Neuroimaging Dëshmi e funksionit të ndryshuar Fronto-Cortical dhe Striatal pas vetë-Administrimit të kokainës së zgjatur në Rat (2011)

Neuropsychopharmacology. 2011 Nov; 36 (12): 2431-2440.

Publikuar në internet 2011 Korrik 20. doi:  10.1038 / npp.2011.129

PMCID: PMC3194070

Ky artikull ka qenë cituar nga artikuj të tjerë në PMC.

Shko tek:

Abstrakt

Varësia e kokainës shpesh modelohet në paradigma eksperimentale ku brejtësit mësojnë të vetë-administrojnë (SA) ilaçin. Megjithatë, shkalla në të cilën këto modele të përsërisin ndryshimet funksionale të vërejtura në studimet neuroimaging klinike të varësisë së kokainës mbetet e panjohur. Ne përdorëm imazhe rezonancë magnetike (MRI) për të vlerësuar funksionin e trurit të bazës dhe të shkaktuar në rats nënshtruar ndaj një skeme të gjatë të kokainës SA me qasje të zgjatur. Në mënyrë të veçantë, kemi matur vëllimin e gjakut cerebral basal (bCBV), një korrelacion i themeluar i metabolizmit bazal, dhe vlerësuar reaktivitetin e sistemit dopaminergjik duke hartuar përgjigjen farmakologjike MRI (phMRI) të shkaktuar nga amfetamina që liron dopamin. Subjektet e ekspozuara ndaj kokainës shfaqën bCBV të reduktuar në zonat front-cortical, nucleus accumbens, hippocampus ventral, dhe talamus. Grupi i kokainës gjithashtu tregoi një reagim të attenuuar funksional ndaj amfetaminës në zonat ventrostriatale, një efekt që lidhej në mënyrë të konsiderueshme me marrjen totale të kokainës. Një marrëdhënie e anasjelltë ndërmjet bCBV në thalamus retikulare dhe reagimi frontal i nxitur nga amfetamina u gjet në subjektet e kontrollit por jo në grupin e kokainës, duke sugjeruar që ndërveprimi frenues brenda këtij qarku të vëmendshëm mund të kompromentohet nga droga. E rëndësishmja, analiza histopatologjike nuk zbuloi ndryshime të rëndësishme të shtratit mikrovaskular në trurin e subjekteve të ekspozuara ndaj kokainës, duke sugjeruar që gjetjet e imazhit nuk mund të përshkruhen vetëm në dëmtimin vaskular të shkaktuar nga kokaina. Këto rezultate dokumentojnë se kokaina kronike dhe me qasje të zgjeruar në miu prodhon ndryshime fokale frontale-kortikale dhe striatale që shërbejnë si substrate të besueshme neurobiologjike për shprehjen e sjelljes së marrjes së drogës në kafshë laboratorike.

Keywords: kokaina, fMRI, phMRI, dopamine, varësia, miu

HYRJE

Përdorimi kronik i kokainës prodhon ndryshime afatgjata neurobiologjike që mendohet të jenë nën kontrollin e humbjes së kontrollit mbi marrjen e drogës që përcakton vartësinë e kokainës (Koob et al, 1998). Studimet neuroimaging njerëzore kanë filluar të hedhin dritë mbi natyrën e këtyre ndryshimeve dhe marrëdhëniet e tyre me sjelljet ose simptomat specifike. Reduktimi i perfuzionit dhe metabolizmit frontostriatal në abuzuesit abstinentë të kokainës janë raportuar nga hetuesit e shumtë (Strickland et al, 1993; Londër et al, 1999; Volkow et al, 1992). Funksioni i ndërprerë i rajoneve ballore është i lidhur me deficitet neuropsikologjike të vazhdueshme dhe kontrollin e dobësuar të marrjes së barnave që shpesh shkakton relapsi (Strickland et al, 1993; Kalivas, 2004). Studimet e tomografisë së emitimit të pozitonit (PET) me selektivë D2 ligativat dopamine (DA) kanë treguar se subjektet me varësi të kokainës tregojnë reduktim të vazhdueshëm në D2 Disponueshmëria e receptorëve DA (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004) dhe zvogëlimi i përgjegjësisë dopaminergjike në bërthamën e akumbensit dhe përbërësve të tjerë të 'qarkut të shpërblimit' (Volkow et al, 1997), në përputhje me një ndjeshmëri të zvogëluar ndaj përforcimeve natyrore të vërejtura në këto lëndë (Volkow et al, 2007). Hulumtimet e fundit sugjerojnë se lidhja funksionale e ndryshuar e qarqeve të katekolaminsë mund të jetë në bazë të pengesës së dëmtuar të funksionit kortikal të vërejtur në abuzuesit e kokainës, një gjetje që portretizon rrugët e reja për proceset neuroadaptuese të shoqëruara me shtete AddictiveTomasi et al, 2010; Gu et al, 2010).

Abuzimi i kokainës shpesh modelohet preclinically në paradigmat eksperimentale ku minjtë janë të trajnuar për të vetë-administruar (SA) ilaçin. Duke përdorur modele të ndryshme të SA, eksperimentuesit kanë qenë në gjendje të riprodhojnë disa tipare dalluese të varësisë nga droga, duke përfshirë kërkimin e drogës (Vanderschuren dhe Everitt, 2004), përdorimi i pakontrolluar i drogës (Ahmed dhe Koob, 1998), dhe rritjen e motivimit për SA të drogës (Paterson dhe Markou, 2003). Këto karakteristika i bëjnë këto modele një mjet eksperimental me vlefshmëri të shkëlqyeshme të fytyrës për të hetuar ngjarjet neuroplastike që lidhen me marrjen e drogës vullnetare (Roberts et al, 2007). Sidoqoftë, korelat specifike klinike të varësisë së kokainës, siç është përgjegjshmëria e ndjeshme e AD të zonave striatale të vërejtura në studimet e PET (Volkow et al, 1993; Martinez et al, 2004), nuk duket se janë modeluar në mënyrë adekuate nga paradigmat tradicionale afatshkurtra të kokainës SA, me qasje të kufizuar, ku në vend të kësaj vërehen tipike përgjigje dopaminergjike të 'sensibilizuara' (dmth. të rritura)Narendran dhe Martinez, 2008). Për më tepër, shkalla në të cilën këto modele të përsërisin ndryshimet e shumta neurofunksionale të vëzhguara në studimet neuroimaging të njeriut mbetet e panjohur.

Në studimin e tanishëm, ne përdorëm imazhe rezonancë magnetike (MRI) për të përcaktuar funksionin e trurit të bazës dhe të evokuar në një model të kokainës SA. Një protokoll i zgjatur (52 ditë), me qasje të zgjeruar (12 h) SA u përdor për të modeluar karakteristikat e abuzimit kronik të kokainës me doza të larta tek njerëzit (Gawin dhe Ellinwood, 1988; Briand et al, 2008). Janë futur periudha të përsëritura abstinence për të minimizuar efektet toksike akute të drogës dhe për të siguruar motivim të qëndrueshëm për të vetë-administruar doza të larta të kokainës (Roberts et al, 2007). Pas një periudhe detoksifikimi në ditën 10, matuam vëllimin e gjakut cerebral microvascular basal (bCBV), një tregues indirekt i funksionimit të trurit të pushimit (Gaisler-Salomon et al, 2009; i vogël et al, 2004), dhe vlerësoi reaktivitetin e sistemit dopaminergjik duke hartuar përgjigjen funksionale të shkaktuar nga amfetamina që lëshon DA-në duke përdorur një protokoll farmakologjik MRI (phMRI) të bazuar në CBV (Gozzi et al, 2010; I zi et al, 2004). Analizat e korrelacionit midis përgjigjeve të pushimit (bCBV) dhe amfetaminave (rCBV) u kryen në një përpjekje për të identifikuar disregulimin në qarqet që kontrollojnë rekrutimin dhe reagimin funksional të zonave specifike të trurit. Së fundi, pas vdekjes u kryen ekzaminime histopatologjike për të vlerësuar kontributin e mundshëm të efekteve të drejtpërdrejtë vaskulare dhe neurotoksike të kokainës së zgjatur SA tek gjetjet e imazhit.

MATERIALE DHE METODA

Eksperimentet u kryen në përputhje me rregulloret italiane që rregullojnë mirëqenien dhe mbrojtjen e kafshëve. Protokollet u shqyrtuan gjithashtu nga një komitet lokal për kujdesin e kafshëve, në përputhje me udhëzimet e Parimeve të Kujdesit të Kafshëve Laboratorike (publikimi i NIH 86-23, i rishikuar i 1985).

Kokaina SA

Aparat për kokainë SA

Rats që iu nënshtruan kokainës SA u testuan në dhomat e operimit siç u përshkrua më sipër (Moretti et al, 2010). Çdo dhomë eksperimentale (Med Associates, St Albans, VT) u pajis me një dritë sugjerimi të vendosur mbi çdo levë, dhe me një modul ton 2900-Hz. Një pompë infuzionje ishte lidhur nëpërmjet një kateteri të jashtëm në një kanal të lëngshëm me një kanal të vetëm (Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA). Përftimi i të dhënave dhe parametrat operues të orarit kontrolloheshin nga një softuer Med-PC (Med Associates).

Procedura e Cocaine SA

Një total i 30 meshkujve Lister-Hooded rats (Charles-River, Margate, Kent, UK) që peshonin 275-300 g ishin vendosur individualisht në një dhomë me temperaturë dhe lagështirë të kontrolluar me ujë të disponueshëm ad libitum. Kafshët ishin ushqim të kufizuar gjatë gjithë eksperimentit për të mbajtur një peshë konstante të trupit të 300 g (± 10 g).

Pas mbërritjes së tyre, minjtë u aklimatizuan për javën 1 dhe më pas u futën me një kateter në venat jugore sikurse përshkruhet më sipër (Moretti et al, 2010) Pas një periudhe shërimi 7 ditore, minjtë u transportuan në dhomën e operimit. Procedura e kokainës SA u iniciua nën një plan fiks (FR) 1 të përforcimit. Çdo shtypje mbi levën aktive shoqërohej me një infuzion prej 0.1 ml të një tretësire hidroklorure kokaine (3 mg / ml, që korrespondon me 300 μg për infuzion dhe 1 mg / kg në minj me peshë 300 g) plus ndriçimin e njëkohshëm të stimulit (shenjë ) drita dhe shuarja e dritës së dhomës për 20 s. Shtypjet mbi levën 'joaktive' nuk patën pasoja të programuara. Çdo infuzion droge ('shpërndarja e shpërblimit') u pasua nga një tërheqje e levës 20-sëshe. Tri seancat e para 'trajnuese' u ndërprenë pas 50 infuzionesh ose 2 h nga fillimi i seancës. Në 30 seancat pasuese, koha e përdorimit të kokainës u zgjat në 12 orë (1800–0600 orë), doza e njësisë u zvogëlua në 0.150 μg / infuzion (0.1 ml 1.5 mg / ml tretësirë ​​kokainë, që korrespondon me 0.5 mg / kg te minjtë me peshë 300 g), dhe FR gradualisht u rrit në 3 (seanca 4-6) dhe përfundimisht në 5 (27 seanca të mbetura).

Subjektet që humbën hapësirën e kateterit ose u shfaqën të sëmurë (dmth., Shfaqën shenja të infeksionit) u hoqën nga studimi (lëndët 11 krejtësisht). Periudhat e abstinencës të përsëritura 48-72 h u prezantuan në ditët 16 (sesion 14, 72 h), 23 (sesion 18, 72 h) dhe 31 (sesion 23, 48 h) për të minimizuar rrezikun e dehidrimit akut të kokainës. Sesioni 30 u pasua nga një abstinencë më e gjatë (5 ditë) e ndjekur nga dy seanca shtesë. Intervale të tilla u prezantuan për shkak të domosdoshmërisë për të harmonizuar kohën e MRI scan dhe protokollin SA mbi numrin relativisht të madh të subjekteve të punësuar. Një periudhë 10 detoksifikimi brenda kafazit të shtëpisë u fut para eksperimentit të imazhit.

Procedura e Automjeteve SA

Një grup i rats 14 është përdorur si grup bazë referimi. Subjektet u implantuan me një kateter jugor dhe u nënshtruan të njëjtit stërvitje dhe procedura SA (duke përfshirë numrin, kohëzgjatjen e seancave të SA dhe abstinencën) siç përshkruhet më sipër, përveç përdorimit të mjetit (kripur, 0.1 ml) në vend të kokainës gjatë operantit seanca.

Rezonanca magnetike

Përgatitja e kafshëve

Studimet e imazhit u kryen 10 ditë pas seancës së fundit të SA. Përgatitja e kafshëve dhe parametrat e blerjes MRI janë përshkruar më hollësisht (Gozzi et al, 2010; I zi et al, 2004). Shkurtimisht, minjtë ishin anestetizuar me halotanin 3%, trakeotomizuar dhe ventiluar artificialisht me një aparat respirator mekanik. Arteria femërore dhe vena janë kanuluar dhe kafshët janë paralizuar me D-tubocurarine. Pas operacionit, niveli i alotanit u vendos në 0.8%. Temperatura e trupit të të gjitha subjekteve është ruajtur brenda intervalit fiziologjik dhe presioni i gjakut arterial mesatar (MABP) është monitoruar vazhdimisht përmes arteries femore.

Blerjen e imazhit MR

Seritë anatomike dhe fMRI janë marrë në një sistem Bruker Avance 4.7 Tesla. Kafshët ishin pozicionuar të prirura në një mbështetje mbajtëse të bërë me porosi, dhe një mbështjellje me lak për marrjen e quadraturës me një lak 'Rat Brain' (Bruker, Ettlingen, Gjermani) u montua në majë të kafkës së kafshës dhe u fiksua në mbajtësin e kafshës. Mbajtësi i kafshës u vendos më pas në një rezonator të kafazit të shpendëve 72 mm (Bruker) që u përdor vetëm për transmetimin e radiofrekuencës. Të dy mbështjellësit janë përbërës standardë të siguruar nga prodhuesi.

AT2-vëllim anatomik i peshuar është përdorur duke përdorur sekuencën RARE (TR = 5461 ms, TEeff= 72 ms, faktor i rrallë 8, FOV 40 mm, matrica 256 × 256, feta 20 afërsisht 1) e ndjekur nga një blerje seriale (TReff= 2700 ms, TEeff= 111 ms, faktor i rrallë 32, dt = 27) me mbulim të njëjtë hapësinor, duke dhënë një volum funksional pixel të ≈1 mm3. Koha totale e marrjes së serive kohore MRI ishte 58 min (përsëritjet e 128) për të dy grupet.

Pas pesë imazhe referimi, 2.67 ml / kg e agjentit të kontrastit Endorem (Guerbet, Roissy CdG Cedex, Francë) u injektua për të bërë ndryshimin e sinjalit fMRI të ndjeshëm ndaj vëllimit të gjakut cerebral (rCBV) (Mandeville et al, 1998; I zi et al, 2003). D-amfetamina (0.5 mg / kg) është administruar në mënyrë intravenoze 25 min pas injektimit të agjentëve të kontrastit dhe të dhënat MRI janë fituar gjatë një periudhe prej 25 min pas sfidës. Doza e amfetaminës është zgjedhur në bazë të mëparshme in vivo studime (I zi et al, 2004; Gozzi et al, 2011) Doza siguron aktivizimin e fortë të trurit, nuk prodhon përgjigje 'tavan' rCBV (Micheli et al, 2007), dhe nxjerr përgjigjet e përkohshme MABP që kompensohen homeostatikisht nën anestezinë halothane (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999).

Analiza e të dhënave

Basal CBV

Të dhënat e imazhit të serive kohore bCBV për secilin eksperiment u analizuan në kuadër të modelit të përgjithshëm linear (Worsley et al, 1992). Subjektet individuale normalisht u normalizuan në një model të stereotoksës së trurit të trurit MRI (I zi et al, 2006a). Ndryshimet e intensitetit të sinjalit u konvertuan në bCBV (t) në një bazë piksel si më parë (Chen et al, 2001; Mandeville et al, 1998). Seri kohore bCBV u llogaritën në një dritare 4.5-min duke filluar 6.8 min pas injektimit të kontrastit. Vëllimet mesatare bCBV për subjektet individuale u krijuan duke llogaritur kohën mesatare të kohës 10. Zhdukja lineare u fut për të llogaritur humbjen e agjentëve të kontrastit (I zi et al, 2003). Statistikat e grupit Voxel janë kryer duke përdorur FSL (Farkëtues et al, 2004) duke përdorur konkluzion multilevel Bayesian, me zbutjen hapësinore 0.7 mm, a Z pragu> 1.6, dhe një prag i korrigjuar i rëndësisë së grupeve të p= 0.01.

Përgjigje phMRI ndaj D-amfetaminës

Ndryshimet e intensitetit të sinjalit MRI janë konvertuar në CBV (rCBV) të pjesshëm siç përshkruhet më sipër (Mandeville et al, 1998) dhe të privuar nga llogaria për eliminimin e agjentëve të kontrastit nga pishina e gjakut (I zi et al, 2003). Seritë kohore të pambrojtura, rCBV për sfidën e amfetaminës janë llogaritur duke mbuluar 12.5-min prechallenge dhe dritaren 24-min postchallenge. Statistikat e Voxel-it u kryen duke përdorur FEAT me zbutjen hapësinore 0.7 mm dhe duke përdorur një funksion model (Figura plotësuese S1) duke kapur profilin e përkohshëm të reagimit rCBV të shkaktuar nga amfetamina (I zi et al, 2006b). Krahasimet e grupeve të nivelit të lartë u kryen me konkluzion multilevel Bayesian dhe u arritën në Z> 1.6 me një prag të korrigjuar të rëndësisë së grupeve prej p= 0.01. Për të provuar në mënyrë specifike hipotezën e reaktivitetit striatural të D-amfetaminës në minjtë e kokainës, u krijua një maskë binarike 3D e zonës kryesore nënkortike (striatum, thalamus, hippocampus, hypothalamus striatum, pallidum ventral, BNST dhe amygdala) një rindërtim dixhital i atlasit të trurit të trurit (I zi et al, 2006a) dhe përdoret për të mbivendosur serinë kohore të rCBV para analizës FSL të nivelit të lartë. Kjo procedurë rrit fuqinë statistikore të analizës duke zvogëluar numrin e krahasimeve të shumëfishta (Huettel et al, 2004). Për të hetuar specifikën rajonale të efektit në një mënyrë pa hipoteza dhe për të përjashtuar reduktimet e përgjithshme të reagimit të amfetaminës në të gjithë trurin, e njëjta analizë u përsërit në grupet e të dhënave të maskuara të RSCB (Figura plotësuese S5). Vëllimi i interesit (VOI) nënkupton vlerat bCBV dhe kurset kohore për sfidën e amfetaminës janë nxjerrë si më sipër (I zi et al, 2006a; Gozzi et al, 2008) Dallimet statistikore në mesataren e bCBV u vlerësuan duke përdorur një provë ANOVA njëkahëshe e ndjekur nga testi Fisher për krahasime të shumëfishta.

Analiza e korrelacionit

Hartat e përgjigjeve të lidhura me bCBV dhe D-amfetaminë të lidhura me rCBV në të gjithë subjektet janë llogaritur brenda kuadrit GLM në nivel grupi duke iu referuar bCBV në rajonet përfaqësuese duke përdorur FSL (I zi et al, 2007a, 2007b). Një numër VOI përfaqësues u përzgjodhën në bazë të rezultateve të hartave bCBV të intergroupit (kortikali mesatar prefrontal, insular, orbitofrontal, somatosensor, caudate putamen, nucleus accumbens, thalamus retikulare dhe thalamus posteroventral). Për çdo VOI, matrica e dizajnit përmbante një regresor që kapte sinjalin mesatar të bCBV të grupit në strukturën anatomike dhe një tjetër që përmban vektorin bCBV me zero mesatare përgjatë N subjektet në grup nga struktura e referencës së zgjedhur. Z-statistike janë llogaritur nëpërmjet kontrasteve që kapin korrelacione pozitive dhe negative me përgjigjen referuese, dhe u kufizuan me Z> 1.6 dhe një prag të korrigjuar të rëndësisë së grupeve të p= 0.01. Komplotet e regresionit linear të përgjigjeve të korreluara bCBV dhe rCBV u llogaritën duke komplotuar bCBV dhe përgjigjen mesatare rCBV ndaj amfetaminës në të gjithë subjektet individuale, të cilët u shprehën si përgjigje mesatare në një dritare kohore 20 min (4-24 min postinjection).

Histopatologjia

Vlerësimi histopatologjik u krye në subjektin e kokainës 10 dhe kontrollet e përzgjedhura rastësisht të 8 siç përshkruhet më sipër (Barroso-Moguel et al, 2002). Pas eksperimentit MRI, rats u mbajtën nën anestezi të thellë (halothane 5%), dhe u kryen një perfuzion aortal 15-min të mediumeve fiksues (10% buffered formalalin), i paraprirë nga një infuzion 5-min i kripur. Trurit perfektë u hoqën dhe ruheshin në zgjidhje fiksuese për 24-72 h më tej. Prerja e trurit u krye pastaj duke përdorur një matricë të trurit (ASI Instruments) të dizajnuara për minjtë që peshojnë 200-400 g. Mostrat e indit ishin parafine të ngulitura, të ndara në feta 5-μm të hollë dhe të ngjyrosura me një kombinim hematoksilin-eosin dhe Luxol Fast Blue (Scholtz, 1977). Fetë dhe rajonet e trurit të analizuara ishin korteksi cingulate dhe paraballor, caudate putamen, corpus callosum, hippocampus (C2), cerebellum (qelizat purkinje) dhe substantia nigra. Ekzaminimi u krye nga dy patologë veterinarë të studimit të verbër.

REZULTATET

Kokaina kronike SA

Të gjitha subjektet përfunduan me sukses seancat e kokainës 33 gjatë një periudhe kohore prej ditëve 52. Orari i përdorur i SA siguroi një marrje të zgjatur dhe të qëndrueshme të kokainës gjatë gjithë studimit (Figura 1). Marrja mesatare kumulative e kokainës SA për subjekt ishte 1138.4 ± 33.3 mg / rat. Të dy shtytjet aktive dhe marrja e kokainës duket të jenë mjaft të qëndrueshme gjatë gjithë kohës së eksperimentit, megjithëse regresioni linear theksoi një dobësi, por të rëndësishme (p<0.03, F = 4.62) prirja drejt një marrje të përgjithshme të rritur të kokainës me kalimin e kohës kur u krahasuan të gjitha seancat homogjene (seancat 4–31, FR 3–5, intervalet e abstinencës së tepërt 48–72 orë) (Figura shtesë S2).

Figura 1 

(a) Numri i levave levë aktive të regjistruara në grupin SA të kokainës (N= 19) dhe kontroll (saline SA, N= 14) brenda seancave të SA. Procedura e kokainës SA u iniciua nën një raport fiks (FR) 1 të përforcimit. Tre sesionet e para të trajnimit ...

Basal CBV

Në mënyrë që të hetojmë efektin e administrimit kronik të kokainës në funksionin e trurit të bazës, kemi matur bCBV në kokainë SA dhe subjektet e kontrollit dhe kemi identifikuar rajonet që shfaqin dallime statistikisht të rëndësishme midis grupeve. Rats me kokainë SA treguan bCBV dukshëm të reduktuar në disa zona të trurit krahasuar me minjtë e kontrollit (Shifrat 2 and3) .3). Efekti ishte i dukshëm në korteksin medial-prefrontal, cingulate, orbitofrontal, septum, hippocampus ventral, rajonin thelb të bërthamës accumbens, si dhe në bërthamat raphe dhe zonat retikale thalamic. Asnjë ndryshim në totalin e CBV mes grupeve nuk është vërejtur (p= 0.23, e Studentit t-test). Nuk ka korrelacion midis bCBV dhe pranimit total të kokainës në të gjitha VOI-të e ekzaminuara (P> 0.16, të gjitha VOI).

Figura 2 

Shpërndarja anatomike e rajoneve që shfaqin në mënyrë të konsiderueshme bCBV më të ulët në minjtë kronikë vetë-administruar kokainë (kokaina SA; N= 20) vs subjektet e kontrollit (automjeti SA; N= 14; Z> 1.6, korrigjimi i grupeve p= 0.001) në përfaqësues horizontale ...
Figura 3 

BCBV mesatare në volumet anatomike përfaqësuese 3D (VOIs, I zi et al, 2006a) për kokainën SA (N= 20) dhe subjektet e kontrollit (saline SA; N= 14). AcbC, thelbi i bërthamës accumbens; AcbSh, guaskë e bërthamës accumbens; Amy, amygdala; Cg, lëvore cingulare; ...

Përgjigje funksionale ndaj D-Amfetaminës

Për të hetuar reaktivitetin striatal dopaminergik, kokaina SA dhe minjtë e kontrollit u sfiduan me amfetaminën lëshues DA dhe prania e ndryshimeve funksionale në madhësinë e reagimit të rCBV të nxitur nga droga u vlerësua nëpërmjet statistikave voxel-wise. Në përputhje me studimet e mëparshme (I zi et al, 2004), amfetamina prodhoi aktivizim të fuqishëm të zonave subkortikale dhe kortikale në të dy grupet e subjekteve (Figura plotësuese S3). Rats kronikisht të ekspozuar ndaj kokainës shfaqën një reagim të attenuuar funksional ndaj amfetaminës në striatum krahasuar me minjtë e kontrollit (Figura 4 dhe Figura plotësuese S3). Efekti ishte gjithashtu i dukshëm në profilet kohore të pambrojtura të rCBV (Figura plotësuese S4). Në rats se kokaina e vetë-administruar, madhësia e përgjigjes striatake ndaj amfetaminës u gjet që të jetë e ndërlidhur në anën tjetër me marrjen kumulative të kokainës (p= 0.03, Figura 4). Fokusë shtesë të reagimit të reduktuar funksional ndaj amfetaminës u vëzhguan në korteksin ndijor-motor dhe orbitofrontal (Shifrat plotësuese S3 dhe S5).

Figura 4 

Pamja ortogonale (a: horizontale, b: koronale, c: sagittal) e rajoneve të trurit nënkortikalë që shfaqin një reagim të attenuuar të rCBV ndaj D-amfetaminës në minjtë kronikë vetë-administruar kokainë (kokaina SA; N= 20) vs subjektet e kontrollit (automjeti SA; N= 14; ...

Administrimi i amfetaminës prodhoi rritje të përkohshme në MABP (Figura plotësuese S6). Efekti nuk ishte korreluar përkohësisht me përgjigjen funksionale dhe ishte brenda kufijve të autoregullatorit të rrjedhjes së gjakut brenda të cilit përgjigjet vasopressive janë kompensuar homeostatikisht pa prodhuar ndryshime të rëndësishme të rCBV (Gozzi et al, 2007; Zaharchuk et al, 1999). Gazrat e gjakut arterial (faCO2 dhe paO2) janë matur para dhe pas serisë kohore fMRI (Tabela plotësuese S1). Asnjë ndryshim statistikisht i rëndësishëm në mesataren para ose pas blerjes paCO2 vlerat midis grupeve u gjetën (p> 0.1, të gjitha grupet; ANOVA me një drejtim).

Korrelacioni midis aktivitetit bazal dhe të evokuar

Në një përpjekje për të krijuar një korrelacion midis aktivitetit funksional basal dhe evokuar dhe për të hetuar dysregulations në kontrollin e këtyre dy shteteve, ne matur korrelacion midis bCBV dhe përgjigje të nxitur nga amfetaminën në kontroll dhe kafshët që kokaina vetë-administruar. Nuk ka korrelacion midis bCBV dhe përgjigjeve të rCBV të nxitura nga amfetamina u gjetën në të dy grupet në ndonjë nga rajonet e ekzaminuara, me përjashtim të thalamit retikular dhe pasterror të ventralit që zbuloi, në subjektet e kontrollit, një marrëdhënie të kundërt me rCBV të nxitur nga amfetamina në front -cortike (Shifrat plotësuese S7 dhe S8). Asnjë lidhje e tillë nuk ishte e pranishme në grupin SA të kokainës (Figura plotësuese S8).

Histopatologjia

Një vlerësim histopatologjik i lëndëve të bardha dhe gri gri të trurit, ndarjet gliale dhe intersticionale, si dhe strukturat makro- dhe mikro-vaskulare, ependymale dhe meningeal nuk nënvizuan ndonjë lezione neuroçelulare, intersticionale ose microvaskulare në secilin grup. Në mënyrë të veçantë, asnjë shenjë të pyknosit qelizor ose atrofi, ndryshim fibra, nekrozë dhe edemë intersticiale u vëzhguan në ndonjë nga rajonet e trurit të ekzaminuara, as ndryshime të shtresës mikrovaskulare dhe kapilar (dmth. Dilatimi ose këputja e membranës bazale, hemoragjia, trashje endoteliale fibrozë muri, trombi ose occlusions, dhe nekrozë ose vacuolation e qelizave endoteliale).

DISKUTIMI

Studimi i tanishëm dokumenton se kokaina kronike me qasje të zgjeruar në miun prodhon ndryshime neuroimaging që imitojnë imazhet e imazhit të imazhit të ngushtë në të varur nga kokaina njerëzore. Në mënyrë të veçantë vërehet një reduktim i ndjeshëm i bCBV, një tregues i funksionimit të trurit, në rajonet që kanë një kontribut kyç në funksionet më të larta njohëse dhe kontrollin frenues (zonat frontale-cortical), mallin dhe parashikimin (zonat fronto-hippocampale) dhe shpërblimin (mesolimbik zona). Për më tepër, kokaina SA u shoqërua me reaktivitet striaturë të reduktuar në stimulimin dopaminergjik dhe praninë e ndryshimeve funksionale të supozuara në ndërveprimin frenues ndërmjet thalamit retikular dhe aktivizimit të zonave frontale-kortikale. Rezultatet tona japin dëshmi neuroimaging të ndryshimeve të shumëfishta në funksionin e trurit të trurit duke ndjekur marrjen kronike dhe vullnetare të kokainës që shërbejnë si nënshtrim neurobiologjik i bindshëm për shprehjen e sjelljes së marrjes së drogës në kafshë laboratorike.

Abuzimi kronik i kokainës shpesh modelohet në paradigmat e sjelljes ku bletarët janë të trajnuar për të vetë-administruar vullnetarisht drogën. Këtu, ne kemi zbatuar një protokoll SA të kokainës me qasje të zgjatur, me periudha të përsëritura të abstinencës (Parsons et al, 1995; Wilson et al, 1994; Wilson dhe Kish, 1996) për të imituar karakteristikat e dozës së lartë, abuzimin kronik të kokainës tek njerëzit. Parashikimet e SA të zgjatura janë raportuar të riprodhojnë tiparet kyçe klinike të varësisë së kokainës duke përfshirë përdorimin e drogës pa marrë parasysh praninë e vështirësive mjedisore (Vanderschuren dhe Everitt, 2004), dhe prirje të lartë për të rikthyer në kërkim të drogës (Deroche-Gamonet et al, 2004). Protokolli kronik i përdorur (duke mbuluar ≈10% të jetëgjatësisë së rritur të një miu, Sharp dhe La Regina, 1998) lejon të imitojë popullatat e pacientëve me një histori të konsiderueshme (> 6 muaj) të varësisë nga kokaina si ato të regjistruara në mënyrë tipike në studimet neuroimazherie njerëzore, duke maksimizuar kështu rëndësinë përkthimore të gjetjeve tona. Për më tepër, përdorimi i aksesit të zgjatur në kokainë (dmth., 6 orë) dihet që modelon në mënyrë specifike tiparet specifike neurobehaviorale të varësisë, siç janë ndryshimet e vazhdueshme në funksionet njohëse (Briand et al, 2008; George et al, 2007), rritja e motivimit për kokainë (Paterson dhe Markou, 2003) dhe shkallëzimi në marrjen e drogës (Ahmed dhe Koob, 1998). Periudhat e përsëritura të mosrespektimit të detyruar u futën për të zvogëluar efektet toksike akute të drogës dhe për të siguruar motivim të qëndrueshëm për të vetë-administruar doza të larta të kokainës (Roberts et al, 2007). Megjithëse futja totale e kokainës e arritur me këtë protokoll është më e lartë se ajo e vërejtur me paradigma të qasjes së shkurtër, vlerat e arritura janë mjaft të largëta nga kufiri i toksicitetit akut (Mantsch et al, 2004; i vockël et al, 2007), e cila shpjegon mungesën e letalitetit të vërejtur në këtë studim.

Krahasuar me protokollet e aksesit të pakufizuar, ku futja e drogës shfaq një numër të lartë dhe të ulët të infuzioneve në ditët alternative (Wilson et al, 1994), protokolli i zgjatur i përdorur këtu siguroi SA të qëndrueshme të doza të larta të kokainës. Në dallim nga ajo që u raportua nga grupe të tjera (Ahmed dhe Koob, 1998; Ferrario et al, 2005; i vockël et al, 2007), ne nuk kemi vërejtur qartë dëshmi të shkallëzimit të dozës, megjithëse ishte e dukshme një prirje drejt rritjes së sasisë së kokainës gjatë seancave të njëpasnjëshme (Figura plotësuese S2).

Një kufizim i modelit të përdorur është se ai nuk përfshinte matjet e sjelljes të përdorimit të drogës pavarësisht pasojave të pafavorshme (p.sh., 'rezistenca ndaj ndëshkimit' Deroche-Gamonet et al, 2004), një tipar sjelljeje që konsiderohet si një kriter thelbësor diagnostik i varësisë tek njerëzit (Shoqata Amerikane e Psikiatrisë, 2008). Për shkak se kjo veçori është e pranishme në ca. 20% e minjve të ekspozuar ndaj kokainës (Deroche-Gamonet et al, 2004; Ahmed, 2010), ndryshimet e imazhit të hartuar në këtë punë ka të ngjarë të përfshijnë kontribute nga subsetet e subjekteve që shfaqin këtë sjellje. Megjithatë, nëse kjo veçori karakterizohet nga ndryshime specifike funksionale të ndara nga ato të theksuara në këtë studim, mbetet për t'u përcaktuar.

Një periudhë shpëlarjeje 10-ditore u paraqit para studimit të imazhit për të përjashtuar efektet akute të mbartjes së kokainës dhe për të minimizuar ndërhyrjen e mundshme të simptomave të mospërdorimit akut mbi masat e funksionit të trurit. Shumica e ndryshimeve neurokimike dhe sjelljes që mund të lidhen me tërheqjen akute kanë një shfaqje pothuajse të menjëhershme, kulmin mes 6 dhe 72 h pas ndërprerjes së aksesit të drogës dhe përgjithësisht pushojnë brenda 2-7 ditëve nga sesioni i fundit i kokainësBaumann dhe Rothman, 1998; Harris dhe Aston-Jones, 1993; i keq et al, 2000; Mutschler dhe Miczek, 1998; Marku dhe Koob, 1992). Prandaj nuk ka gjasa që gjetjet e imazhit përmbajnë shqetësime të mëdha nga fenomenet e përkohshme neurobiologjike që lidhen me abstenimin akut të kokainës. Nga ana tjetër, ndryshimet funksionale të vërejtura pritet të përmbajnë kontribute nga proceset më të qëndrueshme të neuroadaptimit (p.sh., inkubimi i dëshirës së kokainës) që janë treguar të krijohen pas ndërprerjes së kokainës (Lu et al, 2004), dhe që janë me rëndësi translacioniste pasi ato mund të lidhen me prirjen për rikthim.

MRI matjet e bCBV lejojnë hartimin e rezolucionit me rezolucion të lartë të funksionit të trurit që mbështetet ngushtë me metabolizmin rajonal të energjisë dhe qarkullimin e gjakut në tru (Gaisler-Salomon et al, 2009; Hyder et al, 2001; Gonzalez et al, 1995). Të dhënat tona treguan praninë e bCBV reduktuar në gyrus cingulated, korteksit paraballor, korteksit orbitofrontal, si dhe në zonat striatal dhe hippocampal të subjekteve SA kokainë. Efekti frontostriatal është në marrëveshje të shkëlqyeshme me hulumtimin neuroimaging klinike të varësisë kokainë, ku aktivitetet e reduktuara frontale dhe striatal janë respektuar në mënyrë të vazhdueshme (Strickland et al, 1993; Tumeh et al, 1990; Londër et al, 1999; Volkow et al, 1992, 1988) dhe gjetur të lidhen me dëmtimet njohëse, detyrimin dhe humbjen e kontrollit frenues mbi marrjen e drogës që mund të çojë në rikthim (Goldstein et al, 2010; Kalivas et al, 2005; Kalivas, 2004; Hong et al, 2010; Strickland et al, 1993). E rëndësishmja, deficitet konjitive janë vërejtur në rats, lejohet qasja e zgjeruar (por jo e kufizuar) në kokainë (Briand et al, 2008; George et al, 2007), një fenomen që përfshinte kujtesën e punës dhe detyrat e vëmendjes së vazhdueshme (dy detyra pararendëse të lëvartësisë) si dhe masat e njohjes së objekteve (një detyrë e ngarkuar nga hippocampus). Përfshirja e sistemeve hipokampale është gjithashtu në përputhje me rolin e luajtur nga kjo strukturë e trurit në kondicionimin dhe kujtesën kontekstuale, dy funksione që ndryshohen nga përdorimi i kokainës dhe besohet se luajnë një rol në dëshirat e nxitura nga sugjerimet Koob dhe Volkow, 2010). Gjithashtu, bCBV reduktuar në nucleus accumbens nuk ishte i papritur, duke pasur parasysh ndërlidhjen e vendosur midis aktivitetit front-cortical dhe çlirimit dhe lirimit të qelizave DA ventrostriatale (Kalivas et al, 2005; Peoples et al, 2007). Në përputhje me këtë, studimet e imazhit të fundit të PET treguan nivele më të ulëta të DA endogjene në të varur nga kokaina në krahasim me lëndët krahasuese (Martinez et al, 2009) dhe hulumtimi i primateve zbuloi përdorim të reduktuar të glukozës në zonat striatale pas përdorimit kronik të kokainës, një veçori që u bë më e theksuar me ekspozimin e rritur të kokainës (Porriño et al, 2007).

Reduktimet fokale bCBV u vëzhguan gjithashtu në bërthamat retikulamike dhe raphe. E gjetura e mëparshme është në përputhje me studimet neuroimaging njerëzore që tregojnë ndryshuar neurotransmisioni GABAergic në talamus të abuzuesve abstinentë të kokainës (Volkow et al, 1998) dhe dëshmi elektrofiziologjike të kohëve të fundit të një gjendjeje të mbivendosjes së zgjatur të zonave retikale talamike pas administrimit të kokainës (Urbano et al, 2009). Interesante, pasi serotonin ushtron një veprim eksitues të drejtpërdrejtë në neuronet GABAergic në thalamus retikulare (McCormick dhe Wang, 1991), aktiviteti i reduktuar i këtyre bërthamave dhe që vërehet në rajonet e raphe mund të jenë funksionalisht të ndërlidhura dhe pjesë e një qarku të vetëm të dëmtuar.

Asnjë korelacion midis marrjes totale të kokainës dhe bCBV nuk u gjet në asnjë nga VOI-t e ekzaminuara. Mungesa e korrelacionit mund të pasqyrojë ndjeshmërinë individuale ndaj efektit të drogës ose mund të lidhet me sasinë e lartë të vetë-administruar të kokainës që mund të tejkalojë sasinë e kërkuar për të prodhuar ndryshime maksimale të bCBV.

Në një përpjekje për të identifikuar një korrelacion fMRI të përgjegjshmërisë dopaminergjike striatale të reduktuar të vërejtur në studimet e njeriut PET (Volkow et al, 1990, 1993; Martinez et al, 2004), ne gjithashtu mapuam përgjigjen funksionale të nxjerrë nga amfetamina lëshuesi DA-së duke përdorur një protokoll phMRI (I zi et al, 2004; Bifone dhe Gozzi, 2010). Disa studime të phMRI kanë dhënë dëshmi bindëse se përgjigja hemodinamike striatake e prodhuar nga amfetamina pasqyron kryesisht efektet dopaminergjike (shqyrtuar në Knutson dhe Gibbs, 2007). Për shembull, amfetamina ka treguar të nxisë rritjen e BOLD ose rCBV në zonat ventrostriatake të pasura me DA që lidhen linearisht me përqendrimet sinaptike DA (Dixon et al, 2005; Ren et al, 2009; Choi et al, 2006; I zi et al, 2007b; Preece et al, 2007). Per me teper, reagimet e rCBV te nxitura nga amfetaminat shfuqizohen ne zonat DA denervated (Chen et al, 1997, 1999), një efekt që mund të rivendoset më vonë pas transplantimit të fetusit ose qelizave burimore (Bjorklund et al, 2002; Chen et al, 1999). Kështu, shuma e këtyre të dhënave tregon se përgjigjet e rCBV të nxitura nga amfetamina mund të përdoren me besueshmëri si një marker i neurotransmetimit striatal DA. Brenda këtij kuadri, prania e një përgjigjeje të zbutur striatake rCBV ndaj amfetaminës në grupin SA të kokainës drejton drejt një përgjegjësie të reduktuar të funksionit dopaminergjik ventrostriatal analog të asaj që u vërejt në studimet e PET në njerëz (Narendran dhe Martinez, 2008) Ky zbulim siguron për herë të parë një korrelacion të besueshëm neuroimazheri paraklinik të një prej manifestimeve klinike më të replikuara të varësisë nga kokaina, e cila besohet të luajë një kontribut kryesor në 'hipoedoninë' dhe amotivimin e raportuar nga subjektet e varur nga droga gjatë tërheqjes së zgjatur (Volkow et al, 1997) Ky rezultat dokumenton një korrespondencë potencialisht të rëndësishme midis ndryshimeve klinike dhe paraklinike neuroadapatative të shkaktuara nga kokaina në sistemet DA, një aspekt që nuk duket të modelohet në mënyrë adekuate nga paradigmat tradicionale të ekspozimit të kokainës, ku vërehen tipike përgjigje dopaminergjike të "sensibilizuara" (pra, të rritura) (shqyrtuar nga Narendran dhe Martinez, 2008). Pasi që përgjigjet striatake të ngjashme të attenuuara nuk u vunë re në studimet e neuroimaging brejtësit duke përdorur protokolleve të administrimit të drogës afatshkurtër (5 ditë) (Febo et al, 2005; Reese et al, 2004; dhe A Gozzi, rezultate të pabotuara), të dhënat tona sugjerojnë që për këtë karakteristikë të modelohen në brejtës, mund të kërkohet përdorimi i zgjatur dhe i zgjeruar në doza të larta të kokainës. E rëndësishmja, nuk u vunë asnjë lezione të dukshme mikroskopike në ndarjet vaskulare, neurocellulare dhe intersticionale të trurit të ekspozuar ndaj kokainës. Ky rezultat është i rëndësishëm, pasi lejon të përjashtojë një kontribut të mundshëm të proceseve jonormale cerebrovaskulare në masat hemodinamike të funksionit të trurit të kryer (p.sh., bCBV dhe rCBV).

Analiza e korelacioneve ndërmjet përgjigjeve të pushimit dhe të amfetaminës (rCBV) zbuluan një marrëdhënie të kundërt midis bCBV në zonat retikulamike dhe aktivizimin frontal të amfetaminës të induktuar në subjektet e kontrollit, por jo në grupin e kokainës. Studimet e mëparshme kanë treguar se ndalimi i aktivitetit retikular talamik mund të përmirësojë neurotransmetimin dopaminergik frontal-kortikal (Jones et al, 1988), një gjetje në përputhje me lidhjen funksionale të këtyre rajoneve (Paxinos, 2008) dhe dendësia e lartë GABAergic e bërthamës retikale talamike (Paxinos, 2008). Meqenëse parashikimet paraballore ndaj bërthamës retikulare të talamikut luajnë një qark unik për mekanizmat e vëmendshëm (Zikopoulos dhe Barbas, 2006), supozojmë se humbja e korrelacionit midis funksionit bazal dhe të evokuar të vërejtur në grupin SA të kokainës mund të lidhet me deficitet e vëzhguara të vërejtura në minjtë që lejojnë qasje të zgjeruar ndaj kokainës (Briand et al, 2008; George et al, 2007). Një rol supozues për disfunksionet thalamo-frontale në varësinë e kokainës mbështetet nga studimet neuroimaging të kohëve të fundit që tregojnë lidhjen e ndryshuar thalamo-kortikale në abuzuesit e kokainës nën kushtet e pushimit (Gu et al, 2010) dhe kur kryen një detyrë njohëse (Tomasi et al, 2007). Megjithatë, meqë matjet e korrelacionit nuk reflektojnë shoqërimin shkakor, kërkohet hulumtim i mëtejshëm për të sqaruar natyrën e saktë të këtij gjetje.

Në përmbledhje, ne japim dëshmi të funksionit të trurit të ndryshuar në minjtë që iu nënshtruan proçesit të zgjatur dhe të zgjeruar të kokainës SA. Në përputhje me gjetjet klinike të neuroimaging, kafshët e ekspozuara ndaj kokainës zbuluan reduktimin e funksionit të trurit bazal në zonat front-cortical dhe talamik, dhe përgjegjshmërinë e attenuuar në rajonet striatale pas sfidës me amfetaminë lëshues DA, një efekt që ishte në korrelacion të dukshëm me marrjen totale të kokainës. Konsistenca e këtyre gjetjeve me masat neuroimaging në pacientët e varur nga kokaina mbështet përdorimin e paradigmave të SA të zgjatura dhe të zgjeruara në miun për të hetuar neuroadaptimet që janë nën varësinë e kokainës.

Mirënjohje

Falënderojmë Valerio Crestan dhe Giuliano Turrini për mbështetjen e shkëlqyeshme teknike të masave të phMRI, dhe Pamela Rodegher nga Histolab, Verona, Itali, për përgatitjet histologjike.

Shënimet

Të gjithë autorët janë punonjës të GlaxoSmithKline. Autorët deklarojnë se, përveç të ardhurave të marra nga punëdhënësi i tyre primar, nuk është marrë asnjë mbështetje financiare ose kompensim nga ndonjë subjekt individual ose korporativ gjatë viteve të kaluara 3 për kërkime apo shërbime profesionale dhe nuk ka posedime financiare personale që mund të perceptohen si që përbën një konflikt të mundshëm interesi.

Shënimet

Informacioni plotësues shoqëron gazetën në faqen e internetit të Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

Materiale plotësuese

Figura plotësuese S1

Figura plotësuese S2

Figura plotësuese S3

Figura plotësuese S4

Figura plotësuese S5

Figura plotësuese S6

Figura plotësuese S7

Figura plotësuese S8

Legjenda Figura Suplementare

Referencat

  • Ahmed SH. Kriza e vlefshmërisë në modelet e kafshëve të varësisë nga droga: përtej përdorimit jo të çrregulluar të drogës ndaj varësisë nga droga. Neurosci Biobehav Rev. 2010; 35: 172-184. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Tranzicioni nga marrja e medikamenteve në drogë: Ndryshimi në pikën hedonike. Shkenca. 1998; 282: 298-300. [PubMed]
  • Shoqata Amerikane e Psikiatrisë Manual 2000Diagnostik dhe Statistikor të Çrregullimeve Mendore (edm 4th, rishikuar). Shoqata Amerikane e Psikiatrisë: Uashington, DC
  • Barroso-Moguel R, Mendez-Armenta M, Villeda-Hernandez J, Nava-Ruiz C, Santamaria A. Lëndimet e trurit të shkaktuara nga administrimi kronik i kokainës tek minjtë. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2002; 26: 59-63. [PubMed]
  • Baumann MH, Rothman RB. Ndryshime në reagimin serotonergik gjatë tërheqjes së kokainës në minjtë: ngjashmëri me depresionin e madh në njerëz. Biol Psikiatria. 1998; 44: 578-591. [PubMed]
  • Bifone A, Gozzi A. 2010Funksionale dhe farmakologjike MRI në kuptimin e funksionit të trurit në: Hagan J (ed). Modele molekulare dhe funksionale në Neuropsikiatria Springer
  • Bjorklund LM, Saínchez-Pernaute R, Chung S, Andersson T, Chen IYC, McNaught KS, et al. Qelizat burimore të embrionit zhvillohen në neuronet dopaminergike funksionale pas transplantimit në një model të Parkinsonit. Proc Natl Acad Sci USA. 2002; 99: 2344-2349. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H, Sarter M, et al. Ndryshime të vazhdueshme në funksionin kognitiv dhe receptorët prefrontal dopamine D2 pas një shtrirjeje të zgjeruar, por jo të kufizuar, në kokainën e vetë-administruar. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 2969-2980. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Chen YC, Galpern WR, Brownell AL, Matthews RT, Bogdanov M, Isacson O, et al. Zbulimi i aktivitetit dopaminergik neurotransmetues duke përdorur MRI farmakologjike: korrelacion me PET, mikrodializë dhe të dhëna të sjelljes. Magn Reson Med. 1997; 38: 389-398. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Brownell AL, Galpern W, Isacson O, Bogdanov M, Beal MF, et al. Zbulimi i humbjes së qelizave dopaminergike dhe transplantimit nervor duke përdorur MRI farmakologjik, PET dhe vlerësimin e sjelljes. NeuroReport. 1999; 10: 2881-2886. [PubMed]
  • Chen Y-CI, Mandeville JB, Nguyen TV, Talele A, Cavagna F, Jenkins BG. Përmirësim i hartës së aktivizimit neuronik të farmakologjikisht të induktuar duke përdorur teknikën IRON me agjentë superparamagnetik të pishinës së gjakut. J Magn Reson Imaging. 2001; 14: 517-524. [PubMed]
  • Choi JK, Chen YI, Hamel E, Jenkins BG. Ndryshimet hemodinamike të trurit ndërmjetësuara nga receptorët e dopaminës: roli i mikrovaskularit cerebral në lidhjen neurovaskulare të ndërmjetësuar nga dopamina. Neuroimage. 2006; 30: 700-712. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Dëshmi për sjelljen e ngjashme me varësinë në mi. Shkenca. 2004; 305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dixon AL, Prior M, Morris PM, Shah YB, Joseph MH, Young AMJ. Modulimi i antagonistit të antagonistit të dopamamantit të reagimit të amfetaminës siç është zbuluar duke përdorur MRI farmakologjike. Neuropharmacology. 2005; 48: 236-245. [PubMed]
  • Febo M, Segarra AC, Nair G, Schmidt K, Duong TQ, Ferris CF. Pasojat nervore të ekspozimit të përsëritur të kokainës zbulohen nga MRI funksionale në minjtë e zgjuar. Neuropsychopharmacology. 2005; 30: 936-943. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, Crombag HS, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Neuraliteti dhe sjellshmëria e shoqëruar me tranzicionin nga përdorimi i kokainës në kontroll të eskaluar. Biol Psikiatria. 2005; 58: 751-759. [PubMed]
  • Gaisler-Salomon I, Schobel SA, Small SA, Rayport S. Si imazhi funksional i bazës së lartë të rezolutës mund të udhëheqë zhvillimin e farmakoterapisë së re për skizofreninë. Schizophr Bull. 2009; 35: 1037-1044. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Gawin FH, Ellinwood EH. Kokaina dhe stimulantë të tjerë. N Engl J Med. 1988; 318: 1173-1182. [PubMed]
  • George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. Qasja e zgjeruar në vetë-administrimin e kokainës prodhon dëmtime të kujtesës së punës të përkohshme të kores së paragjykimit. Neuropsychopharmacology. 2007; 33: 2474-2482. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, Woicik PA, Maloney T, Tomasi D, Alia-Klein N, Shan J, et al. Methylphenidate orale normalizes aktivitetin cingulate në varësisë kokainë gjatë një detyrë njohës spekulative. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 16667-16672. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Gonzalez RG, Fischman AJ, Guimaraes AR, Carr CA, Stern CE, Halpern EF, et al. MR funksionale në vlerësimin e demencës: korrelacion i matjeve jonormale të vëllimit të gjakut cerebral me ndryshimet në metabolizmin cerebral në tomografinë e emisioneve të pozitronit me fludeoxyglucose F 18. AJNR Am J Neuroradiol. 1995; 16: 1763-1770. [PubMed]
  • Gozzi A, Ceolin L, Shvarc A, Reese T, Bertani S, Bifone A. Një hulumtim multimodal i hemodinamikës cerebrale dhe autoregulimit në phMRI. Imazhi i Magnons Reson. 2007; 25: 826-833. [PubMed]
  • Gozzi A, Crestan V, Turrini G, Clemens M, Bifone A. Antagonizmi në receptorët serotonin 5HT2a modulon aktivitetin funksional të qarkut fronto-hippocampal. Psychopharmacology. 2010; 209: 37-50. [PubMed]
  • Gozzi A, Large C, Schwarz A, Bertani S, Crestan V, Bifone A. Efektet diferenciale të agjentëve antipsikotikë dhe glutamatergikë në përgjigjen e phMRI ndaj phencyclidine. Neuropsychopharmacology. 2008; 33: 1690-1703. [PubMed]
  • Gozzi A, Massagrande M, Amantini D, Antolini M, Martinelli P, Cesari N, et al. Imazhimi funksional i rezonancës magnetike zbulon substrate të ndryshme nervore për efektet e antagonistëve të receptorëve oreksin-1 dhe oreksin-2. PLOS ONE. 2011, 6: e16406. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Gu H, Salmeron BJ, Ross TJ, Geng X, Zhan W, Stein EA, et al. Qarqet mesokortikolimpike janë të dëmtuara në përdoruesit kronikë të kokainës siç dëshmohet nga lidhja funksionale e pushimit shtetëror. Neuroimage. 2010; 53: 593-601. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Harris G, Aston-Jones G. Antagonistët Beta-adrenergic zbutin ankthin e tërheqjes në minjtë e kokainës dhe të varur nga morfina. Psychopharmacology. 1993; 113: 131-136. [PubMed]
  • Hong LE, Hodgkinson CA, Yang Y, Sampath H, Ross TJ, Buchholz B, et al. Një qark gjenetikisht moduluar, i brendshëm cingulate mbështet varësinë e nikotinës njerëzore. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107: 13509-13514. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Huettel S, Këngë AW, McCarthy G. Imazhe funksionale rezonancë magnetike. Sinauer: Sunderland; 2004.
  • Hyder F, Kida I, Behar KL, Kennan RP, Maciejewski PK, Rothman DL. Imazhimi sasior funksional i trurit: drejt hartimit të aktivitetit neuronal nga FOLD fMRI. NMR Biomed. 2001; 14: 413-431. [PubMed]
  • Jones MW, Kilpatrick IC, Phillipson OT. Funksioni i dopamines në korteksin paraballor të miut është i ndjeshëm ndaj një reduktimi të frenimit tonik të ndërmjetësuar nga GABA në bërthamën mediodorsale thalamic. Exp Brain Res. 1988; 69: 623-634. [PubMed]
  • Kalivas PW. Sistemet e glutamatit në varësinë e kokainës. Curr Opin Pharmacol. 2004; 4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Motivimi i pakontrollueshëm në varësi: një patologji në transmetimin e glutamatit prefrontal-accumbens. Neuron. 2005; 45: 647-650. [PubMed]
  • Knutson B, Gibbs S. Lidh bërthamë accumbens dopamine dhe oksigjenimit të gjakut. Psychopharmacology. 2007; 191: 813-822. [PubMed]
  • Koob GF, Sanna PP, Bloom FE. Neuroscience e varësisë. Neuron. 1998; 21: 467-476. [PubMed]
  • Koob GF, Volkow ND. Neurokirkuitry e varësisë. Neuropsychopharmacology. 2010; 35: 217-238. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Londër ED, Bonson KR, Ernst M, Grant S. Brain studime të imazhit të abuzimit me kokainë: implikimet për zhvillimin e ilaçeve. Crit Rev Neurobiol. 1999; 13: 227-242. [PubMed]
  • Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y. Inkubacioni i dëshirës së kokainës pas tërheqjes: një rishikim i të dhënave preklinike. Neuropharmacology. 2004; 47: 214-226. [PubMed]
  • Malin DH, Moon WD, Moy ET, Jennings RE, DM Moy, Warner RL, et al. Një model brejtës i sindromës së abstinencës së kokainës. Pharmacol Biochem Behav. 2000; 66: 323-328. [PubMed]
  • Mandeville JB, Marota JJA, Kosofski BE, Keltner JR, Weissleder R, Rosen B, et al. Imazhi dinamik funksional i vëllimit të gjakut relativ të qenieve cerebrale gjatë stimulimit paraprak të mirave. Magn Reson Med. 1998; 39: 615-624. [PubMed]
  • Mantsch JR, Yuferov V, Mathieu-Kia AM, Ho A, Kreek MJ. Efektet e aksesit të zgjeruar në doza të larta kundrejt dozës së ulët të kokainës në vetë-administrimin, rikthimin e shkaktuar nga kokaina dhe nivelet e ARN-së të trurit në minjtë. Psychopharmacology. 2004; 175: 26-36. [PubMed]
  • Markou A, Koob GF. Bromokriptina shfuqizon ngritjen në pragjet e vetëkërkimit intracranial të vërejtura në një model të tërheqjes së kokainës. Neuropsychopharmacology. 1992; 7: 213-224. [PubMed]
  • Martinez D, Broft A, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, et al. Varësia e kokainës dhe disponueshmëria e receptorit të D2 në nënndarjet funksionale të striatumit: marrëdhënia me sjelljen që kërkon kokainë. Neuropsychopharmacology. 2004; 29: 1190-1202. [PubMed]
  • Martinez D, Greene K, Broft A, Kumar D, Liu F, Narendran R, et al. Niveli më i ulët i dopamineve endogjene në pacientët me varësinë nga kokaina: gjetjet nga imazhi PET i receptorëve D2 / D3 pas sosje akute të dopaminës. Am J Psikiatria. 2009; 166: 1170-1177. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • McCormick DA, Wang Z. Serotonin dhe noradrenaline eksitojnë neuronet GABAergic të bërthamës së guinea-marrës dhe mace reticularis thalami. J Physiol. 1991; 442: 235-255. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Micheli F, Bonanomi G, Blaney FE, Braggio S, Capelli AM, Checchia A, et al. 1,2,4-triazol-3-yl-tiopropil-tetrahidrobenzazepin: një seri antagonistësh të receptorëve të fuqishëm dhe selektiv dopamin D (3). J Med Chem. 2007; 50: 5076-5089. [PubMed]
  • Moretti M, Mugnaini M, Tessari M, Zoli M, Gaimarri A, Manfredi I, et al. Një studim krahasues i efekteve të vetë-administrimit intravenoz ose infuzionit nëntutik të minipumpit të nikotinës në shprehjen e subtipave të receptorëve nikotinikë neuronale të trurit. Mol Pharmacol. 2010; 78: 287-296. [PubMed]
  • Mutschler NH, Miczek KA. Tërheqja nga një kokainë vetë-administruar ose jo-kontingjent: dallimet në vocalizations tejzanor ankth në rats. Psychopharmacology. 1998; 136: 402-408. [PubMed]
  • Narendran R, Martinez D. Abuzimi i kokainës dhe sensibilizimi i transmetimit striatal dopamin: një rishikim kritik i literaturës preklinike dhe klinike të imazhit. Synapse. 2008; 62: 851-869. [PubMed]
  • Mosfunksionimi i Parsons LH, Koob GF, Weiss F. Serotonin në bërthamën e ratsit gjatë tërheqjes pas qasjes së pakufizuar në kokainë intravenoze. J Pharmacol Exp Ther. 1995; 274: 1182-1191. [PubMed]
  • Paterson NE, Markou A. Rritja e motivimit për kokainë të vetë-administruar pas futjes në shkallë të kokainës. NeuroReport. 2003; 14: 2229-2232. [PubMed]
  • Paxinos G. 2008 Sistemi Rat nervor Elsevier: Londër; 1193pp.
  • Popujt LL, Kravitz AV, Guillem K. Roli i hypoaktivitetit akumulues në varësinë e kokainës. ScientificWorldJournal. 2007; 7: 22-45. [PubMed]
  • Porrino LJ, Smith HR, Nader MA, Beveridge TJR. Efektet e kokainës: një objektiv i zhvendosur gjatë rrjedhës së varësisë. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593-1600. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Preece MA, Sibson NR, Raley JM, Blamire A, Styles P, Sharp T. Efekte specifike të rajonit të një përzierje të aminoacideve pa tyrosine në ndryshimet e shkaktuara nga amfetamina në sinjalin BOLD fMRI në tru të miut. Synapse. 2007; 61: 925-932. [PubMed]
  • Reese T, Shvarc AJ, Gozzi A, Crestan V, Bertani S, Heidbreder CA. Procedura e takimit shkencor dhe Ekspozitës së Dymbëdhjetë ISMRM Shkencore. ISMRM Press: Kyoto; 2004. Imazhi funksional i rezonancës magnetike zbulon ndryshimet hapësinore-temporale në mes të minjve naivë dhe amfetaminë-sensibilizuar; faqe 228 f.
  • Ren J, Xu H, Choi JK, Jenkins BG, Chen YI. Përgjigje dopaminergjike ndaj përqendrimit të dopaminit të graduar, të nxitur nga katër doza të amfetaminës. Synapse. 2009; 63: 764-772. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Roberts DCS, Morgan D, Liu Y. Si për të bërë një miu varur ndaj kokainës. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1614-1624. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Scholtz CL. Histokimi kimik i myelinit duke përdorur Luxol Fast Blue MBS. Histochem J. 1977; 9: 759-765. [PubMed]
  • Shvarc A, Gozzi A, Reese T, Bertani S, Crestan V, Hagan J, et al. Antagonisti selektiv i receptorit dopamin D (3) SB-277011-A potentiates përgjigjen phMRI ndaj sfidës akute të amfetaminës në tru trurin. Synapse. 2004; 54: 1-10. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Danckaert A, Reese T, Gozzi A, Paxinos G, Watson C, et al. Një template Stereotaxic MRI vendosur për trurin miut me harta të shpërndarjes së indeve të indeve dhe atlas i bashkë-regjistruar atlantik: aplikimi në MRI farmakologjike. Neuroimage. 2006a; 32: 538-550. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Lidhshmëria funksionale në trurin e aktivizuar farmakologjikisht: zgjidhja e rrjeteve të përgjigjeve të korreluara me d-amfetaminën. Magn Reson Med. 2007a; 57: 704-713. [PubMed]
  • Shvarc AJ, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Hartimi in vivo i lidhjes funksionale në sistemet e neurotransmituesit duke përdorur MRI farmakologjike. Neuroimage. 2007b; 34: 1627-1636. [PubMed]
  • Shvarc AJ, Reese T, Gozzi A, Bifone A. MRI funksionale duke përdorur agjentë kontrasti intravaskulare: largimi i kohës relative cerebrovascular (rCBV). Imazhi i Magnons Reson. 2003; 21: 1191-1200. [PubMed]
  • Schwarz AJ, Whitcher B, Gozzi A, Reese T, Bifone A. Analiza e grupit të valëve të nivelit të studimit dhe modele të sinjalit të drejtuar nga të dhënat në MRI farmakologjike. J Neurosci Metodat. 2006b; 159: 346-360. [PubMed]
  • Sharp PM, La Regina MC. 1998 Laboratori i Ratit CRC Press: Berlin; 240 f.
  • Small SA, Chawla MK, Buonocore M, Rapp PR, Barnes CA. Korrelacionet e imazhit të funksionit të trurit në majmunë dhe minjtë e izolojnë një nënparetë hipokampale të ndjeshme ndaj plakjes. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 7181-7186. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Smith SM, Jenkinson M, MW Woolrich, Beckmann CF, Behrens TE, Johansen-Berg H, et al. Përparimi në analizën dhe implementimin funksional dhe strukturor të imazhit MR si FSL. Neuroimage. 2004; 23 (Shtoj 1: S208-S219. [PubMed]
  • Strickland TL, Mena I, Villanueva-Meyer J, Miller BL, Cummings J, Mehringer CM, et al. Perfuzioni cerebral dhe pasojat neuropsikologjike të përdorimit kronik të kokainës. J Neuropsikiatria klinike Neurosci. 1993; 5: 419-427. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC, et al. Mosfunksionimi Thalamo-kortikal në abuzuesit e kokainës: implikime në vëmendje dhe perceptim. Psikiatria Res. 2007; 155: 189-201. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Volkow ND, Wang R, Carrillo JH, Maloney T, Alia-Klein N, et al. Lidhja funksionale e ndërprerë me midbrain dopaminergjik në abuzuesit e kokainës. PLOS ONE. 2010, 5: e10815. [Artikulli i lirë i PMC] [PubMed]
  • Tumeh SS, Nagel JS, Anglisht RJ, Moore M, Holman BL. Anomalitë cerebrale në abuzuesit e kokainës: demonstrim nga scintigrafia e trurit të perfuzionit SPECT. Puna në progres. Radiologji. 1990; 176: 821-824. [PubMed]
  • Urbano FJ, Bisagno Vn, Wikinski SI, Uchitel OD, Llin RR. Administrimi akut i kokainës 'i tepruar' në rezulton në ndërveprime të ndryshuara talamokortikale në minj. Psikiatria Biol. 2009; 66: 769–776. [PubMed]
  • Vanderschuren LJMJ, Everitt BJ. Kërkimi i drogës bëhet i pandreqshëm pas vetë administrimit të gjatë të kokainës. Shkenca. 2004; 305: 1017-1019. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. Zvogëlimi i disponueshmërisë së receptorit të dopamine D2 është i lidhur me metabolizmin e zvogëluar të kokainës në kokainë. Synapse. 1993; 14: 169-177. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamine në abuzimin me drogën dhe varësinë: rezultatet e studimeve të imazhit dhe implikimet e trajtimit. Arch Neurol. 2007; 64: 1575-1579. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS, Wolf AP, Schlyer D, Shiue CY, Alpert R, et al. Efektet e abuzimit kronik të kokainës në receptorët postinaptik dopamin. Am J Psikiatria. 1990; 147: 719-724. [PubMed]
  • Volkow ND, Hitzemann RJ, Wang GJ, Fowler JS, Wolf AP, Dewey SL, et al. Ndryshimet metabolike të trurit afatgjatë në abuzuesit e kokainës. Synapse. 1992, 12: 86. [PubMed]
  • Volkow ND, Mullani N, Gould KL, Adler S, Krajewski K. Rrjedhja e gjakut cerebral në përdoruesit kronikë të kokainës: një studim me tomografi të pozitonit. Br J Psikiatria. 1988; 152: 641-648. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Hitzeman R, Gatley SJ, Dewey SS, et al. Ndjeshmëria e rritur ndaj benzodiazepines në subjektet abuzive aktive të kokainës: një studim i PET. Am J Psikiatria. 1998; 155: 200-206. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. Prishja e reagimit striatal dopaminergjik në subjektet e varur nga kokaina. Nature. 1997; 386: 830-833. [PubMed]
  • Wee S, Specio SE, Koob GF. Efektet e dozës dhe kohëzgjatjen e seancës në vetë-administrimin e kokainës në minjtë. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 320: 1134-1143. [PubMed]
  • Wilson JM, Kish SJ. Transportuesi i monoaminës vezikulare, ndryshe nga transportuesi i dopaminës, nuk ndryshohet nga vetë-administrimi kronik i kokainës në mi. J Neurosci. 1996; 16: 3507-3510. [PubMed]
  • Wilson JM, Nobrega JN, Carroll ME, Niznik HB, Shanak K, Lac ST, et al. Modelet heterogjene të lidhjes nënregionale të 3H-WIN 35,428 dhe 3H-GBR 12,935 janë të rregulluara në mënyrë të diferencuar nga vetë-administrimi kronik i kokainës. J Neurosci. 1994; 14: 2966-2979. [PubMed]
  • Worsley KJ, Evans AC, Marrett S, Neelin P. Një analizë statistikore tre-dimensionale për studimet e aktivizimit CBF në trurin e njeriut. J Cereb Rrjedha e gjakut Metab. 1992; 12: 900-918. [PubMed]
  • Zaharchuk G, Mandeville JB, Bogdanov AA, Jr, Weissleder R, Rosen BR, Marota JJ. Dinamika cerebrovaskulare e autoregulimit dhe hipoperfuzionit. Një studim MRI i CBF dhe ndryshime në vëllimin e përgjithshëm të gjakut dhe microvascular cerebrale gjatë hipotensionit hemorragjik. Stroke. 1999; 30: 2197-2204. [PubMed]
  • Zikopoulos B, Barbas H. Projeksionet prefrontale në bërthamën retikulare thalamic formojnë një qark unik për mekanizmat e vëmendshëm. J Neurosci. 2006; 26: 7348-7361. [PubMed]