (një infuzion në ditë, çdo ditë të tjera) të ose kripur sterile .9% (n = 7) ose DAMGO (2.5 μg / .5 μL për anën; n = 6). Pas infuzionit, minjtë u vendosën menjëherë në kafazë testimi për 2 h (11: 00 AM-1: 00 PM) me qasje në ushqimin dhe ujin standard. Dyzet e tetë orë pas fundit të trajtimeve të përsëritura, subjektet morën një infuzion intra-Acb të kripës sterile dhe u vendosën në kafazë testimi për orët 2 me ushqim dhe ujë të standardizuar. Dy ditë më vonë, ata u sfiduan me muscimol (10 ng / .5 μL), përsëri vendosur menjëherë pas infuzionit në kafaze testuese për orët 2 me ushqim dhe ujë standard. Në çdo ditë testimi, futja u regjistrua, dhe minjtë u kthyen në kafaze të tyre menjëherë pas përfundimit të seancës testuese.
Analiza statistikore
Analizat me dy faktorë të variancës (trajtimi × ditë, ose historia e trajtimit × sfidat e drogës, sipas rastit) me krahasime të planifikuara janë përdorur për të vlerësuar dallimet në mes të manipulimeve eksperimentale (dietë, trajtimi i drogës, stresi) dhe kontrollet përkatëse. Alpha u vendos në p <.05. Analizat u kryen duke përdorur softverin StatView (Instituti SAS, Cary, Karolina e Veriut).
Rezultatet
Ndërprerje e periudhave të futjes së ëmbël-yndyrë të ndjeshëm të ndjeshëm ndaj reagimit të ushqyerjes Elicited nga Intra-Acb Shell Muscimol
Marrja e yndyrës ëmbël në seancat e ushqimit në mëngjes u shkallëzua gjatë rrjedhës së protokollit të aksesit në ndërprerje të ditës 5 [F(4,52) = 13.3; p <.0001; Figura 1A]. Në ditën e pestë, futja mesatare e yndyrës së yndyrës ishte 4.9 g, ekuivalente me 30.4 kcal, krahasuar me marrjen mesatare të 1.8 kcal të chow në grupin e kontrollit. E rëndësishmja, nuk kishte dallime të përgjithshme në peshën e trupit në mes të grupeve të ëmbël-yndyrë dhe chow gjatë rrjedhës së protokollit të ditës 5 [F(1,26) = .3; jo të ndjeshme (ns)], dhe asnjë ndërveprim dietë në ditë me peshë trupore [F(4,104) = 1.2; NS]. Prandaj, minjtë në grupin eksperimental dukeshin të kompensonin marrjen e kalorive në rritje, me gjasë duke zvogëluar marrjen e tyre në kafazet e shtëpisë (p.sh., episodet e shkurtra të ekspozimit të ëmbël-yndyrës nuk shkaktuan efekte si obeziteti). Për seancat e pasdites, në të cilën të dy grupet u ofruan ushqim, nuk ka pasur ndryshime mes grupeve në marrjen dhe asnjë ndërveprim dietë në ditë (Fs = .2-1.3; NS). Prandaj, ekspozimi në mëngjes i ëmbël-yndyrë nuk ndikoi në shkallën e ulët të të ushqyerit të parë në seancat e marrjes së ushqimit në pasdite.
Pas përfundimit të këtij protokolli me qasje të përhershme, të gjitha minjtë u sfiduan me infuzion intra-Acb të kripës dhe muscimol (10 ng). Rats ekspozuar ndaj yndyrës ëmbël nuk tregoi një përgjigje të ushqyerit ndryshuar për sfidë kripur në krahasim me kontrollet chow-ekspozuar. Megjithatë, ata treguan një sensibilizim të fuqishëm dhe shumë të rëndësishëm për marrjen e ushqimit të detyruar nga muscimol (dieta × ndërveprimi i drogës [F(1,26) = 13.6, f = .001; Figura 2 për krahasime specifike]. Futja e ujit ishte e paprekur. Siç tregohet në Figura 2, sensibilizimi muscimol ishte ende i pranishëm 7 ditë pas regjimit ëmbël-yndyrë [F(1,18) = 9.3; p = .007]; 14 ditë pas ekspozimit, megjithatë, reagimi i sensibilizuar ishte zvogëluar [F(1,14) = 1.6; NS]. Së fundmi, minjtë e ekspozuar ndaj regjimit të ëmbël-yndyrë nuk treguan një përgjigje të shtuar të ushqyerjes në një sfidë të deprivimit me ushqim në orë 18 në krahasim me homologët e tyre të ekspozuar ndaj qenve [F(1,19) = .004, ns; Figura 2].
Cross-Sensitization midis μ-Opioid Receptor dhe GABA Receptor Stimulimi në Acb Shell
Siç tregohet në Figura 3, shell intra-Acb DAMGO krijoi hyperphagia të fuqishme në secilën nga ditët e injektimit 4 të fazës së "përsëritur DAMGO"F(1,11) = 62.3; p <.0001]. Pas këtyre trajtimeve të përsëritura, ne i sfiduam minjtë me kripë dhe muscimol; për këto sfida, analiza e mospërputhjes dha efekte kryesore të forta të historisë së trajtimit kronik [F(1,11) = 7.8; p = .018] dhe sfidat e drogës [F(1,11) = 12.1; p = .005], por nuk ka ndërveprim [F(1,11) = 1.4; NS]. Megjithatë, krahasimet e planifikuara ndërmjet grupeve DAMGO dhe kripur për secilën prej injektimeve të sfidave zbuluan se marrja e ushqimit në përgjigje të sfidës muscimol të brendshëm të Acb ishte dukshëm më e lartë në minjtë e trajtuar me DAMGO krahasuar me minjtë e tretur nga kripërat (p <.05) por që përgjigja ndaj një sfide të kripur nuk ndryshonte midis grupeve.
Mungesa e mbindjeshmërisë së Muscimol pas përsëritjes, ekspozimit të stresit të përhershëm ose Shell intra-Acb AMPH Infusions
Dy eksperimente u kryen për të testuar efektet e ekspozimit të grabitqarit dhe trajtimet e përsëritura AMPH në reagimin e mëvonshëm në muscimol. Së pari, minjtë iu nënshtruan një regjimi të ekspozimit të përkohshëm të grabitqarit të 5-it, i ndjekur nga sfidat intra-Acb shell dhe muscimol (10 ng). Siç tregohet në Figura 4, kjo histori e ekspozimit të stresit nuk ka ndryshuar përgjigjen e ushqimit për një sfidë pasuese muscimol [F(1,19) = 1.1, ns]. Tjetra, të njëjtat minjtë ishin nënshtruar një regjimi 5-ditore të përditshme infuzion intra-Acb shell AMPH (2 μg). Siç pritej, AMPH prodhoi aktivizim të fuqishëm motorik siç pasqyrohet në "rezultatet e aktivitetit të përbërë" të kalimit të kafazit, rritjes, gjurmimit të drejtuar dhe grooming (shih Metodat dhe Materialet) në krahasim me minjtë e trajtuar me kripëra [F(1,22) = 53.9; p <.0001; Figura 5A], duke treguar se doza ishte në mënyrë të qartë aktive në sjellje. Trajtimet akute të AMPH-së nuk ndryshuan, sidoqoftë, sjelljen e përdorimit (trajtimi × ditë ndërveprimi: F(4,76) = .5, ns; të dhënat nuk janë treguar]. Pas përfundimit të fazës së përsëritur të eksperimentit AMPH- ose fiziologjik të tretjes, të gjitha minjtë u sfiduan me kripëra dhe muscimol intra-Acb. AMPH nuk ka ndryshuar në mënyrë të ndjeshme ndjeshmërinë ndaj ushqimit të indukuar nga muscimol (Figura 5B). Kishte një pretreatment të rëndësishëm × efekt të trajtimit [F(1,19) = 3.6; p = .02]; Megjithatë, krahasimet e planifikuara zbuluan se ky ndërveprim ishte kryesisht për shkak të një ndryshimi të madh brenda-subjekteve në përgjigjet ndaj sfidave të kripës kundrejt muscimolit në grupin AMPH (p = .0009). Megjithatë, nuk kishte ndonjë ndryshim të rëndësishëm mes grupeve të kripës dhe AMPH në përgjigje të sfidës muscimol (p = .11).
Për të eksploruar më tej efektet e infuzioneve të shumta AMPH në ndjeshmërinë muscimol (duke marrë parasysh se rats stresi janë ripërdorur për eksperiment AMPH dhe kjo përvojë e stresit të mëparshëm mund të ketë ndryshuar përgjigjet e tyre AMPH), një eksperiment i dytë u zhvillua në një grup të veçantë të minjve naivë në të cilat Subjektet iu nënshtruan një regjimi 5-ditor të infuzioneve shell intra-Acb me një dozë më të lartë AMPH (10 μg), pasuar nga sfida shell intra-Acb me kripur dhe dy doza muscimol (10 dhe 50 ng). Përsëri, ne kemi vërejtur një aktivizim të fuqishëm akut motorik në përgjigje të infuzioneve AMPH [F(1,22) = 83.7; p <.0001; Figura 6], por nuk ka efekte mbi ushqyerjen [F(4,76) = 1.7, ns]. Kur këto minjtë u sfiduan me ose muscimol të formës shell intra-Acb të 10-ng ose 50-ng, ata nuk arritën të tregonin reagime sensibilizuese të ushqyerjes [F(2,38) = 1.4; NS]. Si një kontroll pozitiv, minjtë në grupin AMPH u ekspozuan më pas në regjimin 5 të ëmbël-yndyrës (dhe minjtë në grupin e kripës në regjimin e ushqimit); të gjitha minjtë u sfiduan më pas me një infuzion shell intra-Acb të muscimol 10-ng. Ne kemi vërejtur një përgjigje të ushqyerjes muscimol sensibilizuar në këto minjtë pas ekspozimit të ëmbël-yndyrë [F(1,19) = 5.8; p = .027; kuadrat, Figura 6], duke treguar se të njëjtat minjtë që nuk arritën të tregonin sensibilizim pas infuzioneve të përsëritura të AMPH ishin të afta të zhvillonin dhe shprehnin sensibilizimin e muscimolit në përgjigje të ekspozimit të ëmbël-yndyrës.
Cannulae vendosje
Figura 7 tregon një skemë skematike të vendosjeve të kanulave nga të gjitha eksperimentet në këtë studim. Siç mund të shihet në figurë, shumica dërrmuese e vendosjeve (95%) ra brenda gjysmës së mëparshme të shell medial Acb, duke përfshirë sektorin e largët rostral. Pesë për qind e vendosjeve ra vetëm caudale në mes të pjerrësisë anteroposterior të shell, në kuadër të sektorit që jep përgjigje apetit, por rostral në zonën që sjell sjellje të mbrojtjes (18). Vendosjet brenda këtyre zonave ishin të përfaqësuara në mënyrë të barabartë në të gjitha eksperimentet dhe nuk kishte dallime sistematike në efektet e sjelljes ose farmakologjike për shkak të ndryshueshmërisë së vendosjes në aksin anteroposterior.
Diskutim
Në këtë studim, ne demonstrojmë një lloj roman të adaptimit të ushqyerjes së detyruar në tru. Periudhat e vazhdueshme të konsumit të ëmbël-yndyrës ndjeshëm fuqishëm efektin e ushqyerit të shkaktuar nga një sfidë muscimol me dozë të ulët në shell Acb; efekti sensibilizues ishte pothuajse ekuivalent me atë të prodhuar nga një dozë pesëfish më e lartë e muscimol në minjtë naivë. Kjo mbindjeshmëri nuk duket të jetë pasojë e pavetëdijshme e zgjimit të përgjithshëm ose diversifikimit mjedisor të shoqëruar me ekspozimin me ndërprerje të yndyrës. Prandaj, ekspozimi i përsëritur ndaj stimujve që ngjallin shumë (ekspozimi i stresit me ndërprerje), madje edhe ata me valencë pozitive motivuese (AMPH intra-acb shell) (30-33), nuk ishin të mjaftueshme për të sensibilizuar ushqimin e nxitur nga muscimol. Në të kundërt, infuzionet intra-Acb shell DAMGO, të cilat nxitën të ushqyerit gjatë fazës së induktimit-induksionit të eksperimentit, krijuan ndër-sensibilizim të fuqishëm në muscimol. Prandaj, një pronë e zakonshme e marrjes së yndyrës së ëmbël dhe marrjes së ngrënit të ngrënshëm me opioid, përveç rritjes së zgjimit të tyre të përgjithshëm, kërkohet për indukimin e ndjeshmërisë GABA. Në mënyrë implicite kjo tregon se pronat orosensore ose postingestive specifike për sheqer ose yndyrë nuk janë të detyrueshme për zhvillimin e sensibilizimit muscimol. Në vend të kësaj, mekanizmi i përbashkët i induksionit mund të përsëritet sinjalizimi μ-opioid në shell Acb, të prodhuar ose nga administrimi ekzogjen DAMGO ose nga lëshimi i peptideve endogjene të μ-opioideve të provokuara nga gorging ëmbël-yndyrë.
Në këtë drejtim, është treguar se stimulimi i receptorëve μ-opioid intra-Acb në nivelin e Acb prodhon sensibilizim opioid dhe një përgjigje të ushqyerit të kushtëzuar ndaj sfidës së mëvonshme të kripës (34). Këto efekte janë dopamine të pavarura (35), siç janë proceset e tjera të lokalizuara me Ac, μ-opioid-mediated si rritja e reaktivitetit shije hedonike (30,36,37). Në një kuptim të përgjithshëm, dështimi i infusioneve të përsëritura AMPH për të sensibilizuar ushqimin e nxitur nga muscimol bie dakord me këto gjetje; kështu, ndër-sensibilizimi i opioid-GABA mund të përfaqësojë një lloj neuroadaptimi të pavarur nga dopamina në Acb. Interesante, ne nuk kemi vërejtur një përgjigje të kushtëzuar të ushqimit për sfidën e kripur në minjtë e trajtuar me DAMGO. Vini re, megjithatë, se induksioni i efektit të ushqyerjes me opioid mund të jetë i ndryshueshëm dhe kërkon më shumë se katër trajtime të përsëritura (V. Bakshi, komunikim personal, qershor 2012). Pavarësisht, këto rezultate tregojnë se një efekt i kushtëzuar i ushqyerjes (të paktën një i aftë për t'u zbuluar nga sfida e kripës) nuk është e nevojshme për shprehjen e ndër-sensibilizimit të opioid-GABA. Për më tepër, asnjëherë nuk kemi vërejtur përgjigje shtesë të ushqyerjes në minjtë e ekspozuar në yndyrë të ekspozuar në seancat pasdite, ose si përgjigje ndaj sfidave të kripës ose urisë, duke treguar njëfarë shkalle të specifitetit në mekanizmin nxitës për reagimin e ndjeshëm të të ushqyerit.
Mekanizmi nervor që qëndron në sjelljen e ushqyerjes nga muscimol dhe manipulimet e tjera të aminoacideve në shell Acb duket të jetë shqetësim i bilancit të sinjalizimit inhibitor të ndërmjetësimit AMPA dhe ndërmjetësimit GABA në neuronet e mesme. Kur efekti neto është një reduktim në aktivitetin e këtyre neuroneve, qoftë nga ndalimi i ndërmjetësuar nga GABA ose nga bllokada e receptorëve të glutamatit të tipit AMPA, shkaktohet hyperphagia e fuqishme (14,23,38,39). Prandaj, një shpjegim parsimonious për rezultatet tona është se aktivizimi i përsëritur i receptorëve μ-opioid (nga DOGMO ekzogjenisht të administruar ose nga lirimi i peptidit endogjen opioid të nxitur nga gorging ëmbël-yndyrë) sjell ose një ndryshim të drejtpërdrejtë në GABAA ndjeshmërisë së receptorit në vetvete, ose një ndryshim më të përgjithshëm në bilancin e transmetimit excitator / frenues kështu që pragu për frenimin e ndërmjetësuar nga GABA është më e lehtë për t'u arritur. Trajtimi i përsëritur i agonistit opioid (morfina) prodhon efekte të caktuara në këtë drejtim, siç është rritja e GABAA site detyruese dhe absorbimi i klorurit stimuluar me muscimol në synaptosome (40), shtimin e GABAA shprehja δ-nënnjeshe në shell Acb (41), dhe internalizimi i nëngrupit GluR1 të receptorëve AMPA në shell Acb (42). Secili prej këtyre mekanizmave (ose kombinimi i tyre) në nivelin e shell Acb mund të prodhojë një mbindjeshmëri ndaj inhibimit nervor të nxitur nga muscimol. Megjithatë, shpjegime të tjera janë të mundshme; për shembull, mund të ketë neuroadaptime brenda nyjeve "output" të rrjetit përmes të cilave shprehet sjellja e ushqyerjes ndërmjetësimit Acb-shell (të tilla si hypothalamus lateral). Studime të tjera janë të nevojshme për të provuar këtë mundësi.
Sa i përket relevancës klinike të këtyre gjetjeve, një mundësi interesante është se mbindjeshmëria GABA në shell Acb zhvillohet në përgjigje të kontingjenteve mjedisore që shkaktojnë ngritje të përhershme, fasike në sinjalizimin μ-opioid, të tilla si "binges" të përsëritura të ushqimeve të këndshme. UnëNë këtë kontekst, ndryshimi i GABA mund të përfaqësojë një mekanizëm të avancimit të feed-it për sjellje të mëtejshme disreguluese të oreksit. Rezultatet tona mund të kenë gjithashtu implikime për të kuptuar efektet "crossover" ndërmjet shpërblimeve ushqimore dhe drogave të caktuara të abuzimit. Një kandidat i dukshëm është alkooli (EtOH), efektet e të cilit janë moduluar nga të dy sistemet μ-opioid dhe GABA në Acb (43-45). Interesante, disa studime kanë raportuar shoqata midis dëshirave ushqimore, bingeing dhe përdorimit patologjik të alkoolit tek njerëzit (46,47). Në studimet e kafshëve, ose GABA ose bllokadë receptor opioid në shell Acb reduktojë marrjes EtOH (48,49), por shih Stratford dhe Wirtshafter (50)], dhe, habitshme, EtOH është vetë-administruar direkt në shell Acb (51). Për më tepër, një studim i kohëve të fundit të tomografisë së pozitronit zbuloi se sinjalizimi μ-opioid në Acb shoqëron marrjen e një pije alkoolike të ëmbël (52). Në nivelin qelizor, është treguar se Acb shell-localized GABAA receptorët që përmbajnë nën-njësinë δ modulojnë efektet e sjelljes të konsumit të ulët të EtOH (53); siç është përmendur më parë, shprehja e gjenit për këtë nën-njësi është e rregulluar në shell Acb nga stimulimi i përsëritur μ-opioid receptor (41). Prandaj, është e mundur që çlirimi i peptideve μ-opioide nga "snacking" ushqim i pëlqyeshëm në kontekstin e pirjes së EtOH ose konsumit të pijeve etanol të ëmbël (të tilla si ato që tregtohen për pijet rinore) mund të angazhohen në zhvillim të shpejt, neuroadaptime të varura nga opioidi në qarqet e koduara me aminoacid shell në Acb. Kjo hipotezë, megjithëse spekulative, çon në parashikime të testueshme në lidhje me një kontekst të mundshëm në të cilin sensibilizimi i GABA në qarqet e shpërblimit të trurit të individëve të pambrojtur mund të mundësojë ushqime të shijshme për të shërbyer si një "drogë hyrëse" për përshkallëzimin e binges ushqimore dhe marrjes EtOH.
Materiale plotësuese
Dosje shtesë
Mirënjohje
Kjo punë u mbështet nga Instituti Kombëtar i Shëndetësisë Nr. DA 009311 dhe MH 074723. Një nëngrup i këtyre të dhënave u paraqitën në formë abstrakte në takimin 2009 të Shoqatës për Studimin e Konferencës së Sjelljes Ingestive në Portland, Oregon.
Shënimet
Autorët nuk raportojnë interesa financiare biomjekësore apo konflikte potenciale të interesit.
Materiali plotësues cituar në këtë artikull është në dispozicion në internet.
Referencat
;