Detyra për të ngrënë: krahasimet dhe dallimet ndërmjet mekanizmave të shpërblimit ushqimor dhe varësisë nga droga (2012)

Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.

DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.

Burim

Departamenti i Psikiatrisë, Shkolla e Mjekësisë e Yale University, New Haven, Connecticut, SHBA.

Abstrakt

Normat në rritje të obezitetit kanë nxitur krahasimin midis marrjes së pakontrolluar të ushqimit dhe drogës; Megjithatë, një vlerësim i ekuivalencës së sjelljeve të lidhura me ushqimin dhe drogën kërkon një kuptim të plotë të qarqeve nervore që ngasin çdo sjellje. Megjithëse ka qenë tërheqëse për të marrë hua konceptet neurobiologjike nga varësia për të eksploruar kërkimin e ushqimit të detyruar, nevojitet një model më i integruar për të kuptuar se si ushqimi dhe droga ndryshojnë në aftësinë e tyre për të drejtuar sjelljen. Në këtë Shqyrtim, do të shqyrtojmë ngjashmëritë dhe dallimet në nivelin e sistemeve dhe reagimet e sjelljes ndaj ushqimit dhe drogës së abuzimit, me qëllim identifikimin e fushave të hulumtimit që do të trajtonin boshllëqet në të kuptuarit tonë dhe në fund të fundit do të identifikojnë trajtimet e reja për obezitetin ose varësia e drogës.

HYRJE

Gjatë disa dekadave të fundit, bota e zhvilluar ka përjetuar një rritje në obezitetin, me më shumë se 30% të popullsisë së Shteteve të Bashkuara aktualisht konsiderohet i trashë dhe një përqindje shumë më e madhe e konsideruar mbipeshëhttp://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). Pasojat shëndetësore të obezitetit janë të mëdha, duke çuar në vdekje të parakohshme më shumë se 200,000 çdo vit në Shtetet e Bashkuara. Ndërsa epidemia e obezitetit mendohet të ketë shkaqe të shumëfishta, shumë nga këto konvergojnë për të prodhuar konsum të tepërt. Paaftësia për të kontrolluar marrjen e ushqimit kujton shtimin e drogës dhe krahasimet midis marrjes së pakontrolluar të ushqimit dhe drogës janë bërë një mbizotërues1, dhe disi të diskutueshme2, komponent i modeleve të trashje. Në këtë rishikim, do të shqyrtojmë përgjigjet ndaj niveleve të sistemeve dhe sjelljes ndaj ushqimit dhe drogës së abuzimit. Ne do të nxjerrim në pah ndryshimet, si dhe ngjashmëritë, midis mekanizmave që nxisin marrjen e ushqimit dhe kërkimit të drogës me qëllim identifikimin e fushave të hulumtimit që mund të mbulojnë boshllëqet në njohjen e obezitetit dhe të varësisë.

Sipas mendimit tonë, obeziteti duhet të trajtohet si një problem i sjelljes në atë që shumë njerëz duan të përdorin vetëkontrollin në dietë dhe humbin peshë, por nuk munden. Dallimi midis mekanizmave të përfshirë në kontrollin fiziologjik të marrjes dhe shpërblimit të ushqimit dhe atyre të përfshira në kushtet fiziko-patologjike që çojnë në çrregullime të hahet dhe trashje nuk janë kuptuar ende. Dallimi midis "normal" dhe "sëmundjes" nuk është i qartë në modelet e kafshëve dhe është gjithashtu më pak i qartë për çrregullimet e ngrënies nën prag që nuk arrijnë diagnozën klinike. Ky është rasti me obezitetin (a është normale ose normale që të hahet?) Dhe çrregullime të hahet, ku nuk ekziston një model kafshësh i pranuar. Ndërsa nevojat kalorike kërkojnë në mënyrë të drejtpërdrejtë kërkimin e ushqimit në kushte të mungesës, mbi-ngrëniet kur ushqimi është i kudogjendur udhëhiqet nga marrja e ushqimeve shumë të këndshme dhe ushqimi i vazhdueshëm edhe kur kërkesa metabolike është plotësuar. Është ky aspekt i ngrënies që është krahasuar më drejtpërdrejt me varësinë nga droga; megjithatë, për të kuptuar nëse sjelljet e ushqimit dhe të drogës janë të barasvlershme, është e rëndësishme të matet shpërblimi ushqimor dhe ushqimi i detyruar në modele që kanë vlefshmëri të fytyrës për ushqimin njerëzor dhe për të përcaktuar më saktë këto sjellje. Për shembull, testet e sjelljes së marrjes së ushqimit shpesh bëhen në kafshë që kanë qenë të kufizuara për ushqimin dhe kjo nuk mund të pasqyrojë mekanizmat nervore relevante në gjendjen mbipeshë. Përveç kësaj, një vlerësim i ekuivalencës në sjelljet lidhur me ushqimin dhe drogën kërkon një kuptim të plotë të qarqeve nervore që ngasin çdo sjellje me qëllim që të përcaktohet nëse ngjashmëritë sipërfaqësore në sjellje janë të lidhura me mekanizmat e zakonshëm. Shumë komponentë të sistemeve nervore që kontribuojnë në marrjen e ushqimit janë identifikuar. Këto përfshijnë identifikimin e molekulave, të tilla si peptidet oreksigenike dhe anorexigenike, që kontribuojnë në kërkimin e ushqimit në kushte të ndryshme, si dhe baza neuroanatomike për disa aspekte të këtyre sjelljeve (rishikuar në3-5). Megjithëse ka qenë tërheqëse për të marrë hua konceptet neurobiologjike nga varësia për të eksploruar kërkimin e ushqimit ushqyes, pjesë të rëndësishme të historisë ende mungojnë dhe nevojitet një vizion më i integruar i neurobiologjisë themelore për të kuptuar se si ushqimi dhe droga ndryshojnë në aftësinë e tyre për të sjellë sjelljen .

Krahasimet në nivel qarku në mes ushqimit dhe kërkimit të drogës

Vendimi për të ngrënë ose jo për të ngrënë dhe strategjitë për të siguruar ushqimin janë elementë thelbësorë të mbijetesës dhe prandaj janë shumë të ndjeshëm ndaj presioneve të përzgjedhjes gjatë evolucionit. Varësia e drogës zakonisht shihet si "rrëmbimi" i këtyre rrugëve natyrale të shpërblimit dhe kjo pikëpamje ka informuar shumë nga kërkimet themelore që krahason substratet nervore të shpërblimit të ushqimit dhe të drogës. Ne spekulojmë se drogat e abuzimit angazhohen vetëm në një pjesë të qarqeve të evoluar për sjellje të lidhura me kërkimin e shpërblimeve natyrore thelbësore për mbijetesë. Kjo është, futja e ushqimit është një sjellje e evoluar që angazhohet në shumë sisteme të integruara të trupit dhe qarqeve të trurit. Varësia e drogës është gjithashtu e ndërlikuar, por fillon me një ngjarje farmakologjike që shkakton rrugët e rrymës që nuk evoluojnë për të transmetuar atë sinjal kimik.

Sistemi mesolimbik i dopaminës

Faqja fillestare e veprimit për drogat Addictive është kryesisht në qarqet Mesolimbic dopamine6. Në të kundërt, roli i qarqeve mesolimbike në marrjen e ushqimit është më e nuancuar. Qarqet mesolimbike ndikojnë në shumë sjellje, duke përfshirë parashikimin e shpërblimit7, hedoninë,8, përforcim9, motivimi10, dhe shtysa nxitëse11. Në dallim nga sjelljet që lidhen me varësinë nga droga, vetëm depletimi i dopamenit të nucleus accumbens nuk ndryshon ushqimin12. Bllokimi farmakologjik i receptorëve dopamine D1 dhe D2 në bërthamë accumbens ndikon në sjelljen motorike dhe ka efekte të vogla në modelet ushqyese, por nuk redukton sasinë e ushqimit të konsumuar13. Kafshët që nuk kanë dopamin gjatë gjithë trurit dhe trupit nuk hanë14,15; megjithatë, është e vështirë të dallohen efektet në lëvizje nga ato të marrjes dhe përforcimit në vetvete. Në fakt, nëse ushqimi vendoset në gojën e kafshëve që nuk kanë dopamin, ato do të tregojnë preferencën normale të saharozës, duke sugjeruar që kafshët mund të kenë përgjigje hedonike për ushqim në mungesë të dopaminës16.

hipotalamusi

Megjithëse aktiviteti në sistemin mesolimbik të dopaminës është i rëndësishëm për pronat e dobishme dhe përforcuese të drogës së abuzimit dhe nxit disa aspekte të kërkimit të ushqimit, një dallim i madh ndërmjet kërkimit të ushqimit dhe marrjes së barnave problematike është se bërthamat hipotalamike marrin dhe integrojnë sinjale, si leptin dhe ghrelin, nga indet periferike, dhe koordinojnë nevojën periferike metabolike dhe kërkimin e ushqimit17. Ndërsa aktivizimi i VTA në sinjalizimin dopamine të NAc është e nevojshme për vetë-administrimin e drogës, stimulimi i drejtpërdrejtë i neuroneve NPY / AgRP në hipotalamus është i mjaftueshëm për të drejtuar marrjen e ushqimit, edhe në mungesë të aktivizimit të sistemit dopaminik18. Për më tepër, reagimet vagale nga stomaku dhe zorrët kanë një ndikim të rëndësishëm në aktivitetin e trurit, dhe në fund të fundit marrja e ushqimit dhe metabolizmi19. Identifikimi dhe studimi i këtyre sinjaleve kyçe ka kontribuar shumë në të kuptuarit tonë të marrjes së ushqimit dhe ka rezultuar në modele të ushqyerjes që inkorporojnë si fiziologjinë nervore ashtu edhe tërë trupin. Në të kundërt, modelet nervore të marrjes së medikamenteve shpesh nuk e konsiderojnë si ndërveprojnë truri dhe trupi (edhe pse ekzistojnë disa përjashtime, të tilla si efektet e kortikosteronit në varësi20). Kjo është një fushë që meriton më shumë vëmendje në studimet e varësisë nga droga. Në të vërtetë, studimet njerëzore, veçanërisht studimet e duhanpirësve, sugjerojnë se cues interoceptive janë thelbësore për sjelljen e vazhdueshme të marrjes së drogës21,22. Në mënyrë të ngjashme, ne e dimë se sinjalet metabolike periferike mund të ndikojnë në funksionimin e sistemit dopamin dhe reagimet e sjelljes ndaj ushqimit dhe drogave të abuzimit23,24.

Është interesante që bërthamat hypothalamic, dhe veçanërisht hypothalamus lateral, gjithashtu ndikojnë në pronat shpërblyese të drogave të abuzuara25. Kjo çon në idenë se qarku mesolimbik ndërmjetëson përforcimin e drogës, i cili modulohet nga disa sisteme hipotalamike, ndërsa hipotalamusi ndërmjetëson kërkimin dhe konsumin e ushqimit, i cili modulohet nga sistemi dopaminergjik.

Komunikimi hipotalamik-periferik

Në përgjithësi, një dallim në mes të drogës dhe ushqimit është më i dukshëm kur reagimet shqisore dhe gustatory janë konsideruar. Në veçanti, sinjalet e nxjerra nga guti janë përcaktues kritik të të dy reagimeve të sjelljes dhe metabolizmit ndaj ushqimit26. Kjo përfshin sinjale të drejtpërdrejta hormonale si kolecistokinin (CCK) dhe ghrelin, si dhe efektet e tjera fizike dhe hormonale të transmetuara nga nervat vagal në tru. Efektet post-ingestive të marrjes së ushqimit janë gjithashtu rregullatorë të rëndësishëm të sjelljeve të lidhura me ushqimin dhe ushqimi po përforcon kur futet drejtpërdrejt në stomak27, duke sugjeruar se sistemi i tretjes është një komponent kyç në modulimin e marrjes së ushqimit.

Në përputhje me rolin qendror të qarqeve hipotalamike në futjen e ushqimit, ndërprerja e kërkimit të ushqimit mund të nxitet edhe nga aktivizimi i një qarku specifik: POMC që shprehin neuronet në bërthamën arkuate dhe lirimin e mëvonshëm të peptideve melanokortine, mendohet të ndërmjetësojë ngopjen18. Me drogë abuzimi, puna e kohëve të fundit ka identifikuar habenula si një zonë e trurit e përfshirë në neveri ndaj nikotinës28,29. Ky përbërës avaziv i reagimit të drogës mund të jetë përgjegjës për fenomenin e njohur të kafshëve që mbajnë nivele të qëndrueshme të gjakut të barit në paradigmat e vetadministrimit30. Është interesante se tastantët gjithashtu mund të bëhen të padurueshëm dhe të çojnë në uljen e ndjeshmërisë së shpërblimit kur jepet para vetë-administrimit të drogës31. Përfundimisht, ngopja e drogës mund të ndodhë edhe nëpërmjet reagimeve aversive nga sistemet homeostatik periferike që rregullojnë shkallën e zemrës dhe presionin e gjakut, ose sistemet e gutit që tregojnë shqetësim gastro-intestinale32. Kjo thekson nevojën për studime të mëtejshme të ndërveprimeve të trurit-periferik në rregullimin e marrjes së drogës. Duhet të theksohet se në kushtet e qasjes së zgjeruar të drogës, kafshët do të përshkallëzojnë marrjen e tyre të drogës dhe kjo vetë-rregullim është ndërprerë33. Kjo do të diskutohet më poshtë.

Është e mundshme që neverija e vazhdueshme ndaj ushqimeve që shkaktojnë vjellje ose dhimbje stomaku evoluar si mbrojtje kundër konsumit të agjentëve toksikë. Një rrugë që mendohet të përfshihet në neveri është projeksioni nga neuronet e POMC në bërthamën arcuate deri në bërthamën parabrakiale34. Një punë e madhe e ka implikuar edhe amygdala dhe rrjedhin trurit në aversion kondicionuar shije (shmangien e një stimul të çiftëzohet me një tastant të dëmshme)35. Studimet e imazhit të njeriut kanë sugjeruar se neveri gjithashtu është i ndërmjetësuar nga truri, si dhe lëvore insulare36, duke siguruar dëshmi konvergjente që bërthamat rrjedhin trurit të encode informacion në lidhje me shmangien e ushqimeve të dëmshme. Pasoja e ekzistencës së rrugëve të dedikuara që ndërmjetësojnë neveri është se lidhja në mes të periferisë, në veçanti të sistemit të tretjes, dhe qendrave të trurit që ndërmjetësojnë kërkimin e ushqimit, sigurojnë një frenim të ashpër në shpërblimin e ushqimit. Kjo lidhje është shfrytëzuar për të siguruar mbrojtje kundër konsumimit të alkoolit, një ilaç i varur që është kalorik dhe është në përputhje me konsensusin midis klinikanëve se efektet e disulfiram (Antabuse) janë për shkak të përzierjes dhe simptomave të tjera aversive që shkakton nëse alkooli është konsumuar37. Edhe pse efekti dysphoric i antabuse mund të jetë i ngjashëm me ndërprerjen e zakonshme duke iu përgjigjur cues të drogës të shoqëruara pas çiftëzimit me një shije të dëmshme, mund të lidhet gjithashtu me lidhjet periferike nga sistemi i tretjes që janë veçanërisht të rëndësishme për alkoolin. Në të kundërt, pasi që shumica e drogave të abuzimit nuk janë të prekura, kjo rrugë nuk ka efekt në kërkimin ose marrjen e drogës tjetër.

Perceptimet e ndjeshme të ushqimit janë gjithashtu elemente kyçe të konsumit, kujtesës ushqimore, dhe për të ngrënë38. Sytë dhe era e ushqimit sjellin sjelljen paraprake dhe motivimin për të ngrënë. Përsëri, duket se drogat kanë bashkëoptuar qarqet që evoluan për të lidhur sjelljen tonë me mjedisin tonë. Këto përbërës ndijor të sjelljes dhe konsumit paraprirës janë gjithashtu kritike në varësi dhe rikthim në marrjen e drogës39. Cues lidhur me përdorimin e drogës bëhen të mesme, ose të kushtëzuara, përforcues39. Ndërsa këto cues kanë fituar vlerë stimuluese, qarqet nervore të ngjashme duket të jenë të angazhuara që normalisht shkaktohen nga stimujt ndijor që parashikojnë shpërblimin e ushqimit. Një shembull i kësaj është kushtëzimi i fuqisë së të ushqyerit, në të cilin një shenjë e lidhur me të hahet më vonë mund të rrisë marrjen e ushqimit në një gjendje të ngopur40. Kjo paradigmë varet nga qarqet amygdala-prefontal-striatal që gjithashtu ndikojnë në përforcuesit e kushtëzuar të drogës40 (marrja e barnave të shtyrë nga droga do të diskutohet në detaje më poshtë).

Ndërsa ne kemi theksuar kontrollin e sjelljes së marrjes së ushqimit këtu për të nxjerrë analogji me varësinë nga droga, është e qartë se përshtatjet metabolike gjithashtu kanë efekte të rëndësishme në peshën e trupit. Është e dukshme që shumica e manipulimeve që ndikojnë në futjen e ushqimit në një drejtim ndikojnë gjithashtu metabolizmin në mënyrë komplementare. Për shembull, leptina zvogëlon marrjen e ushqimit duke rritur gjithashtu shkallën metabolike (reduktimin e efikasitetit) duke çuar në zvogëlim të peshës41. Nuk ka asnjë ekuivalent të qartë me këtë mënyrë të dyfishtë të veprimit në varësinë e drogës, ku marrja ose kërkimi i drogës është matja përkatëse. Ky integrim me sistemet e tjera fiziologjike mund ta bëjë studimin e obezitetit më sfidues pasi që motivimi për të ngrënë është vetëm një komponent i kontrollit të përgjithshëm të peshës.

Lëvore cerebrale

Studimet e varësisë nga droga kanë përfshirë rajonet frontale të trurit që nuk janë përfshirë plotësisht në modelet e kafshëve të marrjes. Lëkura paraballore (PFC) mund të ndikojë në rivendosjen e barnave nëpërmjet ndërveprimeve me sistemet mesolimbike dhe amigdale42. Këto modele janë në përgjithësi në përputhje me qëndrimin se PFC-ja ndikon në kontrollin frenues dhe ndryshimet në qarkoret limbic cortico-striatal mund të jenë si një faktor vulnerabël për dhe pasojë e varësisë43,44; megjithatë, studimet e brejtësve kanë treguar pak efekt të plagosjes PFC në marrjen e ushqimit45. Është e dukshme që lezionet PFC gjithashtu mund të lënë sjellje të varur si vetë-administrimi i paprekur46, duke dëmtuar rikthimin e drogës47. Të dhënat negative që tregojnë pak efekt të lezioneve kortikale në marrjen e ushqimit janë në kontrast me një studim kyç që eksploron rolin e receptorëve të prekur në opiide në marrjen e ushqimit dhe sjelljen e lokomotorëve48. Infuzion i një agonisti u-opioid në PFC rrit marrjen e ushqimit të ëmbël. Përveç kësaj, studimet e fundit kanë identifikuar ndryshime molekulare në korteksin në përgjigje të dietave me yndyrë të lartë në lëvore, duke sugjeruar se plasticiteti neuronal në korteksin mund të kontribuojë në ndryshimet e sjelljes të nxitura nga dieta49. Ndryshimet molekulare dhe celulare në korteksin paraballor janë identifikuar gjithashtu në përgjigje të dietave siç janë ushqimi shumë i shijshëm50,51. Këto studime sugjerojnë se PFC ka gjasa të ketë një rol kompleks në modulimin e sjelljes së të ushqyerit dhe është e arsyeshme të supozohet se disa grupe të neuroneve mund të nxisin futje, ndërsa të tjerët mund të pengojnë sjelljen. Përveç kësaj, puna e ardhshme mund të përqëndrohet në një rol për korteksin orbitofrontal (OFC) në sjelljet impulsive ose këmbëngulëse në lidhje me marrjen e ushqimit, meqë kokaina, sukrozë dhe ushqimi mund të mbajnë të gjitha përgjigjet në detyrat që varen nga OFC.

Studimet e imazhit në lëndët njerëzore kanë implikuar edhe zonat frontale cortical në përgjigjet ndaj ushqimit dhe kontrollin mbi marrjen2. Për shembull, korteksi orbitofrontal i përgjigjet aromave dhe aromës së një pije të pëlqyeshme kur konsumohet52. Në pajtim me këto të dhëna, pacientët me demencë frontotemporale demonstrojnë një shtim të ngrënë për të ngrënë, duke sugjeruar që humbja e kontrollit cortikal mund të çaktivizojë qarqet që promovojnë marrjen e ushqimit53. Kjo është në përputhje me studimet e brejtësve të përshkruara më lart, që tregojnë se shoqërimi i një sugjerimi ose konteksti me të hahet gjatë një shteti shumë të motivuar (ushqim i kufizuar), do ta çojë kafshën të hanë më shumë në një gjendje të ndezur në përgjigje të të njëjtit sugjerim ose kontekst40.

Neuropeptide të përfshira në kërkimin e ushqimit dhe të drogës

Sistemet neuropeptide që rregullojnë marrjen e ushqimit dhe ngopje mund të modulojnë gjithashtu reagimet e sjelljes ndaj drogave të abuzimit. Megjithatë, mekanizmat e nënshtruar nga këto neuropeptide në sjelljet e lidhura me ushqimin dhe drogën janë të dallueshme. Ndërsa ka disa neuropeptide që modulojnë ushqimin dhe shpërblimin e barit në të njëjtin drejtim, ekziston një grup tjetër i neuropeptideve që rregullojnë marrjen e ushqimit dhe të drogës në drejtime të kundërta. Për shembull, neuropeptidet galanin54 dhe neuropeptid Y (NPY)55 të dyja rritin marrjen e ushqimit, por sinjalizimi NPY rrit shpërblimin e kokainës56 ndërsa sinjalizimi galanin zvogëlon shpërblimin e kokainës57 (Tabela 1). Ndërsa ekziston një konsensus se neuropeptidet që rrisin VTA dopamin neuronike qitje shtojnë përgjigjet ndaj drogës dhe ushqimit1, ekzistojnë qartë ndërveprime shtesë, më komplekse, që mund ta anashkalojnë këtë marrëdhënie. Për shembull, aktivizimi i MC4 rrit shpërblimin e kokainës58, me gjasë nëpërmjet rritjes së sinjalizimit të dopaminës në NAc, por zvogëlon marrjen e ushqimit nëpërmjet veprimeve në bërthamën paraventrikulare të hipotalamusit59. Mekanizma të ngjashëm janë përfshirë gjithashtu në aftësinë e nikotinës që vepron përmes receptorëve të acetilkolinës nikotinike (nAChRs) për të fuqizuar përforcimin e kushtëzuar për sukrozën përmes nAChRs në VTA60 dhe për të ulur marrjen e ushqimit nëpërmjet aktivizimit të nAChRs në neuronet POMC në hypothalamus61.

TABELA 1 

Efektet e neuropeptideve në marrjen e ushqimit dhe shpërblimin e kokainës

Është e rëndësishme të theksohet se kushtet në të cilat shpërblimi i drogës ose kërkimi i drogës dhe konsumimi i ushqimit vlerësohen mund të kontribuojnë në disa nga këto ngjashmëri dhe dallime. Mund të ketë ndryshime në efektet e neuropeptideve në marrjen e ushqimeve shumë të shijshme dhe ushqim, ose nën kushte të ngopura dhe në kafshë të trashë75. Në mënyrë të ngjashme, mund të ketë ndryshime në efektet e neuropeptideve në kërkimin e drogës ndërmjet kafshëve që janë naivë ose droga të varura ose janë testuar në paradigma të ndryshme, siç janë preferencat e kushtëzuara të vendit dhe vetë administrimi57,63. Kjo thekson sfidën dhe rëndësinë e studimit të marrjes së ushqimit dhe drogës duke përdorur kushte paralele ose ekuivalente të sjelljes.

Krahasimi i sjelljes mes ushqimit dhe kërkimit të drogës

Në shumë mënyra, ne kemi një kuptim më të hollësishëm të bazës së hollësishme neurore dhe të sjelljes së konsumit të drogës dhe kërkojmë më shumë se marrjen dhe kërkimin e ushqimit. Studimet e varësisë shpesh përfshijnë analiza të hollësishme të vetë-administrimit dhe rikthimit (rikthimit) që mund të modelojnë gjendjen njerëzore nga afër; megjithatë, është e dukshme që shumica e studimeve të sjelljes të bëra me drogë abuzimi, siç janë studimet operante, janë kryer në kafshë të uritur. Megjithatë, ka shumë më pak konsensus mbi modelet e sjelljes që kapin më mirë faktorët që i nënshtrojnë obezitetit. Kjo është, modelet e sjelljes së ushqimit që kërkojnë, të tilla si reagimi në një plan progresiv, nuk mund të jenë modele të vlefshme për të kërkuar ushqim njerëzor.

Është interesante, ndërsa drogat janë mendim për të qenë shumë të përforcuar, brejtësit kanë më shumë gjasa të punojnë për shpërblime të ëmbla, siç është saharoza ose sakarina, madje edhe kur nuk janë ushqim të privuar, sesa do të jenë për kokainë76. Kjo mund të pasqyrojë një ndjeshmëri më të madhe për të kërkuar ushqime shumë të shijshme në krahasim me barnat e abuzimit në bazë si rezultat i nxitjes diferenciale të qarqeve shpërbluese nga tastantët e ëmbël. Megjithëse qasja e zgjeruar ndaj kokainës rrit efikasitetin e përforcimit të drogës shumë më tepër se sa për tastantët e ëmbël, brejtësit ende kanë më shumë gjasa të punojnë për sukrozë ose saharinë pas ekspozimit kronik ndaj kokainës76. Ndërsa arsyet neurobiologjike për këto dallime nuk janë të njohura, një mundësi është se përparësia evolucionare e marrjes së ushqimeve të ëmbla dhe shumë kalorike ka rezultuar në mekanizma të shumëfishta neuronale që nxisin kërkimin e këtyre shpërblimeve ushqimore, ndërsa vetëm një nëngrup i këtyre mekanizmave rekrutohet nga kokaina. Kjo është spekulative, megjithatë, dhe duhet të hetohet në detaje nëpërmjet studimeve të imazhit të njeriut, si dhe modeleve të kafshëve.

Administrimi i përsëritur i sheqerit në një paradigmë të ngjashme me kërcënimin rrit përgjigjen lokomotore ndaj një administrimi akut të amfetaminës, megjithatë, një ndryshim i sjelljes ndërmjet administrimit të sheqerit me ndërprerje dhe administrimit me ndërprerje të drogave të abuzimit është se nuk duket të ketë sensibilizim të konsiderueshëm lokomotor në përgjigje ndaj administrimit të sheqerit77. Në mënyrë të ngjashme, disa studime kanë treguar përshkallëzim të marrjes së medikamenteve, por jo marrjen e saharozës në një paradigmë të zgjeruar të aksesit33, edhe pse të tjerë kanë treguar përshkallëzim të një zgjidhjeje me salcë vanilje dhe në raste të tjera marrja e sakarinëve ose saharozës78. Kjo sugjeron se drogat e abuzimit mund të kenë më shumë gjasa të provokojnë plasticitetin neuronal që të çojnë në rritjen e reagimit me kalimin e kohës.

Puna e fundit ka aplikuar modele të rivendosjes nga varësia e drogës në studimet e marrjes së ushqimit79. Ky është një zhvillim i mirëpritur që ka gjasa të ndihmojë në shtrirjen e hulumtimit të sjelljes së ngrënies përtej modeleve të "ushqyerjes së lirë" të ushqimit, dhe në sjellje më specifike me vlefshmëri më të mirë të fytyrave për modelet njerëzore të të ngrënit. Në të njëjtën kohë, nuk është e qartë nëse ky model i rikuperimit kap qarqet nervore që janë të angazhuara kur njerëzit përpiqen të kontrollojnë marrjen e ushqimit. Një pjesë e sfidës që është e natyrshme në studimet e të ushqyerit, ndryshe nga studimet e drogës, është pamundësia për të hequr të gjithë ushqimin nga kafshët. Pamundësia për të siguruar një gjendje abstinence është një sfidë teknike, dhe gjithashtu pasqyron kompleksitetin e dieting në popullatën njerëzore. Shumë hulumtime të kohëve të fundit janë përqendruar në ushqimet me yndyrë ose sheqer si "substancë", por në mënyrë të qartë njerëzit mund të fitojnë peshë në një shumëllojshmëri të dietave, duke pasur parasysh shkallën e lartë të obezitetit.

Pavarësisht nga këto paralajmërime dhe dallimet në shkallëzimin fillestar të konsumit të ushqimit dhe drogës, rritja e përgjigjes për të dyja medikamentet dhe një shije të ëmbël është vërejtur pas rritjes së kohës së tërheqjes (inkubacioni i dëshirës)80. Efekti i inkubacionit duket të jetë më i dobët për saharozën sesa për kokainën, dhe rritja e përgjigjes për majat e saharozës më herët në tërheqje sesa për kokainën80. Përveç kësaj, pasi brejtësit kanë mësuar të vetë-administrojnë kokainë ose saharozë dhe përgjigja është shuar, disa studime sugjerojnë se stresi (goditja e paparashikueshme e këmbëve) mund të nxisë rivendosjen e reagimit ndaj kokainës, por jo sukrozën81, edhe pse studime të tjera kanë treguar se stresi mund të çojë në kërkimin e ushqimit82. Kjo është e rëndësishme për vëzhgimin në subjektet njerëzore që stresi akut mund të precipitojë ngrënien e qumështit83. Në të vërtetë, në modelet e brejtësve, stresi në përgjithësi rezulton në anoreksi dhe uljen e kërkimit të ushqimit84-86.

Disa nga këto pabarazi të sjelljes mund të pasqyrojnë dallimet në përgjigjet ndaj substancave që janë gëlltitur gojën në vend se të administrohen përmes rrugëve të tjera. Për shembull, brejtësit do të afrohen dhe do të kafshojnë një levë që paraqitet me ushqim dhe do të lëvizë leva të palidhura me ujë, por këto përgjigje nuk respektohen për kokainë, ndoshta sepse nuk është e nevojshme një përgjigje fizike për të "marrë" drogën intravenoze78.

Një fushë tjetër e ndryshimit midis konsumit të ushqimit dhe reagimit të përhershëm për cues që lidhen me ushqimin, është se edhe pse kafshët dhe njerëzit mund të bëhen të përhershëm në kërkimin e tyre të ushqimit (ata do të punojnë për cues që parashikojnë disponueshmërinë e ushqimit edhe nëse ushqimi është çiftuar me një agjent shkakton shqetësime gastrike, siç është litium klorid), konsumi i atij ushqimi do të ulet edhe pse kafshët kanë punuar për ofrimin e tij87. Përveç kësaj, kalimi nga qëllimi i drejtuar drejt reagimit të përhershëm ndodh më shpejt për cues të çiftëzuar me barna, përfshirë alkoolin, sesa për ushqim88. Në të vërtetë, sjellja e kërkuar nga droga e qëllimit të synuar është argumentuar të bëhet e zakonshme pas vetë administrimit të zgjatur42,89. Brejtësit tregojnë se përdorimi i zakonshëm i drogës po përgjigjet që duket i pandjeshëm ndaj zhvlerësimit, siç tregohet duke përdorur oraret e kërkimeve të "zinxhirëve" të përforcimit intravenoz të kokainës. Megjithëse ky studim nuk e ka përdorur klorurin e litiumit për të zhvlerësuar kokainën, zhvlerësimi i zinxhirit të zinxhirit të lidhur me kërkimin e drogës me zinxhirë nuk ka penguar reagimin e përhershëm për cues pas aksesit të zgjatur ndaj kokainës90. Puna e fundit me marrjen e ushqimit ka treguar se marrja e dietave me yndyrë të lartë mund të çojë në marrjen "e sëmurë" pavarësisht nga pasojat negative91, e cila është një mënyrë tjetër për të provuar sjelljen e zakonshme.

Në përgjithësi, cues që lidhen me disponueshmërinë e drogave të abuzuara rezultojnë në sjellje më të përforcuara që kërkojnë sjellje sesa çiftëzimet ushqimore pas abstinencës. Në mënyrë të ngjashme, sjelljet e lidhura me drogën duket të jenë më të ndjeshme ndaj rikthimit të stresit të shkaktuar nga sjelljet e lidhura me ushqimin78. Natyrisht, stimujt e kushtëzuar që shoqërohen me ilaçet janë të kufizuara dhe diskrete dhe bëhen të lidhur ngushtë me efektet ndërvepruese të barërave që janë stimuj të fuqishëm të pakushtëzuar. Në të kundërt, cues që lidhen me ushqimin janë multimodale dhe më pak të spikatur në aspektin e efekteve të tyre interoceptive. Kështu, ushqimi duket të jetë një nxitës më i fuqishëm i sjelljes në bazë, ndërsa droga e abuzimit duket të jetë më në gjendje të fuqizojë kontrollin e sjelljes nga stimujt mjedisorë të kushtëzuar. Të marra së bashku, është sugjeruar që cues që parashikojnë disponueshmërinë e kokainës nxisin kërkimin e drogës më me këmbëngulje sesa cues që parashikojnë disponueshmërinë e shijeve të shijshme siç është saharoza; kështu, ushqimet e këndshme mund të fillojnë si përforcime relativisht të forta në krahasim me drogat e abuzimit, por faktori i rëndësishëm në zhvillimin e sjelljes problematike mund të jetë se kokaina dhe droga të tjera mund të krijojnë shoqata që zgjasin më shumë se shoqatat midis stimujve të çiftëzuar me përforcues natyrorë si ushqimi78.

Konkluzione dhe qëllime për punën e ardhshme

Krahasimet e varësisë nga droga dhe futja e ushqimeve të detyrueshme që çojnë në obezitet duhet të marrin parasysh se ekziston një dallim thelbësor në modelimin e një "gjendje sëmundjeje" (dmth: varësisë) krahasuar me një përgjigje komplekse fiziologjike që mund të çojë në sëmundje të mëvonshme somatike. Qëllimi i eksperimenteve në ushqyerje është identifikimi i qarqeve që kanë evoluar për t'iu përgjigjur mungesës së ushqimit dhe për të përcaktuar se çfarë ndodh me ato qarqe në kushtet e bollëkut të ushqimit. Në të kundërt, qëllimi i eksperimenteve në varësi është të modelojë një çrregullim njerëzor që përdor qarqe të veçanta që kanë evoluar për një qëllim tjetër, dhe, me shpresë, për ta trajtuar atë çrregullim. Kështu, abstinenca nuk është një qëllim për kontrollin e marrjes së ushqimit, por abstinenca është një qëllim i rëndësishëm i hulumtimit mbi varësinë nga droga.

Presionet evolucionare që çojnë në sjellje të domosdoshme për mbijetesë kanë formuar qarqet ushqyese për të favorizuar futjen e vazhdueshme të ushqimit për shkak të ngadalësimit të konsumimit të ushqimit për shkak të ngopjes së ngopjes. Në mënyrë të ngjashme, qarqet evoluar për të mbrojtur kundër gëlltitjes së substancave toksike dhe për të promovuar neveri mund të mbizotërojnë mbi rrugët hedonike që nxisin kërkimin e drogës. Kjo tha, është e rëndësishme kur merren parasysh dallimet në mes të ushqimit dhe shpërblimit të drogës për të dalluar dallimet e dukshme bazuar në hulumtimet ekzistuese nga ngjashmëritë e pashkelura. Sigurisht, duhet gjithashtu të theksohet se efektet toksike akute të drogës të abuzimit janë të ndryshme nga pasojat afatgjata të mbipërdorimit të ushqimeve të shijshme që çojnë në obezitet.

Ka dy avantazhe dhe kufizime të modeleve ekzistuese të kafshëve të marrjes së ushqimit, shpërblimit ushqimor dhe obezitetit. Në shumë aspekte, modelet e kafshëve të marrjes së ushqimit janë përfaqësues të proceseve kyçe biologjike dhe fiziologjike që rregullojnë urinë dhe ngopjen. Për më tepër, rrugët molekulare dhe nervore që qëndrojnë nën marrjen e ushqimit duken të jenë të ruajtura nëpër lloje92; Megjithatë, ekzistojnë kontekste unike evolucionare nëpër specie me presione të ndryshme mjedisore që rezultojnë në dallimet midis modeleve të brejtësve dhe gjendjes njerëzore.

Një nivel kontrolli që kërkon hulumtime të mëtejshme dhe mund të jetë ndryshe për sjelljet që lidhen me marrjen e ushqimit dhe drogës, është përfshirja e aktivitetit cortikal. Për shembull, aftësia e rajoneve diskrete të PFC-së për të rregulluar vetëkontrollin mbi qarqet motivuese dhe hipotalamike nënkortale nuk është e integruar mirë në modelet ekzistuese të kafshëve të konsumimit të ushqimit ose të ngrënit. Kjo është një kufizim i madh duke marrë parasysh të dhënat që sugjerojnë se kontrolli top-poshtë cortical është kritik për marrjen dhe rregullimin e ushqimit të njeriut. Përveç kësaj, ekzistojnë modele të shkëlqyera për integrimin se si sistemet e tërë trupit dhe qarqet e trurit kontribuojnë në marrjen e ushqimit, por shumë më pak dihet se si efektet e drogave të abuzimit në sistemet periferike kontribuojnë në varësi. Së fundi, ka pasur disa studime të sjelljes që kanë përdorur të njëjtat kushte për të studiuar efektet e përforcuesve ushqimorë dhe drogave problematike, por shumë krahasime janë bërë në të gjithë studimet që përdorin parametra dhe kushte të ndryshme për të bërë konkluzione rreth ngjashmërive ose dallimeve në ushqim ose përgjigjet e lidhura me drogën. Krahasimet krah për krah do të jenë të nevojshme për të arritur në përfundimin se përforcimi i ushqimit përfshin qarqe ekuivalente dhe substrate molekulare për të sjellë sjellje që i ngjajnë varësisë nga droga. Shumë studime të vetë-administrimit të drogës kanë përdorur tashmë ushqimin ose marrjen e saharozës si një kusht kontrolli. Reanalizmi i këtyre eksperimenteve ekzistuese "kontrolli" mund të ofrojë më shumë informacion rreth ngjashmërive dhe dallimeve në mes të përforcimit dhe rikthimit të ushqimit dhe drogës, megjithëse mund të nevojiten kushte shtesë naive apo sham për të përcaktuar përshtatjet specifike të ushqimit.

Në përfundim, "varësia" e ushqimit nuk duhet të jetë e njëjtë si varësia e drogës të jetë një problem i madh shëndetësor. Për më tepër, shumë individë të dhjamosur mund të mos tregojnë shenja të varësisë93 pasi ka shumë gjasa të sjelljes për të fituar peshë. Identifikimi i paraleleve si dhe pikat e divergjencës ndërmjet rregullimit fiziologjik dhe sjelljes së ushqimit të pakontrolluar dhe marrjes së drogës do të ofrojnë mundësi më të mëdha për ndërhyrje për të luftuar si obezitetin ashtu edhe varësinë nga droga.

â € < 

Figura 1 

Fushat e trurit që ndërmjetësojnë marrjen e ushqimit dhe kërkimin e drogës. Fushat që janë më kritike për marrjen e ushqimit janë përshkruar në hije të lehta dhe ato zona më kritike për shpërblimin dhe kërkimin e ilaçeve janë të përshkruara në hije të errëta. Shumica e zonave kanë ndonjë ndikim ...

MIRËNJOHJE

Kjo punë u mbështet nga NIH grante DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 dhe DA014241 (MRP).

Literatura cituar

1. Kenny PJ. Mekanizmat e zakonshëm qelizor dhe molekular në obezitetin dhe varësinë nga droga. Shqyrtimet e natyrës. Neuroscience. 2011; 12: 638-651. [PubMed]
2. Ziauddeen H, Farooqi IS, Fletcher PC. Trashja dhe truri: sa bindëse është modeli i varësisë? Shqyrtimet e natyrës. Neuroscience. 2012; 13: 279-286. [PubMed]
3. Baldo BA, Kelley AE. Kodifikimi diskrete neurochemical i proceseve të dallueshme motivuese: njohuri nga kontrolli i bërthamës së ushqyerjes. Psikofarmakologjia (Berl) 2007; 191: 439-459. [PubMed]
4. Horvath TL, Diano S. Plani lundrues i qarqeve hypothalamic ushqyerit. Shqyrtimet e natyrës. Neuroscience. 2004; 5: 662-667. [PubMed]
5. van den Pol AN. Peshon rolin e neurotransmetuesve hipotalamikë të ushqyerjes. Neuron. 2003; 40: 1059-1061. [PubMed]
6. Koob GF. Droga e abuzimit: anatomia, farmakologjia dhe funksioni i rrugëve të shpërblimit. Trendet në shkencat farmakologjike. 1992; 13: 177-184. [PubMed]
7. Schultz W. Sinjale dopamine të sjelljes. Trendet në neurosciences. 2007; 30: 203-210. 10.1016 / j.tins.2007.03.007. [PubMed]
8. Wise RA, Spindler J, Legault L. Zvogëlimi kryesor i shpërblimit ushqimor me doza të pimozidit të kursimit të performancës në mi. Mund J Psychol. 1978; 32: 77-85. [PubMed]
9. RA urti. Roli i dopamës së trurit në shpërblimin dhe përforcimin e ushqimit. Philos Trans R Soc Lond Biol Sci. 2006; 361: 1149-1158. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
10. RA urti. Dopamine, të mësuarit dhe motivimi. Shqyrtimet e natyrës. Neuroscience. 2004; 5: 483, 494. [PubMed]
11. Berridge KC. Debati mbi rolin e dopaminës në shpërblim: çështja e shquarisë së nxitjes. Psikofarmakologji. 2007; 191: 391–431. [PubMed]
12. Salamone JD, Mahan K, Rogers S. Depletimet striatale doprolle ventrolaterale pengojnë ushqyerjen dhe trajtimin e ushqimit në minjtë. Farmakologjia, biokimi dhe sjellja. 1993; 44: 605-610. [PubMed]
13. Baldo BA, Sadeghian K, Basso AM, Kelley AE. Efektet e bllokadës selektive dopamine D1 ose D2 receptor brenda subregioneve të nucleus accumbens në sjelljen e ingestive dhe aktivitetin motorik të lidhur. Hulumtimi i trurit i sjelljes. 2002; 137: 165-177. [PubMed]
14. Palmiter RD. A është dopami një ndërmjetës fiziologjik i sjelljes së të ushqyerit? Trendet në neurosciences. 2007; 30: 375-381. 10.1016 / j.tins.2007.06.004. [PubMed]
15. Zhou QY, Palmiter RD. Minjtë me deficiencë dopamine janë shumë hipoaktive, adipsike dhe aphagic. Cell. 1995; 83: 1197-1209. [PubMed]
16. Cannon CM, Palmiter RD. Shpërblim pa dopamin. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2003; 23: 10827-10831. [PubMed]
17. Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Qarku kortikostriatiko-hipotalamik dhe motivimi i ushqimit: integrimi i energjisë, veprimit dhe shpërblimit. Fiziologjia dhe sjellja. 2005; 86: 773–795. [PubMed]
18. Aponte Y, Atasoy D, Sternson SM. Neuronet e AGRP janë të mjaftueshme për të orkestruar sjelljen e ushqyerjes shpejt dhe pa trajnim. Neuroscience e natyrës. 2011; 14: 351-355. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
19. Schwartz GJ. Roli i aferentëve gastrointestinal vagal në kontrollin e marrjes së ushqimit: perspektivat e tanishme. Ushqyerit. 2000; 16: 866-873. [PubMed]
20. Goeders NE. Stresi dhe varësia e kokainës. Gazeta e farmakologjisë dhe terapeutikës eksperimentale. 2002; 301: 785-789. [PubMed]
21. Dar R, Frenk H. A duhanpirësit vetë-administrojnë nikotina të pastër? Një rishikim i provave. Psikofarmakologjia (Berl) 2004; 173: 18-26. [PubMed]
22. Grey MA, Critchley HD. Baza interoceptive ndaj dëshirës. Neuron. 2007; 54: 183-186. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
23. Hommel JD, et al. Nënshkrimi i receptorit të Leptin në neuronet e dopamenit të midbrain rregullon ushqimin. Neuron. 2006; 51: 801-810. [PubMed]
24. Fulton S, et al. Rregullimi i leptinit të rrugës dopamane mesoaccumbens. Neuron. 2006; 51: 811-822. [PubMed]
25. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptide hipotalamike laterale në shpërblim dhe varësi të drogës. Shkencat e jetes. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
26. Havel PJ. Sinjalet periferike që përcjellin informacionin metabolik në tru: rregullimi afatshkurtër dhe afatgjatë i futjes së ushqimit dhe homeostasit të energjisë. Exp Biol Med (Maywood) 2001; 226: 963-977. [PubMed]
27. Ren X, et al. Zgjedhja e ushqyesve në mungesë të sinjalizimit të receptorëve të shijes. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2010; 30: 8012-8023. [PubMed]
28. Fowler CD, Lu Q, Xhonson PM, Marks MJ, Kenny PJ. Nënkontrolli i subunitit të receptorit nikotinik alfa5 Habenular kontrollon marrjen e nikotinës. Nature. 2011; 471: 597-601. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
29. Frahm S, et al. Aversioni ndaj nikotinës rregullohet nga aktiviteti i ekuilibruar i nën-njësive të receptorit nikotinik beta4 dhe alfa5 në habenula mediale. Neuron. 2011; 70: 522-535. [PubMed]
30. Koob GF. Në: Psikofarmakologjia: gjenerata e katërt e progresit. Bloom FE, Kupfer DJ, redaktorë. Lippincott Williams & Wilkins; 1995. 2002.
31. Wheeler RA, et al. Kokat e kokainës drejtojnë ndryshimet e varura nga konteksti në përpunimin e shpërblimeve dhe gjendjen emocionale. Biol Psikiatria. 2011; 69: 1067-1074. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
32. Wise RA, Kiyatkin EA. Diferencimi i veprimeve të shpejta të kokainës. Shqyrtimet e natyrës. Neuroscience. 2011; 12: 479-484. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
33. Ahmed SH, Koob GF. Tranzicioni nga marrja e medikamenteve në drogë: Ndryshimi në pikën hedonike. Shkenca. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
34. Wu Q, Boyle MP, Palmiter RD. Humbja e sinjalizimit GABAergic nga Neurons AgRP në bërthamën parabrakiale çon në urinë. Cell. 2009; 137: 1225-1234. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
35. Yamamoto T. Rajonet e trurit përgjegjës për shprehjen e nevrikosjes së kondicionuar në shtazë. Shqisat kimike. 2007; 32: 105-109. [PubMed]
36. Stark R, et al. Fotografitë erotike dhe ato që shkaktojnë neveri - ndryshime në përgjigjet hemodinamike të trurit. Psikologji biologjike. 2005; 70: 19–29. [PubMed]
37. Wright C, Moore RD. Disulfiram trajtimin e alkoolizmit. Gazeta amerikane e mjekësisë. 1990; 88: 647-655. [PubMed]
38. Sorensen LB, Moller P, Flint A, Martens M, Raben A. Efekti i perceptimit ndjesor të ushqimit në oreksin dhe marrjen e ushqimit: një rishikim i studimeve mbi njerëzit. Ditar ndërkombëtar i obezitetit dhe çrregullimeve të lidhura metabolike: ditar i Shoqatës Ndërkombëtare për Studimin e Trashje. 2003; 27: 1152-1166. [PubMed]
39. Stewart J, de Wit H, Eikelboom R. Roli i efekteve të pakushtëzuara dhe të kushtëzuara të drogës në vetë-administrimin e opiateve dhe stimuluesve. Rishikimi psikologjik. 1984; 91: 251-268. [PubMed]
40. Seymour B. Mbajeni ngrënie: rrugët nervore që ndërmjetësojnë fuqizimin e kushtëzuar të ushqimit. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2006; 26: 1061-1062. diskutim 1062. [PubMed]
41. Singh A, et al. Ndryshime të ndërmjetësuara me leptin në metabolizmin e mitokondritit hepatik, strukturën dhe nivelet e proteinave. Procedura e Akademisë Kombëtare të Shkencave të Shteteve të Bashkuara të Amerikës. 2009; 106: 13100-13105. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
42. Everitt BJ, Robbins TW. Sistemet nervore të përforcimit të varësisë nga droga: nga veprimet tek zakonet në detyrim. Neuroscience e natyrës. 2005; 8: 1481-1489. [PubMed]
43. Dalley JW, Everitt BJ, Robbins TW. Impulsiviteti, kompulsiviteti dhe kontrolli kognitiv nga lart-poshtë. Neuron. 2011; 69: 680-694. [PubMed]
44. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiviteti që rezulton nga mosfunksionimi frontostriatal në abuzimin e drogës: implikime për kontrollin e sjelljes nga stimujt e lidhur me shpërblimin. Psychopharmacology. 1999; 146: 373-390. [PubMed]
45. Davidson TL, et al. Kontributet e hipokampusit dhe korteksit mesatar prefrontal ndaj rregullimit të energjisë dhe peshës trupore. Hippocampus. 2009; 19: 235-252. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
46. Grakalic I, Panlilio LV, Quiroz C, Schindler CW. Efektet e lezioneve të korteksit orbitofrontal në vetë-administrimin e kokainës. Neuroscience. 2010; 165: 313-324. [PubMed]
47. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivimi i pakontrollueshëm në varësi: një patologji në transmetimin e glutamatit prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
48. Mena JD, Sadeghian K, Baldo BA. Induksioni i hipofagisë dhe marrjes së karbohidrateve nga stimulimi i receptorit mu-opioid në rajonet e kufizuara të korteksit ballor. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2011; 31: 3249-3260. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
49. Vucetic Z, Kimmel J, Reyes TM. Dieta kronike me yndyrë të lartë rregullon rregullimin epigjenetik të receptorit mu-opioid në tru. Neuropsychopharmacology. 2011; 36: 1199-1206. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
50. Guegan T, et al. Sjellja operative për të siguruar ushqim të këndshëm modifikon aktivitetin e ERK në qarkun e shpërblimit të trurit. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
51. Guegan T, et al. Sjellja e operantit për të siguruar ushqim të këndshëm modifikon plasticitetin neuronal në qarkun e shpërblimit të trurit. Eur Neuropsychopharmacol. 2012 [PubMed]
52. DM i vogël, Veldhuizen MG, Felsted J, Mak YE, McGlone F. Substrate të ndara për pastrimin e ushqimit të konsumuar dhe paraprak. Neuron. 2008; 57: 786-797. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
53. Piguet O. Ngrënë shqetësimin në demoralizmin frontotemporal të sjelljes. Gazeta e neurosciences molekulare: MN. 2011; 45: 589-593. [PubMed]
54. Kyrkouli SE, Stanley BG, Seirafi RD, Leibowitz SF. Stimulimi i të ushqyerit nga galanina: lokalizimi anatomik dhe specifikat e sjelljes të efekteve të këtij peptidi në tru. Peptidet. 1990; 11: 995–1001. [PubMed]
55. Stanley BG, Leibowitz SF. Neuropeptidi Y injektuar në hipotalamus paraventrikular: një stimulues i fuqishëm i sjelljes së ushqyerjes. Procedura e Akademisë Kombëtare të Shkencave të Shteteve të Bashkuara të Amerikës. 1985; 82: 3940-3943. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
56. Maric T, Cantor A, Cuccioletta H, Tobin S, Shalev U. Neuropeptid Y shton vetë-administrimin e kokainës dhe hyperlocomotion induced kokainës në rats. Peptides. 2009; 30: 721-726. [PubMed]
57. Narasimhaiah R, Kamens HM, Picciotto MR. Efektet e galanin në preferencën e vendit të kushtëzuar të kokainës dhe sinjalizimi ERK në minj. Psychopharmacology. 2009; 204: 95-102. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
58. Hsu R, et al. Bllokada e transmetimit të melanocortinit pengon shpërblimin e kokainës. Gazeta Evropiane e neuroshkencës. 2005; 21: 2233-2242. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
59. Benoit SC, et al. Një agonist i ri agonist selektiv melanocortin-4 redukton marrjen e ushqimit në minjtë dhe minjtë pa prodhuar pasoja aversive. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2000; 20: 3442-3448. [PubMed]
60. Lof E, Olausson P, Stomberg R, Taylor JR, Soderpalm B. Receptorët e acetilkolinës nikotinike janë të nevojshme për vetitë e përforcuara të përforcimit të cuesve të lidhura me sukrozën. Psychopharmacology. 2010; 212: 321-328. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
61. Mineur YS, et al. Nikotina zvogëlon marrjen e ushqimit përmes aktivizimit të neuroneve POMC. Shkenca. 2011; 332: 1330-1332. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
62. DiLeone RJ, Georgescu D, Nestler EJ. Neuropeptide hipotalamike laterale në shpërblim dhe varësi të drogës. Shkencat e jetes. 2003; 73: 759-768. [PubMed]
63. Brabant C, Kuschpel AS, Picciotto MR. Locomotion dhe vetë-administrata e shkaktuar nga kokaina në minjtë 129 / OlaHsd që nuk kanë galaninë. Neuroscience sjelljes. 2010; 124: 828-838. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
64. Shalev U, Yap J, Shaham Y. Leptin zvogëlon rikthimin e menjëhershëm të ushqimit me indukimin e heroinës. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2001; 21 RC129. [PubMed]
65. Smith RJ, Tahsili-Fahadan P, Aston-Jones G. Orexin / hipokrini është i domosdoshëm për kërkim të kokainës në kontekst. Neuropharmacology. 2010; 58: 179-184. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
66. Shiraishi T, Oomura Y, Sasaki K, Wayner MJ. Efektet e leptinës dhe oreksinës-A në marrjen e ushqimit dhe në ushqyerjen e neuroneve hipotalamike. Fiziologjia dhe sjellja. 2000; 71: 251–261. [PubMed]
67. Edwards CM, et al. Efekti i oreksinave në marrjen e ushqimit: krahasimi me neuropeptid Y, hormon melanin-përqendrues dhe galanin. J Endocrinol. 1999; 160: R7-R12. [PubMed]
68. Chung S, et al. Sistemi hormonal i koncentrimit të melaninës modulon shpërblimin e kokainës. Procedura e Akademisë Kombëtare të Shkencave të Shteteve të Bashkuara të Amerikës. 2009; 106: 6772-6777. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
69. Boules M, et al. Agonisti i receptorit të neurotensinës NT69L shtypë sjelljen operante të përforcuar me sukrozë në miun. Hulumtimi i trurit. 2007; 1127: 90-98. [PubMed]
70. Richelson E, Boules M, Fredrickson P. Neurotensin agonistë: droga të mundshme për trajtimin e abuzimit psikostimulant. Shkencat e jetes. 2003; 73: 679-690. [PubMed]
71. Hunter RG, Kuhar MJ. CART peptides si objektiva për zhvillimin e drogës CNS. Objektivat aktuale të drogës. CNS dhe çrregullime neurologjike. 2003; 2: 201-205. [PubMed]
72. Jerlhag E, Egecioglu E, Dikson SL, Engel JA. Antagonizmi i receptorit të Ghrelin zbeh stimulimin lokomotor të nxitur nga kokaina dhe amfetamina, lirimin nga akumulimi i dopamës dhe preferencën e kushtëzuar të vendit. Psychopharmacology. 2010; 211: 415-422. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
73. Abizaid A, et al. Përgjigjet locomotore të zvogëluara ndaj kokainës në minjtë me mungesë ghrelin. Neuroscience. 2011; 192: 500-506. [PubMed]
74. Abizaid A, et al. Ghrelin modulon aktivitetin dhe organizimin e inputeve synaptike të neuroneve dopamine të midbrain ndërsa nxit oreksin. Gazeta e hetimit klinik. 2006; 116: 3229-3239. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
75. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Futja e ushqimit me yndyrë të lartë zgjerohet në mënyrë selektive nga stimulimi i opiodit të receptorit brenda bërthamës accumbens. Gazeta e farmakologjisë dhe terapeutikës eksperimentale. 1998; 285: 908-914. [PubMed]
76. Lenoir M, Serre F, Cantin L, Ahmed SH. Ëmbëlsi e madhe tejkalon shpërblimin e kokainës. PloS një. 2007, 2: e698. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
77. Avena NM, Hoebel BG. Një dietë që promovon varësinë e sheqerit shkakton ndjeshmërinë e ndërsjellë të sjelljes në një dozë të ulët të amfetaminës. Neuroscience. 2003; 122: 17-20. [PubMed]
78. Kearns DN, Gomez-Serrano MA, Tunstall BJ. Një përmbledhje e hulumtimeve preklinike që tregojnë se barnat dhe jo-barnat përforcuese ndikojnë në mënyrë të ndryshme në sjellje. Shqyrtimet aktuale të abuzimit me drogën 2011; 4: 261-269. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
79. Pickens CL, et al. Efekti i fenfluramines në rivendosjen e ushqimit duke kërkuar në minjtë femra dhe meshkuj: implikime për vlefshmërinë parashikuese të modelit të rivendosjes. Psychopharmacology. 2012; 221: 341-353. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
80. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacioni i dëshirës së kokainës pas tërheqjes: një rishikim i të dhënave preklinike. Neuropharmacology. 2004; 47 (Suppl 1): 214-226. [PubMed]
81. Ahmed SH, Koob GF. Kokaina - por jo sjellja e kërkimit të ushqimit është rikthyer nga stresi pas zhdukjes. Psychopharmacology. 1997; 132: 289-295. [PubMed]
82. Nair SG, Grey SM, Ghitza UE. Roli i tipit të ushqimit në rikthimin e kërkuar të ushqimit nga yohimbine dhe mbushja e legenit. Physiol Behav. 2006; 88: 559-566. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
83. Trupa NA, Treasure JL. Faktorët psikosocialë në fillimin e çrregullimeve të të ngrënit: përgjigjet ndaj ngjarjeve të jetës dhe vështirësive. Ditari i psikologjisë mjekësore. 1997; 70 (Pt 4): 373-385. [PubMed]
84. Blanchard DC, et al. Sistemi i dukshëm i varrit si një model i stresit kronik social: korrelacionet e sjelljes dhe neuroendokrine. Psychoneuroendocrinology. 1995; 20: 117-134. [PubMed]
85. Dulawa SC, Hen R. Përparimet e fundit në modelet e kafshëve të efekteve kronike kundër depresionit: risi-induksion hypophagia test. Neuroscience dhe shqyrtime bio-sjelljes. 2005; 29: 771-783. [PubMed]
86. Smagin GN, Howell LA, Redman S, Jr, Ryan DH, Harris RB. Parandalimi i humbjes së peshës të shkaktuar nga stresi nga antagonisti i receptorit CRF të barkut të tretë. Am J Physiol. 1999; 276: R1461-R1468. [PubMed]
87. Torregrossa MM, Quinn JJ, Taylor JR. Impulsiviteti, compulsivity dhe zakon: roli i korteksit orbitofrontal rishqyrtohet. Psikiatria biologjike. 2008; 63: 253-255. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
88. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Goditja e zakonit: baza nervore e sjelljeve të rrënjosura në varësinë e kokainës. Neuroscience dhe shqyrtime bio-sjelljes. 2010; 35: 212-219. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
89. Belin D, Everitt BJ. Zakonet që kërkojnë kokainë varen nga lidhja serik e dopaminës që lidh barkun me striatumin dorsal. Neuron. 2008; 57: 432-441. [PubMed]
90. Zapata A, Minney VL, Shippenberg TS. Ndryshim nga qëllimi i drejtuar kah kokaina e zakonshme që kërkon pas përvojës së zgjatur në minjtë. Gazeta e neuroshkencës: revista zyrtare e Shoqërisë për neuroscience. 2010; 30: 15457-15463. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
91. Xhonson PM, Kenny PJ. Receptorët Dopamine D2 në mosfunksionim shpërblim-si të varësisë dhe ngrënie të detyruar në minjtë e trashë. Natyra Neuroscience. 2010; 13: 635-641. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
92. Forlano PM, Cone RD. Rrugët e ruajtura neurokemike të përfshira në kontrollin hypothalamic të homeostasis energjisë. Gazeta e neurologjisë krahasuese. 2007; 505: 235-248. [PubMed]
93. Gearhardt AN, Corbin WR, Brownell KD. Varësia e ushqimit: një shqyrtim i kritereve diagnostikuese për varësinë. Gazeta e mjekësisë së varësisë. 2009; 3: 1-7. [PubMed]