Sistemi i Opioidit dhe Ushqimi: Mekanizmat Homeostatik dhe Hedonic (2012)

Abstrakt

Opioidet janë të rëndësishme në proceset e shpërblimit që çojnë në sjellje të varur si vetë-administrimi i opioideve dhe ilaçeve të tjera të abuzimit, duke përfshirë nikotinën dhe alkoolin. Opioidet janë gjithashtu të përfshirë në një rrjet nervor të shpërndarë gjerësisht që rregullon sjelljen e të ngrënit, duke prekur të dy mekanizmat homeostatik dhe hedonik. Në këtë kuptim, opioidet janë veçanërisht të implikuar në modulimin e ushqimeve shumë të shijshme dhe antagonistët e opioideve zbusin marrjen e drogës dhe oreksin e drogës për ushqim të këndshëm. Kështu, dëshira për ushqim të këndshëm mund të konsiderohet si një formë e varësisë së lidhur me opiat. Ekzistojnë tri familje kryesore të receptorëve opioid (μ, ÿ, dhe δ) prej të cilave μ-receptorët janë më së shumti të implikuar në shpërblim. Administrimi i μ-agonistëve selektivë në NAcc të brejtësve shkakton ushqim edhe në kafshët e ngopura, ndërsa administrimi i μ antagonistëve redukton marrjen e ushqimit. Studimet farmakologjike gjithashtu sugjerojnë një rol për receptorët ÿ- dhe δ-opioid. Të dhënat paraprake nga modelet e nokaut transgenic sugjerojnë se minjtë që mungojnë disa prej këtyre receptorëve janë rezistent ndaj obezitetit të prodhuar nga dieta me yndyrë të lartë.

Prezantimi

Opioidet janë përdorur si analgjezikë për shekuj, dhe përdorimi i opiumit si një agjent qetësues ka të paktën një histori 5,000-vjeçare. Në 1970s, u zbulua se kafshët sintetizuan opioidet endogjene [1]. Peptidet opioide endogjene perfshijne endorfine, enkefaline, dynorphine dhe endomorfine dhe veprojne nepermjet tre receptorëve te ndryshem, receptori μ-, δ- dhe ÿ-opioid (MOR, DOR dhe KOR), te cilet jane anetare te nje super-familje te G-proteinave receptorët. β-Endorfini shprehet në qeliza në bërthamën arcuate të hipotalamusit dhe në tru. Ajo vepron nëpërmjet MOR dhe ndikon në oreksin, si dhe sjelljen seksuale. Enkefalina shpërndahet gjerësisht në të gjithë trurin dhe vepron përmes MOR dhe DOR. Dinorphin vepron nëpërmjet KOR dhe gjendet në palcën kurrizore dhe në shumë pjesë të trurit, duke përfshirë hipotalamusin [1].

Ushqimi nuk është një sjellje e thjeshtë dhe stereotipike. Ajo kërkon një sërë detyrash që duhet të kryhen nga sistemet nervore qendrore dhe periferike për të koordinuar fillimin e episodit të një vakt, blerjen e ushqimit, konsumimin e ushqimit të blerë dhe ndërprerjen e ushqimit [2]. Shumica e këtyre detyrave janë sjelljet e mësuara pas ndërprerjes. Prandaj, tani ka njohuri universale se CNS si një e tërë, dhe jo një qendër ekskluzive, dmth hipotalamusi, është i përfshirë në kontrollin e sjelljes së ngrënies. Në mesin e numrit të madh të veprimeve biologjike, sistemi opioid ka qenë i njohur si luan një rol të rëndësishëm në proceset e shpërblimeve nervore që çojnë në sjellje të varur si vetë-administrimi i agonistëve opioidë direkt dhe të drogave të tjera të abuzimeve siç janë nikotina dhe alkooli. Shumë nga strukturat nervore të përfshira në sjelljen e varësisë janë përfshirë gjithashtu në shpërblimin e ushqimit. Antagonistët e receptorëve të opioideve zbusin marrjen e drogës dhe oreksin e drogës për ushqim të këndshëm. Të dhënat e mbledhura në vitet e fundit kanë treguar se antagonistët e opioidëve, të tilla si naloksoni ose naltreksoni, ulin marrjen e ushqimit të shijshëm, ndërsa agonistët e receptorëve opioidë, siç janë morfina ose analoge të enkefalinës sintetike, rrisin konsumin e ushqimit. Administrimi akut i morfinës dhe i barnave të tjera agoniste opioide të përgjithshme rrit marrjen e ushqimit dhe shtimin e peshës në një mënyrë reversibile naloxone. Në të kundërt, trajtimi me morfinë kronike ul marrjen e ushqimit dhe peshën e trupit. Veçanërisht, administrimi i morfinës kronike çoi në një model të ushqyerjes së rregulluar, ndërsa injektimi i disa prej këtyre agonistëve në bërthamën e accumbensit çoi në një rritje më të madhe në ushqyerjen e një diete me yndyrë të lartë në krahasim me dietë me pak yndyrë ose dietë të pasura me karbohidrate. Shprehja e MOR dhe preproenkephalin ligand u rrit në nucleus accumbens, korteksit paraballor, dhe hypothalamus e minj nga digat që konsumuar dietë të lartë yndyrë. Të marra së bashku, këto të dhëna nënkuptojnë një ndërlidhje të fortë midis rrugëve të opiates, homeostasit të peshës trupore dhe marrjes së lëndëve ushqyese, veçanërisht atyre që janë të dobishme [3]. Ky ndërlidhje ka çuar në konceptin se një mosfunksionim i trurit opioidergik mund të ketë një rol në patofiziologjinë e obezitetit dhe sëmundjeve të tjera të lidhura me peshën e trupit të ndryshuar.

Ky rishikim do të fokusohet në rolin farmakologjik dhe endogjen të receptorëve opioid në balancën e energjisë dhe mekanizmin që ndërmjetëson veprimet e tyre (fig. 1). Për më tepër, ne do të përmbledhim studimet e fundit të studimit klinik që kanë treguar rezultate premtuese në pacientët e trashë. Kuptimi i rolit dhe mekanizmave të saktë të receptorëve të opioideve mund të çojë në identifikimin e objektivave të rinj potencial të drejtuara drejt rrugëve të veçanta hedonike në të dy brejtësit dhe njerëzit.

Receptorët e Opioidëve dhe Sjellja Ushqyese: Veprimet Homeostatic dhe Hedonic

Receptorët opioidë janë shpërndarë gjerësisht në të gjithë sistemin nervor qendror dhe janë të vendosura në disa zona të trurit të lidhura me rregullimin e homeostasit të energjisë. Roli i receptorëve opioid në bilancin e energjisë u demonstrua disa dekada më parë (rishikuar në [1,4]). Raporti i parë që tregon se bllokada e receptorëve opioid zvogëlon marrjen e ushqimit, përdoret naloksoni, një antagonist opioid receptor i përgjithshëm [5]. Që atëherë, studime të shumta kanë vërtetuar se administrimi sistemik dhe intracerebroventrikular i antagonistëve të opioidëve të përgjithshëm antagonistë zvogëlon marrjen e ushqimit dhe peshën e trupit në modelet e brejtësve, duke përfshirë Zucker gjenetikisht të trashë dhe rats obezë të nxitur nga dieta [6,7,8,9,10]. Prandaj, agonistët e receptorëve të opioideve rrisin marrjen e ushqimit [11]. Përveç kësaj, Mor gjen, veçanërisht gjenotipet e rs1799971 në exon 1 dhe rs514980 dhe rs7773995 në intron 1, u shoqëruan pozitivisht me BMI dhe obezitetin [12].

Megjithëse mekanizmi i saktë molekular me të cilin opioidet zvogëlojnë marrjen e ushqimit nuk kuptohet qartë, sistemet qendrore opioid dhe melanocortin sigurisht që bashkëveprojnë. Melanocortins janë një familje e proteinave që reduktojnë oreksin, dhe pararendësi i tyre, i quajtur pro-opiomelanocortin (POMC), kodon edhe hormon stimulues alfa-melanocit që zvogëlon marrjen e ushqimit dhe beta-endorfin që ndikon, ndër të tjera, humor dhe marrjen e ushqimit. Interesante, neuronet POMC shprehin MOR postinaptik që janë të përgjegjshëm ndaj agonistëve selektivë që hiperpolarizojnë neuronet POMC dhe pengojnë qitjen potenciale të veprimit. Përveç kësaj, aktivizimi i tre subtipave të receptorëve opioid, të pranishëm në terminalet GABAergic, pengon neuronet presonaptike POMC. Këto efekte post-dhe presynaptic të agonistëve opioid, së bashku me faktin se neuronet POMC sintetizojnë dhe lëshojnë një opioid endogjen, ilustrojnë ndërlidhjen e rëndësishme mes të dy sistemeve dhe çuan në vlerësimin e natyrës së këtij ndërveprimi [13]. Për të zvogëluar marrjen e ushqimit, melanokortinat veprojnë kryesisht përmes dy receptorëve, receptori melanokortin 3 dhe 4 (MC3R dhe MC4R). Stimulimi i futjes së ushqimit të induktuar nga peptidi i lidhur me agouti (AgRP), një antagonist endogjen i MC3R dhe MC4R reduktohet nga trajtimi me nalokson [14,15]. Receptorët opioidë përgjegjës për këtë ndërveprim duket të jenë MOR dhe KOR, pasi bllokada e të dy receptorëve së bashku shtypin marrjen e ushqimit të induktuar nga AgRP [16]. Megjithatë, bllokada e secilit receptor opioid veç e veç nuk e ndryshoi veprimin oreksigenik të AgRP [16]. Bashkëveprimi i ngushtë midis sistemit opioid dhe melanokortin u konfirmua më tej nga vëzhgimi i efektit oreksigenik të beta-endorfinës (MOR ligand) duke u shfarosur nga një agonist për MC3R dhe MC4R [17]. Prandaj, trajtimi me një antagonist MOR selektiv ka shtypur veprimin oreksigenik të një antagonisti MC3R / MC4R [17].

Një tjetër ndërmjetës kryesor kyç i sjelljes së ushqyerit dhe ekuilibrit të energjisë është neuropeptidi Y (NPY). NPY dhe AgRP janë të vendosura bashkë në bërthamën arcuate hipotalamike, dhe të dy neuropeptidet janë faktorë të fuqishëm oreksigjenik. Ekzistojnë disa raporte që tregojnë se efekti oreksigenik i NPY varet nga sistemi opioid. Për shembull, administrimi qendror dhe periferik i naloksonit zvoglon sjelljen ushqyese të induktuar nga NPY [18,19,20,21]. Receptorët më të rëndësishëm të opioidëve që ndërmjetësojnë veprimet e NPY janë MOR dhe KOR, siç tregohet nga fakti se norBIN (antagonisti KOR) dhe β-FNA (antagonisti MOR) ishin të efektshme në bombardimin e ushqyerjes NPY-induced, ndërsa naltrindole (antagonist DOR) nuk modifikoj efektet NPY [18].

Oreksina A është një tjetër neuropeptid oreksigenik i vendosur në hipotalamusin lateral. Raporte të ndryshme kanë treguar se sjellja e ushqyerjes së indeksuar nga oreksina është moduluar nga opioidet. Injektimi hipotalamik i oreksinës ka rritur shprehjen e gjenit enkefalina në zonën tegmentale të barkut, bërthamës paraventrikulare dhe bërthamës qendrore të amigdalës, duke sugjeruar përfshirjen në efektin e saj oreksigenik [22]. Në përputhje me këtë, naltrexone shfarosi veprimin oreksigenik të oreksin A [23]. Interesante, naltreksoni gjithashtu bllokoi efektet e oreksin A kur u administrua drejtpërdrejt në nucleus accumbens, duke treguar se oreksina duhet të veprojë përmes zonave që lidhen me pronat e dobishme të ushqimit për të nxitur sjelljen e ushqyerjes [23]. Në të kundërt, opioidet nuk ndërmjetësojnë efektet oreksigenike të hormonit melanin-përqendrues, një tjetër neuropeptid që ndodhet në hypothalamus lateral [24]. Një tjetër gjetje e rëndësishme ishte se stimulimi i marrjes së yndyrës së lartë të shkaktuar nga administrimi i DAMGO, një agonist MOR, në bërthamë accumbens kërkoi një sinjalizim të paprekur orexin në zonën tegmentale ventrale [25], duke sugjeruar që ndërveprimi mes sistemit opioid dhe oreksin modulon të dy rrugët homeostatik dhe hedonik.

Përveç rregullimit të marrjes së ushqimit nga sinjale homeostatike, opioidet luajnë një rol të rëndësishëm në aspektet hedonike të mekanizmave të ngrënies dhe shpërblimit, duke moduluar si shijshmërinë e zgjidhjeve me salcë dhe ushqimin [26,27,28]. Blerja e ushqyerjes hedonike përfshin aktivizimin e shtegut mesolimbik të dopaminës, projeksionin dopaminergjik nga zona tegmentale e barkut tek bërthama accumbens, e cila ka të ngjarë të jetë ndërmjetësi më i rëndësishëm i rrjetit të shpërblimit të ushqimit. Opioidet endogjene rregullojnë shtegun mesolimbik të dopaminës në të dy nivelet e zonës tegmentale të barkut dhe bërthamës accumbens [29]. Kështu, shumica e studimeve u kryen injektimin e agonistëve / antagonistëve të receptorëve opioid në këto dy rajone të shtegut mesolimbik të dopaminës. Disa raporte sugjerojnë se efektet e opioideve në pronat e dobishme të ushqimit janë më të fuqishëm sesa efektet e tyre në rregullimin e sinjaleve homeostatike. Në këtë drejtim, naloksoni e zhduk marrjen e një zgjidhje të saharozës në mënyrë më efikase se futja e ujit [30] dhe bllokon preferencën për një zgjidhje sacharin [31]. Një rënie e ngjashme e preferencës për saharozë u vu re edhe pas trajtimit me naltrekson [32]. Në të kundërt, administrimi i DAMGO, një agonist MOR, në nucleus accumbens rrit marrjen saharinë [33], dhe injektimi i DAMGO-s në zonën tegmentale të barkut gjithashtu shkakton reagimin e ushqimit në kafshët krejtësisht të ngopura [34]. Opioidet gjithashtu modulojnë preferencën për disa dieta specifike në krahasim me dietën e chow, siç tregohet nga fakti se trajtimi i brejtësve me naltrexone redukton dukshëm marrjen e dietës së saharozës [35]. Megjithatë, laboratorë të tjerë nuk kanë arritur të demonstrojnë ndërveprimin midis opioideve dhe preferencave ushqimore [36,37] ose përvetësimi i preferencës së vendit të lidhur me saharozë [38]. Për më tepër, antagonisti i receptorit opioid naltrexone nuk modifikoi ushqyerjen e induktuar nga ghrelin në rrugën e shpërblimit mesolimbik [39]. Ghrelin, një hormon peptidik i nxjerrë nga stomaku që rrit marrjen e ushqimit, vepron përmes receptorit të greljezës dhe shfaqet shumë brenda hipotalamusit, por edhe në zona të ndryshme të sistemit mesolimbik të dopaminës. Kështu, ghrelin stimulon sjelljen e ushqimit kur injektohet në zonën tegmentale të barkut ose në bërthamën accumbens [39,40]. Sidoqoftë, para-trajtimi me naltreksonin në zonën tegmentale të barkut ose bërthamës akumuluese nuk e hapi efektin oreksigenik të grelelit [39]. Tprandaj, këto gjetje sugjerojnë se sistemi opioid nuk është thelbësor për veprimet e grelelit në pronat e dobishme të ushqimit, megjithëse studimet e ardhshme që vlerësojnë efektet në 'hotspots' hedonik të veçantë në tru janë të nevojshme përpara se të arrihen konkluzione të forta.

Një çështje e rëndësishme që duhet trajtuar është fakti se shumica e antagonistëve opioidë janë raportuar të ulin sasinë e ushqimit afatshkurtër, por disa duket se reduktojnë konsumimin afatgjatë. Megjithatë, puna e fokusuar në disa antagoniste opioidike sintetike, 3,4-dimethyl-4-phenylpiperidines, ka demonstruar efikasitet afatgjatë. Më konkretisht, LY255582, i cili in vivo vepron si antagonist MOR dhe KOR, uli konsumimin e ushqimit dhe peshën e trupit gjatë një periudhe 7-ditore, kur injektohet intraventrikularisht një herë në ditë [41]. Kjo përbërje gjithashtu uli marrjen e ushqimit dhe shtimin e peshës trupore kur u administrua nën lëkurë në obezë të dhjamit Zucker gjatë një periudhe trajtimi 30-ditore [8]. Në mënyrë të ngjashme, një raport tjetër zbuloi se minjtë që ushqehen me dietë me yndyrë të lartë që marrin një trajtim kronik oral me LY255582 për ditët e 14, zvogëlojnë yndyrën e trupit duke ulur marrjen e ushqimit dhe stimulimin e përdorimit të lipideve [9]. Për më tepër, LY255582 gjithashtu frenoi konsumimin e një diete shumë të shijshme pas një trajtimi 4-ditor dhe bllokoi aktivizimin e neuroneve mesolimbic dopamine në bërthamën accumbens të shkaktuar nga dieta e lartë e pëlqyeshme [10]. Kështu, LY255582 duket të jetë një ilaç anorektik i fuqishëm dhe me veprim të gjatë.

Opioidet dhe çrregullimet e ushqimit

Të dhënat e mbledhura kohët e fundit kanë treguar ndryshime në shprehjen e rrugëve të ndryshme të neuropeptidit dhe neurotransmetuesit në kushtet neuropsikiatrike të shoqëruara me anomalitë e sjelljes si anorexia nervosa (AN) dhe bulimia nervosa (BN). Veçanërisht, shumica e pacientëve me AN ​​dhe BN shfaqën auto-antitrupa kundër hormonit stimulues alfa-melanocit (α-MSH), një peptid melanokortin që zvogëlon marrjen e ushqimit dhe që është nën kontrollin e peptideve opioide endogjene duke vepruar si para dhe receptorët postsynaptic [42]. Në përputhje me këtë, të dhënat e marra në modelet eksperimentale mbështesin hipotezën se opioidet, përveç të qenit oreksigjenik në vetvete (sidomos për ushqim të shijshëm) ose të aftë të modifikojnë vetitë hedonike "ushqimore të brendshme", janë gjithashtu të përfshira në appetitive të mësuar-asociativ proceset që bazojnë pranimin dhe përzgjedhjen e ushqimit [43].

Është propozuar që AN të lindë si një pasojë patologjike e një mekanizmi primitiv të ndërmjetësuar me opioid në mënyrë që të përballen me mungesën e papërcaktuar të ushqimit afatshkurtër, duke përfshirë ndërmjetësimin e rregullimeve afatshkurtëra të bilancit të energjisë ose lehtësimin e gjendjes negative të shoqëruar me privimin e ushqimit. Ky sugjerim mund të lidhet në rolin potencial të opioideve në ngrënie të stresit, por kompleksiteti dhe mospërputhja e literaturës për ndërprerjen farmakologjike të sistemit opioid në anoreksia e vështirëson plotësisht vlerësimin e këtij modeli. Përveç kësaj, tek njerëzit, është raportuar një reduktim në MOR detyrueshme në korteksin insula në pacientët e njeriut me bulimia, dhe kjo ishte e ndërlidhur në anën tjetër me sjelljen e agjërimit. Nëse kjo është për shkak të një rregullimi poshtë të rregulluar nga ana e shtetit të receptorëve pas agjërimit ose pasqyron një gjendje të dëshirës, ​​është ende e paqartë. Gjithashtu e paqartë është ndikimi i antagonistëve opioidë në trajtimin e pacientëve bulimik ku testet kanë prodhuar rezultate të paqëndrueshme.

Ndërsa rasti për rolin e opioideve në AN mbetet i paqartë, rasti për një rol në hahet, që përcaktohet si një sjellje maladaptive e ushqyerjes, e përbërë nga të hahet ushqime tepër të shijshme, shumë kalorike, të cilat janë të pasura me ëmbëlsira, yndyrna ose të dyja në një periudhë të kufizuar e kohës, është më bindëse. Kjo është veçanërisht e rëndësishme pasi që sa më shumë që 6.6% e popullsisë normale angazhohet në sjellje të hahet hahet. Për më tepër, sjellja e hidhur është gjithashtu një komponent i rëndësishëm i trashje. Në fakt, obeziteti është parë në 65% të pacientëve me çrregullime të hahet me ngrënie, me një progres në rritje me kalimin e kohës dhe me ngrënie të vazhdueshme. Paralelet midis sjelljes së hahet dhe abuzimit të substancave u theksuan nga Waller dhe kolegët [44], i cili theksoi se aspektet e të ngrënit mund të përmbushin kriteret diagnostikuese DSMIII për abuzimin e substancave dhe të cilët diskutuan mundësinë që mosfunksionimi i opioidit mund të krijohej nga ngrënia e varësisë. Të dhënat e marra në modelet e kafshëve kanë treguar se antagonisti MOR dhe KOR, nalmefeni jo vetëm që zbehin sjelljen e kërcimit, por edhe rritin marrjen e ushqimit të dietës më pak të preferuar. Këto efekte ka të ngjarë të ndërmjetësohen duke penguar MOR në zonën tegmentale të barkut, duke çuar në mosmirësimin e interneurons GABAergic dhe më pas në uljen e lirimit të dopamines në nucleus accumbens.

Studimet në pacientët bulimikë të trajtuar me antagonistë të receptorëve opioidë treguan një reduktim në madhësinë dhe frekuencën e binging pas administrimit të naltrexone, dhe përmirësime në shumicën e indekseve të lidhura me kërcënimin e pacientëve. Kjo përfshinte edhe numrin e binges dhe purges, si dhe raporti i qejfit të hahet normale [45]. Këta antagoniste gjithashtu u treguan të efektshëm në zvogëlimin e kohëzgjatjes së ulëseve në pacientët bulimik dhe ngrënësit e dhjamosur të dhjamit, megjithëse janë raportuar edhe disa rezultate të pakundërshtueshme. Megjithëse arsyet për këto mospërputhje mbeten të paqarta, duhet të theksohet se një studim i kohëve të fundit ka dokumentuar një frekuencë të shtuar të "fitimit të funksionit" të G-allelit të polimorfizmit A118G të vetëm të nukleotideve të MOR në pacientët e trashë me hahet. Këta pacientë gjithashtu raportuan rezultate më të mëdha në një matje të vetë-raportit të hajeve hedonike [46]. Studimet e ardhshme me një fenotip të fuqishëm dhe karakterizim të gjenotipit janë të nevojshme për të përcaktuar më mirë dhe zbuluar ato pacientë që do të përfitojnë nga trajtimi me ilaçe që synojnë sistemin e opioideve

Opioidet dhe futja e ushqimit në njerëz

Studimet farmakologjike të rolit të opioideve që rregullojnë sjelljen e ushqyerjes tek njerëzit janë kufizuar kryesisht tek antagonistët e opioidit të përgjithshëm, siç janë naloksoni (intravenoz), naltreksoni dhe nalmefeni (me gojë) (rishikuar në [4,47]). Të gjitha këto studime u kryen në një numër të vogël pacientësh me peshë normale, por shumica e tyre gjetën një rënie në marrjen e ushqimit afatshkurtër, ndërkohë që nuk u vërejtën efekte të rëndësishme në urinë [4]. Rënia në marrjen e ushqimit ishte shumë e qëndrueshme, me një gamë të 11-29%, duke sugjeruar një rol të qartë për receptorët opioid në sjelljen e ushqyerit njerëzor. Megjithatë, një shqetësim i rëndësishëm është ngritur nga fakti se disa [48,49,] por jo të gjitha [50,] kanë treguar se naltrexone shkaktoi nauze. Rreth 19% e subjekteve raportuan të përzier pas administrimit të naltrexone, krahasuar me 9% duke marrë placebo [49,51]. Megjithëse këto studime nuk arritën të gjejnë një korrelacion midis zvogëlimit të marrjes së ushqimit dhe të përzierjes, studime të mëtejshme do të jenë të nevojshme për të sqaruar qartësisht nëse kjo efekt anësor mund të kontribuojë në shtypjen e naltreksonit në marrjen e ushqimit. Veprimet e naloxone dhe naltrexone në sjelljen e ushqyerit janë studiuar edhe në pacientët obezë. Të dy antagonistët e receptorëve opioidë ishin në gjendje të shtypnin marrjen e ushqimit, dhe disa prej atyre subjekteve të dhjamit raportuan gjithashtu një rënie në urinë. Megjithatë, nauzeja u vu re edhe në disa pacientë pas administrimit të drogës [4,52].

Megjithëse efektet e naltrekson në marrjen e ushqimit afatshkurtër janë të qarta, ai nuk arrin të prodhojë humbje të vazhdueshme në peshë, edhe në doza të larta (p.sh. 300 mg / ditë) [53,54,55]. Megjithatë, kombinimi i terapisë me naltrekson dhe bupropion (një antidepresant që lidhet selektivisht me transportuesin e dopaminës) duket të jetë shumë efikas dhe aktualisht është në fazën e fazës III. Naltreksoni / bupropioni i kombinuar prodhon një rritje sinergjike në qitjen neuronale të POMC, një reduktim sinergjik në marrjen e ushqimit në brejtës dhe humbje më të madhe në peshë në lëndët njerëzore të trashë [56]. Disa studime të pavarura klinike kanë testuar këtë kombinim gjatë viteve të fundit. Në njërën prej këtyre raporteve, pacientët 419 me obezitet të pakomplikuar u trajtuan me placebo ose tre doza të naltreksonës së çlirimit të menjëhershëm të kombinuar me bupropionin me 400 mg / ditë me lëshim të vazhdueshëm deri në javët 48. Në këtë fazë të studimit II mbi subjektet e trashë, terapi kombinim rezultoi në humbje peshe dukshëm më të madhe se placebo, monoterapia naltreksone, ose monoterapi bupropion [56]. Një tjetër studim klinik i kohëve të fundit bëri një javë 56, randomized, placebo-kontrolluar gjykimit që ekzaminuar efikasitetin dhe sigurinë e naltrexone plus bupropion si një ndihmës për modifikimin intensive të sjelljes (BMOD). Pjesëmarrësit e dhjamosur të 793 u trajtuan me ose placebo plus BMOD, ose naltreksone me çlirim të vazhdueshëm (32 mg / ditë) të kombinuar me bupropion të çliruar me qëndrueshmëri (360 mg / ditë) plus BMOD. Pas javëve 56, trajtimi i kombinuar naltrekson / bupropion tregoi një reduktim më të lartë të peshës trupore dhe një përmirësim në shenjat e rrezikut të sëmundjes kardiometabolike [57]. Megjithatë, trajtimi me këto barna u shoqërua me raportime më të përzier se sa me placebo. Deri më sot, raporti klinik me madhësinë më të madhe të popullsisë ishte Studimi i Hulumtimit të Obesitetit të Kontratës I (COR-I), i cili vlerësoi efektin e trajtimit naltrekson / bupropion në peshën e trupit në pjesëmarrësit e mbipeshë dhe të trashë të 1,742 [58]. Këta pacientë u shpërndanë në një fazë të III të randomizuar, të dyfishtë të verbër, të kontrolluar nga placebo, të ndërmarrë në vendet e 34 në SHBA. Pjesëmarrësit u caktuan rastësisht në një raport 1: 1: 1 për të marrë naltrexone me çlirim të qëndrueshëm (32 mg / ditë) plus bupropion të çliruar me qëndrueshmëri (360 mg / ditë), naltrekson me lëshim të qëndrueshëm (16 mg / ditë) bupropion (360 mg / ditë), ose krahasimi i placebo dy herë në ditë, të dhëna me gojë për javët 56. Në mënyrë të ngjashme me studimet e mëparshme, pacientët e trajtuar me kombinimin e naltrekson / bupropion treguan një reduktim më të lartë të peshës trupore [58]. Megjithatë, përsëri një përqindje e konsiderueshme e subjekteve të trajtuara (rreth 28%) raportuan nauze, krahasuar me 5% të individëve të trajtuar me placebo. Dhimbje koke, kapsllëk, marramendje, vjellje dhe gojë e thatë ishin gjithashtu më të shpeshta në grupet e Naltrexone plus bupropion se sa në grupin e placebo [58]. Së bashku, këto të dhëna tregojnë nevojën për zhvillim të mëtejshëm dhe vlerësimin e sistemit opioid si një objektiv droge për të kapërcyer shqetësimet e dizajnit të studimit, duke përfshirë: përdorimin e antagonistëve opioidë joelektivë, mos përfshirjen e një grupi të kontrolluar nga placebo, përdorimin e numrit relativisht të ulët të subjekteve dhe / ose mos përfshirjen e pacientëve të shtresuar si pacientët e dhjamosur.

Modele të manipuluara gjenetike për studimin metabolik të sistemit opioid

Rezultatet farmakologjike janë forcuar duke përdorur minj të manipuluar gjenetikisht. Më konkretisht, ndryshimet metabolike në minjtë të mangët në MOR dhe KOR janë studiuar duke përdorur dieta të ndryshme. Raporti i parë që studjon efektet e mungesës së MOR në bilancin e energjisë daton nga 2005 dhe zbuloi se MOR nuk ishte thelbësore për rregullimin e bilancit të energjisë kur minjtë ishin ushqyer me dietë standarde [59]. Gjithsesi, minjtë me mangësi në MOR ishin rezistente ndaj obezitetit të shkaktuar nga dieta për shkak të shprehjes më të lartë të CPT-1 në muskujt skeletik, duke sugjeruar një oksidim të stimuluar të acidit yndyror në krahasim me minjtë e egër të tipit [59]. Përveç këtij efekti të dobishëm në peshën trupore, mungesa e MOR gjithashtu përmirësoi tolerancën e glukozës pas dietës me yndyrë të lartë [59]. E rëndësishmja, të gjitha këto efekte ishin të pavarura nga marrja e ushqimit pasi që minjtë MOR-deficient nuk tregojnë ndryshime në sjelljen e ushqimit. Në mënyrë të ngjashme, një grup i pavarur ka treguar se minjtë MOR-mangët të ekspozuar ndaj dietës së lartë kalorike të shijshme fituan më pak peshë dhe masë yndyrë në krahasim me minjtë e egër të tipit [60]. Për më tepër, mungesa e MOR përmirësoi tolerancën e glukozës kur minjtë ishin ushqyer në këtë dietë. Në përputhje me studimin e mëparshëm, të gjitha këto veprime ishin të pavarura nga marrja e ushqimit. Megjithatë, kjo punë tregoi se minjtë MOR-deficient në dietën standarde fituan më shumë peshë trupore dhe adiposity ndërsa hahet më shumë chow [60]. Së fundmi, një raport tjetër studioi efektin e mungesës së MOR në vetitë motivuese të marrjes së ushqimit dhe përpunimin hedonik të sjelljes së të ushqyerit [61]. Këta autorë zbuluan se sipas një orari të caktuar të përforcimit minjtë MOR-mangët treguan një motivim të ulur për të ngrënë dietë normale dhe fishekëve të saharozës [61]. Megjithatë, minjtë që mungojnë MOR treguan aftësi kognitive të pandryshuara, duke treguar se shtegu endogjen i MOR ndërmjetëson motivimin për të ngrënë, por nuk është thelbësor për vetitë hedonike të ushqimit [61].

Nga ana tjetër, është demonstruar kohët e fundit se ablacioni gjenetik i KOR në minj ndryshon energjinë, metabolizmin e glukozës dhe lipideve në përgjigje të një diete me yndyrë të lartë. Minjtë KOR ishin rezistentë ndaj rritjes së peshës edhe pas ekspozimit të zgjatur në një dietë me yndyrë të lartë, dhe kjo ishte nxitur nga mirëmbajtja e shpenzimeve të energjisë dhe niveleve të aktivitetit të lokomotoreve [62]. Për më tepër, minjtë që nuk kanë KOR dhe ushqehen në një dietë me yndyrë të lartë kanë reduktuar ruajtjen e yndyrës së hepatit për shkak të reduktimit të formimit të triglicerideve dhe rritjes së oksidimit të acidit yndyror në mëlçi [62]. Në përgjithësi, mund të konkludohet se ndryshimet bruto në peshë trupore mungojnë në minj KOR-deficient dhe gjithashtu në minj kombinator mutantë që nuk kanë të tre receptorët opioid, MOR, DOR dhe KOR, kur ushqehen me një dietë tradicionale me pak yndyrë. Megjithatë, në kushtet e konsumimit të zgjatur të dietave me yndyrë të lartë, antagonistët e receptorëve opioidë mund të jenë të dobishëm në uljen e dëmtimit metabolik të shkaktuar nga obeziteti i nxitur nga dieta.

Përveç efekteve të mangësisë KOR, ndryshimet metabolike të shkaktuara nga mungesa e dynorphin, një ligand endogjen e KOR, gjithashtu janë marrë në konsideratë. Në kundërshtim me minjtë KOR-deficient, minjtë me ablazione gjenetike të dynorphin nuk tregojnë ndonjë ndryshim në peshën e trupit kur ushqehen me dietë me yndyrë të lartë [63]. Megjithatë, nivelet e serumit të acideve yndyrore të lira u zvogëluan në minjtë me mungesë dinamike të ushqyer në një dietë me yndyrë të lartë, duke treguar një ulje të prodhimit të acidit yndyror në qarkullim ose oksidim të shtuar të acidit yndyror [63]. Edhe pse indet në të cilat ndryshimet në oksidimin e acidit yndyror mund të ndryshohen, nuk janë studiuar, në përgjithësi, mund të supozohet se rruga endorne dynorphin-KOR luan një rol të rëndësishëm në modulimin e metabolizmit të acidit yndyror. Gjetjet më të rëndësishme në minj me një përçarje të dynorfinit u vunë re gjatë agjërimit. Në të vërtetë, mungesa e dynorphin ul masën yndyrë dhe peshën e trupit gjatë një shpejtësi 24-orë [63]. Këto efekte nuk u shkaktuan nga ndryshime në shpenzimet e energjisë apo aktiviteti lokomotor, por nga rritja e aktivitetit të sistemit nervor simpatik. Për më tepër, u konstatua se meshkujt, por jo femrat, të mangët në dynorfin kanë një shkallë të reduktuar të shkëmbimit të frymëmarrjes, duke treguar një gjendje ku preferohet mobilizimi i lipideve [63]. Është e rëndësishme të theksohet se në literaturë nuk ka asnjë studim në lidhje me reagimin e minjve të mangët KOR në agjërim, por duke marrë parasysh që antagonistët e KOR reduktojnë hyperphagia të shkaktuara nga agjërimi në rats [64] dhe se minjtë mutant KOR gjithashtu tregojnë ndryshime në metabolizmin e acidit yndyror, duket e besueshme të supozojmë se minjtë që nuk kanë KOR mund të reagojnë në mënyrë të ngjashme si minjtë me deforencë të dynorfinës.

Vërejtjet përfundimtare

Rëndësia e sistemit opioid endogjen që modulon sjelljen e ushqyerjes dhe parametrat e tjerë që janë vendimtarë për rregullimin e balancit të energjisë është treguar përfundimisht nga raportet e shumta preklinike dhe klinike (përmbledhur në fig. 1). Sidoqoftë, ende ekzistojnë disa mangësi të rëndësishme në njohuritë tona që lidhen me disa çështje të lidhura me opioid. Për shembull, duket qartë se mungesa e plotë e MOR dhe KOR shkakton ndryshime të rëndësishme në bilancin energjetik, veçanërisht kur minjtë ushqehen me dietat e pasuruara me yndyrë. Megjithatë, roli i mundshëm i mungesës së DOR nuk është studiuar dhe sipas të dhënave farmakologjike mund të jetë e mundur të gjendet disa ndryshime të rëndësishme metabolike pas përçarjes së DOR. Duhet të theksohet gjithashtu se, megjithë sasinë e madhe të të dhënave të grumbulluara gjatë viteve të fundit lidhur me përfshirjen e receptorëve opioid si aktorë kryesorë në shpërblimin e ushqimit / alkoolit, ekzistojnë shqetësime të forta sa i përket shkallës deri në të cilën rezultati i studimeve me opiate antagonistët mund të interpretohen si dëshmi për një rol të drejtpërdrejtë të opioideve ose nëse këto janë pasojë e efekteve anësore të lidhura me administrimin e këtyre ilaçeve. Megjithëse ekuilibri i dëshmive sugjeron që efektet e sjelljes së antagonistëve opioidë janë demonstruar në mënyrë të pavarur nga efektet anësore, studime të mëtejshme me ablacion gjenetik specifik të receptorëve të ndryshëm opioid në grupe të veçanta neurone (bërthama) duhet të kryhen në kafshë eksperimentale në krahasim me farmakologjike standarde qasjet për të siguruar që të dhënat e krijuara mund të interpretohen në mënyrë korrekte. Me rëndësi të veçantë janë lokacioni i receptorëve opioid në disa zona të sistemit mesolimbik të dopaminës, si zona tegmentale ventrale dhe bërthama accumbens. Do të jetë me interes të madh të krijohen dhe të karakterizohen minj që nuk kanë MOR, KOR ose DOR në këto zona të caktuara të trurit për të kuptuar më saktësisht bazat molekulare që modulojnë veprimet e sistemit opioid endogjen në vetitë hedonike të ushqimit. Gjithashtu, çështja e gjinisë duhet të merret në konsideratë pasi dihet se agonistët KOR në meshkuj nxirrnin një shtypje më të madhe të marrjes së ushqimit sesa në femra. Në mënyrë të ngjashme, në ligand të njeriut të përzier KOR / MOR janë gjetur të prodhojnë analgjezia më të madhe tek gratë sesa tek meshkujt. Në të kundërt, në kafshë, agonistë KOR selektivë janë gjetur të prodhojnë efekte më të mëdha antinociceptive në meshkuj sesa në femra. Kolektivisht, studimet tregojnë ekzistencën e dallimeve të dukshme të gjinisë dhe specieve në efektet biologjike të ndërmjetësuara nga receptori opioid [65].

Së fundi, të dhënat klinike përforcojnë rezultatet e arritura në kafshët laboratorike, duke treguar se bllokada e receptorëve opioid zvogëlon marrjen e ushqimit në të dy pacientët e mprehtë dhe të trashë. Më e rëndësishmja, gjetjet shumë të fundit kanë treguar se kombinimi i naltreksonës dhe bupropionit ka aftësinë për të shkaktuar humbje peshe në pacientët e dhjamosur. Kjo qasje, e cila tashmë është në fazën e fazës III, ka ngritur shpresë të reja për trajtimin e obezitetit. Në të vërtetë, problemi kryesor që është parashikuar ka të bëjë me efektet anësore të gjetura në një përqindje të atyre pacientëve që raportuan të përzier së bashku me shqetësime të tjera më të rralla. Kjo nxjerr në pah nevojën për zhvillimin e përbërësve të rinj, p.sh. agonistët e anasjelltë, të aftë për të arritur efikasitet terapeutik në pozicionet më të ulëta të receptorëve, të cilat duhet të çojnë në një profil më të mirë të sigurisë dhe tolerancës. Megjithëse nevojiten studime shtesë për të sqaruar rëndësinë e këtyre efekteve të padëshiruara gjatë zhvillimit të terapisë, mund të jetë e rëndësishme të analizohet nëse ky trajtim duhet të këshillohet vetëm në disa pacientë të trashë, por jo në të tjerë me histori të veçantë klinike.

Mirënjohje

Kjo punë është mbështetur nga grantet e Ministrisë së Edukimit dhe të Çenisë (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 dhe SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211); Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700), dhe Programi i Shtatë i Kornizës së Komunitetit Europian (FP7 / 2007-2013) sipas marrëveshjeve të granteve nr. 245009 (CD: 'Neurofast'). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición është një iniciativë e ISCIII, Madrid, Spanjë.

Deklarata e Shpalljes

Autorët nuk deklarojnë konflikt interesi.

Referencat